Фармацевтична композиція органічних нітратів, лікарський препарат на основі фармацевтичної композиції органічних нітратів та спосіб його одержання

Винахід відноситься до області медицини, зокрема, стосується комбінованих антиангінальних засобів, фармацевтичної композиції органічних нітратів і лікарського препарату на основі фармацевтичної композиції органічних нітратів. Винахід також відноситься до способу одержання зазначеного комбінованого лікарського препарату. Тенденція до застосування комбінованих лікарських засобів увесь час зростає і пояснюється обмеженою ефективністю мототерапії. Сполучення двох і більш фармакологічних речовин в одному лікарському засобі дозволяє на основі існуючого асортименту субстанцій створювати практично нові більш ефективні і безпечні препарати. У якості антиангінальних засобів широко використовуються органічні нітрати . Основними представниками цієї групи є нітрогліцерин, нітросорбід (МНН-ізосорбід динітрат), ізосорбід мононітрат і лікарські препарати на їхній основі. У зв'язку з різницею в хімічній будівлі цих речовин і особливостям їхньої фармакологічної дії, головним чином швидкості наступу антиангінального ефекту і його тривалості, вони мають різне застосування. Завдяки високої ліпофільності нітрогліцерин швидко попадає в системний кровоток через слизувату оболонку порожнини рота. У зв'язку з чим нітрогліцеринвмістні засоби, зокрема, які описані в патентах RU 2060733 С1 і DE 3922650A1, роблять швидкий терапевтичний ефект і застосовуються тільки для купіровання приступів стенокардії. Ефект настає через 1-2хв., але, унаслідок високої швидкості метаболізму нітрогліцерину продовжується всього 20-30хв. На відміну від нітрогліцерину нітросорбід і ізосорбід мононітрат завдяки особливостям фармакокінетики діють при сублінгвальному прийомі повільніше, але більш тривало, до 1-1,5 години. Дія нітросорбіда, який застосовується перорально, настає через 30-50хв, загальна тривалість дії - 4-6ч, (див. М. Д. Ма шковский ”Лекарственные средства”, Харьков, ”Торсинг”, 1997, т.1, c.390 ) Антиангінальний ефект ізосорбіда мононітрата настає через 30-45хв після перорального прийому і продовжується до 8-10г. (див. М. Д. Машковский ”Лекарственные средства”, Харків, ”Торсинг”, 1997, т.1, с.391). Основним недоліком нітрогліцерину і препаратів на його основі є мала тривалість терапевтичної дії, а достоїнством швидкий наступ терапевтичного ефекту, необхідного для купіровання приступів стенокардії. Достоїнством нітросорбіда, ізосорбіда мононітрата і препаратів на їхній основі є більш тривала, у порівнянні з неретардними формами нітрогліцерину, терапевтична дія, яка необхідна для профілактики приступів стенокардії. В даний час відомі короткодіючі лікарські форми нітрогліцерину, які застосовуються для купіровання приступів стенокардії - таблетки нітрогліцерину по 0,0005г (0,5мг), розчин нітрогліцерину 1% в олії в капсулах, (див. М. Д. Машковский ”Лекарственные средства” Харьков ”Торсинг” 1997 т.1 c.388). Для профілактики (попередження) приступів стенокардії застосовують головним чином препарати нітрогліцерину пролонгованої дії. Серед них відомий препарат Сустак, що випускається у виді таблеток по 2,6мг (сустак-мите) чи 6,4мг (сустак-форте) (див. М.