Засіб для лікування хвороб суглобів

Винахід відноситься до медицини, а саме до фармацевтики і може бути використаний у фармацевтичній промисловості для виробництва препарату, що застосовується при хворобах суглобів, хребта, забитих місцях. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я більше 50% населення, старшого 50 років, страждає патологією суглобів і хребта. Основні зміни обмінних процесів при дегенеративних хворобах суглобів пов'язані з порушенням метаболізму хряща і його збіднінням основним полісахаридом тваринної тканини - хондроітин сульфатом. Внаслідок цього хрящ втрачає свої механічні властивості: еластичність, міцність, резистентність, зменшується в об'ємі і деградує. У зв'язку з цим важливою є проблема пошуку нових надійних і в той же час безпечних засобі в хондропротективної дії. Відомий засіб для лікування хвороб суглобів, який має протизапальну та знеболювальну дії і містить мукополісахарид, а саме хондроітинсульфат; диметилсульфоксид і в якості носія мазеву основу [патент РФ 2021811, А61K/725, А61K9/06,30.10.94]. Недоліком відомого засобу є те, що використовуються мазеві основи, які включають ланолін, вазелін або поліетиленоксид з гліцерином. Ці основи не сприяють глибокому проникненню активних речовин в тканини, їхня дія залишається поверхневою; не мають доброго всмоктування, залишають жирну плівку на поверхні шкіри, що порушує її природне дихання, бруднять одежу. При тривалому контакті шкіри з вазеліном може розвиватися везелінодерма - зміна шкіри лихеноїдного характеру з утворенням бородавчастих виростів (vaselinoderma verrucosum). Задача, яка вирішується винаходом - отримання фармацевтичного засобу, який виключає вказані недоліки, проявляє хондропротективні властивості, зберігає стабільність протягом не менш ніж два роки. Поставлена задача вирішується тим, що до складу засобу для лікування хвороб суглобів, який містить мукополісахарид, а саме хондроітинсульфат, диметилсульфоксид і носій, згідно з запропонованим рішенням додатково введені консервант, антиоксидант і не обов'язково ароматизатор, а в якості носія використовують гелеву основу при наступних співвідношеннях мас.%: хондроітинсульфат 1-7 диметилсульфоксид 8-15 консервант 0,12-0,27 антиоксидант 0,025-0,06 ароматизатор 0-1,5 гелева основа до 100% Результатом, який отримують при реалізації запропонованого винаходу, є створення фармацевтичної композиції у вигляді гелю, яка проявляє ряд властивостей, а саме стабільність при зберіганні при високоефективній пенетрації активних речовин крізь шкіряний бар'єр і відповідно високим терапевтичним ефектом нового засобу. Запропоноване співвідношення діючих, допоміжних речовин і основи є оптимальним в якісному і кількісному співвідношенні, знайдене експериментально, є оригінальним, не відомим з рівня техніки. Запропонований засіб являє собою гель, який забезпечує проникнення активних речовин в глибокі шари шкіри до хрящових тканин суглобів; не забруднює шкіру жиром; добре пропускає секрет, тепло і воду, не утруднює природне дихання шкіри; легко змивається водою, не забруднює одяг; добре переноситься при себорейних дерматитах. Препарат відноситься до хондропротективних засобів і показаний при дегенеративних захворюваннях суглобів і хребта: остеоартритах, хворобі Бехтерева, остеохондрозах, гематомах, забитих місцях, розтягненнях. Відмітними ознаками запропонованого засобу є. Додаткове введення консерванта, антиоксиданта, не обов'язково ароматизатора і використання в якості носія гелевої основи. Хондроітинсульфат - високомолекулярний мукополісахарид, який отримують з хрящової тканини великої рогатої худоби. Ця активна речовина уповільнює резорбцію кісткової тканини і знижує втрату кальцію (Са), покращує фосфорно-кальцієвий обмін в хрящовій тканині, прискорює фосфорно-кальцієвий обмін в хрящовій тканині, прискорює процеси відновлення кісткової тканини, гальмує процеси дегенерації хрящової