Фармацевтична композиція, яка включає селективний агоніст імідазолінового рецептора i1 моксонідин і блокатор рецептора ангіотензину ii епросартан

Є ще 11 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Фармацевтична композиція, яка включає моксонідин або його фармацевтично прийнятну сіль як селективний агоніст імідазолінового рецептора I1 й епросартан або його фармацевтично прийнятну сіль як блокатор рецептора ангіотензину II і фармацевтично прийнятний носій.

2. Фармацевтична композиція за п. 1, у якій композиція включає фіксовану комбінацію моксонідину або його фармацевтично прийнятної солі й епросартанмезилату й фармацевтично прийнятний носій.

3. Фармацевтична композиція за п. 2, у якій моксонідин міститься в дозі, що становить 0,05-1 мг, переважно - 0,2-0,6 мг.

4. Фармацевтична композиція за п. 2 або 3, у якій епросартан міститься в дозі, що становить 100-1000 мг, переважно - 300-600 мг.

5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 2-4, у якій моксонідин міститься в дозі, що становить 0,2 мг, й епросартан міститься в дозі, що становить 600 мг.

6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 2-4, у якій моксонідин міститься в дозі, що становить 0,4 мг, й епросартан міститься в дозі, що становить 600 мг.

7. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 2-6, де фармацевтична композиція знаходиться у формі таблетки, яка складається в основному з епросартану й додатково моксонідину, рівномірно розподіленого в епросартані.

8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 2-6, де фармацевтична композиція знаходиться у формі таблетки з покриттям, у якій невелике ядро, яке містить моксонідин, покрите сумішшю, що містить епросартан.

9. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 2-6, де фармацевтична композиція знаходиться у формі ядра таблетки, яке містить епросартан, покритого тонким шаром, що містить моксонідин.

10. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 2-6, де фармацевтична композиція знаходиться у формі двошарової таблетки.

11. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 2-6, де фармацевтична композиція знаходиться у формі тришарової таблетки.

12. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у якій композиція додатково містить діуретик.

13. Фармацевтична композиція за п. 12, у якій діуретиком є гідрохлортіазид.

14. Застосування терапевтично ефективної кількості моксонідину як селективного агоніста імідазолінового рецептора I1 і терапевтично ефективної кількості епросартану як блокатора рецептора ангіотензину II для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування суб'єкта, який страждає від гіпертензії або схильний до неї, переважно систолічної гіпертензії.

15. Застосування за п. 14, у якому епросартан міститься в кількості, що відповідає добовій дозі, яка знаходиться в діапазоні 100-1000 мг, переважно - 300-600 мг.

16. Застосування за п. 14, у якому моксонідин міститься в кількості, що відповідає добовій дозі, яка знаходиться в діапазоні 0,05-1 мг, переважно - 0,2-0,6 мг.

17. Застосування за п. 14, у якому епросартан міститься в кількості, що відповідає добовій дозі, що становить 600 мг, і моксонідин міститься в кількості, що відповідає добовій дозі, що становить 0,2 або 0,4 мг.

18. Застосування за будь-яким з пп. 14-17, у якому суб'єкт страждає від гіпертензії або схильний до неї, переважно систолічної гіпертензії, пов'язаної з порушенням обміну.

19. Застосування за п. 18, у якому порушення обміну характеризується резистентністю до інсуліну, гіперглікемією та/або гіперліпідемією.

20. Застосування за будь-яким з пп. 14-19, у якому суб'єкт страждає від гіпертензії або схильний до неї, переважно систолічної гіпертензії, зв'язаної із цукровим діабетом типу II.

21. Застосування за будь-яким з пп. 14-20, у якому гіпертензія, переважно систолічна гіпертензія, додатково супроводжується ураженням нирок.

22. Застосування за будь-яким з пп. 14-21, у якому гіпертензія, переважно систолічна гіпертензія, додатково супроводжується нирковою недостатністю.

