Спосіб одержання 2-(4-метоксіфенілпропіоніл)аміно-6-н-пропіламіно-4,5,6,7-тетрагідробензотіазола у вигляді рацемата або (-)-енантіомера або його кислотно-аддітивної солі

Изобретение к а с а е т с я г е т е р о ц и к лических соединений, в ч а с т н о с т и с п о соба получения 2-(4-метоксифенилпропионил)амино-6-н-пропиламино-4,5,6,7т е т р а г и д р о б е н з о т и а з о л а в виде р а ц е м а та или ( - ) - э н а н т и о м е р а или е г о к и с лотно-аддитивной с о л и , который может быть использован в медицине для л е чения болезни Паркинсона. Цель создание нового активного более д л и тельно действующего соединения у к а занного к л а с с а . Процесс ведут в з а и м о действием 2-(4-метоксифенилпропионил) амино-6-окси-тетрагидробензотиаэола с н-пропил амином в присутствии в о с становителя с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или ( - ) - э н а н т и о м е р а или их к и с л о т н о аддитивной с о л и . Выход рацемата 63%, для основания т . п л . 105-106 С, д л я дигидрохлорида т . п л . 259-261 С. И с пытания показывают, что новые с о е д и нения в д о з е 50 мкг/кг имеют продолжительность д е й с т в и я 20 ч при низкой токсичности против 6 ч для и з в е с т н о г о соединения в той же д о з е . СО 00 Изобретение относится к способу получения нового биологически а к т и в ' ного химического соединения 2 - ( 4 - м е т оксйфенилпр опионил)-амино-6-н-пропил™ амиво-4,5,6 97-тетрагидробензотиазола в виде рацемата или ( - ) - э н а н т и о м е р а или е г о кислотно-аддитивной с о л и в пригодного в к а ч е с т в е с р е д с т в а для л е ч е ния б о л е з н и Паркннсона или п а р к и н с о низма,, Цель изобретения - получение н о в о г о производного т е т р а г и д р о б е н з о т и а з о л а , обладающего более длительным с р о ком а к т и в н о с т и , чем и з в е с т н о е с о е д и нение э т о г о р я д а . П р и м е р , 2-(4-Метоксифенилпропионил)амино-6-н-пропиламино-4,5,6,7тетрагидробенэотиазол„ А. Получение р а ц е м а т а . 15,1 г ( 0 , 0 9 моль) 6 - о к с о - 2 - а м и н о тетрагидробензотиазола и 20,5 г ( 0 , 1 моль) хлорангидрида 4-метоксифенилпропионовой кислоты в 450 мл т е т ~ рагидрофурана и 0,1 моль триэтиламина 1494867 в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником, затем выливают на лед и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. После сушки выкристаллизовывают путем сгущения 2-(4-метоксифенилпропионнл)амино-6-оксо-тетрагидробензотиазола (17,5 г ) , который без дальнейшей очистки растворяют в метаноле и в автоклаве подвергают восстановительному аминированию с пропиламином в присутствии никеля Ренея при давлении 5 бар и 60°С.После отсасывания катализатора растворитель отгоняют. Остаток выкристаллизовывают из изолропилового эфира. Выход 12,5 г (63% от т е о р . ) , т . п л . основания 1О5-1О6°С (перекристаллизация из этилового эфира уксусной кислоты) , т . п л . дигидрохлорида 259-261°С. 20 Б. Разделение рацемата. К суспензии 9,3 г (0,025 моль) полученного сагласно А продукта в 200 мл воды прибавляют 3,75 г (0,025 моль) L-(+)-винной кислоты 25 [ о і д Т = +12° (с=20'Н 2 О). Смесь в т е чение 15 мин нагревают с обратным холодильником и фильтруют. Выделившиеся по истечении 1 дня бесцветные кристаллы отсасывают. Эту L-(+)-BHHHOкислую соль пять раз перекристаллизо- 30 вывают из 75 мл воды. При дальнейшей перекристаллизации больше не изменяется показатель [°6^J 3 ^"45,5° (с=1, метанол) выделившегося основания. 35 Из чистой L-(+)-виннокислой соли добавлением концентрированного аммиака выделяют основание, которое экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. После промывки и сушки суль- 40 фатом магния растворитель удаляют в вакууме. Путем обработки эфирной с о ляной кислоты выкристаллизовывается дигидрохлорид (-)-энантиомера. Выход 0,9 г , т . п л . 