Спосіб лікування хворих на місцево поширені форми раку шийки матки

Спосіб лікування хворих на місцево поширені форми раку шийки матки, що включає проведення курсу поєднаної променевої та хіміотерапії, який відрізняється тим, що дистанційне опромінення малого таза проводять в два етапи разовими вогнищевими дозами 2 Гр 4 – 5 разів на тиждень до сумарної вогнищевої дози 50 -54 Гр, і додатково на другому етапі проводять курс брахітерапії разовими вогнищевими дозами 10 Гр 1 раз на тиждень до сумарної вогнищевої дози 40 – 50 Гр з використанням як радіомодифікатора кселоди (капецитабіну) в дозі 260 – 300 мг/м2 перорально кожні 12 годин протягом всього терміну опромінення. Винахід відноситься до галузі медицини, а саме до онкології і може бути використаний при променевому лікуванні хворих на місцевопоширені форми раку шийки матки (РШМ). РШМ є однією з важливих і не вирішених проблем онкогінекології. В структурі загальної онкологічної захворюваності жіночої популяції в Україні РШМ посідає 5 місце і становить 6,2%. Серед злоякісних пухлин органів репродуктивної системи РШМ займає третє місце після раку молочної залози і раку ендометрія [1]. Променева терапія (ПТ) як самостійний засіб та як компонент комбінованого лікування використовується у 90% хворих на злоякісні новоутворення шийки матки. Поєднана променева терапія (ППТ) хворих на місцевопоширені форми РШМ (ІІв - III стадія) є не лише приоритетним, а в більшості випадків - єдино можливим засобом лікування. Незважаючи на певні успіхи, досягнуті в променевому лікуванні РШМ, від 30 до 45% хворих гинуть внаслідок прогресування основного захворювання протягом найближчих 5 років [2]. Прогресування процесу забезпечується радіорезистентними пухлинними клонами. Обмеженість терапевтичного інтервалу зумовлена толерантністю довколишніх неушкоджених тканин та органів і регламентує підведення надто високих доз опромінення до патологічного вогнища. Актуальним в теперішній час є використання хіміорадіомодифікуючих засобів, що селективне посилюють цитотоксичний вплив опромінення на пухлину і дають змогу значно розширити терапевтичні можливості ПТ і підвищити її ефективність. Існують методи використання різних хіміотерапевтичних препаратів з метою радіомодифікації. [3]. Серед цитостатичних препаратів з вираженою радіомодифікуючою дією особливої уваги заслуговують препарати фторпіримідинового ряду. Термін застосування 5-фторурацилу (5-FU) в онкологічній практиці вже перевищує 40 років. Різними клініками вивчається радіомодифікуючий ефект 5FU, як препарату що посилює променеву деструкцію пухлинних клітин завдяки впливу на механізм репарації ДНК та синхронізації клітинного циклу. Вважається, що 5-FU переважно діє в найбільш резистентній S-фазі мітотичного циклу та призводить до співдружнього переходу більшості клітин пухлини в наступну фазу, що підвищує радіочутливість пухлини. В основу вико (19) UA (11) 75486 (13) C2 (21) 20040604680 (22) 15.06.2004 (24) 17.04.2006 (46) 17.04.2006, Бюл. № 4, 2006 р. (72) Іванкова Валентина Степанівна, Воробйова Люся Іванівна, Галахін Костянтин Олександрович, Шевченко Галина Миколаївна, Хруленко Тетяна Валеріївна, Курило Галина Омелянівна, Вінницька Алла Борисівна, Троїцька Ірина Миколаївна (73) Інститут онкології Академії медичних наук України (56) Cancer Chemother Pharmacol., 2000. - 45 (4): P. 291 - 297 UA A 52343 15.12.2002 Збірник наук. праць співроб. КМАПО ім. П.Л.Шупика. - К., 2002. - Вип.11, книга 2. - С.79 - 83 3 75486 4 ристання 5-FU як цитостатика покладено спостесу, привести до тяжких пізніх хіміопроменевих ускреження про значно більше поглинання урацилу ладнень, які негативно позначаються на якості пухлинними клітинами, ніж нормальними. Незважиття хворих. жаючи на, здавалось би, досить просту хімічну В основу винаходу поставлено задачу - удоструктуру та механізм дії, питання про раціональні сконалити спосіб лікування хворих на дози препарату, засоби введення та місцевопоширені форми РШМ шляхом викориспіввідношення з ПТ залишаються дискусійними стання радіомодифікуючого ефекту [4,5]. фторпіримідинів, зокрема кселоди (капецитабіну) Розвиток