23. Застосування за будь-яким з попередніх пп. 14-22, у якому лікарський засіб додатково включає терапевтично ефективну кількість діуретика, переважно гідрохлортіазиду.

Текст

1. Фармацевтична композиція, яка включає моксонідин або його фармацевтично прийнятну сіль як селективний агоніст імідазолінового рецептора I1 й епросартан або його фармацевтично прийнятну сіль як блокатор рецептора ангіотензину II і фармацевтично прийнятний носій. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, у якій композиція включає фіксовану комбінацію моксонідину або його фармацевтично прийнятної солі й епросартанмезилату й фармацевтично прийнятний носій. 3. Фармацевтична композиція за п. 2, у якій моксонідин міститься в дозі, що становить 0,05-1 мг, переважно - 0,2-0,6 мг. 4. Фармацевтична композиція за п. 2 або 3, у якій епросартан міститься в дозі, що становить 1001000 мг, переважно - 300-600 мг. 5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 24, у якій моксонідин міститься в дозі, що становить 0,2 мг, й епросартан міститься в дозі, що становить 600 мг. 6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 24, у якій моксонідин міститься в дозі, що становить 0,4 мг, й епросартан міститься в дозі, що становить 600 мг. 7. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 26, де фармацевтична композиція знаходиться у формі таблетки, яка складається в основному з UA (21) a200604846 (22) 07.10.2004 (86) PCT/EP2004/052468, 07.10.2004 (31) 03103763.3 (32) 10.10.2003 (33) EP (46) 10.06.2008, Бюл.№ 11, 2008 р. (72) БАУМ ДОМІНІК, БІЛЕНБЕРГ ГЕРХАРДВІЛЬГЕЛЬМ, БЬОДЕКЕР БЕРНД, ТОРМЕЛЕН ДІРК (73) СОЛВЕЙ ФАРМАС'ЮТІКАЛС ГМБХ (56) FARSANG C: "MOXONIDINE: CLINICAL PROFILE" JOURNAL OF CLINICAL AND BASIC CARDIOLOGY, XX, AU, vol. 4, no. 3, 2001, pages 197-200, XP008026181 ISSN: 1561-2775 GOODMAN ET AL: "THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS" PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, GOODMAN GILMAN'S PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, NEW YORK, PERGAMON PRESS, US, vol. ED. 10, 2001, pages 894-895, XP002268126 ARANDA P.: "Irbesartan plus moxonidine: a "logical combination for hypertensive patients not responding to monotherapy (CONFERECE ABSTRACT: 13TH SCIENTIFIC MEETING OF THE INTERNAMERICAN SOCIETY OF HYPERTENSION" HYPERTENSION, vol. 33, no. 4, 1999, page 0165, XP008027300 VETTER H ET AL: "MODERNE BASIS- UND KOMBINATIONSTHERAPIE DER HYPERTONIE MODERN BASIC AND COMBINATION THERAPY OF HYPERTENSION" NIERENUND HOCHDRUCKKRANKHEITEN, XX, XX, vol. 26, no. 3, 1997, pages 105-107, XP008026969 SCHACHTER M ET AL: "ANTIHYPERTENSIVE EFFICACY OF MOXONIDINE IN PRIMARY CARE: A 'REAL-LIFE' STUDY" INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL PRACTICE, MEDICON INTERNATIONAL, ESHER, GB, vol. 57, no. 6, July 2003 (2003-07), pages 479-482, XP008026173 ISSN: 1368-5031 REID J L: "NEW THERAPEUTIC AGENTS FOR HYPERTENSION" BRITISH JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY, BLACKWELL SCIENTIFIC 2 (19) 1 3 83077 4 знаходиться в діапазоні 100-1000 мг, переважно епросартану й додатково моксонідину, рівномірно 300-600 мг. розподіленого в епросартані. 16. Застосування за п. 14, у якому моксонідин міс8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 2титься в кількості, що відповідає добовій дозі, яка 6, де фармацевтична композиція знаходиться у знаходиться в діапазоні 0,05-1 мг, переважно - 0,2формі таблетки з покриттям, у якій невелике ядро, 0,6 мг. яке містить моксонідин, покрите сумішшю, що міс17. Застосування за п. 14, у якому епросартан містить епросартан. титься в кількості, що відповідає добовій дозі, що 9. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 2становить 600 мг, і моксонідин міститься в кількос6, де фармацевтична композиція знаходиться у ті, що відповідає добовій дозі, що становить 0,2 формі ядра таблетки, яке містить епросартан, поабо 0,4 мг. критого тонким шаром, що містить моксонідин. 