Порошок глібуриду, таблетка або капсула, що його містять, та спосіб лікування діабету іі типу

Даний винахід стосується фізичної форми відомої лікарської речовини глібуриду, що зветься також глібенкламідом і має хімічну назву 5-[хлор-N-[2-[4[[[(циклогексиламіно)карбоніл]аміно]сульфоніл]феніл]етил]-2-метоксибензамід [Merk Index, Tenth Edition, p.642], а також лікарських форм, наприклад, таблеток і капсул, що включають вищезазначену фізичну форму глібуриду. Конкретно, фізична форма глібуриду, що є предметом даного винаходу, являє собою глібурид певного гранулометричного складу. Цей гранулометричний склад забезпечує більш високу швидкість розчинення глібуриду порівняно з об'ємним глібуридом і відтворювану біодоступність in vivo. Глібурид за даним винаходом може входити до складу таблеток або поміщатися в капсули для поліпшення потрібних фізико-хімічних властивостей (наприклад, швидкості розчинення і всмоктування лікарської речовини). Кращі швидкості розчинення і всмоктування згідно з даним винаходом забезпечуються у початковий момент усмоктування глібуриду, при цьому вдається уникнути занадто високих і швидко досяжних концентрацій лікарської речовини у плазмі («спайк»), які б створювалися при застосуванні препаратів попереднього рівня техніки у разі спроби забезпечити всмоктування на самому початку. Дуже висока і швидко досяжна концентрація може призвести до небажаної гіпоглікемії. Глібурид у фізичній формі згідно з даним винаходом дозволяє досягати цієї (потрібної) швидкості всмоктування у початковий момент, але при збереженні дії лікарської речовини на пацієнта (що вимірюється площею під кривою залежності концентрації лікарської речовини від часу), і, отже, збереженні ефективності препарату. Глібурид згідно з даним винаходом і препарати на його основі мають властивості, які є особливо корисними при застосуванні їх як засобів внутрішнього споживання, що посилюють секрецію перед їжею. Глібурид у фізичній формі згідно з даним винаходом можна також використовувати у препаратах, об'єднуючи його з іншими лікарськими речовинами, застосовуваними при лікуванні діабету II типу. До числа таких лікарських речовин належать, але без обмеження, акарбоза або інші інгібітори глюкозидази, розиглітазон, піоглітазон або інші тіазолідондіони, бігуаніди, такі як метформінфумарат, репаглінід та інші «аглініди». Глібурид з гранулометричним складом за даним винаходом є особливо корисним у тих випадках, коли потрібно застосовувати сумісні препарати з добре розчинними лікарськими речовинами у високих дозах. Прикладом такої лікарської речовини, що застосовується при лікуванні діабету ІІ типу, є бігуанід, відомий під назвою метформіну (включаючи його солі - фумарат і гідрохлорид). Глібурид є промисловим продуктом, показаним для лікування діабету II типу. За способом дії він належить до стимуляторів секреції інсуліну, тобто є агентом, що стимулює секрецію інсуліну в бета-клітинах хворого [див. Патенти США №№3,426,067, 3,454,635, 3,507,961 і 3,507,954]. Слідом за винайденням самого глібуриду були одержані сполуки глібуриду з підвищеною біодоступністю порівняно з біодоступністю, що одержувалася у початкових промислових препаратів такого типу, наприклад, описаних у Патентах США №№3,979,520 і 4,060,634. В цих патентах описане застосування тонкороздрібненого глібуриду або глібуриду з великою площею поверхні (наприклад, 3-10м2/г) у сполученні з різноманітними фармацевтично прийнятними ексципієнтами, що підвищують біодоступність. Іншим прикладом композиції відомого рівня техніки є препарат тонкороздрібненого глібуриду вузького гранулометричного складу з