Д. Машковский ”Лекарственные средства”, Харьков, ”Торсинг”, 1997 т.1 c.388). Таблетки даного препарату містять мікрокапсули з нітрогліцерином, частина яких швидко розпадається при прийомі усередину, але ефект дає тільки через 10хв, а інша - розпадається поступово і діє протягом декількох годин. Таблетки сустак-мите недостатньо ефективні, тому останнім часом призначають сустак-форте, таблетки нітрогліцерину з більшим дозуванням. Однак даний препарат має недостатню швидкість наступу антиангінальної дії і тому його застосовують тільки для профілактики (попередження) приступів стенокардії при хронічній коронарній недостатності. Відомі також лікарські препарати, що містять ізосорбід динітрат, наприклад, препарат Изодинит (див. М.Д. Машковский ”Лекарственные средства” Харьков ”Торсинг” 1997 т.1 с.390). ). Цей препарат випускається у виді таблеток (по 10мг), сублінгвальних таблеток (по 2,5мг), таблеток для жування (по 10мг у таблетці), і таблеток ретард (по 20мг у таблетці), а також 0,1 розчину для ін'єкцій. Відомі також аерозольні форми нітросорбіда для купіровання приступів стенокардії, наприклад препарат ”Изомак-спрей” (див. М.Д. Машковский ”Лекарственные средства” Харьков ”Торсинг” 1997 т.1 с.390). Застосований сублінгвально нітросорбід може купіровати приступи стенокардії, але трохи повільніше аналогам препаратів нітрогліцерину (через 3-5хв). Пролонговані препарати нітросорбіда застосовують для попередження приступів стенокардії і при серцевій недостатності. До недоліків перерахованих вище антиангінальних засобів відносяться не тільки обмежена область їхнього застосування і мала ефективність, але і виникнення при їхньому застосуванні небажаних побічних ефектів, що виявляються у виді головного болю, запаморочення, нудоти. Лікування стенокардії (С.) включає застосування лікарських засобів для купіровання і попередження болючих приступів. Приступ С. хворий купірує необхідною дозою нітрогліцерину. Через визначений час приступ може повторитися і буде потрібно нова доза антиангінального засобу. Тому на практиці після прийому нітрогліцерину хворому рекомендують прийняти для попередження нових приступів С. препарати нітрогліцерину продовженої дії чи препарати ізосорбіда динітрата чи ізосорбіда мононітрата, які значно довше підтримують концентрацію антиангінального засобу в крові. Застосування нітрогліцерину в різних лікарських формах може призвести до розвитку толерантності, коли для досягнення попереднього антиангінального і гемодинамичного ефекту потрібно збільшення дози і/чи частоти прийомів. Передозування нітрогліцерину може викликати в хворого ортостатичний колапс. Крім того, послідовне застосування препаратів незручно, дорого коштує, а також не зовсім нешкідливо і малоефективно для людини через надходження в організм великої кількості допоміжних речовин, які не завжди являються індиферентними і завжди так чи інакше впливають на резорбцію лікарської речовини з лікарських форм, впливають на терапевтичну активність лікарської речовини. У загальнодоступних джерелах інформації не згадується про лікарські засоби, що містять комбінацію нітрогліцерину і нітросорбіду і/чи ізосорбіду мононітрату, а також про технологічні процеси одержання такого роду препаратів. В основу винаходу поставлена задача створення нових лікарських засобів, що шляхом підбору сполучення відомих органічних нітратів, фармацевтична придатних ексципієнтів і їхніх співвідношень, забезпечують підвищення терапевтичного ефекту при сублінгвальному застосуванні і стабільність систем лікарських засобів, що заявляються, з задовільними технологічними, біологічними і споживчими характеристиками. Зненацька було виявлено, що лікарські засоби, що