18. Застосування за будь-яким з пп. 14-17, у якому 10. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. суб'єкт страждає від гіпертензії або схильний до 2-6, де фармацевтична композиція знаходиться у неї, переважно систолічної гіпертензії, пов'язаної з формі двошарової таблетки. порушенням обміну. 11. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 19. Застосування за п. 18, у якому порушення об2-6, де фармацевтична композиція знаходиться у міну характеризується резистентністю до інсуліну, формі тришарової таблетки. гіперглікемією та/або гіперліпідемією. 12. Фармацевтична композиція за будь-яким з по20. Застосування за будь-яким з пп. 14-19, у якому передніх пунктів, у якій композиція додатково міссуб'єкт страждає від гіпертензії або схильний до тить діуретик. неї, переважно систолічної гіпертензії, зв'язаної із 13. Фармацевтична композиція за п. 12, у якій діуцукровим діабетом типу II. ретиком є гідрохлортіазид. 21. Застосування за будь-яким з пп. 14-20, у якому 14. Застосування терапевтично ефективної кількогіпертензія, переважно систолічна гіпертензія, дості моксонідину як селективного агоніста імідазолідатково супроводжується ураженням нирок. нового рецептора I1 і терапевтично ефективної 22. Застосування за будь-яким з пп. 14-21, у якому кількості епросартану як блокатора рецептора гіпертензія, переважно систолічна гіпертензія, доангіотензину II для приготування лікарського засодатково супроводжується нирковою недостатнісбу, призначеного для лікування суб'єкта, який тю. страждає від гіпертензії або схильний до неї, пе23. Застосування за будь-яким з попередніх пп. 14реважно систолічної гіпертензії. 22, у якому лікарський засіб додатково включає 15. Застосування за п. 14, у якому епросартан містерапевтично ефективну кількість діуретика, перетиться в кількості, що відповідає добовій дозі, яка важно гідрохлортіазиду. Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які включають селективні агоністи імідазолінового рецептора разом із блокаторами рецептора ангіотензину II (AT1) (БРА). У переважному варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які включають моксонідин й епросартанмезилат. Даний винахід також стосується застосування вказаної композицій при виготовленні лікарського засобу, призначеного для лікування гіпертензії, особливо в пацієнтів з гіпертензією, які вже страждають від діабету типу II або схильних до розвитку діабету типу II. Публікації й інші матеріали, які застосовуються в даному описі для ілюстрації рівня техніки, і, зокрема, захворювань, для надання додаткових подробиць, включені в даний винахід як посилання. Недавні дослідження, такі як ОЛГ (Оптимальне лікування гіпертензії), показали переваги зниження артеріального тиску до значення, меншого, ніж встановлені раніше порогові значення [Hansson L. et al. (1998) Lancet 351(9118):1755-62]. На основі результатів ОЛГ й інших досліджень порогові значення артеріального тиску, рекомендовані в посібниках з лікування гіпертензії, в останні роки стали більше строгими. В 2003р. в офіційних посібниках з лікування гіпертензії рекомендоване ще більш знижене значення артеріального тиску. У нових посібниках ESC/ESH (Європейське товариство з гіпертензії/Європейське товариство з кардіології) рекомендується знижувати артеріальний тиск у всіх пацієнтів, які страждають від гіпертензії, принаймні до значень, менших за 140/90мм рт. ст. і менших за 130/80мм рт. ст. у діабетиків [European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines Committee (2003) J Hypertens. 