Спосіб отримання 2-аміно-3-гетарил-4(5н)-кетотіофенів

1. Спосіб отримання 2-аміно-3-гетарил-4(5Н)кетотіофенів загальної формули І: (21) 2002119039 (22) 13.11.2002 (24) 15.05.2006 (46) 15.05.2006, Бюл. № 5, 2006 р. (72) Воловенко Юліан Михайлович, Воловненко Тетяна Анатоліївна (73) КИЇВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ ТАРАСА ШЕВЧЕНКА (56) SU № 767105 , 30.09.1980 г. , , , , , , , UA , , 75595 , (11) , (13) C2 , , , , , , (19) Het= І, де R = Н, СН3, 3 виходячи з 3-(2-гетарил)-2-кето-3-ціанопропіл етантіоатів загальної формули II: ІІ, де R = Н, СН3, Het має наведені вище значення, який відрізняється тим, що 3-(2-гетарил)-2-кето-3ціанопропілетантіоати загальної формули II обробляють основою в середовищі органічного розчинника. Даний винахід стосується галузі органічної хімії, зокрема хімії гетероциклічних сполук, а саме способу отримання 2-аміно-3-гетарил4(5Н)кетотіофенів загальної формули І, які можуть знайти застосування як фізіологічне активні речовини або проміжні продукти при їх синтезі. Найбільш близьким за технічною суттю є спосіб отримання 2-аміно-3-гетарил4(5Н)кетотіофенів II ацилюванням гетарилацетонітрилів мер-каптооцтовим естером в присутності трет-бутилату натрію [Ю.М. Воловенко, Ф.С. Бабичев // А.с. 767105 СССР, -Опубл. в Б.И., 1980, № 36]. Недоліком цього способу є необхідність пра 75595 4 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як основу використовують водний розчин аміаку. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як основу використовують водний розчин диметиламіну. 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як основу використовують водний розчин діетиламіну. 5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як основу використовують водний розчин піперидину. 6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що як органічний розчинник використовують N,N-диметилформамід. цювати з токсичним естером тіогліколевої кислоти, який є сильним алергеном. А також обмежений перелік цільових сполук, обумовлений вузькою базою вихідних продуктів. В основу винаходу поставлено задачу створити новий більш зручний спосіб отримання 2аміно-3-гетарил-4(5Н)кетотіофенів шляхом використання реакції циклізації 3-(2-гетарил)-2-кето-3ціанопропіл етантіоатів під дією основи - водного розчину аміаку або диметиламіну за рахунок чого забезпечити розширення асортименту доступних сполук типу І без суттєвих ускладнень процедури їх отримання. Поставлена задача вирішується при здійснені способу отримання 2-аміно-3-гетарил4(5Н)кетотіофенів загальної формули І, який полягає в тому, що 3-(2-гетарил)-2-кето-3ціанопропіл етантіоати загальної формули III, де Het має наведені вище значення, у середовищі органічного розчинника обробляють основою. В ході реакції відбувається видалення ацетильного залишку та внутрішньомолекулярна циклізація за рахунок приєднання SH - групи за потрійним зв'язком нітрильної групи, що призводить до утворення 2-аміно-3-гетарил-4(5Н)кетотіофенів Як органічний розчинник використовується N,Nдиметилформамід, а як основу - водний розчин аміаку або диалкіламіну (диметиламіну, диетиламіну, піперидину). Винахід може бути проілюстровано нижченаведеними прикладами. Загальна методика синтезу 2-аміно-3гетарил-4(5Н)кетотіофенів. До розчину 0,002моль відповідного 3-(2гетарил)-2-кето-3-ціанопропіл етантіоату в 5мл 5 75595 6 N,N-диметилформаміду додали 0,004 моль вод22, S 13, 15. Розраховано, % N 17,13, S 13,07. ІЧ ного розчину відповідної основи. Суміш залишиспектр (таблетки з KBr), , см-1: 3400 (NH), 1620 ли на 10-12 годин. Осад, що випав, відділили (C=O); ЯМР 1H (у ДМСО-d6), , м.ч. 1,53 (3Н, д, фільтруванням, промили водою та висушили. J=6,8Гц), 4,08 (1Н, к.), 7,12 (2Н, т, J=2,8Гц), 7,51 Приклади 1, 3-8, 11, 14-18 - як основу викори(1Н, д, J=2,4Гц), 7,57 (1Н, д, J=2Гц), 9,55 (1Н, с.), стовували водний розчин аміаку або піперидину, 10,07 (1Н, с), 12,02 (1Н, с.). 2, 9, 10, 12, 13, 19 - як основу використовували Приклад 8. 2-Аміно-3-(1-метилбензімідазол-2водний розчин аміаку, або диметиламіну або диіл)-5-метил-4(5Н)кетотіофен. C13H13N3OS. Вихід етиламіну. 52%, Т. топл. > 300°С (з бутанолу). Знайдено, % Приклад 1. 2-Аміно-3-(піридин-2-іл)N 16,19, S 12, 27. Розраховано, % N 16,2, S 12,36. 4(5Н)кетотіофен. C9H8N2ЩS Вихід 78%, Т. топл. ІЧ спектр (таблетки з KBr), , см-1: 3400 (NH), 182-183°С ( з толуолу). Знайдено, % N 14,31; S 1 1630 (С=O); ЯМР H (у ДМСО-d6), , м.ч. 1,52 16,73. Розраховано, % N 14,57, S 16,68. ІЧ спектр (3Н, д, J=7,2Гц), 3,69 (3Н, с.), 3,99 (1Н, к.), 7,21 -1 (таблетки з KBr), , см : 3400 (NH), 1620 (C=0); (2Н, т.), 7,51 (1Н, д, J = 6,8Гц), 7.58 (1Н, д, J= 1 ЯМР H (у ДМСО-d6, Varian Mercury 400 з робо7,2Гц), 8,70 (1Н,с.), 9,05 (1Н, с.). чою частотою 400 МГц), , м.ч, 3,75 (2Н, с.), 7,11 Приклад 9. 2-Аміно-3-(1,3-бензтіазол-2-іл)(1Н, т.), 7,75 (1Н, т.), 8,45 (1Н, д, J=5,2Гц), 8,58 4(5Н)кетотіофен. C11H8N2OS2. Вихід 68%, Т. топл. (1Н, д, J=8,0Гц), 9,22 (1Н, с.), 10,73 (1Н, с.). > 300°С (з бутанолу). Знайдено, % N 11,34, S Приклад 2. 2-Аміно-3-(хінолін-2-иі)26,02. Розраховано, % N 11,28, S 25,82. ІЧ спектр 4(5H)кетотіофен. C13H10N2OS. Вихід 93 %, Т.(таблетки з KBr), , см-1: 3400 (NH), 1630 (C=O); топл. 278°С ( з ДМФА). Знайдено, % N 11,73; S ЯМР 1H (у ДМСО-d6), , м.ч. 3,83 (2Н, с.), 7,28 13, 28. Розраховано, % N 11,56; S 13,34. ІЧ (1Н, т, J=8Гц), 7,39 (1Н, т, J=6,8Гц), 7,82 (1Н, д, J спектр (таблетки з КВr), , см1: 3300 (NH), 1620 =7,2Гц), 7,92 (1Н, д, J = 7,2Гц), 9, 75 (1Н, с.), 10,09 1 (С=O); ЯМР H (у ДМСО-d6), , м.ч. 3,80 (2Н. с.), (1Н, с.). 7,48 (1Н, т, J=7,6Гц ), 7,69 (1Н, т, J=7.6Гц), 7,87 Приклад 10. 2-Аміно-3-0.3-бензоксозол-2-іл)(1Н, д, J= 8,4Гц), 8,06 (1Н, д, J = 8,4Гц), 8,28 (1Н, 4(5Н)кетотіофен. С11Н8N2О2S. Вихід 54%, Т. топл. д, J= 8,4Гц ), 8,81 (1Н, д, J=9,2Гц ), 9,49 (1Н, с.), > 300°С (з бутанолу). Знайдено, %N 12,11, S 11,34 (1Н, с.). 