Фармацевтична композиція антитромботичної сполуки, що диспергується у ротовій порожнині

УКРАЇНА (19) UA (11) 79567 (13) C2 (51) МПК (2006) A61K 31/14 A61K 31/196 (2007.01) A61K 31/616 (2007.01) A61K 9/22 A61K 47/26 A61K 47/36 A61P 9/00 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗ ИЦІЯ АНТИТРОМБОТИЧНОЇ СПОЛУКИ, ЩО ДИСПЕРГУЄТЬСЯ У РОТОВІЙ ПОРОЖНИНІ Cl H3C (CH2)2 CO2H (I), яка відрізняє ться тим, що вона містить: - сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, - гранули, які складаються зі співвисушених лактози і крохмалю. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука А знаходиться у формі оптичного ізомеру конфігурації (R). 3. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1 або 2, яка відрізняється тим, що вона містить, відносно загальної ваги композиції: (13) 79567 NHSO 2 (11) (*) - від 2,5 % до 20 % за вагою сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі, - від 75 % до 95 % за вагою гранул, які складаються зі співвисушених лактози і крохмалю. 4. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що вона містить від 5 % до 10 % за вагою сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі. 5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 14, яка відрізняється тим, що сполука А знаходиться у формі натрієвої солі. 6. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона також містить одну або більше смакових речовин, і підсолоджувачі. 7. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона також містить один або більше змащувальних матеріалів і домішку, що підвищує плинність. 8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 17, яка відрізняється тим, що вона знаходиться у формі таблетки. 9. Таблетка, що містить фармацевтичну композицію за п. 8, яка відрізняється тим, що її одержують прямим стисненням. 10. Таблетка за п. 9, яка відрізняється тим, що її твердість складає від 15 до 30 Ньютонів. 11. Застосування гранул, які складаються зі співвисушених лактози і крохмалю, у виробництві твердих композицій сполуки А, які диспергуються у ротовій порожнині, які розкладаються у ротовій порожнині менше ніж за три хвилини, переважно менше ніж за одну хвилину, для орального або букального введення. 12. Тверда фармацевтична композиція сполуки А, що диспергується у ротовій порожнині, за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль для одержання антитромботичного лікарського засобу. UA (21) a200601707 (22) 16.07.2004 (24) 25.06.2007 (86) PCT/FR2004/001866, 16.07.2004 (31) 03/08780 (32) 18.07.2003 (33) FR (46) 25.06.2007, Бюл. № 9, 2007 р. (72) Вютріш Патрік , FR, Роллан Ерве , FR, Жюльєн Марк , FR (73) ЛЕ ЛАБОРАТУ АР СЕРВЬЄ, FR, ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЄ, FR (56) US 4943590 A, 21.03.2002 US 5472979 A, 05.12.1995 (57) 1. Тверда фармацевтична композиція сполуки А, що диспергується у ротовій порожнині, формули (І), необов’язково у формі оптичного ізомеру, або її фармацевтично прийнятна сіль: C2 2 (19) 1 3 79567 Даний винахід відноситься до твердої фармацевтичної форми, що диспергується у ротовій порожнині, для введення антитромботичної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі оральним або букальним шляхом. Антитромботична сполука, що надалі назвиається сполука А, яка розкрита в описі [патенту ЕР 648741, являє собою сполуку формули (І): Сполука А може бути введена оральним шляхом у формі таблеток, які ковтають з половиною склянки води. Дози сполуки А, застосованої оральним або парентеральним шляхом, для того, щоб одержати терапевтичний ефект, загалом варіюють від 10мг до 30мг за введення, один або більше разів на день, у формі таблетки швидкого вивільнення. Багато людей відчувають складнощі при ковтанні звичайних таблеток, розмір яких часто не є незначним. Проблеми, які пов'язані з прийомом всередину лікарських засобів (ядуха; асфіксія в результаті обструкції горлянки) часто є причиною поганої узгодженості з режимами дозування або навіть припинення лікування. Фармацевтичні композиції за даним винаходом роблять можливим не тільки вирішення відомих проблем через форму таблетки, яку необхідно ковтнути, але також пропонують відмінне медичне обслуговування, яке особливо дозволяє покращити якість життя пацієнтів. Фармацевтична композиція сполуки А, що диспергується у ротовій порожнині, має таку перевагу, що високі плазмові рівні активного