21(6):1011-53; і Chobanian AV et al. (2003) JAMA. 289(19):2560-72]. У майбутньому можна очікувати тенденції до ще більш низьких порогових значень. Хоча в сучасних посібниках з лікування гіпертензії рекомендуються усе більш строгі порогові значення артеріального тиску, у клінічній практиці ці порогові значення рідко забезпечуються шляхом використання тільки одного лікарського препарату. Зокрема, систолічний артеріальний тиск звичайно погано регулюється [Taylor Nelson Sofres Healthcare, Cardio MonitorÒ Study (1998)]. Навіть для пацієнтів, які страждають від гіпертензії від слабкої до помірної, монотерапія ефективна приблизно для 50-70% пацієнтів і тому, якщо необхідно забезпечити строгі порогові значення артеріального тиску, то потрібна комбінована терапія. Лікарські препарати, які застосовуються при комбінованій терапії, повинні відповідати цілому ряду попередніх умов, включаючи взаємодоповнюючі механізми дії, підвищену ефективність у комбінації 5 83077 6 1г/добу. Утруднення в дотриманні режиму прийой збереження (або поліпшення) переносимості му, які спостерігаються для деяких класів лікарсь[Trenkwalder P. (2002) J of Human Hypertension 16, ких препаратів (разом з різким підвищенням виSuppl 3: S17- S25]. трат на декілька препаратів), будуть сприяти Симпатична нервова система (CHC) і система збільшенню випуску й більшій прийнятності комбіренін-ангіотензин-альдостерон (PAAC) сприяють нованих продуктів з фіксованою дозою. Лікарські розвитку й збереженню гіпертензії [Rupp H & Jager препарати, які застосовуються при комбінованій B. (2001) J Clin Basic Cardiol 4:47-51]. Активація терапії, повинні відповідати цілому ряду попереCHC приводить до підвищення судинного тонусу й дніх умов, включаючи взаємодоповнюючі механізтому причинним чином зв'язана з розвитком і збеми дії, підвищену ефективність у комбінації й збереженням високого артеріального тиску. З іншого реження (або поліпшення) переносимості. боку, PAAC відіграє важливу роль у фізіологічній Тому об'єктом даного винаходу є нові фармарегуляції серцево-судинних, ниркових й ендокринцевтичні композиції, призначені для ефективного них функцій. Надмірна активація цієї системи лікування гіпертензії за допомогою комбінації лісприяє розвитку й стійкості різних форм гіпертензії. карських препаратів, які мають різні механізми дії, У дослідженні TOPIC уже показано, що комбіщоб забезпечити надійне регулювання порогових нована терапія моксонідином й інгібітором ангіотезначень артеріального тиску, особливо для схильнзинконвертуючого ферменту (АКФ) еналаприлом ного до діабету пацієнта, який страждає від гіперприводить до позитивного результату. Ця комбітензії. нація була ефективною для 27% пацієнтів, які Відповідно до винаходу зараз виявлено, що страждають від гіпертензії, несприйнятливих до комбіноване введення агоніста імідазолінового монотерапії моксонідином [Waters J. et al. (1999) J рецептора I1 моксонідину й блокатора рецептора Clin Bas Cardiol. 2(2):219-24; Prichard et al. (2002) ангіотензину (AT1) (БРА) епросартану задовольBlood Press 11(3): 166-72]. няє цим критеріям внаслідок взаємодоповнюючих В іншій оглядовій роботі Vetter and Diising як фармакологічних характеристик цих лікарських приклад корисної комбінації наведена комбінація препаратів. Комбінована терапія моксонідином й моксонідину з інгібіторами АКФ. Крім того, відзнаепросартаном добре підходить для лікування гічена чотирикомпонентна комбінація, яка складапертензії, особливо систолічної гіпертензії й гіперється з діуретику, блокатора кальцієвого каналу тензії, зв'язаної з порушенням обміну й ураженням (БКК), моксонідину й інгібітора АКФ або блокаторів нирок і серцевою недостатністю, оскільки ця комрецептора ангіотензину II (AT1) (БРА) [Vetter H & бінація лікарських препаратів інгібує дві головні Dusing R. (1997) Nieren- und Hochdruckkrankheiten системи регулювання тиску, CHC (симпатична 26(31): 105-107]. нервова