Спосіб лікування гломерулонефриту з нефротичним синдромом та реплікативною фазою вірусного гепатиту в у дітей

Спосіб лікування гломерулонефриту з нефротичним синдромом та реплікативною фазою вірусного гепатиту В у дітей, що включає застосування противірусного препарату, який відрізняється тим, що як противірусний препарат призначають перорально Біциклол в дозі 50мг на добу протягом 6 місяців, додатково одночасно продовжують лікування гломерулонефриту з нефротичним синдромом глюкокортикоїдами в підтримуючій дозі - 6 місяців та Селлсептом в дозі 500-600мг/м 2 – 12 місяців. Винахід відноситься до медицини, а саме до дитячої нефрології, вірусології та гепатології і може бути використаний для лікування дітей, хворих на гломерулонефрит з нефротичним синдромом та реплікативною фазою вірусного гепатита В у дітей. Вдосконалення діагностики і лікування гломерулонефриту у дітей є складовою програми по запобіганню прогресування та хронізації патологічного процесу в нирках. Останні роки визначили чітку тенденцію до зростання відсотку важких варіантів гломерулонефриту з нефротичним синдромом з не типовим для дітей рецидивуючим або торпідним перебігом, поліорганністю ураження, раннім зниженням ниркових функцій. Одним з факторів, обтяжуючих прогноз захворювання, є наявність супутнього інфікування хворого вірусом гепатиту В (HBV), вірогідність якого при гломерулонефриті зростає втричі в порівнянні з середньо популяційним рівнем. Вірусні антигени формують імунопатологічні реакції організму, приймають активну участь в хронізації патологічного процесу в печінці, сприяють розвитку вторинної нефропатії за рахунок тотального ураження гломерул. Печінкова патологія у випадку поєднання гломерулонефриту з HBV інфекцією, як правило, має прихований перебіг, але суттєво впливає на плин та прогноз ниркової патології. Тривала імуносупресивна терапія, необхідна при нефротичному синдромі, сприяє реактивації хронічної інфекції. Покращення стану нирок, як і печінки, можливе лише при сероконверсії. Нажаль, застосування стандартної специфічної противірусної терапії на фоні глюкокортикоїдів і цитостатиків, що призначають в активній стадії гломерулонефриту з нефротичним синдромом, не можливо через взаємну нейтралізацію дії препаратів та порушення формування у хворого адекватної імунологічної відповіді по елімінації віруса. Окрім того, призначення стандартної противірусної терапії обмежене через відсутність, в більшості випадків, клінічних ознак гепатиту та його лабораторної активності. Протоколи ведення хворих з гломерулонефритом, неф (19) UA (11) 83333 (13) (21) a200712753 (22) 19.11.2007 (46) 25.06.2008, Бюл.№ 12, 2008 р. (72) БАГДАС АРОВА ІНГРЕТТА ВАРТАНІВН А, U A, ФОМІНА СВІТЛАНА ПЕТРІВН А, U A, ЛАВРЕНЧУК ОЛЬГА ВАСИЛІВНА, U A (73) ДЕРЖАВНА УСТАНОВА "ІНСТИТУТ НЕФРОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ", U A (56) Вознесенская Т.С. и др. Мофетила микофенолат в терапии нефротического синдрома у детей // Нефрология и диализ. - 2003. - Т. 5, №1, - с. 45-47 Цыгин А. и др. Успешное применение Селлсепта при вторично стероидорезистентном нефротическом синдроме // Врач: Ежемесячный научно C2 1 3 83333 ротичним синдромом та HBV-інфекцією в стадії реплікації остаточно не уточнено. Відомий спосіб лікування дітей з гломерулонефритом, нефротичним синдромом [1], який включає призначення глюкокортикоїдів та селективного імуносупресанту Селлсепту. Недоліком способу є те, що при наявності супутньої хронічної HBV інфекції на фоні патогенетичного лікування гломерулонефриту глюкокортикоїдами в 64,0% випадків відбувається активація гепатиту з реплікацією вірусу, що потребує перегляду тактики ведення хворого. Відомий також спосіб лікування дітей з гломерулонефритом, нефротичним синдромом, та хронічною HBV інфекцією [2], взятий нами за прототип, який полягає у призначенні противірусного препарату Зеффіксу (ламівудин у) в дозі 3мг/кг (не більше 100мг на добу) протягом року. Недоліками способу є низький рівень відповіді на терапію, "повернення" вірусу після відміни препарату, ризик розвитку резистентної