інгредієнта одержують швидко і, крім того, за допомогою його швидкого розкладання, стає можливим обмежити коливання в абсорбції, що може бути викликано різними факторами. Фармацевтична композиція, яка диспергується у ротовій порожнині, відповідно до даного винаходу має окрему характеристику, що не вимагає ані води, ані жування в ході введення. Вона розкладається дуже швидко в ротовій порожнині, переважно менше ніж за три хвилини і навіть більш переважно, менше ніж за одну хвилин у. Багато форм швидкого розчинення розкрито в попередньому рівні техніки. Взагалі, це є спільним для попередньо описаних технологій, що вони використовують дезінтегруючий агент, такий як KollidonÒ CL (зшитий полівінілпіролідон), EXPLOTABÒ (карбоксиметил крохмаль) і AC DISOLÒ (зшита натрій карбоксиметилцелюлоза). Дезінтегруючий агент є обов'язковим для приготування таблеток, що диспергуються у ротовій порожнині, і повинен бути застосований в поєднанні з ексципієнтом прямого стиснення. Труднощі, які зустрічаються у виробництві таких таблеток, полягають фактично в тому, що дуже важко отри 4 мати таблетки, які володіють фізичними характеристиками, які є постійними і відтворюваними і сумісними зі звичайними вимогами до обробки таблеток. Однак, звичайно використовувані суміші дають таблетки дуже значної твердості, яка цілком непридатна для швидкого розкладання в ротовій порожнині. Інші форми, що диспергуються у ротовій порожнині, можуть бути вироблені за допомогою використання ліофілізації, що приводить до дуже пористих твердих форм, які називають "оральні ліофілізати". Такі форми вимагають використання надзвичайно специфічного і складного промислового процесу, який є тривалим у проведенні, даючи форму лікарського засобу, яка має високу собівартість. Даний винахід дає можливість вирішити ці проблеми. Він відноситься до твердої форми сполуки А, що диспергується у ротовій порожнині, необов'язково у формі оптичного ізомеру, або її фармацевтично прийнятної солі, що містить єдиний ексципієнт природного походження, що забезпечує швидке розкладання і має нейтральний смак і прийнятну структуру. Згаданий ексципієнт служить і як зв'язувальна речовина, і як дезінтегрант. Це дає можливість одержати простий склад сполуки А, що має відмінну придатність для прямого стиснення, даючи в результаті таблетки низької ламкості і твердості, яка сумісна зі звичайними методами обробки. Більш конкретно, винахід відноситься до твердої фармацевтичної композиції сполуки А, що диспергується у ротовій порожнині, або її фармацевтично прийнятної солі, яка відрізняється тим, що вона містить: - сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, - і гранули, які складаються зі співвисушених лактози і крохмалю. Сполука А переважно має абсолютну конфігурацію (R). Перевага віддається сполуці А, яка знаходиться у формі солі натрію. Композиція відповідно до даного винаходу може також містити, з міркувань виробництва, один або більше змащувальних матеріалів і домішку, що підвищує текучість і, з міркувань маскування смаку або гіркоти, смакові речовини і підсолоджуючі агенти, які звичайно використовують. Для того, щоб вдосконалити маскування гіркоти сполуки А, остання може необов'язково бути пов'язана з ексципієнтами, такими як циклодекстрини, або покрита ексципієнтами, використовуючи технології, відомі кваліфікованому в даній галузі фа хівцю, такі як, наприклад, покриття у псевдозрідженому шарі, розпилення, коацервація, гранулювання і аерозольне затвердіння. Винахід також відноситься до застосування гранул, які складаються зі співвисушених лактози і крохмалю, у виробництві твердих фармацевтичних композицій сполуки А, що диспрегуються у ротовій порожнині. Термін "диспергується у ротовій порожнині", як повинно бути зрозумілим, відноситься до твердих 5 79567 6 фармацевтичних композицій, які розкладаються в Особливо відмітним є те, що згадані вище криротовій порожнині менше ніж за 3 хвилини, перетерії диспергування у ротовій порожнині і низька важно менше ніж за одну хвилину. ламкість підтримуються серед широкого діапазону Вказані гранули, присутні у твердих фармацетвердості таблеток, тобто для таблеток, які мають втичних композиціях відповідно до даного винахотвердість від 15 до 30 Ньютонів. ду, відповідають композиціям, які розкриті в [патеФармацевтичні композиції відповідно до данонтній заявці ЕР 00/402159.8]. Такі гранули го винаходу переважно характеризуються тим, що характеризуються сферичною структурою і сприявони включають, відносно загальної ваги таблетки: тливою стисливістю і знаходяться у продажу під - від 2,5% до 20% за вагою сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі, переважно від найменуванням STARLACÒ . 