Спосіб одержання 1-ариладамантанів

1. Спосіб одержання 1-ариладамантанів при взаємодії 1-оксіадамантану з бензолом чи з фенільними похідними в присутності каталізатора, який відрізняється тим, що як каталізатор використовують концентровану сірчану кислоту або її сульфополімер. 2. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що беруть сульфополімер на основі сульфоперфторалканів - нафіон. 3. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що сульфополімер беруть на основі сульфополістиролів - КУ-2-8. 4. Спосіб за пп.1-3, який відрізняється тим, що сульфополімер після синтезу піддають регенерації з наступним використанням його в повторному синтезі. Винахід відноситься до органічної та фармацевтичної хімії і, зокрема, пов'язаний з одержанням 1-ариладамантанів, які можуть застосовуватись в якості проміжних сполук в синтезах фармакологічно активних препаратів ряду адамантану. Відомий, зокрема, лікарський засіб з широким спектром антивірусної, антимікробної та фунгіцидної дії - 1-адамантил-4-(1'-амінобутил)-бензолу гідрохлориду. [Вринчану Н.О. Антивірусна активність нових похідних адамантану та норборнану. // Автореф. канд. дис. - Київ. 2002. 20 c.] В основу синтезів 1-ариладамантанів закладено реакції, які протікають з утворенням проміжного 1-карбкатіону внаслідок відщеплення галогену чи гідроксильної групи у відповідних похідних. Фізико-хімічні характеристики 1-адамантилкарбкатіону (1-Аd+), в порівнянні з 2-адамантил-(2+ + Аd ) та трет-алкільним (бутильним) (t-Вu ) карбкатіонами, свідчать про його вищу стабільність, насамперед, в сильно кислих середовищах. Для оцінки енергій напруження та стабілізації в 1-Аd+, 2-Аd+ та 1-Вu+ методом фотоелектронної спектроскопії були визначені стандартні ентальпії їх утво рення ( Ho ) та енергій споріднення до гідрид-йону f [D(R+-H)]. Поскільки третинний 1-Аd+ більш стабільний ніж вторинний 2-Аd+, то реакції заміщення і, в тому числі арилювання, протікають в більшості випадків тільки по вузловому положенню. У свій час більшості синтезів 1-заміщених адамантанів були розроблені завдяки генеруванню 1-Аd+ в присутності сильних кислот. Високореакційний електрофіл 1Аd+ здатний енергійно взаємодіяти з арильними похідними. Ці реакції проходять не тільки з участю сильних кислот, але також з відповідними каталізаторами, які сприяють відщепленню галогенів, наприклад з солями металів перехідних групи (Fe3+) чи каталізаторами Фріделя-Крафтса. Схематично зазначені механізми реакцій арилювання 74685 D(R+-H) ккал/моль 224,0 233,8 231,9 (11) ΔHfo ккал/моль 158,0 167,5 164,8 UA Катіон 1-Аd+ 2-Аd+ t-Вu+ (19) Таблиця (13) C2 (21) 2004031491 (22) 01.03.2004 (24) 16.01.2006 (46) 16.01.2006, Бюл. № 1, 2006 р. (72) Макітрук Василь Лукич, Нужа Юрій Олексійович, Солодущенко Галина Федорівна, Даниленко Георгій Іванович, Гужова Світлана Василівна, Безпалько Людмила Василівна, Сова Євген Олександрович, Шаламай Анатолій Севастянович (73) ЗАКРИТЕ АКЦІОНЕРНЕ ТОВАРИСТВО НАУКОВО-ВИРОБНИЧИЙ ЦЕНТР "БОРЩАГІВСЬКИЙ ХІМІКО-ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ ЗАВОД" (56) SU, 974757, A1, 27.09.1995 SU, 1766913, A1, 07.10.1992 SU, 963984, A1, 07.10.1982 SU, 707150, A, 30.06.1978 SU, 535085, A1, 15.11.1976 3 74685 4 мають такий вигляд: Реакція арилювання і утвофенілзаміщених похідних 1-метилциклогексану рення 1-заміщених адамантанів (1) це ті важливі результати реакції, які повязані з R утворенням високореакційної проміжної сполуки з sp3-електронною конфігурацією при С2-атомі та карбкатіонної структури С1-атома з трет-алкільним оточенням замісників. + X Відомий спосіб одержання 1-ариладамантанів R при взаємодії 1-оксиадамантану з бензолом чи з фенільними похідними в присутності каталізатора коли Х ОН, Сl, Br R - пара- чи орто-орієнтанти. [Довгань Н.