система) і PAAC (система ренінНа додаток до цього в іншому документі заангіотензин-альдостерон), і тому інгібує нейрогорпропоновано комбінувати моксонідин з іншими мональну активацію. гіпотензивними засобами, наприклад, з інгібітораКомбінація двох зовсім різних способів впливу ми АКФ і БРА. Зниження центрального симпатичстворює ефективну альтернативу комбінаціям, які ного тонусу шляхом активації імідазолінового резастосовуються зараз, що включають гідрохлортіцептора I1 моксонідином у сполученні з азид (ГХТА), а також забезпечує переважний заінгібуванням PAAC за допомогою БРА може прихист для пацієнтів, які страждають від діабету і вести до адитивних/синергичних гіпотензивних уражень нирок. ефектів [Farsang C. (2001) J Clin Basic Cardiol Відповідно до цього даний винахід стосується 4:197-200]. фармацевтичної композиції, яка включає селектиКрім того, Aranda et al. описали синергічні гіповний агоніст імідазолінового рецептора I1 або його тензивні ефекти при використанні комбінованої фармацевтично прийнятну сіль і блокатор рецептерапії ірбесартаном і моксонідином для пацієнтів, тора ангіотензину II (БРА) або його фармацевтичякі страждають від помірної есенціальної гіпертенно прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний зії, які несприйнятливі до монотерапії [Aranda P. et носій. al. (1999) (Conference abstract: 13th Scientific У переважному варіанті здійснення даного виMeeting of the Inter-American Society Hypertension, находу селективний агоніст імідазолінового рецепUSA) Hypertension. 33(4): 1065]. тора I1 вибирається із групи, яка включає моксоніОднак необхідні нові й ефективні підходи в дин, рілменідин, LNP-509, S-23515, PMS-812, комбінованій терапії для забезпечення надійного PMS-847 й BU-98008. Переважно, якщо селективрегулювання значень артеріального тиску, особний агоніст імідазолінового рецептора I1 являє ливо у зв'язку зі знову встановленими пороговими собою моксонідин або його фармацевтично призначеннями, які відповідають запропонованими йнятну сіль. недавно в Європі й США посібниками [див. вище]. У переважному варіанті здійснення даного виДля пацієнтів, які страждають від діабету типу II, находу блокатор рецептора ангіотензину II (БРА) особливо необхідні дві або більша кількість лікарвибирається із групи, яка включає кандесартан, ських засобів для зниження їх артеріального тиску епросартан, ірбесартан, лосартан, олмесартан, до запропонованих низьких значень. [Zanchetti A & пратосартан, телмісартан і валсартан. Переважно, Ruilope LM (2002) J Hypertension; 20:2099-2110]. Ці якщо блокатор рецептора ангіотензину II являє порогові значення артеріального тиску становлять собою епросартан або його фармацевтично при130/80мм рт. ст. для осіб, які страждають від діайнятну сіль. бету, у яких спостерігається протеїнурія, що стаУ переважному варіанті здійснення даний виновить до 1г/добу, і 125/75мм рт. ст. для тих, у нахід стосується фармацевтичної композиції, яка яких спостерігається протеїнурія, яка перевищує 7 83077 8 гіпертензії. Переважно, якщо моксонідин вводитьвключає фіксовану комбінацію моксонідину й епся в добовій дозі, яка знаходиться в діапазоні 0,05росартанмезилату. В іншому переважному варіан1мг, переважно - 0,2-0,6мг. ті здійснення даного винаходу фармацевтична Крім того, об'єктом даного винаходу є застосукомпозиція включає 0,05-1мг, переважно - 0,2вання епросартану в добовій дозі, що становить 0,6мг, моксонідину й 100-1000мг, переважно - 200400мг, 600мг або 800мг і моксонідину в добовій 800мг, більш переважно - 300-600мг, епросартану, дозі, що становить 0,2мг, 0,3мг, 0,4мг або 0,6мг, що відповідає 122,6-1226,3мг, переважно для приготування лікарського засобу, призначено245,2мг-980,8мг, більш переважно - 367,9-735,8мг, го для лікування суб'єкта, який страждає від