заявляються, фармацевтична композиція і лікарський препарат, завдяки вмісту підібраної комбінації нітрогліцерину і нітросорбіду чи ізосорбіду мононітрату мають необхідні для рішення поставленої задачі фармакокінетичні властивості. Зазначені комбіновані засоби мають переваги кожного окремо узятого органічного нітрату, швидким наступом терапевтичної дії за рахунок вмісту нітрогліцерину, і тривалою профілактичною дією, за рахунок вмісту нітросорбіду чи ізосорбіду мононітрату. Якісний і кількісний склад, який заявляється забезпечує наступ швидкої (через 1-2хв) і тривалої (до 2 годин) терапевтичної дії, надходження мінімальної кількості нітратів в організм і зниження ризику розвитку толерантності за рахунок можливого зменшення дози діючих речовин, зниження вартості в порівнянні з вартістю декількох простих лік. Спільне введення нітрогліцерину і нітросорбіду чи ізосорбіду мононітрату дозволяє досягти максимального поліпшення симптоматики клінічної стенокардії, забезпечує купіровання ангінозного приступу в мінімально короткий термін у сполученні з високою тривалістю терапевтичної дії. Сполучення нітрогліцерину і нітросорбіду чи ізосорбіду мононітрату, унаслідок своїх фармакокінетичних властивостей, дозволяє дуже швидко досягти і зберегти протягом тривалого часу високу концентрацію діючих речовин у крові, а отже підвищити ефективність лікарських засобів, що заявляються. Підвищення ефективності і стабільності готових форм органічних нітратів, що заявляються у винаході, досягається також завдяки ретельному підбору ексципієнтів і їхні х співвідношень. Для гарної фізичної і хімічної стабільності комбінованих лікарських засобів необхідно, щоб кожний з ексципієнтів у композиції мав гарну фізичну і хімічну сумісність з активними речовинами в продукті і з іншими ексципієнтами, як незалежно, так і коли вони беруться в сполученні. Сумісність лікарської речовини з ексципієнтами визначається відомими методами, тепловими, такими як диференціальна сканірующая калориметрія, або дослідження фізичної і хімічної стабільності лікарської речовини, яка представлена у виді однорідної суміші з ексципієнтами в різних сполученнях, при різних прискорених чи тривалих умовах. Пропоновані у винаході ексципієнти відомі, але ретельно підібрані з обліком їхньої фізико-хімічної сумісності з комбінацією органічних нітратів, технологічних властивостей, які необхідні для одержання дозованих лікарських форм, відповідних фармакопейним вимогам. Відповідно до винаходу фармацевтична композиція включає сполучення органічних нітратів. Сполучення органічних нітратів засновано на різниці їх фармакокінетичних характеристик, зокрема, на різниці швидкості наступу і тривалості терапевтичної дії. Сполучення органічних нітратів може бути засноване також на різниці їхніх фармакодинамічних характеристик, особливостях прояву центральної і периферійної гемодинаміки. Сполучення органічних нітратів, що заявляється, засновано на швидкому наступі терапевтичної дії одного і тривалої терапевтичної активності іншого. Відповідно до винаходу фармацевтична композиція включає сполучення нітрогліцерину і ізосорбіду динітрату чи ізосорбіду мононітрату. Фармацевтична композиція включає нітрогліцерин і ізосорбід динітрат чи ізосорбід мононітрат у співвідношенні 1:1,15-12,5. У винаході запропоновано також лікарський препарат на основі зазначеної фармацевтичної композиції. Відповідно до винаходу лікарський препарат включає зазначену ви ще фармацевтичну