Л., Зосим Л.А., Рутковский Э.К. /Синтез Крім того, адамантил-карбкатіон здатний атаN-адамантилзамеъценных амидов N-окисей никокувати продукт реакції, зокрема, 1тиновой и изоникотиновой кислот. //Вестн. Киев. феніладамантан і утворювати симетричну похідну Политех. Ин-та. 1982. Вып. 19. С.9]. У випадку 1- n-ди(адамантил-1)бензол. оксиадамантану каталізатором є реагент дегідраУтворення n-ди(адамантил-1)бензолу (2): тації - фосфорний ангідрид. При взаємодії 1оксиадамантану з бензолом в присутності дегідратуючого засобу - фосфорного ангідриду, 1ариладамантан був одержаний з виходом 85%. Вперше 1-феніладамантан був одержаний при Поряд з основним продуктом був виділений побічвзаємодії 1-бром-адамантану з бензолом в присуний n-ди (ада-мантил-1) бензол в кількості 15%. тності металічного натрію в автоклаві. [Landa S., В основу винаходу поставлена задача розробHala S. //Coll. Czech. Chem.Comm. 1959. V.24. P. ки способу одержання 1-ариладамантанів, в якому 93]. Проте, цей спосіб одержання не знайшов прошляхом введення нового каталізатора, забезпечимислового застосування. вся б високий вихід продуктів реакції, при спроПотім 1-феніладамантан був синтезований щенні стадії їх виділення та очистки. при взаємодії 1-бромадамантану з бензолом в Поставлена задача вирішується тим, що в присутності хлориду заліза (III). Вихід продукту способі одержання 1-ариладамантанів при взаєреакції при малих завантаженнях складає 80%, модії 1-оксиадамантану з бензолом чи з фенільпроте, в масштабованих синтезах він суттєво зменими похідними в присутності каталізатора, згідно ншується. [Stetter H., Schwarz M., Hirschhorn A. з винаходом, як каталізатори використовують кон//Ber. 1959. В. 92. S. 1629}. центровану сірчану кислоту або сульфовмістні Заміщені 1-феніладамантани були одержані з полімери задовільними виходами шляхом нагрівання 1Доцільним є застосування полімерних сполук бромадамантану безпосередньо з відповідними типу сульфоперфторалканів - нафіону або сульфеніл-похідними. [Степанов Ф.Н., Даниленко Г.И., фополістиролів на основі катіонітів - КУ-2-8. Диколенко Е.И., Новиков М.И. / Синтез некоторых Крім того, каталізатори сульфополімери після арилпроизводных адамантана. //Вести. Киев. Посинтезу піддають регенерації з наступним викорилитех. Инта. 1978. Вып.6. С.59]. Щодо реакцій станням їх в повторних синтезах. арилювання трет-алкільних похідних з участю При застосуванні в реакціях арилювання 1проміжних карбкатіонів було відмічено досить іноксиадамантану в якості каталізаторів концентротересну реакцію 1-метилциклогексену з бензолом ваної сірчаної кислоти та її похідних, а саме сульта з його алкільними похідними в присутності сірфополімерів, здатних виконувати функції активуючаної кислоти. [Пашаев Т.А., Пашаева Ф.А., Саличих агентів, які сприяють відриву оксигрупи в 1мова Б.С. Исследование изомерного состава прооксиадамантані, що приводить до утворення висодуктов метилциклогексилирования ряда кореакційного 1-адамантилкарбкатіону і тим самим ароматических углеводородов. //Азербайджан. забезпечується високий вихід продуктів реакції, Хим. Ж. 1975. №3. С. 37.] спрощуються стадії їх виділення та очистки. Алкілювання 1-метилциклогексеном ароматиСірчана кислота та сульфополімери виконучних вуглеводів проводилось при їх мольному ють функції каталізаторів завдяки високій поляриспіввідношенні 1:6 в присутності 90%-ної сірчаної зуючій та дегідратуючій здатності сульфат-йону. кислоти в кількості 100% від ваги вихідного аромаВідоме