5% до 10%, Дезінтегруючі властивості вказаних гранул відомі для таблеток, які вміщують у великі кількості - від 75% до 95% за вагою STARLACÒ . перемішуваних рідин. Особливо несподіваним є Вони можуть необов'язково містити від 0,1% те, коли при використанні у виробництві форм, що до 3% за вагою змащувальних агентів, таких як розкладаються в ротовій порожнині, вказані гранустеарат магнію, переважно від 0,5% до 1,5%, і від ли повинні давати особливо задовільні результати 0,1% до 3% за вагою домішки, яка підвищує текущодо розкладання в ротовій порожнині, з двох чість, такої як колоїдний окис кремнію, переважно причин. від 0,5% до 1,5%. Перша причина основується на виявленні тоНаступні Приклади ілюструють винахід без го, що принаймні розчинні у воді ексципієнти є обмеження його жодним чином. найбільш придатними для виготовлення таблеток, Таблетки, що диспергуються в ротовій порожщо диспергуються у ротовій порожнині (розчиненнині, виготовляли, використовуючи (R) ізомер споня, в приведенні до зростання у в'язкості води, луки А, у формі натрієвої солі. сповільнює її проникнення в таблетки) і ще вказані Приклад 1: гранули містять велику кількість надзвичайно розСклад: Готова таблетка 100мг чинної у воді лактози. Крім того, крохмаль, який міститься у вказаних гранулах, не є "суперСкладові Кількість дезінтегруючим" агентом, як використано і описано Сполука А, натрієва сіль 10* у формах, що розкладаються в ротовій порожнині, 88,25 StarlacÒ в попередньому рівні техніки. Стеарат магнію 1 Друга причина основується на виявленні того, Безводний колоїдний окис кремнію 0,25 що дезінтегруючі властивості ексципієнта (викориАспартам 0,25 станого в таблетці), коли визначено у воді, викоАцесульфам К 0,25 ристовуючи звичайні способи, не можуть бути екстрапольовані на поведінку тієї ж таблетки in vivo, в * виражено як сполука А у формі основи слині. Ступені розкладання у воді вимірюють (згідно з Європейською Фармакопеєю) в кількості води, Приклад 2: яка достатньо велика, щоб не досягати рівня наСклад: Готова таблетка 300мг сичення в значенні розчинення, тоді як in vivo, за допомогою невеликої кількості слини, ексципієнти Складові Кількість знаходяться на рівні насичення. До того ж, переСполука А, натрієва сіль 30* мішування, якому піддають таблетки у звичайному 264,75 StarlacÒ дослідженні, не впливає на розкладання в ротовій Стеарат магнію 3 порожнині. Заявник відповідно виявив, протягом Безводний колоїдний окис кремнію 0,75 порівняльних досліджень, що конкретні ексципієнАспартам 0,75 ти, які відомі як хороші дезінтегранти, не придатні Ацесульфам К 0,75 для приготування форм, що диспергуються у ротовій порожнині. Навпаки, конкретні ексципієнти, * виражено як сполука А у формі основи які показують середнє розкладання у воді, можуть проявити корисні властивості in vivo. Таблетки готують за допомогою змішування Заявник потім виявив, несподівано, що вказані складових, наступним прямим стисненням. Твергранули робили таблетки надзвичайно придатнидість таблеток Прикладів 1 і 2 складає близько 15 ми для розкладання в ротовій порожнині, що має Ньютонів і 30 Ньютонів, відповідно. місце серед широкого діапазону твердості таблеДля того, щоб визначити час розкладання в ток, в той самий час підтримуючи низький рівень ротовій порожнині, таблетки сполуки А, що диспеламкості, що особливо відмітно. Більшість форм, ргуються у ротовій порожнині, описані у Прикладах що диспергуються у ротовій порожнині, з попере1 і 2, вміщували в ротову порожнину. У ци х досліднього рівня техніки, які розкладаються швидко в дженнях було виявлено, що для кожного з складів, ротовій порожнині, є надзвичайно ламкими, що які досліджуються, час розкладання в ротовій повідображається на необхідності використовувати рожнині був меншим ніж 1 хвилина. специфічну упаковку і на ризику того, що таблетка розкладеться, як тільки її візьмуть в руки і виймуть з упаковки. 7 Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко 79567 8 Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601