Спосіб корекції кардіотоксичної дії доксорубіцину кверцетином

Спосіб корекції кардіотоксичної дії доксорубіцину шля хом сумісного використання з кверцетином, який відрізняє ться тим, що як препарат, що містить кверцетин, використовують ліпофлавон, який призначають внутрішньовеннo у разовій дозі 1,13г, а доксорубіцин вводять внутрішньом'язово 1-3 дні у разовій дозі 0,55г через годину після введення ліпофлавону, причому останній додатково призначають протягом трьох днів до і трьох днів після введення доксорубіцину. (19) (21) a200512442 (22) 23.12.2005 (24) 25.07.2007 (46) 25.07.2007, Бюл. №11, 2007р. (72) Бєлік Галина Володимирівна, Дроговоз Світлана Мефодіївна, Григор'єва Ганна Савічна (73) НАЦІОН АЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ (56) RU C1 2016569 30.07.1994 EP A1 0629624 21.12.1994 UA A 69186 16.08.2004 3 79900 препарату, що містить кверцетин, використовують ліпофлавон, який призначають внутрішньовенне у разовій дозі 1,13г, а доксорубіцин вводять внутрішньом'язово 1-3 дні у разовій дозі 0,55г через годину після введення ліпофлавону, причому останній додатково призначають протягом трьох днів до і трьох днів після введення доксорубіцину. Експериментальним шляхом доведено, що застосування доксорубіцину сумісно з ліпофлавоном понад 3 дні недоцільне, бо саме цей термін є максимально достатнім для досягнення оптимального терапевтичного ефекту, який не збільшується вірогідно при більш тривалому застосуванні препаратів, проте може виникнути загроза прояву токсичності доксорубіцину. Фармакологічні дослідження показали, що триденний термін введення ліпофлавону до і після прийому доксорубіцину є необхідним і достатнім для нормалізації показників серцевої діяльності. Вірогідний механізм взаємодії доксорубіцину і ліпофлавону полягає, на думку авторів, у тому, що доксорубіцин у великих дозах при тривалому застосуванні проявляє прооксидантну дію, тобто активує процеси перекисного окислення ліпідів, які спостерігаються при захворюваннях міокарду, а ліпофлавон нівелює цю дію. Зменшення ліпофлавоном прооксидантноі дії доксорубіцину реалізується через антиоксидантний механізм дії кверцетину (здатність ефективно пригнічувати вільнорадикальне окислення, нормалізувати антиоксидантний статус), який входить до складу ліпофлавону, а також через антиоксидантні, кардіопротекторні, протизапальні властивості іншого компоненту ліпофлавону - лецитину. При комплексному застосуванні ліпофлавону зменшується принаймні вдвічі кардіотоксична дія доксорубіцину, що підтверджується нормалізацією показників електрокардіограми: підвищенням вольтажу комплекса QRS, систолічного показника, а також підвищенням частоти серцевих скорочень, посиленням скорочувальної функції міокарду, збільшенням серцевого викиду. Позитивний вплив ліпофлавону на работу міокарду дозволяє зменшити час перебування хворого у лікарні та знизити вартість лікування. Заявлений спосіб здійснюють наступним чином. Хворому, якому призначений доксорубіцин, три -дні вводять одноразово внутрішньовенне ліпофлавон у дозі 1,13г. Після цього протягом 1-3 днів у залежності від стану хворого вводять доксорубіцин внутрішньом'язово у дозі 0,55г через одну годину після введення ліпофлавону. По закінченні прийому доксорубіцину продовжують введення ліпофлавону ще 3 дні у наведеній вище дозі. Винахід ілюструють прикладами. Приклад 1. Корегуючий вплив ліпофлавону на показники кардіотоксичної дії доксорубіцину вивчали у дослідах на щура х вагою 180-200г. Дослідні тварини було поділено на 3 групи: інтактні тварини; тварини, які одержували доксорубіцин; тварини, які одержували у комплексі доксорубіцин і ліпофлавон відповідно до заявленого способу. Тваринам другої гр упи вводили доксорубіцин внутрішньом'язово у одноразовій дозі 20мг/кг. Тварини третьої групи одержували доксорубіцин 4 зазначеним вище