тканини, запобігає колапсу з'єднувальної тканини; інгібує ферменти, які спричиняють ураження хрящової тканини, стимулює синтез глюкозаміногліканів, сприяє регенерації суглобної сумки і хрящових поверхонь суглобів, збільшує р ухливість вражених суглобів. Може використовуватися хондроітинсульфат з технічними характеристиками, які описані, [наприклад, в ФС №42-3741-99]. Диметилсульфоксид (ДМСО), який входить до складу запропонованого засобу має протизапальну, анальгетичну і фібринолітичну дію. Крім того, відомо, що диметилсульфоксид може проникати крізь усі біологічні бар'єри, посилює проникнення крізь них інших хімічних і лікарських речовин, в даному випадку хондроітинсульфату. Використовується диметилсульфоксид, наприклад, [за ФС 42-2980-98]. Консерванти, які використовуються в запропонованому засобі можуть бути представлені наступними компонентами: суміш ніпагіну і ніпазолу; катон CG; або імідосечовина (наприклад, Гермаль 115). Введення консерванту до складу композиції забезпечує стабільність препарату по відношенню до антимікробної дії. Ніпагін пригнічує ріст пліснявих грибів; ніпазол - дріжджових. Вказані консерванти використовуються, [наприклад, за ФС №№42-1460-89; 42-2079-91]. Катон CG запобігає росту бактерій, грибків і дріжджів при малих концентраціях; не надає забарвлення і запаху композиції. Широко використовується як консервант для косметики. Імідосечовина широко використовується як антимікробний консервант для косметики і в фармпромисловості, високоефективна проти широкого спектру грам позитивних і грам негативних бактерій, грибків і плісняви. [Фармакопея США 24 видання, NF19]. Як антиоксидант в запропонованому засобі використовується натрій сірчанокислий піро або натрію метабісульфіт. Відоме його застосування як антиоксиданта в лікарських засобах для парентерального та місцевого застосування. Гель може містити ароматизатор в кількості до 1,5%, наприклад "Апельсин 585"; або "Диня 1003"; або "Абрикос 583"; або "Барбарис 502" за ТУ 9154-011-00333204-98; або аналогічні, які дозволені до застосування. Як носій в запропонованій композиції використовується гелева основа, склад якої може бути представлений загусником, розчинником і пластифікатором; або загусником і розчинником. Як загусник можуть бути використані сополімери акрилової і метакрилової кислот, [які описані в Британській фармакопеї 1980р., 1981р. Наприклад, "Карбопол 980" і "Ультрез 10"]. Загусники широко використовуються в косметичному виробництві як компонент, який згущує, емульгує і диспергує. Як розчинник використовують суміш ізопропілового, етилового спиртів і води; або суміш ізопропілового спирту і води; або суміш етилового спирту і води; або воду. Як пластифікатор в запропонованому засобі використовується 1,2 - пропіленгліколь, який має добру проникну властивість, що забезпечує високу біодоступність активних речовин до пошкоджених тканин, крім того, він має добру адгезійну властивість і змочуваність, в результаті чого препарат не утворює поверхневої плівки, яка перешкоджає нормальному газообміну. Запропонований набір компонентів носія забезпечує стабільність лікарської форми, оптимальну текучість. Запропонований засіб готують наступним чином: У воді розчиняють антиоксидант, потім додають хондроітинсульфат, загусник, отриману суміш диспергують. Окремо, розчиняють консерванти з пропіленгленгліколем або без нього, отриманий розчин додають до дисперсії загусника, туди ж додають спирти, ДМСО і ароматизатор, перемішують, залишають на добу для набухання і розчинення загусника. При концентрації хондроітинсульфатуі меншій 1% препарат фармакологічно неефективний, концентрація більша 7% технологічно недоцільна. Концентрація ДМСО (від 8 до 15%) обумовлена фармакологічною ефективністю і технічною доцільністю. Запропоновані співвідношення консервантів в композиції забезпечує збереження біологічної активності і відсутність контамінації лікарського засобу гнильними бактеріями і грибами при зберіганні, а також підтримання рівня рН. При зменшенні кількості якогось з компонентів утворюється можливість для росту патогенної мікрофлори, при збільшенні - не виключене утворення алергійних реакцій при використанні засобу. Антиоксидант проявляє свою дію з концентрації 0,025%, його вміст в композиції більше ніж 0,06 фармакологічно недоцільний. Приклади складів запропонованої фармацевтичної композиції: I. мас.