висушеною розпорошувальною сушкою лактозою. Висушена розпорошувальною сушкою лактоза в цій композиції являє собою основний ексципієнт (не менше 70% кінцевої композиції). У Патенті США №5,258,185 описані швідковсмоктувані препарати глібуриду, приготовані шляхом розчинення лікарської речовини в розчині рідкого поліетиленгліколю і/або спирту (наприклад, етанолу) з вуглеводним спиртом (наприклад, сорбітом) і, у разі необхідності, підлужувальним агентом (наприклад, аміаком). Цей розчин змішують з відповідними порошкоподібними фармацевтично прийнятними ексципієнтами, отримуючи сухий гранульований матеріал, підхожий для пресування в таблетки. Подібно цьому Ganley [J. Pharm. Pharmac, 36:734739, 1984] описує поліпшення препарату глібуриду шляхом включення твердого поліетиленгліколю у препарат у формі капсули, a Shaheen [Int.J.Pharm., 38:123-131, 1987] застосовує поліетиленгліколь і лужний агент, трометамін, для швидкого звільнювання глібуриду із таблетки. Через слабку розчинність глібуриду у воді швидкість розчинення лікарської речовини, що знаходиться у вигляді лікарської форми, є контролюючим фактором при визначенні швидкості і ступеня всмоктування лікарської речовини. Швидкість розчинення залежить від розміру часток (або від площі поверхні часток, яка може бути зв'язана з розміром часток). В роботі [Borchert, Pharmazie, 37:307-309, 1976] була показана важливість цього in vivo, де зокрема в дослідженнях на пацюках та собаках було продемонстроване більш інтенсивне всмоктування глібуриду порівняно з грубішим матеріалом, при цьому лікарська речовина введилась у вигляді суспензії. В роботі [Arnqvist et al., Ann. Clin. Res., 15:21-25, 1983] було показано, що глібурид можна тонко роздрібнити до такого ступеня, що зменшений розмір його часток буде забезпечувати порівняно з відомими препаратами більш високі максимальні концентрації в сироватці і більшу площу під кривою концентрація в сироватці - час після введення дози у формі таблетки, що містить зменшену кількість лікарської речовини. Але в жодному з цих досліджень не були показано те, як правильно визначити межі гранулометричних властивостей, потрібних для того, щоб забезпечити відповідну біодоступність із твердої лікарської форми, що містить глібурид. Було знайдено, що підхожу біодоступність глібуриду отримують, коли зменшення розміру його часток контролюють таким чином, щоб одержувати не те, що приймається за класичний тонкороздрібнений матеріал, але все ж ε достатньо дрібним для того, щоб забезпечувалась потрібна швидкість його розчинення Досягненню відповідної біодоступності сприяє також добір ексципієнтів, застосовуваних у препаратах Кращими з ексципієнтів, відомих з рівня техніки, є такі, що допускають звільнення лікарської речовини, практично не впливаючи на швидкість розчинення і, отже, всмоктування лікарської речовини Такі ексципієнти повинні бути добре розчинними у воді і, отже, швидко розчинятися, коли лікарська речовина буде знаходитися у водному середовищі У цьому випадку слабкорозчинний глібурид звільнюється у вигляді тонкої суспензії Розчинення глібуриду із цієї суспензії, швидкість якої регулюється гранулометричним складом, є необхідною попередньою умовою всмоктування Отже, характеристики всмоктування визначаються гранулометричним складом глібуриду Таким чином, при моделюванні у випробуваннях in vitro краща лікарська форма швидко перетворюється на суспензію часток глібуриду при її проковтуванні Погано розчинні ексципієнти можуть давати лікарську форму, що руйнується дуже повільно. Наприклад, лікарські форми, приготовані з нерозчинним ексципієнтом дикальційфосфатом, повільно