13,85. Розраховано, % N 12,06, S 13,80. ІЧ спектр Приклад 3. 2-Аміно-3-(бензімідазол-2-іл)(таблетки з KBr), , см-1: 3400 (NH), 1630 (CO); 4(5Н)кетотіофен C11H9N3OS. Вихід 69%, Т.топл. ЯМР 1H (у ДМСО-d6), , м.ч. 3,85 (2Н, с.). 7,32 273°С (з бутанолу). Знайдено, % N 18,19; S 13,92. (2Н, т, J=7,2Гц), 7,64 (1Н, д, J=7,2Гц ), 7,69 (1Н,д, Розраховано, % N 18,17; S 13,86. ІЧ спектр (табJ=7,2ru), 9,47 (1Н, с.), 9,77 (1Н, с. ). -1 летки з KBr), , см : 3350 (NH), 1630 (С=O); ЯМР Приклад 11. 2-Аміно-3-(4-(4-метилфеніл)-1.31 H (у ДМСО-d6), , м.ч. 3,92 (2Н, с.), 7,12 (2Н, т. ), тіазол-2-іл)-4(5Н)кетотіофен. C14H12N2OS2. Вихід 7,52 (1Н, д, J = 5,21Гц), 7, 61 (1Н, д, J= 4,0Гц ), 49%, Т. топл. > 300°С (з ДМФА). Знайдено, % N 9,55 (1Н, с. ), 10,07 (1Н, с.), 12.01 (1Н, с.). 9,82, S 22,35. Розраховано, % N 9,71, S 22,23. ІЧ Приклад 4. 2-аміно-3-(1-метилбензімідазол-2спектр (таблетки з KBr), , см-1: 3400 (NH), 1640 іл)-4(5Н)кетотіофен. C12H11N3OS. Вихід 72%, Т. (С=O); ЯМР 1H (у ДМСО-d6), , м.ч. 2,34 (3Н, с.) топл. 256-257°С (з о-ксилолу). Знайдено, % N17, 3,89 (2Н, с.), 7,26 (2Н, д, J= 8,4Гц), 7,75 (1Н, с.), 33, S 13,19. Розраховано, %N 17,13, S 13,07. ІЧ 7,90 (2Н, д, J = 8,4Гц ), 9,60 (1Н,с.), 9,73 (1Н, с.). -1 спектр (таблетки з KBr), , см : 3300 (NH), 1620 Приклад 12. 2-Aмiнo-3-(4-(4-xлopoфeнiл^)-1.31 (C=0); ЯМР H (у ДМСО-d6), , м.ч. 3,82 (2Н, с.), тiaзoл-2-iл)-4(5H)кeтoтіофен. С13Н9СlN2OS2. Вихід 3,95 (1Н, с.), 7,20 (2Н, т. ), 7,55 (1Н, д, J=7,2Гц), 49%, Т. топл. > 300°С (з ДМФА). Знайдено, % N 7,59 (1Н, д, J =6,8Гц), 8,65 (1Н, с.), 8,9 (1Н, с.). 9,15, S 20,78. Розрахованого N 9,07, S 20,72. ІЧ Приклад 5. 2-аміно-3-(1-етилбензімідазол-2спектр (таблетки з KBr), , см-1: 3400 (NH), 1630 іл)-4(5Н)кетотіофен. C13H13N3OS. Вихід 71%, Т. (С=O); ЯМР 1H (у ДМСО-d6), , м.ч. 3,90 (2Н, с.), топл. 228°С (з бутанолу). Знайдено, % N 16,34, S 7,50 (2Н, д, J=8,4Гц), 7.90 (1Н, с.), 8,07 (2Н, д, J = 12,42. Розраховано, % N 16,2, S 12,36. ІЧ спектр 8,4Гц). 9,62 (2Н, с.). (таблетки з KBr), , см-1: 3400 (NH), 1630 (С=O); Приклад 13. 2-Аміно-3-(4-(4-бромофеніл)-1,31 ЯМР H (у ДМСО-d6), 5, м.ч. 1,26 (3Н, т.), 3,83 тіазол-2-iл)-4(5Н)кетотіофен. C13H9BrN2OS2. Вихід (2Н, с.), 4,26 (2Н, к.), 7,21 (2Н, т.), 7,55 (1Н, д, 62 %, Т. топл. > 300°С (з ДМФА). Знайдено, % N J=7,2Гц), 7,58 (1Н, д, J=6,8Гц), 8,66 (1Н, с.), 8,9 7 8,02, S 18,21. Розрахованого N 7,93, S 18,15. ІЧ (1Н, с.). спектр (таблетки з KBr), , см-1: 3400 (NH), 1630 Приклад 6. 2-Аміно-3-(5,6(С=O); ЯМР 1H (у ДМСО-d6), , м.ч. 3,90 (2Н, с.), диметилбензімідазол-2-іл)-4(5Н)кетотіофен. 7,61 (2Н, д, J=8Гц), 7,91 (1Н, с.), 8,01 (2Н, д, JC13H13N3OS. Вихід 51%, Т. топл. > 300°С (з 8,4Гц), 9,61 (2Н,с.). ДМФА). Знайдено, %N 15,92, S 12,16. РозраховаПриклад 14. 