композицію органічних нітратів і фармацевтичне придатних ексципієнтів. Фармацевтичне придатні ексципієнти підібрані для одержання дозованої лікарської форми. Фармацевтичні ексципієнти можуть бути підібрані, зокрема, для одержання твердої лікарської форми у виді таблеток чи капсул. У якості фармацевтичне придатних ексципієнтів для таблеток і капсул можуть використовува тися, наприклад, речовини, що відносяться до категорій: розріджувачі, засоби, що зв'язують, розпушувачі, плівкоутворювачи, пластифікатори, засоби, що змазують, засоби, що додають властивість ковзання. Прикладами ексципієнтів, які відомі у фармацевтичній області, є: розріджувачі, такі як лактоза, безводна лактоза, сублімаціонно-висушена лактоза, крохмаль, крохмалі, які пресуються, гідролізовани крохмалі, мікрокристалічна целюлоза, інші похідні целюлози, маніт, сорбіт, сахароза і матеріали на основі сахарози, її похідні, декстроза, дигідрат двохосновного фосфату кальцію, дигідрат сульфату кальцію; засоби, що зв'язують, такі як похідні целюлози, камедь, желатин, трагакант, сорбіт, глюкоза, крохмальна паста, желатинірований крохмаль, полівінілпіролідон, альгінат натрію і похідні альгіната; засоби, що змазують, такі як стеаринова кислота, солі стеаринової кислоти, тальк, поліетиленгліколі і воски; засоби, які придають властивість ковзання, такі як похідні двоокису кремнію, тальк, картопляний чи кукурудзяний крохмаль. В якості прикладів засобів, що сприяють розпушенню, можуть бути : крохмаль, модифікований крохмаль, целюлоза і похідні целюлози, полівінілпіролідон, поперечносшитий полівінілпіролідон і альгінат натрію. Лікарський препарат, що заявляється, у виді таблеток чи капсул переважно містить фармацевтичне придатні ексципієнти, обрані з групи, що включає: крохмаль картопляний і/чи крохмаль кукурудзяний, цукор чи його похідне, стеаринову кислоту чи її солі, сорбіт, лактозу чи її похідне. Далі у винаході представлено три варіанти конкретного складу лікарського препарату. Перший склад лікарського препарату включає нітрогліцерин, ізосорбід динітрат чи ізосорбід мононітрат, крохмаль картопляний, цукор, лактозу, кальцій стеарат. Другий склад лікарського препарату включає нітрогліцерин, ізосорбід динітрат чи ізосорбід мононітрат, крохмаль кукурудзяний, сорбіт, магній стеарат. Третій склад лікарського препарату включає нітрогліцерин, ізосорбід динітрат чи ізосорбід мононітрат, крохмаль картопляний, кальцій стеарат. Зазначені вище склади включають сполучення органічних нітратів, зокрема, нітрогліцерину і ізосорбіду динітрату чи ізосорбіду мононітрату і фармацевтично придатні ексципієнти в співвідношенні 1:0,42-8,06. Відповідно до винаходу фармацевтичне придатні ексципієнти підібрані також для одержання дозованої лікарської форми у виді аерозолю чи розчину. У якості фармацевтично придатних ексципієнтів для аерозолю чи розчину, можуть використовуватися речовини які відносяться до категорій: розчинники, солюбілізатори, сорозчинники, плівкоутворювальні речовини, допоміжні речовини, зокрема, такі як коригенти запаху і смаку, консерванти. Прикладами ексципієнтів, які відомі у фармацевтичній області, є :розчинники, такі як етиловий і ізопропіловий спирти, жирні і рослинні олії, етилацетат, вода, гліцерин, пропіленгліколь, поліетилен- і поліпропіленгліколі, поліалкиленгліколь, поліетиленоксиди; плівкоутворювальні речовини, такі як сополімери типу вінілпіролідону з вінілацетатом, ацетобутират целюлози, полівінілпіролідон; солюбілізатори (ПАР і ВМС), такі як полівінілпіролідон, полівініловий спирт, пропіленгліколь, ПЕГ-400 і ПЕГ-1500, Твін-80; сорозчинники, такі як пропіленгліколь, ПЕГ, ДМСО й інші. Для одержання дозованої лікарської форми у виді аерозолю, розчину, фармацевтичне придатні ексципієнти можуть бути обрані переважно з групи, що включає: аліфатичний спирт із 2-4 С-атомами, поліалкіленгліколь (гліколі) із середньою молекулярною масою 200-4000, дистильована вода, пропіленгліколь, одне чи кілька допоміжних речовин у виді підсолоджувачів і/чи ароматизаторів. У цьому випадку лікарський препарат містить нітрогліцерин, нітросорбід чи ізосорбід мононітрат і фармацевтично придатні ексципієнти в наступному співвідношенні компонентів, ваг. %: Нітрогліцерин 0,4-0,8 Нітросорбід чи ізосорбід мононітрат 1,2-2,5 Алі фатичний спирт з 2-4-С-атомами (переважно етанол) 66-69 Поліалкіленгліколь із середньою молекулярною масою 200-4000 (переважно ПЕГ-400) 10-20 Дистильована вода 2-11,5 У даний склад можна включити додатково пропіленгліколь, у кількості 5-15ваг. %, переважно 10%, а також коригенти смаку і/чи запаху, одне чи кілька допоміжних речовин, наприклад, у виді підсолоджувачів і/чи ароматизаторів, у кількості 0,1-1ваг. %. Переважніше лікарський препарат в аерозольній формі чи розчину включає нітрогліцерин, ізосорбід динітрат чи ізосорбід мононітрат, етиловий спирт, поліетиленгліколь-400 (ПЕГ-400), дистильовану воду. Зазначені компоненти входять до складу препарату в наступному співвідношенні, ваг. %: Нітрогліцерин 0,4-0,8 Ізосорбід динітрат чи ізосорбід мононітрат 1,2-2,5 Етиловий спирт 66-69 ПЕГ-400 10-20 Дисцильована вода 2-11,5 У даний склад можна включити додатково пропіленгліколь, у кількості 10ваг. %, а також коригенти смаку і/чи запаху, одне чи кілька допоміжних речовин, наприклад, у виді підсолоджуваічів і/чи ароматизаторів у кількості ваг. %. В основу винаходу поставлена також задача розробки способу одержання лікарського препарату на основі фармацевтичної композиції органічних нітратів, що шляхом підбору технологічних операцій, фармацевтична придатних ексципієнтів забезпечує одержання дозованої форми, що відповідає фармакопейним вимогам. Відповідно до винаходу спосіб одержання лікарського препарату на основі органічних нітратів, зокрема нітрогліцерину і нітросорбіду чи ізосорбіду мононітрату, включає змішання відомим способом попередньо підготовлених і оброблених органічних нітратів з фармацевтичне придатними ексципієнтами і доведення суміші до придатної дозованої форми. Для одержання дозованої форми у виді аерозолю чи розчину, ексципіенти переважно можуть бути обрані з групи, що включає: дистильовану воду, аліфатичний спирт із 2-4-С-атомами (переважно етанол), поліалкіленгліколь із середньою молекулярною масою 200-4000 (переважно ПЕГ-400), поліетиленгліколь, пропіленгліколь, допоміжні речовини у виді ароматизатора і/чи підсолоджувателя. Отриманий розчин фільтрують через фільтрувальний папір, розливають в аерозольні балони чи флакони, виконані з скла чи іншого придатного матеріалу або заповнюють капсули. Аерозольні балони або флакони постачають придатним дозуючим пристроєм. Для лікарської форми у виді таблеток чи капсул ексципієнти можуть бути обрані переважно з групи, що включає: крохмаль картопляний і/чи крохмаль кукурудзяний, цукор чи його похідне, стеаринову кислоту чи її солі, сорбіт, лактозу чи її похідне. Отриману масу після обробки відомими способами пресують у таблетки чи