руйнуються і, отже, повільно звільнюють глібурид Такі ексципієнти використовують у деяких вироблюваних сьогодні препаратах глібуриду, наприклад, у препараті Micronase™, внаслідок чого глібурид повільно звільнюється з цих препаратів у розчин. Таблетки і капсули, виготовлені згідно з даним винаходом із застосуванням розчинних ексципієнтів, виділяють 80% глібуриду, що в них міститься, протягом 20 хвилин у середовищі фосфатного буферу, рН6,4, з 1% (мас) додецилсульфату натрію при перемішуванні мішалкою зі швидкістю 50об/хв. За відповідної біодоступності глібуриду вдається уникнути швидкого утворення дуже високої максимальної («спайк») концентрації лікарської речовини у плазмі крові. Дуже висока концентрація лікарської речовини може викликати у хворого схильність до небажаної гіпоглікемії Крім того, підхожа (відповідна) біодоступність глібуриду забезпечує адекватний ступінь поглинання лікарської речовини, такий, за якого площа під кривою "концентрація лікарської речовини - час" залишається ефективною. Не висуваючи ніякої теорії, автори вважають, що саме ця комбінація, тобто ранній початок поглинання глібуриду без утворення дуже високих максимальних концентрацій лікарської речовини в плазмі, але за збереження дії лікарської речовини на хворого, робить можливим застосування глібуриду згідно з даним винаходом як медикаментозний засіб внутрішнього споживання, що викликає секрецію перед їжею. У препаратах з глібуридом можна комбінувати також інші лікарські речовини™, і вони, як і раніше, забезпечуватимуть відповідну біодоступність глібуриду Такі препарати можуть мати, зокрема, форму комбінованих таблеток або капсул для комплексної медикаментозної терапії діабету. Дослідження таблеток метформін гідрохлорид/глібурид, приготованих із глібуриду з різними гранулометричними характеристиками, дозволили виявити кореляцію між гранулометричним складом глібуриду й ефективністю in vivo. У наведеній нижче таблиці подані властивості партій глібуриду, використовуваного в серії комбінованих таблеток. Заданий гранулометричний склад можна одержати за допомогою просіювання або, що краще, роздрібнення у повітроструминному млині і визначати за методом розсіювання лазерного випромінювання. Розмір часток глібуриду, мкм 25% 50% Партія 75% нижньої нижньої нижньої таблеток фракції фракції фракції Combo 1 15 33 62 Combo 2 28 58 88 Combo 3 10 25 52 Combo 4 6 11 19 Нижче наведені наступні фармакокінетичні параметри, отримані при аналізі кривих залежності концентрації глібуриду в плазмі від часу для чотирьох партій таблеток метформін гідрохлорид/глібурид 500/2,5мг, приготованих із цих партій глібуриду і спожитих у певних дозах хворими. Фармакокінетичні параметри глібуриду Смаке нг/мл (серед.AUC нг/мл/год. Смаке нг/мл Партія таблеток геом.) (серед.-геом.) (серед.-арифм.) Combo 1 71 478 76 Combo 2 52 345 54 Combo 3 64 513 67 Combo 4 88 642 93 AUC нг/мл/год. (серед.-арифм.) 493 339 531 716 Можна встановити обґрунтовану кореляцію між розміром часток і максимальним середньогеометричним значенням концентрації глібуриду в плазмі, Смакс, а також середнє геометричне площі під кривою концентрація глібуриду в плазмі - час, AUC. По цих функціях кореляції були визначені бажані межі розміру часток глібуриду, які могли б дати розрахункові значення Смакс і AUC±25% від середнього значення для партій зазначеного препарату глібуриду Micronase™, використовуваного в in vivo дослідженнях. Застосовуючи ці вимоги до Смакс і AUC, одержуємо потрібні межі розміру часток: Границі для 25% Границі для 50% Границі для 75% нижньої фракції нижньої фракції нижньої фракції 3-11мкм 