використання сірчаної кислоти як каталізаo тичного вуглеводу при температурі 20 С протягом тора при алкілюванні 1-метилциклогексеном аро1,5 год. Виходячи з даних щодо ізомерної будови матичних вуглеводів, але при реакціях арилюванпродуктів реакції та максимального виходу саме 1ня 1-оксиадамантану її застосування як метил-1-арилізомерів можна стверджувати, що каталізатора не відоме з патентно-технічної літеутворюваний проміжний карбкатіон в силу своєї ратури. Не відоме також використання як каталізабудови є надзвичайно активним синтоном. тора сульфополімерів. Сульфополімери, як катаСхема утворення 1лізатори реакції арилювання 1-оксиадамантану метилциклогексилкарбкатіону та реакцій арилюпри гетерогенному характері каталізу легко вилування з його участю (3) чаються з реакційної суміші, їх піддають очищенню CH3 CH3 і повторному використанню в подальших синтезах. CH3 Ar + Реакцію арилювання 1-оксиадамантану в приAr +H2SO4 сутності концентрованої сірчаної кислоти провоHOSO3 дили в середовищі бензолу при співвідношенні Швидкість реакції, її низький температурний мольних долей 1-оксиадамантану та кислоти режим та максимальний вихід саме n1:0,57 та 1:0,85. 5 74685 6 Контроль за складом реакційної суміші протябуло підтверджено даними їх Н1-ЯМР-спектрів в гом всього часу синтезу з будь-яким каталізатором CDCl3 з внутрішнім стандартом ТМС на спектроздійснювали за допомогою газо-рідинної хроматометрі XVR-300 (Varian, США), ~ , м.д, (J, Гц): паo графії (ГРХ). ра-ізомер - область 1,759-2,321, 4с, (13Н, протони Як каталізатор цієї реакції також використовуадамантилу), 7,132 д, (2Н), (JHAd-JHCH3=1), 7,162д, вали перфторалкановий сульфополімер - нафіон, (2Н), (JHCH3-JAD=1); мета-ізомер - область 1,763подрібнена плівка, який містить мономерний лан2,352, (3с, 1д), (13Н, протони адамантилу), 7,010д, цюг з молекулярною масою 1000 слідуючої будо(1Н), 7,112-7,276м, (2Н), 7,249с, (1Н). ви: Винахід пояснюється наведеними прикладами. -(CF2-CF2)n-CF2-CF-O-CF-O-CF2-CF2-SO3H Приклад 1. В реактор ємністю 0,5л оснащений CF3 мішалкою, термометром, зворотнім холодильником завантажують 10г (65,8ммоль) 1Ємність сульфат-йона в полімері складала оксиадамантану, 250мл бензолу та 3мл (56ммоль) 1мг-екв/г. Синтези 1-феніл-адамантану здійснюваконцентрованої сірчаної кислоти. Реакційну суміш ли при співвідношеннях мольних кількостей 1при температурі 70-75°С інтенсивно перемішують оксиадамантану і нафіону 1:0,068 та 1:0,078. протягом 20год і вже через 1год вона помітно темВ якості каталізаторів також застосовували ніє, а в кінці нагрівання забарвлення значно погполістирольні сульфокатіоніти з різним вмістом либлюється. дивінілбензольних зшивок. Так, найбільш ефектиПісля охолодження верхній бензольний розчин вним виявився сульфополімер КУ-2-8 з ємністю відділяють сифонуванням, по черзі промивають сульфат-йону 4,0-5,5 мг-екв/г та з розмірами часводою, 5% розчином NаНСО3 і знову водою і розток в межах 250-1200 мкм. Співвідношення мольчинник упарюють в вакуумі. Залишок кристалізуних кількостей 1-оксиадамантану та КУ-2-8 в реакють з етанолу, нерозчинений залишок з спиртовоціях арилювання складали 1:0,17 та 1:0,2. го розчину відфільтровують і до фільтрату Менш ефективним каталізатором виявився додають активоване вугілля, відфільтровують його Dowex 50Wх16 (аналог КУ-2-8) з ємністю сульфаті фільтрат витримують в холодильнику. Утворений йону 4,9мг-екв/г та з розмірами часток в межах осад відфільтровують і сушать. Вихід 1250-1200мкм. Співвідношення мольних кількостей феніладамантану складає 7,9г (56,6%), т.