заповнюють капсули. Для визначення нових фармакокінетичних властивостей засобу, що заявляється, були проведені дослідження, у ході яких для визначення зміни концентрації активних речовин, нітрогліцерину і нітросорбіду, з часом було виготовлено 4 сумішних розчинів з різним вмістом основних і допоміжних речовин. Склад зазначених розчинів представлено у табл.1 Таблиця 1. Розчин 1 Розчин 2 Розчин 3 Розчин 4 вміст вміст вміст вміст маса (г) (ваг. %) маса (г) (ваг. %) маса (г) (ваг. %) маса (г) (ваг. %) 0,8 0,8 0,40 0,4 0,4 0,4 0,8 0,8 2,5 2,5 1,25 1,25 1.25 1,25 2,5 2,5 20,0 20,0 15,00 15,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,0 10,0 15,00 15,00 10,00 10,00 10,00 10,00 66,7 66,7 68,35 68,35 68,35 68,35 66,70 66,70 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 Найменування компонентів Нітрогліцерин Ізосорбід динітрат Ізосорбід 5-мононітрат ПЕГ-400 Пропіленгліколь Дистильована вода Етанол Всього Результати аналізу приготованих розчинів у процесі зберігання представлені в табл. 2. Таблиця 2. Дата аналізу №розчину Х1.2001р. приготовано р-н№1 Загружено Знайдено нітрогліцерину мг/мл нітросорбіду мг/мл нітрогліцерину мг/мл нітросорбіду мг/мл 8,0 25,0 7,9 25,1 р-н №2 р-н №3 р-н №4 XI 1.2001р приготовано р-н №1 р-н №2 р-н №3 р-н №4 1.2002 p. приготовано р-н №1 р-н №2 р-н №3 р-н №4 11.2002р. приготовано р-н№1 р-н №2 р-н №3 р-н №4 111.2002р. приготовано р-н №1 р-н №2 р-н №3 р-н №4 4,0 4,0 8,0 12,5 12,5 25,0 4,1 3,9 7,9 12,4 12,6 25,1 7,9 4,1 3,9 7,9 25,1 12,4 12,6 25,1 7,9 4,1 3,9 7,9 25,1 12,4 12,6 25,1 7,9 4,1 3,9 7,9 25,1 12,4 12,6 25,1 7,8 4,1 3,9 7,8 25,2 12,5 12,5 25,2 7,8 4,1 3,9 7,8 25,1 12,5 12.5 25,2 7,9 4,0 4,0 7,9 25,1 12,5 12,5 25,1 7,9 4,0 4,0 7,9 25,1 12,5 12,5 25,1 8,0 4,0 4,0 8,0 25,0 12,5 12,5 25,0 З табл. 2 видно, що приготовані розчини не пре-терпіли значимих змін по концентраціям основних речовин. Зміни концентрації по нітроглицерину (ГТН)-0,2мг/мл, по ізосорбіду динітрату (ІСДН) –0,1мг/мл, таким чином, можна припустити, що запропонований препарат придатний до вживання у період довгого часу і відповідає фармакопейним вимогам стабільності. Виходячи з результатів дослідження і на основі загальновідомих відомостей о властивостях нітрогліцерину і ізосорбіду динітрату біодоступність засобу, який заявляється, виглядає наступним чином (див. графік біо доступності) Винахід, що заявляється, ілюструється наступними прикладами. Приклад 1. У відповідності з наступною рецептурою приготовано розчин: Нітрогліцерин 0,8г Нітросорбід (ізосорбід динітрат) 2,5г Поліетиленгліколь 400 20,0г Дистильована вода 10,0г Етанол 66,7г Водяні розчини нітрогліцерину і ізосорбіду динітрату змішують з залишковою кількістю дистильованої води, розчиняють у етанолі і змішують з поліетиленгліколем. Готовий розчин фільтрують через фільтрувальний папір, розливають в аерозольні балони чи флакони, виконані з скла чи іншого придатного матеріалу. Аерозольні балони чи флакони постачають придатним дозуючим пристроєм. Приклад 2. У відповідності з наступною рецептурою приготовано розчин: Нітрогліцерин 0,4г Нітросорбід (ізосорбід динітрат) 1,25г Поліетиленгліколь 400 15,0г Дистильована вода 15,0г Етанол 68,35г Водяні розчини нітрогліцерину і ізосорбіду динітрату змішують із залишковою кількістю дистильованої води, розчиняють у етанолі і змішують з поліетиленгліколем. Готовий розчин фільтрують під вакуумом через фільтрувальний папір, розливають в аерозольні балони чи флакони, виконані з скла чи