гіперепросартанмезилату. У переважному варіанті тензії або схильний до неї, переважно - систолічздійснення даний винахід стосується фармацевтиної гіпертензії. Переважним об'єктом даного чної композиції, у якій моксонідин міститься в дозі, винаходу є застосування епросартану в добовій що становить 0,2мг, 0,3мг, 0,4мг або 0,6мг, і епродозі, що становить 600мг, і моксонідину в добовій сартан міститься в дозі, що становить 400мг, дозі, що становить 0,2 або 0,4мг, для приготування 600мг або 800мг. У більш переважному варіанті лікарського засобу, призначеного для лікування здійснення даний винахід стосується фармацевтисуб'єкта, який страждає від гіпертензії або схильчної композиції, у якій моксонідин міститься в дозі, ний до неї, переважно - систолічної гіпертензії. що становить 0,2мг або 0,4мг, і епросартан місПереважний варіант здійснення даного винатиться в дозі, що становить 600мг. ходу стосується застосування кожної із вказаних Фармацевтична композиція, запропонована в вище комбінацій для приготування лікарського даному винаході, може знаходитися у формі табзасобу, призначеного для лікування суб'єкта, який летки, що складається в основному з епросартану страждає від гіпертензії або схильний до неї, пей додатково моксонідину, рівномірно розподіленореважно - систолічної гіпертензії, зв'язаної з поруго в епросартані. Альтернативно, фармацевтична шенням обміну. Зокрема, порушення обміну харакомпозиція може знаходитися у формі таблетки з ктеризується резистентністю до інсуліну, покриттям, у якій невелике ядро, які містить мокгіперглікемією, цукровим діабетом типу II та/або сонідин, покрите сумішшю, що містить епросартан. гіперліпідемією. Крім того, суб'єкт може страждати Крім того, даний винахід стосується фармацевтивід гіпертензії або бути схильним до неї, переважчної композиції у формі ядра таблетки, яке містить но - систолічної гіпертензії, зв'язаної із цукровим епросартан, покритої тонким шаром, що містить діабетом типу II. Крім того, гіпертензія може бути моксонідин. Крім того, фармацевтична композиція зв'язана з ураженням нирок та/або серцевою неможе знаходитися у формі двошарової таблетки достатністю. або у формі тришарової таблетки. Всі вказані типи Крім того, даний винахід стосується нового затаблеток можуть мати додаткове покриття, напристосування терапевтично ефективної кількості клад для маскування смаку та/або забезпечення селективного агоніста імідазолінового рецептора конкретного режиму виділення лікарського препаI1, терапевтично ефективної кількості блокатора рату. рецептора ангіотензину II і додатково терапевтичВ іншому варіанті здійснення даного винаходу но ефективної кількості діуретику, переважно фармацевтична композиція додатково містить гідрохлортіазиду, для приготування лікарського діуретик, переважно - гідрохлортіазид. засобу, призначеного для лікування суб'єкта, який Крім того, даний винахід стосується нового застраждає від гіпертензії або схильний до неї, пестосування терапевтично ефективної кількості реважно - систолічної гіпертензії, і споріднених селективного агоніста імідазолінового рецептора захворювань, вказаних вище. I1 і терапевтично ефективної кількості блокатора І. Визначення й номенклатура рецептора ангіотензину II для приготування лікарДо докладного опису даного винаходу слід ського засобу, призначеного для лікування суб'єкзрозуміти, що даний винахід не обмежений конкта, який страждає від гіпертензії або схильний до ретними дозувальними формами, носіями й т.