% хондроітинсульфат 5,0 ДМСО 10,0 ніпагін 0,12 ніпазол 0,03 натрій сірчанокислий піро 0,05 ароматизатор 0,5 пропіленгліколь 5,0 карбопол 3,5 ізопропіловий спирт 5,0 етиловий спирт 20,0 вода очищена до 100 Наведене співвідношення компонентів, яке встановлене експериментальним шляхом, є кращим для вирішення поставленої задачі. II. мас.% хондроітинсульфат 5,0 ДМСО 10,0 ніпагін 0,12 ніпазол 0,03 натрій сірчанокислий піро 0,05 ароматизатор 0,5 карбопол 3,5 ізопропіловий спирт 5,0 етиловий спирт 20,0 вода очищена до 100 III. мас.% хондроітинсульфат 7,0 ДМСО 8,0 імідосечовина 0,2 натрій сірчанокислий піро 0,05 ароматизатор 0,5 пропіленгліколь 5,0 карбопол 4,0 ізопропіловий спирт 5,0 етиловий спирт 20,0 вода очищена IV. до 100 мас.% хондроітинсульфат 1,0 ДМСО 15,0 катон CG 0,1 натрій сірчанокислий піро 0,05 ароматизатор 1,5 пропіленгліколь 5,0 ультрез 10 3,5 ізопропіловий спирт 25,0 вода очищена до 100 Приклади II і III з вказаними співвідношеннями інгредієнтів забезпечують отримання фармацевтичної композиції, яка відповідає вимогам ГФ XI (за зовнішнім виглядом, мікробіологічній чистоті та іншим показникам) і стабільної при зберіганні. Запропонована композиція є ефективним лікарським препаратом хондропротективної і протизапальної дії, який призначений для лікування дегенеративних захворювань суглобів і хребта і який має властивості стимулятора регенерації тканин. Доклінічне вивчення дії гелю з хондроітинсульфатом проводилося на базі Центральної науководослідницької лабораторії Нижегородської державної медичної академії. Специфічна фармакологічна дія препарату вивчена при визначенні регенеративної, протизапальної і анальгетичної дії у відповідності до ["Посібника по експериментальному (доклінічному) вивченню нових фармакологічних речовин." (2000p.)]. Оцінка протизапального ефекту проводилася на моделі гострого запалення лапи у щурів через 3 години після індукції запалення формаліном. Критерієм ефективності за даним тестом вважали достовірне зменшення набряку лапи не менш, ніж на 30%, в порівнянні з контролем. Вивчення специфічного протизапального запалення включало додаткове дослідження хронічного проліферативного запалення "фетрова гранульома" у щурів. Проліферативну реакцію оцінювали за різницею між висушеною гранульомою і вихідною масою фетрового диску. Ексудативн у реакцію оцінювали за різницею між масою сирої і висушеної гранульоми. Проведені дослідження показали, що препарат має достатньо виражений протизапальний ефект (достовірне зменшення набряку лапи. Більше ніж на 30% в порівнянні з контролем) при створенні гострого запалення. Критерій ефективності протизапальної дії склав 75%. Ефективність протизапальної дії при хронічному запаленні склала в середньому 26,5%. Результати даного дослідження наведені в таблиці 1 і 2. Регенеративну і протизапальну дію вивчали при моделюванні адювантного артриту у щурів. Хронічне імунне запалення викликали субплантарним введенням в праву задню лапу щура 0,1мл ад'юванта Фрейнда (суспензія БЦЖ 2,5мг/мл у вазеліновій олії). Запальна реакція оцінювалася в динаміці кожні 2 дні. Проведені дослідження показали, що запропонований засіб впливає на розвиток хронічного імунного запалення у щурів. Ефективність протизапальної дії нашкірного використання гелю на протязі 12 днів на 25 день моделювання артриту складає 65%. Мікроскопічний аналіз життєво важливих органів - серця, легенів, печінки, нирок, селезінки, не виявив патологічних порушень їхньої