YMDD мутації та нефротоксичності, відсутність уточнених строків лікування у дітей. Крім того, хворі не отримують необхідного лікування з приводу активної стадії гломерулонефриту з нефротичним синдромом, що веде до хронізації ниркової патології та розвитку ускладнень захворювання. В основу запропонованого способу поставлена задача удосконалити спосіб лікування гломерулонефриту з нефротичним синдромом і реплікативною фазою вірусного гепатита В у дітей шляхом застосування препарату з комбінованою противірусною активністю Біциклолу та корекції режиму призначення глюкокортикоїдів на фоні Селлсепту, що дає можливість підвищити ефективність терапії при поєднаній гепаторенальній патології. Діти, хворі на хронічний гломерулонефрит, нефротичний синдром, потребують проведення патогенетичного лікування, що включає призначення глюкокортикоїдів в максимальній дозі 1,52мг/кг (за преднізолоном), але не більше 50мг на добу, 6-8 тижнів з наступним зниженням 5мг на добу до підтримуючої дози (звичайно становить 30-50% від терапевтичної і призначається в альтернуючому - через день, чи інтермітуючому - 3 дні на тиждень, режимі). Підтримуючу терапію проводять протягом 9-12 місяців, причому кожні 6-8 тижнів дозу преднізолону зменшують на 2,5мг, доки не сягає 2,5мг на добу. Одночасно з початком зниження глюкокортикоїдів у випадку гормонорезистентності чи гормонозалежності призначають цитостатичний препарат на строк 8-10 тижнів в максимальній дозі (для циклофосфану та лейкерану) і 6-9 місяців - в підтримуючій (50% від максимальної), терапію останніми проводять обов'язково під "прикриттям" преднізолону з огляду на можливі побічні ефекти та ускладнення від цитостатиків. В зв'язку з хорошим профілем безпечності цитостатик селективної дії Селлсепт не потребує паралельного тривалого застосування глюкокортикоїдів і призначають його строком на 12 місяців в дозі 500-600мг на м 2 поверхні тіла дитини (при розрахунку сумарну дозу округлюють в бік збільшення, враховуючи, що капсула препарату містить 250мг). У випадку виникнення реплікації HBV при 4 гломерулонефриті на фоні лікування глюкортикоїдами (а ці препарати традиційно використовують для активації латентної інфекції та підвищення частоти вірусологічної відповіді), подальша тактика лікування полягає в обмеженні стероїдів, відмові від цитостатичних агентів як можливих гепатотоксинів та застосуванні препаратів противірусної дії. Однак, хворі з гломерулонефритом потребують продовження імуносупресивної терапії, оскільки вибір пріоритетності щодо лікування нефротичного синдрому в стадії загострення чи вірусного гепатита з мінімальною, за клініко-лабораторними даними, активністю, вирішують однозначно на користь ниркової патології. Імунологічні зміни, що супроводжують гломерулонефрит, не дозволяють хворому сформувати адекватну відповідь на HBV та досягти стійкої сероконверсії (появи антитіл до HBeAg). В такому випадку, як правило, критерієм ефективності противірусного лікування вважають зникнення факторів інфекційності та реплікації (IgM HBcorAg, HBeAg), відсутність цитолізу, холестазу, портальної гіпертензії, ознак зниження дезінтоксикаційної функції печінки. Одночасно звертають увагу на перебіг ниркової патології - відповідь на імунотропну терапію, стійкість та тривалість клініко-лабораторної ремісії, функціональний стан нирок, розвиток побічних ефектів та ускладнень від використаних препаратів. Поставлена задача вирішується тим, що спосіб лікування гломерулонефриту з нефротичним синдромом і реплікативною фазою вірусного гепатита В у дітей, що включає застосування противірусного препарату, згідно з винаходом, в якості противірусного препарату призначають перорально Біциклол в дозі 50мг на добу протягом 6 місяців, додатково одночасно продовжують лікування гломерулонефриту з нефротичним синдромом глюкокортикоїдами в підтримуючій дозі - 6 місяців та Селлсептом в дозі 500-600мг/м 2 -12 місяців. Зазначений комплекс лікувальних заходів дозволяє покращити ефективність лікування хворих з поєднаною гепаторенальною патологією за рахунок гальмування процесів