чином та внутрішньовенне - ліпофлавон у разовій дозі 41мг/кг за схемою, наведеною у заявленому способі (Дози наведені у перерахунку для тварин). В якості критеріїв корегуючого впливу ліпофлавону на кардіотоксичну дію доксорубіцину були обрані біохімічні показники перекисного окислення ліпідів, показники антиоксидантного захисту організму та показники електрокардіограми. Результати досліду наведені у таблицях 1-3. Аналіз експериментальних данних таблиці 1 свідчить про те, що лікувально-профілактичне введення ліпофлавону у комплексі з доксорубіцином за заявленим способом зменшує ступінь проліферації та фіброзу міокарду, про що свідчить зниження такого показника як МКС на 25%, на відміну від тварин, яким вводили доксорубіцин, МКС яких, у свою чергу, підвищився на 30% у порівнянні з інтактними тваринами. Достовірний корегуючий вплив ліпофлавону на кардіотоксичну дію доксорубіцину підтверджено всіма показниками, наведеними у табл. 1, які практично залишаються на рівні показників інтактних тварин, тобто без ознак кардіотоксичного впливу. Дані табл. 2 свідчать, що при введенні ліпофлавону спостерігається зменшення кардіоцитолізу, що підтверджено зниження відносно групи тварин, яким вводили доксорубіцин, рівня АсАТ. Відображенням інгібуючого впливу ліпофлавон у на інтенсивність перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та активацію ендогенної антиоксидантної системи є зміни показників ТБК-реактантів, G-SH, СОД, каталази. В експерименті встановлено, що ліпофлавон стримує по відношенню до групи тварин, яким вводили доксорубіцин, накопичення первинних продуктів ліпопероксидації як у сироватці крові, так і в гомогенаті міокарду (табл. 1-2). Введення тваринам з кардіоміопатією, викликаною доксорубіцином, ліпофлавону нормалізувало антиоксидантний гомеостаз. Так, на тлі застосування ліпофлавону спостерігалось підвищення рівня відновленого глутатіону у сироватці крові та гомогенаті міокарду, на відміну від групи тварин, яким вводили лише доксорубіцин. При аналізі показників функціонального стану міокарду, які відображені у таблиці 3, було встановлено, що застосування ліпофлавону відновлює скорочувальну здатність міокарду та зменшує його ішемію. Так, внаслідок використання ліпофлавону потенціал поляризації шлуночків (R) був достовірно вищий, ніж в групі тварин, яким вводили лише доксорубіцин. При внутрішньовенному введенні ліпофлавону систолічний показник підвищувався у 2 рази; при введенні доксорубіцину цей показник практично не змінювався. Під впливом ліпофлавону спостерігалась нормалізація частоти серцевих скорочень (ЧСС), на відміну від групи тварин, яким вводили доксорубіцин. Застосування ліпофлавону усувало ознаки гіпоксії та ішемії міокарду, що підтверджувалося збільшенням сегменту ST до ізолінії. За даними таблиць 1-3, які відображають біохімічні та електрокардіографічні дослідження, можно зробити висновок, що введення доксорубіцину у комплексі з ліпофлавоном на відміну від засто 5 79900 сування лише доксорубіцину призводить до нормалізації процесів перекисного окислення ліпідів, антиоксидантного статусу, показників електрокардіограми Приклад 2. Клінічне вивчення корекції кардіотоксичної дії доксорубіцину у відповідності з заявленим способом проводили на двох групах хворих з раком молочної залози Π - III стадії. Хворі групи №1 отримували курс хіміотерапії. У схему лікування хворих гр упи №1 був включений протипухлинний засіб доксорубіцин 1 раз на тиждень з повторенням через 2 тижні. Хворим групи. №2 у відповідності з новим способом додатково внутрішньовенне вводили ліпофлавон в дозі 1,13г на добу протягом 7 днів, тобто по 3 дні до і після введення доксорубіцину та у комплексі .