структури в контрольній (без лікування) та дослідній (з лікуванням) серіях експерименту. Для вивчення регенеративних властивостей препарату проведене патоморфологічне дослідження гомілковостопних суглобів задніх лап щурів з хронічним імунним запаленням (ад'ювантний артрит) в контрольній групі (без лікування) та після лікування гелем протягом 12 днів. Дослідження показало, що застосування запропонованого гелю з хондроітинсульфатом протягом 12 днів приводило до зниження вираженості реактивного запалення в області гомілковостопного суглобу і появі ознак регенераторної активності в суглобних хряща х. Це проявлялося в появі ділянок зі збільшенням товщини основного шару хряща і зміні стану ядер хондроцитів: клітини, які активно синтезують колаген і протеглікани, мали крупне округле і овальне ядро з рівними краями, були багаті на хроматин, містили ядерце. Анальгетичну дію вивчали при моделюванні хімічного больового подразнення (корчі, які спричинені оцтовою кислотою у мишей). Анальгетичний ефект оцінювали за зменшенням кількості корчів у відсотках до контролю. Критерій ефективності - зниження больової реакції не менше, ніж на 50%. Проведені дослідження виявили значне зниження кількості корчів після застосування запропонованого засобу (дані наведені в таблиці 3). їхнє зменшення більше ніж на 50% свідчить про наявність анальгетичних властивостей у препарата. Критерій ефективності анальгетичної дії склав 84%. При вивченні загальнотоксичної дії запропонованого препарату встановлено, що середня смертельна доза при внутрішньошлунковому способі введення гелю складає більше, ніж 10г/кг, що дозволяє віднести препарат до 4 класу малонебезпечних сполук (ГОСТ 12.1.007-76). Багатократне внутрішньошлункове введення гелю в підгострих дозах (1г/кг) не призводить до виникнення патологічних змін у вн утрішні х органах, не викликає змін в показниках вищої нервової діяльності, серцевосудинної системи. Вивчення біохімічних показників сироватки крові не виявило змін з боку функціонування серця, печінки, нирок. Додатково функціональний стан нирок оцінювалося за рН, вмісту сечовини в сечі. Проведені дослідження показали, що на протязі усього експерименту не було виявлено змін у вмісті сечовини, рН. Результати гематологічного аналізу крові виявили, що внутрішньошлункове введення запропонованого препарату не викликає достовірних змін в порівнянні з контрольною серією протягом усього періоду спостереження. Результати вимірювання осмотичної резистентності еритроцитів показують, що препарат не проявляє мембранотропну дію. Таким чином, було встановлено, що гель з хондроітинсульфатом не має кумулятивних властивостей з летальним результатом, не може мати загальнотоксичну дію. Запропонований як винахід засіб є ефективним лікарським препаратом хондропротективної дії, призначеним для лікування регенеративних захворювань суглобів і хребта, має виражену специфічну протизапальну, анальгезуючу, регенеративну дії, не має загальнотоксичної дії і може застосовуватися в лікувальній практиці. Засіб для лікування хвороб суглобів Таблиця 1 Вплив Гелю з хондроітинсульфатом 5% на вираженість набряку лапи щура при розвитку гострого ексудативного запалення №№ 1. 2. 3. Серія Контроль Гель за 1 годину Гель за 2 години Вираженість набряку мм % 4 100 1±0,001 25 2±0,001 50 Критерій ефективності протизапальної дії (%) 75 50 Таблиця 2 Протизапальна дія Гелю з хондроітинсульфатом 5% при розвитку хронічного проліферативного запалення у щурів (М±m) Серії Проліферативна реакція (г) Контроль Гель Таблиця 3 Ексудативна реакція (г) 0,011±0,004 0,008±0,001 0,053±0,0011 0,040±0,019 Ефективність протизапальної дії (%) Проліфер Ексудат 28,3±1,5 25,5±1,6 Таблиця 3 Вплив Гелю з хондроітинсульфатом 5% на кількість корчів при моделюванні хімічного· больового подразнення (М±m) №№ 1. 2. Кількість корчів Серія Контроль Гель 18,2±1,6 3±0,5 % 100 16,2 Критерій ефективності анальгетичної дії (%) 84