прогресування захворювань, перевести вірусний гепатит В в фазу інтеграції на фоні продовження патогенетичної терапії гломерулонефриту, зменшити частоту виникнення ускладнень. Спосіб лікування гломерулонефриту з нефротичним синдромом та реплікативною фазою вірусного гепатита В у дітей виконують таким чином: при виникненні реплікації вірусу гепатиту В на фоні терапії ниркової патології глюкокортикоїдами за стандартною схемою призначають перорально Біциклол в дозі 50мг на добу протягом 6 місяців на фоні гепатопротекторних препаратів. Наступну підтримуючу терапію стероїдами обмежують 6 місяцями, а в якості ад'ювантної цитостатичної терапії застосовують Селлсепт на 12 місяців з розрахунку 500-600мг/м 2. Перегляд сумарної дози стероїдів в сторону зменшення зі швидкою відміною (в порівнянні зі стандартною схемою лікування) нівелює фактори залежності нефротичного синдрому та подовження активації гепатиту. Призначення селективного імунодепресанту Селлсепту, а не цитостатиків загальної дії, сприяє закріп 5 83333 ленню та пролонгації ремісії гломерулонефриту з мінімальним гепатотоксичним ефектом. Застосування Біциклолу, комбінованого медикаментозного засобу рослинного походження з противірусною активністю, зменшує вірусн у загрузку, а в ряді випадків призводить до сероконверсії HBeAg. Гепатопротекторні препарати закріплюють досягнутий результат та дають загальний позитивний метаболічний ефект. Апробація способу, що заявляється, проведена у відділі дитячої нефрології Державної установи "Інститут нефрології АМН України". Критеріями включення до дослідження були: наявність гломерулонефриту з нефротичним синдромом в стадії загострення у дітей 6-15 років, наявність хронічного гепатиту В з реплікацією віруса на 6-8 тижні лікування глюкокортикоїдами (IgM HBcorAg+, HBeAg+, DNA HBV+), відсутній або мінімально виражений цитолітичний синдром (АлТ≤5хнорма), нормобілірубінемія, відсутність коінфікування іншими гепатотропними вірусами. До основної групи, що лікувалася за запропонованим способом, увійшло 6 пацієнтів. Групу співставлення (контрольну) склали 8 хворих відповідного віку, що отримали після максимальних доз глюкокортикоїдів підтримуючу стероїдну терапію одночасно з цитостатиком загальної імуносупресивної дії (лейкеран) протягом 9-12 місяців та, додатково, Зеффікс в дозі 100мг на добу протягом 12 місяців. Хворих спостерігали 18 місяців. Отримані результати опрацьовано з використанням методів варіаційної статистики. В основній групі сероконверсії HBeAg через 6 місяців досягнуто в 33,4% випадків, в контрольній в 50,0%, однак протягом наступного року кількість хворих з антитілами до HBeAg зменшилася вдвічі в обох групах (до 16,7 та 25,0% відповідно), а повторну реплікацію документовано у 1 дитини з основної групи (16,7%) та 2 - з контрольної (25,0%). Ці дані свідчать про схожість противірусного ефекту від застосування Біциклолу протягом 6 місяців та Зеффіксу протягом 12 місяців у хворих з гломерулонефритом, нефротичним синдромом. В той же час у 5 пацієнтів контрольної групи (62,5%), не зважаючи на продовження терапії глюкокортикоїдами і цитостатиками, протягом року діагностовано рецидив нефротичного синдрому, на відміну від основної групи, де е фект стероїдів та Селлсепту був стійким і загострення ниркової патології не зафіксовано (р=0,028). На момент закінчення спостереження (18 місяць від початку активації HBV інфекції) клініко-лабораторної ремісії було досягнуто у всі х пацієнтів основної групи та у 7 (87,5%) контрольної. Під час лікування не документовано ускладнень терапії та суттєви х побічних дій. В основній групі у 1 дитини (16,7%) виявлено анемію (легкий ступінь), в 2 (33,4%) - мінімально виражений цито 6 літичний синдром - (транзиторне підвищення АлТ до 2хнорма). В контрольній групі ці явища спостерігалися частіше - цитоліз в 75,0% випадків, анемія - в 37,5%, окрім того, в 37,5% діагностовано лейкопенію. Вірогідні відмінності визначені при уточненні ступеню цитолітичного синдрому - рівень АлТ в основній групі становив 0,7±0,2ммол/л, в контрольній - 2,1±0,5ммоль/л (р