з доксорубіцином. Хворі групи №2 отримували лише протипухлинний засіб доксорубіцин. Усім хворим груп №1 і №2 проводили електрокардіотопографію для виявлення початкових змін шлуночкового комплексу (інтервала QT, сегменту ST, з убця Т). С тан хворих обо х гр уп оцінювали за змінами рівня кардіоспецифічних тропонінів і креатинкінази серцевого м'яза у сироватці крові. Кількісне визначення тропонінів і креатинкінази проводили з використанням автоматичного імунохемолюмінісцентного аналізатора ACS: 180 PLUS фірми "Bayer". Після проведення курсу лікування у хворих гр упи №2, які отримували лише доксорубіцин, спостерігались зміни кінцевої частини шлуночкового комплексу. На електрокардіограмі спостерігалось достовірне підвищення індексу 6 ST та збільшення його інтервалу. У хворих гр упи №1 вказаний показник вірогідно не змінювався. Після проведення курсу лікування показники аналізу сироватки крові групи хворих №2, які отримували комплексне лікування доксорубіцину з ліпофлавоном, не відрізнялись від норми, на відміну від групи хворих №1. Таким чином, заявлено спосіб корекції побічної дії доксорубіцину, який дозволяє значно зменшити вираженість кардіотоксичної дії або запобігти виникненню кардіальних ускладнень після проведення лікування протипухлинними засобами, зокрема доксорубіцином, нормалізувати показники електрокардіограми хворих, покращити стан серцевого м'яза, скоротити період лікування протипухлинними засобами, знизити вартість лікування. Джерела інформації: 1. Компендиум 2001/2002 - Лекарственные препараты/ Под ред. Β.Η. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: Морион, 2001. - с. 61-е. 62 2. Лекарственные препараты Украины в трех томах, 1990-2000 гг., Харьков «Прапор», том I с.554-556. 3. Свінціцький A.C., Загородний M.I., Юрженко Н.М., Вплив диклофенаку натрію, кверцетину та їх комбінацій на ліпопероксидацію при експериментальному остеоартрозі. // Ліки. -2003.-№1-2.-С.100103. 4. Бєлік Г.В., Григор'єва Г.С., Деримедвідь Л.В. Особливості кардіопротекторної дії ліпосомальної форми кверцетину на моделі доксорубіцинової кардіоміопатії у турів. // Ліки. - №5-6. - 2004.- С. 6063. Таблиця 1 Показники (у гомогенаті міокарду) корегуючого впливу ліпофлавону на кардіотоксичну дію доксорубіцину Умови експерименту Показники Масовий коефіцієнт серцю (МКС) ТБК-реактанти, мкмоль/г Відновлений глутатіон (G-SH), мкмоль/г Супероксиддис-мутаза (СОД), у.о. Каталаза, мккат/г Інтактні тварини Тварини, ліковані доксору- Тварини, ліковані доксорубіцином у комплексі з ліпобіцином флавоном 0,39±0,01 0,53±0,03 0,38±0,03 59,98±0,7 93,50± 7,9 65,51±1,9 1,54±0,02 1,14±0,05 1,46±0,01 0,90±0,01 0,42±0,01 0,85±0,02 1,02±0,04 0,70±0,03 0,95±0,02 7 79900 8 Таблиця 2 Показники (у сироватці крові) корегуючого впливу ліпофлавону на кардіотоксичну дію доксорубіцину Умови експерименту Тварини, ліковані доксору- Тварини, ліковані доксоруІнтактні тварини біцином у комплексі з ліпобіцином флавоном Показники Аспартатаміно-трансфераза (АсАТ), ммоль/ч×л ТБК-реактанти, мкмоль/л G-SH, мкмоль/л СОД, ум.од. Каталаза, мккат/л 0,49±0,02 0,71±0,03 0,56±0,03 0,36±0,1 2,38±0,05 0,96±0,01 1,40±0,08 0,69±0,01 1,20±0,04 0,36±0,01 0,94±0,03 0,42±0,01 1,85±0,05 0,58±0,01 1,04±0,02 Таблиця 3 Показники електрокардіограми корегуючого впливу ліпофлавону на кардіотоксичну дію доксорубіцину Умови експерименту Показники Інтактні тварини ЧСС, уд./хв. PQ, c QRS, с QT, c R, мв p.мв T, мв СП, % Зміщення ST, мм від ізолінії Тварини, ліковані доксорубіцином 480,75±8,6 0,036±0,002 0,015±0,002 0,057±0,002 0,433±0,021 0,095±0,008 0,16±0,012 45,43±0,95 0,00 (0¸1) 260,23±9,3 0,050±0,02 0,017±0,002 0,075±0,04 0,175±0,036 0,05±0,018 0,143±0,03 21,47±1,61 -4,33 (-10¸0) Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін Підписне Тварини, ліковані доксорубіцином у комплексі з ліпофлавоном 362,00±25,0 0,040±0,01 0,020±0,003 0,05±0,01 0,35±0,02 0,1±0,018 0,150±0,026 41,35±3,23 -2,05 (-3¸0,5) Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601