п., неї, переважно - систолічної гіпертензії. оскільки вони можуть бути різними. Також слід У переважному варіанті здійснення даного визрозуміти, що термінологія, яка застосовується в находу терапевтично ефективна кількість селектиданому винаході, призначена тільки для опису вного агоніста імідазолінового рецептора I1 і тераконкретних варіантів здійснення й не є обмежуюпевтично ефективної кількості застосовується для чою. приготування лікарського засобу, призначеного Слід зазначити, що використання в даному для лікування суб'єкта, який страждає від гіпертеописі й доданій формулі винаходу форми однини нзії або схильний до неї, переважно - систолічної також включають вказівку на форми множини, якгіпертензії. Переважно, якщо епросартан вводитьщо з контексту не очевидно інше. Так, наприклад, ся в добовій дозі, яка знаходиться в діапазоні 100вказівка на "активний агент" або "фармакологічно 1000мг, переважно - 200-800мг, найбільш переваактивний агент" включає один активний агент, а жно - 300-600мг. також два або більшу кількість активних агентів в В іншому переважному варіанті здійснення комбінації, вказівку на "носій" включає вказівку на даного винаходу терапевтично ефективна кільсуміші двох або більшої кількості носіїв, а також на кість моксонідину й терапевтично ефективна кільодин носій і т.п. кість блокатора рецептора ангіотензину II - переВ описі даного винаходу й формулі винаходу важно - епросартану - застосовують для вказана нижче термінологія буде використовуваприготування лікарського засобу, призначеного тися відповідно до наведених нижче визначень. для лікування суб'єкта, який страждає від гіпертензії або схильний до неї, переважно - систолічної 9 83077 10 солі з кислотою", у даному винаході мається на Терміни "активний агент", "фармакологічно акувазі речовина, яка не є біологічно або в іншому тивний агент" й "лікарський препарат" використовідношенні небажаною, тобто речовина, яка може вуються в даному винаході взаємозамінно для бути включена у фармацевтичну композицію, яку позначення хімічної сполуки, яка робить необхідвводять пацієнтові, без прояву яких-небудь небаний фармакологічний, фізіологічний вплив. У дажаних біологічних впливів іди шкідливої взаємодії ному винаході первинними активними агентами є з кожним з інших компонентів композиції, у якій інгібітори ренін-ангіотензинової системи, переважвона міститься. "Фармакологічно активний" (або но - антагоністи рецептора ангіотензину II, і селекпросто "активний"), як "фармакологічно активне" тивні агоністи імідазолінового рецептора. Терміни похідне або метаболіт, означає похідне або метатакож включають фармацевтично прийнятні, фарболіт, який має такий же тип фармакологічної акмакологічно активні похідні цих активних агентів, тивності, як вихідна сполука, і приблизно такий же явно вказані в даному винаході, включаючи, але ступінь активності. Якщо термін "фармацевтично не обмежуючись тільки ними, солі, складні ефіри, прийнятне" використовується для вказівки похідаміди, проліки, активні метаболіти, аналоги й т.п. ного (наприклад, солі) активного агента, слід роЯкщо використовуються терміни "активний агент", зуміти, що сполука є й фармакологічно активною, "фармакологічно активний агент" й "лікарський тобто терапевтично ефективною для зниження препарат", тоді або якщо явно визначається актипідвищеного артеріального тиску. вний агент, такий як антагоніст рецептора ангіоте"Носії" або "розріджувачі" при використанні в нзину II або селективний агоніст імідазолінового даному винаході означають звичайні фармацевтирецептора, слід розуміти, що заявники мають на чно прийнятні інертні речовини, придатні для ввеувазі, що включається сам по собі активний агент, дення лікарського препарату, і включають будь-які а також фармацевтично прийнятні, фармакологічтакі речовини, для яких у даній галузі техніки відоно активні солі, складні ефіри, аміди, проліки, мемо, що вони нетоксичні й несприятливий чином не таболіти, аналоги й т.