іншого придатного матеріалу. Аерозольні балони чи флакони постачають придатним дозуючим пристроєм. Приклад 3. У відповідності з наступною рецептурою приготовано розчин: Нітрогліцерин 0,4г Нітросорбід (ізосорбід динітрат) 1,25г ПЭГ-400 10,0г Пропиленгликоль 10,0г Дистильована вода 10,0г Етанол 68,35г Водяні розчини нітрогліцерину і ізосорбіду динітрату змішують із залишковою кількістю дистильованої води, розчиняють у етанолі і змішують з поліетиленгліколем. Готовий розчин фільтрують під вакуумом через фільтрувальний папір, розливають в аерозольні балони чи флакони, виконані з скла чи іншого придатного матеріалу. Аерозольні флакони постачають придатним дозуючим пристроєм. Приклад 4. У відповідності з наступною рецептурою приготовано розчин: Нітрогліцерин 0,8г Ізосорбід-5-мононітрат 2,5г Поліетиленгліколь400 10,0г Пропіленгліколь 10,0г Дистильована вода 10,0г Етанол (96 ваг. %) 66,7г Водяні розчини нітрогліцерину і ізосорбіду-5-мононітрату змішують із залишковою кількістю дистильованої води, розчиняють у етанолі і змішують з поліетиленгліколем. Готовий розчин фільтрують під вакуумом через фільтрувальний папір, розливають в аерозольні балони чи флакони, виконані з скла чи іншого придатного матеріалу, заповнюють у попередньо підготовлені капсули. Аерозольні балони чи флакони постачають придатним дозуючим пристроєм. Приклад 5 (співвідношення нітратів 1:1,15, співвідношення нітратів і ексципієнтів 1:7,69). У відповідності з наступною рецептурою приготована таблетна маса: Нітрогліцерин 5,35г Ізосорбід-5-мононітрат 6,15г Крохмаль картопляний чи кукурудзяний 26,6г Сорбіт 56,05г Лактоза 4,85г Магнію стеарат 1,00г Попередньо підготовлена сировина, нітрогліцерин і ізосорбід-5-мононітрат змішують із крохмалем, сорбітом і лактозою, воложать крохмальним клестером, обробляють вологим гранулюванням та опудрюванням магнію стеаратом. Готову таблетну масу суша ть, таблетують чи фасують у капсули. Приклад 6. (співвідношеня нітратів 1:12,5, співвідношення нітратів і ексципієнтів 1:0,42) У відповідності з наступною рецептурою приготована таблетна маса: Нітрогліцерин 5,2г Ізосорбід динітрат 65,00г Крохмаль картопляний чи кукурудзяний 15,42г Цукор 10,12г Лактоза 3,76г Кальцію стеарат 0,5г Попередньо підготовлена сировина, нітрогліцерин і Ізосорбід динітрат змішують із крохмалем, цукром і лактозою, воложать крохмальним клестером, обробляють вологим гранулюванням і опудрюванням кальцієм стеаратом. Готову таблетну масу суша ть, таблетують чи фасують у капсули. Приклад 7. (співвідношеня нітратів 1:6.83, співвідношення нітратів і ексципієнтів 1:8.06). У відповідності з наступною рецептурою приготована таблетна маса: Нітрогліцерин 1,41г Ізосорбід динітрат 9,63г Крохмаль картопляний чи кукурудзяний 88,96г Попередньо підготовлена сировина, нітрогліцерин і Ізосорбід динітрат змішують із крохмалем картопляним, воложать крохмальним клестером, обробляють вологим гранулюванням. Готову таблетну масу сушать, таблетують чи фасують у капсули. Приклад 8. (співвідношеня нітратів 1:6,83, співвідношення нітратів і ексципієнтів 1:8,06). У відповідності з наступною рецептурою приготована таблетна маса: Нітрогліцерин 1,41г Ізосорбід-5-мононітрат 9,63г Крохмаль картопляний чи кукурудзяний 88,96г Попередньо підготовлена сировина, нітрогліцерин і ізосорбід мононітрат змішують із крохмалем картопляним, воложать крохмальним клестером, обробляють вологим гранулюванням. Готову таблетну масу сушать, таблетують чи фасують у капсули.