клінічної фармакології за останні ропри ППТ злоякісних пухлин шийки матки, що дасть ки сприяв створенню препаратів можливість зменшити загальну токсичність фторпіримідинового ряду з принципово новими лікування за рахунок вибіркової дії капецитабіну, механізмами цитостатичної активності. Один із них поліпшити якість життя хворих. - кселода (капецитабін, N4-пентоксикарбоніл-5'Поставлена задача вирішується таким чином. дезокси-5-фторцитидин) карбамат Кожній хворій на місцеве поширений РШМ пефторпиримідину, попередник 5-FU. Унікальною ред початком ХПТ обов'язково визначається особливістю цього препарату є активація його анатомічне поширення пухлинного процесу згідно метаболітів безпосередньо в пухлинній тканині, з усіма трьома компонентами системи TNM, шляяка має для цього фермент -тимідинфосфорилазу, хом використання алгоритму сучасних методів що на заключному етапі трансформації діагностики (ультрасонографія, при можливості перетворює 51-дезокси-5-фторуридин в 5-FU. Такомп'ютерна томографія, комплекс клінікоким чином забезпечується високий рівень 5-FU в лабораторних та ендоскопічних досліджень), протканинах пухлини. Ці властивості дозволяють поводиться якісна топометрична підготовка, та силити протипухлинну активність 5-FU та зменшиклініко-дозиметричне планування лікувального ти його системну токсичність. Кселода - препарат, процесу. який імітує пролонговані інфузії 5-FU, завдяки пеХворій на протязі усього курсу ППТ щоденно роральному застосуванню, що тим самим перорально кожні 12 годин застосовується кселопідтримує постійний рівень 5-FU в тканинах пухлида в дозі 260-300 мг/м2 (залежно від розповсюдни. ження процесу, його індивідуальних особливоЗа прототип нами взято спосіб лікування стей). злоякісних пухлин [Патент №34018, UA, МПК На І етапі 111 IT дистанційне опромінення маА61N5/00. Український НДІ онкології та радіології лого тазу проводиться на апаратах типу РОКУС, МОЗ України / Шишкіна В.В., Іванкова B.C., Бондаабо лінійному прискорювачі МЕВАТРОН в статичрук О.С., Євтушенко Г.В., Гавриленко М.Ф. - 3. № ному режимі двома зустрічними фігурними полями 99052701. Заявл. 14.05.1999. Опубл. 15.02.2001. 14-16х16-18 см, разовою вогнищевою дозою (РВД) Спосіб консервативного лікування злоякісних пух- 2 Гр в тт.ОАВ, 5 разів на тиждень сумарно до 20лин.], який полягає в консервативному лікуванні 30 Гр за 10-15 фракцій. хворих на РШМ, рак ендометрію (РЕ), та рак На II етапі ППТ проводиться дистанційне прямої кишки (РПК) на фоні внутрішньовенного опромінення латеральних відділів малого тазу введення радіомодифікуючих доз 5-FU синхронно чотирма скошеними полями 8х16-18 см, РВД - 2Гр, з курсом опромінення, що дає змогу досягти 4 рази на тиждень, до сумарної вогнищевої дози часткової, або повної девіталізації злоякісної пух(СВД) - 40 Гр в тт.В за 5-10 фракцій. В подальшолини шляхом модифікованого посилення му дистанційне опромінення здійснюється в рухопротипухлинної дії ПТ, і призводить до покращенмому режимі методом 4-секторного коливання, ня результатів лікування [6]. полями 5х16 см. Дози в тт.В доводяться до 50-54 Позитивним у наведеному способі лікування є Гр, РВД-2 Гр, 4 рази на тиждень. При можливість посилення протипухлинного ефекту неможливості проведення дистанційного при лікуванні хворих на РШМ, РЕ, та РПК за рахуопромінення в коливному режимі необхідно обменок використання радіомодифікуючою дії 5-FU при житись СВД в тт.В - 40 Гр. проведенні ППТ. Брахітерапія проводиться на II етапі ППТ у Недоліками прототипу, на наш погляд, є веливільні від дистанційного опромінення дні при кий спектр токсичних ефектів, нерідко ІІ-ІІІ ступеню використанні джерел Со60 середньої потужності (за класифікацією RTOG/EORTC, 1995, доповнедози на апаратах АГАТ-В та АГАТ-ВУ, РВД- 10 Гр ною критеріями Кооперативної групи дослідників в тт.