топл. 1-оксиадамантану та Dowex 50Wх16 в реакції ари79,6-81,8°С. Раніше одержаний осад є n-дилювання складали 1:0,21. (адамантил)бензолом, вага якого 2,7г (19,3%), За даними ГРХ арилювання 1-оксиадамантану т.топл. вище 280°С. в присутності каталізатора Dowex 50Wх16 відбуПриклад 2. Суміш 10г (65,8ммоль) 1вається дуже повільно, так на протязі 14 год утвооксиадамантану, 250мл бензолу, 2мл (37,6ммоль) рюється лише 4,6% 1-феніладамантану, в той час, концентрованої сірчаної кислоти аналогічно до як при застосуванні нафіону або КУ-2-8, за 7-8 год умов прикладу 1 витримують при температурі 70результат сягав 26-40%. 75°С протягом 20 год. Низька каталітична ефективність Dowex Вихід 1-феніладамантану складає 8,1г (58%), 50Wх16 пояснюється стеричним екрануванням т.топл. 78-80°С. Домішку n-ди(адамантил)бензолу SO3H-груп в цьому полімері внаслідок збільшення виділено в кількості 2г (14,3%), т.топл. вище в 2 рази числа поперечних дивінілбензольних 280°С. зшивок порівняно з сульфополімером КУ-2-8. Приклад 3. В реактор ємністю 0,5л оснащений У випадку реакцій 1-оксиадамантану з тоуомішалкою, термометром, насадкою Діна-Старка зі лом сульфополімер КУ-2-8 застосовували в значзворотнім холодильником поміщають 10г но більшій кількості, тобто мольні співвідношення (65,8ммоль) 1-оксиадамантана, 250мл бензолу, оксипохідної та каталізатора складали 1:0,7. Шви4,5г (4,5мг-екв. SO3Н) подрібненої плівки нафіону. дкість утворення відповідних кінцевих 1Реакційну суміш при інтенсивному перемішуванні толуіладамантанів чітко залежить від реакційної кипятять, періодично через насадку Діна-Старка здатності вихідної заміщеної фенілкомпоненти. відбирають воду та за допомогою ГРХ контролюТак, час арилювання 1-оксиадамантану толуолом ють повноту перетворення 1-оксиадамантану. Пісскладав 3 год. Коли взяти до уваги електроннодоля 34год бензольний розчин фільтрують від плівки норні властивості замісників в толуолі та бензолі, нафіону, упарюють у вакуумі і залишок кристаліто стає зрозумілим від чого залежать швидкості зують з етанолу. З гарячого етанольного розчину реакцій та утворення мета- та пара-заміщених відфільтровують нерозчинений залишок. Після похідних 1-толуіладамантанів. Так, метильна група охолодження одержують 9,9 г (71%) 1в толуолі за електроннодонорними властивостями феніладамантану з т. топл. 80,5-82,5°С. Виділений перевищує атом водню в бензолі і тому зрозумізалишок n-ди(адамантил)бензолу складає 1,1г лим стає короткий час реакції та утворення суміші (7,9%), т.топл. вище 280°С. заміщених 1-толуіладамантанів з співвідношенням Приклад 4. Суміш 8,77г (57,6ммоль) 1(%) пара- та мета-ізомерів 83,1:16,9. На перший оксиадамантану в 220мл бензолу в присутності погляд, є незрозумілим утворення саме мета4,5г (4,5мг-екв. SO3Н) подрібненого нафіону, який похідної, позаяк метильна група в таких реакціях застосовували в прикладі 3, витримують в умовах ввжається пара- та орто-орієнтантом. Враховуючи аналогічних до прикладу 4. Вихід 1стеричні труднощі, які виникають при атаці карбкафеніладамантану 8,85г (72,3%), т.топл. 80,4тіоном адамантану орто-положення толуолу і стає 82,5°С, n-ди(адамантил)бензолу - 0,9г (7,3%) зрозумілим незвичайне утворення мета-ізомера. т.топл. вище 280°С. Будову синтезованих ізомерів 1-толуіладамантану 7 74685 8 Приклад 5. Аналогічно умов, наведених в привиконують функції активуючих агентів і приймають кладі 3, проводять реакцію фенілювання 60г участь в каталізі реакції арилювання 1(394,8ммоль) 1-оксиадамантану в 1,5л бензолу в оксиадамантану. Швидкість реакції та вихід продуприсутності 16г (80мг-екв. SO3H) гранул сульфоктів 1-ариладамантанів в певній закономірності полімера КУ-2-8. Реакційну суміш періодично конповязані з мольними співвідношеннями 1тролюють за допомогою ГРХ і час повного феніоксиадамантану та сірчаної кислоти чи наявної лювання 1-оксиадамантану завершується за сульфогрупи (-SO3Н) на полімерній матриці. Ці 27год. співвідношення знаходяться в межах 1:0,2 Вихід 1-феніладамантану складає 70,1г 1:0,065 і можуть мінятись залежно від реакційної (84,5%), т.