261-262°С, 45 ХоС- 2 0 °]=-4М 0 ( с - 1 , метанол). Биологические испытания. Определение действия против паркинсонизма или болезни Паркинсона, На основе использования нейротоксив*а (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина) разработаны опыты на животных для изучения болезни Паркинсона. Вызываемая 1-метил-4-фенил-1,2,3, 6-тетрагидропиридином у людей и обезьян необратимая нейрологическая картина болезни по своему клиническо сп му, патологическому, биохимическому и фармакологическому явлениям в значительной мере похожа на идиопатическую болезнь Паркинсона. Причиной этого является то, что 1-метил-4-фенил1,2,3,6-тетрагидрогшридин селективно разрушает ту небольшую группу допаминергических нервных клеток в Substant i a nigra мозга, которые разрушаются дегенеративными процессами при естественной болезни Паркинсона. Клиническое проявление картины вызываемой 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином болезни можно доказывать только на обезьянах, что, вероятно, обусловлено специфическим метаболизмом 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропмридина. Опыт с использованием 1-метил-4феннл-1,2,3,6-тетрагидропиридина, разработанный для резуса, можно применять для испытания эффективности средств при лечении болезни Паркинсона. 1-Метил-А-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин давали обезьянам в течение 3 дней, ежедневно 1 х 0,15 мг/кг внутримышечно, затем делали перерыв на 3 дня, не давая лекарства, затем в течение 3 дней давали 1 х 0,30 0,40 мг/кг ежедневно. Наблюдались следующие симптомы: животные были акинетическими, не в состоянии принимать корм и воду. Иногда проявлялись каталептические состояния. На конечностях проявлялись оцепенения, прерывающиеся при пассивном движении клоническими судорогами. Как правило, даже сильнейшие болезненные раздражения не вызывали произвольных движений туловища и конечностей. После внутримышечного введения (50 мкг/кг) предлагаемого соединения (в виде рацемата, (-)-энантиомера и дигидрохлорида) промежутками через несколько минут наблюдались первые произвольные движения, после чего происходила постепенная значительная нормализация моторики, благодаря ч е му животные были в состоянии принимать корм. Они вели себя в клетках совершенно нормально относительно вигильности и специфического для данного рода обезъян поведения. Как о с таточные симптомы время от времени регистрировалось временное легкое 1494867 6 действие с той же эффективностью, дрожание в покое и уменьшение грубой однако ослабление его начиналось по силы. истечении примерно 6 ч. Действие предлагаемого соединения Предлагаемое производное тетрагидначинало ослабевать по истечении робензотиазола относится к категории приблизительно 20 ч, после чего животные опять показывали симптомы пармалотоксичных веществ. кинсонизма. После внутримышечного введения изФормула и з о б р е т е н и я вестного производного тетрагидробен- 10 Способ получения 2-(4-метоксифезотиазола 2-амино-6-н-пропиламинонилпропионил)амино-6-н-пропиламино4,5,6,7-тетрагидробензотиазола в той 4,5,6,7-тетрагидробензотиазола форже концентрации, что и предлагаемое производное (50 мкг/кг) наблюдалось мулы в виде рацемата или (-)-энантиомера или его кислотно-аддитивной соли, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 2-(4-метоксифенилпропионил)амино-6 оксо-тетрагидробензотиаэол формулы подвергают взаимодействию с н-пропиламином в присутствии восстановителя с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или ( - ) энантиомера или Их кислотно-аддитивной соли. 'Редактор Л.Пчолинская Составитель Н.Капитанова Техред М.Дидык Корректор Л.Патай Заказ 4136/58 Тираж 352 Подписное В И П Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР НИИ 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д . 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101