А, 1 раз на тиждень, СВД- 40-50 Гр. для уточнення переважно ранніх токсичних Важливою запорукою успішного лікування є ефектів за 6 - бальною шкалою) за рахунок дії 5ретельне спостереження за хворими, контроль FU як на пухлинну тканину, так і на весь організм в показників крові не рідше ніж 1 раз на 10 діб. При цілому. Найчастіше це цистити, шлунково-кишкова наявності мієлосупресії - своєчасне призначення токсичність (ентерити, коліти, ректіти), долонногемостимулюючих засобів. Хворим пропонується підошвенний синдром, мієлосупресія. Крім того, дробне харчування, білково-вітамінна дієта з общоденні внутрішньовенні інфузії, які потребують меженим використанням сирих овочів та фруктів, постійного нагляду медичного персоналу у необхідно проводити корекцію бактеріальної флостаціонарних умовах, можуть спровокувати ри кишківника, призначаються ензими. З метою флебіти, тромбози, септичні стани, визвати кровозапобігання місцевих мукозитів - потрібна регувилив. Суттєві токсичні зміни у стані пацієнтів молярна ретельна санація піхви, проведення жуть нерідко призводити до порушення ритму вагінальних аплікацій жировими сумішами, збагалікування, вплинути на якість лікувального проце 5 75486 6 ченими ретинол-ацетатом, щоденні жирові Вираженість проявів загальної токсичності не мікроклізми. перевищувала II ступеня і не призводила до поруПриклади конкретного виконання шення режиму лікування. Приклад 1. Хвора С.Т.Б., 45 р. Історія хвороби Безрецидивний перебіг спостереження за хво№ 5674. рою складає 1 рік, та 10 місяців. Діагноз - рак шийки матки ІІв стадії Приклад 2. Хвора Л.Т.І., 65 p. Історія хвороби (T2bNOMO), ПГЗ № 18467/02 від 29.08.02 № 9197. плоскоклітинний помірнодиференційований рак. Діагноз - рак шийки матки ІІІв стадії (T3bNlMO), При гінекологічному огляді до лікування: шийка ПГЗ № 27979-80/03 від 16.12.03 - плоскоклітинна матки канцероматозно змінена, за рахунок карцинома. При гінекологічному огляді до екзофітної пухлини, що переходить на передню лікування: шийка матки канцероматозно змінена, стінку вагіни до нижньої третини, з елементами за рахунок змішаної ендо-екзофітної пухлини з розпаду, та іхорозними виділеннями. Шийка матки некрозом на поверхні. Процес поширюється на пальпаторно різко гіпертрофована, ущільнена, верхню третину вагіни, та по задній стінці до фіксована, горбиста. Тіло матки у розмірах не задньої спайки. Шийка матки пальпаторно збільшене. В малому тазі з обох сторін гіпертрофована, щільна, фіксована, горбиста. Тіло параметральні, та паракольпальні інфільтрати, що матки у розмірах не збільшене. В малому тазі з не доходять до стінок тазу. За даними ультразвуобох сторін параметральні, та паракольпальні кового дослідження (УЗД): тіло матки не збільшене інфільтрати, зліва масивний, доходить до стінки у розмірах (61мм х 40мм х 57мм), міометрій тазу. За даними комп'ютерної томографії (КТ): тіло однорідний, контури рівні, в порожнині матки ВМС; матки не збільшене у розмірах 45 х 30 мм, шийка матки збільшена у розмірах (57мм х 50мм х міометрій неоднорідний, контури рівні, збільшена 51мм), з горбистими контурами, неоднорідної порожнина матки до 15 х 18 мм, серометра; шийка структури. Цервікальний канал ділянками розшиматки розмірами 100 х 55 х 70 мм, з горбистими рений до 1,0см, стінки його нерівномірно контурами, неоднорідної структури. Права маткова потовщені. Хворій проведено курс ППТ на фоні труба ущільнена, розширена, відмічається радіомодифікації з використанням кселоди за роззбільшення здухвинних лімфовузлів до 1,0 см. робленою методикою. Хворій проведено курс ППТ на фоні На протязі всього курсу ХПТ хвора щоденно радіомодифікації з використанням кселоди за розперорально приймала кселоду по 260 мг/м2 кожні робленою методикою. 12 годин, сумарно на курс -18г. На протязі всього курсу ХПТ хвора щоденно На І етапі ППТ дистанційне опромінення малоперорально приймала кселоду по 300 мг/м2 кожні го тазу з захватом вагіни проводилося на апараті 12 годин, сумарна курсова доза - 40,5 г. РОКУС в статичному режимі двома зустрічними На І етапі ППТ дистанційне опромінення малофігурними полями 16х18 см, РВД - 2 Гр в тт.ОАВ, 5 го тазу з захватом верхньої половини вагіни проразів на тиждень сумарно до 30 Гр за 15 фракцій. водилося на лінійному прискорювачі МЕВАТРОН в При огляді хворої після І етапу ХПТ відмічався статичному режимі двома зустрічними фігурними значний клінічний ефект, що підтвердився даними полями 1 б х 18 см, РВД - 2 Гр в тт.