6-23мкм 15-46мкм При вимірюванні розміру часток за методом розсіювання лазерного випромінювання використовують лікарську речовину, дисперговану в рідкому парафіні, для введення у вимірювальну ячейку. Цей пристрій дає оснований на об'ємі кумулятивний гранулометричний склад. Використовуючи вищенаведені дані і цю методику, було знайдено, що для упевненої відтворюваності розчинності і біодоступності кращими для глібуриду є такі розміри часток: 25% нижньої (підгрохотної) фракції 4-7мкм 50% нижньої фракції 7-13мкм 75% нижньої фракції 17-23мкм Найкращими є такі розміри часток глібуриду (гранулометричний склад): 25% нижньої фракції розміром не більше 6мкм, 50% нижньої фракції розміром не більше 7-10мкм, і 75% нижньої фракції розміром не більше 21мкм. Глібурид повинен відповідати цим межам для забезпечення упевненої відтворюваності та відповідної біодоступності кожний раз, коли готується лікарський препарат і вживається у вигляді таблеток або капсул. Глібурид такого гранулометричного складу має площу поверхні близько 1,7-2,2м2/г-1, що визначається абсорбцією азоту. Ця властивість являє собою ще одну відміну глібуриду за даним винаходом порівняно з глібуридом попереднього рівня техніки. Для досягнення відповідної біодоступності глібуриду попереднього рівня техніки потрібна площа поверхні порошку складала більше 3м2/г-1 (у кращому варіанті 5-10м2/г-1). Глібурид гранулометричного складу, докладно розкритого у даному описі, має підходящу біодоступність в організмі людини. При виготовленні із глібуриду таблеток або капсул бажано включати до складу препарату відповідну кількість добре розчинних у воді ексципієнтів. Розчинність таких ексципієнтів у воді звичайно становить від 50мг/мл до 300мг/мл і більше. Їх можна вживати окремо або в комбінації, і вони можуть складати 45-90% від маси препарату. Випробування з виділення лікарського препарату in vitro показали, що такий матеріал у формі таблеток або капсул повністю розчиняється протягом 5-30 хвилин, при цьому звільнюється суспензія глібуриду. Препарат може також містити зв'язуюче, такий як повідон або гідроксипропілметилцелюлозу з низькою в'язкістю і змащувальний агент, такий як стеарат магнію чи стеарилфумарат натрію. Було знайдено, що для забезпечення швидкого руйнування лікарської форми при потраплянні її до водного середовища вкрай бажано включати до препарату речовину, що сприяє його роздрібнюванню. До числа відповідних дезінтеграторів належать натрійкроскармелоза і лужний крохмаль. У разі необхідності препарат може містити також інші ексципієнти, наприклад, речовини, що сприяють проковтуванню, антиадгезиви, барвники, смакові добавки, компоненти плівкового покриття (включаючи полімери, наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу, змочувальні агенти, такі як Полісорбат 20, пластифікатори, такі як Поліетиленгліколь 200) та інші речовини, що звичайно використовуються при виготовленні таблеток і капсул і добре відомі фахівцям у даній галузі. До числа підходящих добре розчинних у воді ексципієнтів належать також, але без обмеження, вуглеводні спирти, такі як маніт, сорбіт і ксиліт; цукри, такі як сахароза, лактоза, мальтоза і глюкоза; олігосахариди, такі як мальтодекстрини. Приклад 1 Глібурид Сипкий глібурид подають до повітроструминного млина (Esco Strahlmuele) через бункер зі шнековою подачею зі швидкістю 20-30кг/год. Млин працює під тиском азоту близько 1,5 атмосфери і тиском у мікронній колоїдній камері 4 атмосфери. Роздрібнення глібуриду при цьому не повинно виходити за звичайні межі тонкороздрібненого матеріалу. Млин виключають і з нього вивантажують лікарську