топл. 80,2-82,2°С; nздатності вихідної арильної компоненти. ди(адамантил)бензолу виділено 0,35г (0,4%), Розроблений спосіб дає можливості одержут.топл. вище 280°С. вати важливі проміжні синтони для синтезу нових Приклад 6. З суміші 180г (1184,4ммоль) 1біологічно активних препаратів серед похідних оксиадамантану в 4л бензолу в присутності 40г адамантану. Одержання 1-феніладамантану цим (200мг-екв. SO3H) сульфополімера КУ-2-8, аналоспособом повністю вирішує проблему промисловогічно до умов наведених в прикладі 3 після 45год го виробництва нового антимікробного та фунгіцибуло одержано 216г (86%) 1-феніладамантану з дного препарату 1-адамантил-4-(1'т.топл. 81,0-82,8°С та n-ди(адамантил)бензолу амінобутил)бензолу гідрохлориду. 1,8г (0,7%) з т.топл. вище 280°С. Простота виконання цих реакцій очевидна і Приклад 7. Аналогічно вище наведеному приекономічно вигідна, позаяк використовуються декладу 5 проводять арилювання 10г (65,8ммоль) 1шеві та доступні каталізатори - сірчана кислота та оксиадамантану з участю 10г (50мг-екв SO3Н) касульфовмістні полімерні катіоніти. В кінці синтезу тіоніту КУ-2-8 в 150мл толуолу. За даними аналізу після нескладної регенерації вони можуть знову проб реакційної суміші методом ГРХ повне перетзастосовуватись в наступних синтезах. Переваги ворення 1-оксиадамантану завершується через полімерних каталізаторів перед сірчаною кисло3год і в кінці продуктами реакції була суміш паратою полягають в тому, що з участю останньої пота мета-ізомерів 1-толуіладамантанів у співвіднобічний продукт - п-ди(адамантил)бензол утворюшені (%) 83,1:16,9. Потім катіоніт відфільтровують, ється в значних кількостях, а вихід продукту фільтрат випаровують у вакуумі і залишок кристареакції є відчутно меншим ніж при застосуванні лізують з етанолу. Одержують 9,8г (66%) йоратвердофазних каталізаторів. Сульфатні катіоніти ізомеру 1-толуіладамантану з чистотою 96% (ГРХ) між собою також відрізняються своїми каталітичз т.топл. 98. ними властивостями. Так нафіон є більш активніПриклад 8. Аналогічно вище наведеному пришим каталізатором внаслідок значно вищого покладу 5 виконують арилювання 60 г (394,8 ммоль) ляризуючого впливу перфторалканової матриці на 1-оксиадамантану в 1,1л толуолу з участю 16г SO3Н-групу порівняно з менш електровід'ємним (80мг-екв SO3Н) гранул сульфополімера КУ-2-8. полістирольним ланцюгом. Це видно при співставЧерез 6 г за даними ГРХ реакційна суміш містила лені мольних співвідношень 1-оксиадамантану та суміш пара- та мета-ізомерів 1-толуіладамантана твердофазних каталізаторів: нафіон - 1:0,068 у співвідношені (%) 72,3:27,7. Після кристалізації з 1:0,078 та КУ-2-8 - 1:0,17 - 1:0,2. етанолу виділено 11,6г (78%) пара-ізомеру 1Цей порівняльний аналіз свідчить про можлитолуіладамантана з чистотою 98% (ГРХ) з т.топл. вості вибору оптимальних варіантів проведення 98-99.4°С. З маточника виділено 2,2г (13%) метареакцій арилювання 1-оксиадамантану при врахуізомеру з чистотою 92% (ГРХ) з т.топл. 118-121°С. вані фізико-хімічних властивостей запропонованих З наведених прикладів видно, що сірчана кискаталізаторів та реакційної здатності відповідних лота та її полімерні сульфовмістні похідні чітко арильних похідних. Комп’ютерна верстка M. Клюкін Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601