ОАВ, 5 разів на УЗД (шийка матки 32мм х 30мм х 43мм, цервікальтиждень сумарно до 30 Гр за 15 фракцій. ний канал потовщений до 3мм, ступінчастий). При огляді хворої після І етапу ХПТ відмічався Об'єм пухлини зменшився більше, ніж на 70%. виражений клінічний ефект, що підтверджувався Була видалена ВМС. Рекомендовано продовжуваданими УЗД (тіло матки - 41 х 25 х 34 мм, шийка ти курс ППТ. матки 20 х 23 х 26 мм, задній контур горбистий, На II етапі ППТ продовжувалось дистанційне цервікальний канал потовщений). Об'єм пухлини опромінення латеральних відділів малого тазу зменшився майже на 85%. Рекомендовано прочотирма скошеними полями 8х18 см, РВД - 2 Гр, 4 довжувати курс ППТ. рази на тиждень, до СВД - 40 Гр в тт.В за 5 На П етапі ППТ продовжувалось дистанційне фракцій. В подальшому дистанційне опромінення опромінення латеральних відділів малого тазу на здійснювалося в рухомому режимі методом 4фоні кселоди, дози в тт.В були доведені до 51,1 секторного коливання, полями 5х16 см. Дози в тт.В Гр, РВД-2 Гр, 4 рази на тиждень. Брахітерапія були доведені до 49 Гр, РВД-2 Гр, 4 рази на тижпроводилася у вільні від дистанційного день. Брахітерапія проводилася у вільні від опромінення дні при використанні джерел Со60 дистанційного опромінення дні при використанні середньої потужності дози на апараті АГАТ-ВУ, джерел Со60 середньої потужності дози на РВД- 10 Гр в тт.А, 1 раз на тиждень, СВД- 50 Гр. апараті АГАТ-ВУ, РВД- 10 Гр в тт.А, 1 раз на тижПісля проведення повного курсу ППТ при день, СВД- 50 Гр. гінекологічному огляді: шийка матки та стінки Після проведення повного курсу при вагіни - без пухлинних змін, ектоцервікс згладжегінекологічному огляді: шийка матки без пухлинних ний. У верхній третині вагіни, а також на змін, ектоцервікс згладжений. У верхній третині ектоцервіксі - явища постпроменевого катаральновагіни, а також на ектоцервіксі - явища постпромего епітелііту. Матка не збільшена. В малому тазі невого катарального епітелііту. Матка не лівий параметрій тяжистий. За клінічними даними, збільшена. Специфічні інфільтрати в малому тазі та УЗД - регресія пухлини більш ніж на 90%. не виявляються. За клінічними даними, та УЗД Вираженість проявів загальної токсичності не перегресія пухлини більш ніж на 75%. ревищувала II ступеня і не призводила до порушення режиму лікування. 7 75486 8 Безрецидивний перебіг спостереження за хво3. Ермакова НА. Роль химиотерапии на разрою складає 6 місяців. личных этапах лечения рака шейки матки./УТам У такий спосіб нами проведене лікування же, С. 211-219. більше 50 хворим на РШМ Пв-ІІІ стадій. 4. Іванкова B. C., Воробйова Л. І., Медведев B. Використання кселоди в якості C., Галахін К. О., Шевченко Г. М., Гореліна Г.Л., радіомодифікатора посилює циторедуктивний Хруленко Т.В. Роль 5-фторурацилу в комплексновплив опромінення на пухлину у хворих на му лікуванні раку шийки матки // Збірник наук. місцевопоширені форми РШМ, при цьому не припраць співроб. КМАПО ім. П. Л. Шупика.- Київ. зводить до виражених проявів токсичності 2002. - Вип. 11, книга 2. - С. 79-83. лікування та ускладнень, і не погіршує якість життя 5. Патент № 52343, UA, МПК А 61 N 5/00. хворих. Інститут онкології АМН України / Воробйова Л.І., Джерела інформації: Вінницька А. Б., Іванкова B. C., Турчак О. В., 1. Федоренко З. П., Гулак Л. О., та ін. Рак в Свінцицький B. C., Хруленко Т. В. - 3. № Україні, 2001-2002 (захворюваність, смертність, 2002042939. Заявл. 10.05.2002. Опубл. 16.12.2002. показники діяльності онкологічної служби)- К., Спосіб неоад'ювантної терапії раку шийки матки. 2003. Бюлетень національного канцер-реєстру 6. Патент № 34018, UA, МПК А 61 N 5/00. України.Український НДІ онкології та радіології МОЗ №4 - С. 70. України / Шишкіна В. В., Іванкова B. C., Бондарук 2. Крикунова Л. И. Лучевая терапия рака шейО. С., Євтушенко Г. В., Гавриленко М. Ф. - 3. № ки матки. // Практическая онкология - 2002.-Т.З, № 99052701. Заявл. 14.05.1999. Опубл. 15.02.2001. 3, С. 194-199. Спосіб консервативного лікування злоякісних пухлин (прототип). Комп’ютерна верстка М. Клюкін Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601