2-Аміно-3-(6-метил-4-оксо-3.4но, % N 16,20 S 12,36. ІЧ спектр (таблетки з KBr), -1 1 дигідрохіназолін-2-іл)-4(5Н)кетотіофен. , см : 3450 (NH), 1620 (С=O); ЯМР H (у ДМСОC13H11N3O2S. Вихід 75%, Т. топл. > 300°С (з d6), , м.ч. 3,89 (2Н, с.), 2,28 (6Н, с. ), 7,30 (1Н, ДМФА). Знайдено, %N 15,43, S 11,82. Розраховас.), 7,35 (1Н, с.), 9,48 (1Н, с.), 10,07 (1Н, с.), 11,77 ного N 15,37, S 11,73. ІЧ спектр (таблетки з KBr), (1Н, с.). , см-1: 3500 (NH), 1630 (С=0); ЯМР 1H (у ДМСОПриклад 7. 2-Аміно-3-(бензімідазол-2-іл)-5d6), , м.ч. 2,41 (3Н, с.), 3,97 (2Н,с.), 7,59 (1Н, д, метил-4(5Н)кетотіофен. C12H11N3OS. Вихід 55%, J= 8Гц), 7,66 (1Н, д, J- 8,8Гц), 7,85 (1Н, с), 9,99 Т. топл. 215°С (з і-пропанолу). Знайдено, % N 17, 7 75595 8 (1Н,с.), 10,57 (1Н, с), 12,31 (1Н,с ). d6), , м.ч. 3,96 (2Н, с.), 7,64 (1Н, д, J =9,2Гц), Приклад 15. 2-Аміно-3-(6,8-диметил-4-оксо7,69 (1Н, д, J = 7,6Гц), 7,84 (1Н, с.), 9,99 (1Н, с.), 3,4-дигідрохіназолін-2-iл)-4(5H)кетотіофен. 10,46 (1Н, с), 12,41 (1Н, с). C14H13N3OS. Вихід 75 %, Т. топл.> 300°С (з ДМФА Приклад 18. 2-Аміно-3-(6-хлоро-4-оксо-ЗЛ). Знайдено, %N 14,73, S 11,30. Розраховано. % дигідрохіназолін-2-іл)-4(5Н)кетотіофен. N 14,62, S 11,16. ІЧ спектр (таблетки з KBr), , C12H8ClN3O2S. Вихід 61%, Т. топл.> 300°С (з см-1: 3450 (NH), 1620 (С=O); ЯМР 1H (у ДМСО-d6), ДМФА). Знайдено, %N 14,45, S 11,02. Розрахованого N14,31, S 10,91. ІЧ спектр (таблетки з KBr), , м.ч. 2,35 (3Н,с.), 2,39 (3Н,с.), 3,96 (2Н,с.), 7,44 , см-1: 3350 (NH), 1630 (С=0); ЯМР 1H (у ДМСО(1Н, с.), 7,68 (1Н, с.), 7,85 (1Н, с). 10,11 (1Н,с.), 10,48 (1Н, с), 12,21 (1Н,с ). d6), , м.ч. 3,97 (2Н, с.), 7,70 (1Н, д, J = 9,2Гц), Приклад 16. 2-Аміно-3-(6,7-диметокси-4-оксо7,78 (1Н, д, J = 7,6Гц), 7,94 (1Н, с.), 9,95 (1Н,с.), 3,4-дигідрохіназолін-2-iл)-4(5H)кетотіофен. 10,46 (1Н, с). 12,43 (1Н,с ). С14Н13N3O4S. Вихід 67%, Т. топл > 300°С (з Приклад 19. 2-Аміно-3-(7-хлоро-4-оксо-3,4ДМФА). Знайдено, %N 13,21, S 10,21. Розраховадигідрохіназолін-2-іл)-4(5Н)кетотіофен. ного N 13,16, S 10,04. ІЧ спектр (таблетки з KBr), C12H8ClN3O2S. Вихід 58%, Т. топл.> 300°С (з , см-1: 3450 (NH), 1620 (C=O); ЯМР 1H (у ДМСОДМФА). Знaйдeнo, %N 14,27, 811,12. Розрахованого N14,31, S 10,91. ІЧ спектр (таблетки з KBr), d6), , м.ч. 3,85 (3Н,с.), 3,90 (3Н,с.), 3,95 (2Н,с.), , см-1: 3350 (NH), 1630 (С=0); ЯМР 1H (у ДМСО7,35 (1Н, с.), 7,37 (1Н, с.), 9,93 (1Н,с.), 10,55 (1Н, с), 12,20 (1Н,с). d6), , м.ч. 3,99 (2Н, с.), 7,41 (1Н, д, J =8,4Гц), Приклад 17. 2-Аміно-3-(6-флуоро-4-оксо-3,47,98 (1Н, с.), 8,01 (1Н,д,;= 8,4Гц), 10,05 (1Н, с.), дигідрохіназолін-2-iл)-4(5H)кетотіофен. 10.50 (1Н, с), 12,9 (1Н, с.). C12H8FN3O2S. Вихід 58%, Т. топл. > 300°С. (з ДМФА). Знайденого N 15,25, S 11,5 8. Розрахованого N15,15, S 11,56. ІЧ спектр (таблетки з KBr), , см-1: 3400 (NH), 1640 (C=O); ЯМР 1H (у ДМСО Комп’ютерна верстка М.Клюкін Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601