речовину. Зразок глібуриду зі зменшеним розміром часток піддають гранулометричному аналізу за методом дифракції лазерного випромінювання. Отримані такі результати: D25% 5мкм, D50% 9мкм, D75% 21мкм. (Примітка: Описаний спосіб роздрібнювання у млині зазвичай застосовують для одержання промислового тонкороздрібненого матеріалу. Випробування промислового тонкороздрібненого зразка методом аналізу гранулометричного складу дав такі результати: D25% 2,8мкм, D50% 4,5мкм, D75% 7,3мкм. Таким чином, матеріал, одержаний у даному Прикладі, відрізняється від підданого випробуванням промислового зразка тонкороздрібненого глібуриду.) Приклад 2 Готують препарат глібуриду, склад однократної дози якого поданий нижче. Інгредієнт мг на таблетку Маніт 150,0 Глібурид із Прикладу 1 5,0 Натрійкроскармелоза 6,25 Мікрокристалічна целюлоза 75,0 Повідон 12,5 Стеарат магнію 0,2-2,5 Глібурид змішують з натрійкроскармелозою, і цю суміш змішують з манітом. Далі приготовану суміш піддають мокрому гранулюванню, використовуючи повідон, розчинений у відповідній кількості очищеної води. Отримані гранули просушують до потрібного вмісту залишкової вологи, змішують з мікрокристалічною целюлозою, пластифікують у суміші зі стеаратом магнію і пресують у таблетки, що містять по 5мг глібуриду кожна. Шляхом розчинення таблеток методом in vitro визначають швидкість, з якою глібурид звільнюється із таблеток. Таблетки поміщують у середовище для розчинення (фосфатний буфер з 1% (мас.) додецилсульфату натрію, рН6,4) і все це перемішують лопатевою мішалкою зі швидкістю 50об/хв. При цьому 80% лікарської речовини таблетки розчиняються протягом 20 хвилин. Приклад 3 Інгредієнт мг на таблетку Маніт 250,0 Глібурид із Прикладу 1 1,25 Натрійкроскармелоза 7,0 Мікрокристалічна целюлоза 28,25 Повідон 10,0 Стеарат магнію 0,6-6,0 Плівкове покриття (у разі необхідності) 4,5-12,0 У спосіб, аналогічний описаному у Прикладі 2, одержують таблетки, що містять 1,25мг глібуриду. У разі необхідності таблетки покривають оболонкою із відповідної композиції для плівкового покриття, наприклад, OPADRY, використовуючи форму для покриття з бічними виводами. Приклад 4 Інгредієнт мг на таблетку Моногідрат лактози 250,0 Глібурид із Прикладу 1 5,0 Натрійкроскармелоза 7,0 Мікрокристалічна целюлоза 28,25 Повідон 10,0 Стеарат магнію 0,6-6,0 У спосіб, аналогічний описаному в Прикладі 2, одержують таблетки, що містять 5,0мг глібуриду. Приклад 5 Із глібуриду згідно з даним винаходом можна виготовляти комбіновані препарати з іншими лікарськими речовинами для лікування діабету II типу. Це спрощує лікування хворих, котрим показана показана комплексна терапія, коли лікування одним препаратом не дозволяє адекватно контролювати це захворювання До числа таких лікарських речовин належить, але без обмеження, акарбоза або інші інгібітори глікозидази, розиглітазон, піоглітазон та інші тіазолідондіони, бігуаніди, такі як метформінфумарат, репаглінід та інші аглініди. Приклад з малеатом розиглітазону Інгредієнт мг на таблетку Маніт 250,0 Малеат розиглітазону 2,65 Глібурид із Прикладу 1 1,25 Натрійкроскармелоза 7,0 Мікрокристалічна целюлоза 28,25 Повідон 10,0 Стеарат магнію 0,6-6,0 * еквівалентно 2мг розиглітазону У спосіб, аналогічний описаному в Прикладі 2, спочатку готують суміш із двох лікарських речовин з натрійкроскармелозою, а потім додають решту інгредієнтів, призначених для готування таблеток, кожна з яких містить 1,25мг глібуриду і 2мг розиглітазону (у вигляді малеату). Для фахівця у дані галузі цілком зрозуміло, що подані тут варіанти даного винаходу можна модифікувати, не відхиляючись від сутності і об'єму винаходу.