п. взаємодіють із іншими компонентами фармацевТермін "селективний агоніст імідазолінового тичної композиції або системи доставки лікарськорецептора" при використанні в даному винаході го препарату. означає, що фармакологічно активний, фармацев"Ефективна кількість" або "терапевтично ефетично прийнятний агент селективно зв'язується з ктивна кількість" лікарського препарату або фарпідтипом I1 імідазолінового рецептора (I1R). Селемакологічно активного агента означає нетоксичну, ктивні агоністи імідазолінового рецептора являють але достатню кількість лікарського препарату або собою новий клас гіпотензивних агентів центральагента, щоб забезпечити необхідний вплив. При ної дії, які розроблені для ефективного зниження комбінованій терапії, запропонованої в даному артеріального тиску без побічних ефектів заспоковинаході, "ефективна кількість" одного компонента єння й психічної депресії, які звичайно проявлякомбінації означає кількість цієї сполуки, яка ефекються при впливі гіпотензивних агентів центральтивна для забезпечення необхідного впливу при ної дії. Ці гіпотензивні агенти центральної дії використанні в сполученні з іншими компонентами нового покоління селективні до імідазолінового комбінації. Кількість, яка є "ефективною", буде рецептора, але мають низьку спорідненість по змінюватися при переході від суб'єкта до суб'єкта відношенню до альфа(2)-адренергічних рецептозалежно від віку й загального стану індивідуума, рів. конкретного активного агента або агентів і т.п. ТаТермін "інгібітор системи ренін-ангіотензин" ким чином, не завжди можна вказати точну "ефекпри використанні в даному винаході означає фартивну кількість". Однак підходяще "ефективна кільмакологічно активний, фармацевтично прийнятний кість" для кожного випадку може бути визначена агент, який інгібує, прямо або побічно, побічні фахівцем із загальною підготовкою в даній галузі ефекти ангіотензину, особливо ангіотензину II. техніки за допомогою стандартних експериментів. Включаються, не обмежуючись тільки ними, агенТермін "лікування" при використанні в даному ти, які: інгібують синтез ангіотензину II; інгібують винаході означає зменшення тяжкості та/або часзв'язування ангіотензину II з рецептором АТ1; або тоти прояву симптомів, усунення симптомів та/або інгібують активність реніну. основної причини й ослаблення або усунення насТерміни "антагоніст рецептора ангіотензину II" лідків ураження. Так, наприклад, "лікування" паціабо "блокатори рецептора ангіотензину II" при виєнта включає попередження конкретного порукористанні в даному винаході означають фармашення або несприятливого фізіологічного прояву в кологічно активний, фармацевтично прийнятний сприйнятливого індивідуума, а також клінічне лікуагент, який блокує рецептор типу 1 ангіотензину II вання індивідуума, у якого проявляються симпто(AT(1)) шляхом інгібування зв'язування ангіотензими. ну II з рецептором AT1 без впливу на інші гормоII. Активні агенти нальні системи. Селективні агоністи імідазолінового рецептора Термін "діуретик" при використанні в даному I1 винаході означає фармакологічно активний, фарПідтип I1 імідазолінових рецепторів (I1R) явмацевтично прийнятний агент, який можна виколяє собою білок клітинної мембрани, який бере ристовувати при лікуванні гіпертензії й лікуванні участь у різних фізіологічних функцій. Імідазолінонабряку, такого як при застійній серцевій недоставий рецептор I1 є новим рецептором нервового тності. медіатора, які виявляють в основному в стовбурі Під "фармацевтично прийнятним", таким як мозку, мозковій речовині надниркових залоз і нирпри вказівці "фармацевтично прийнятного носія" ках. На клітинному рівні рецептори діють через або "фармацевтично прийнятної молекулярної 11 83077 12 арахідонову кислоту й фосфоліпідні сигнальні каскади нейронних клітин, що в результаті приводить до інгібування премоторних нейронів. Виявлено, що імідазолінові рецептори беруть участь у системі регулюванні симпатичного відтоку, яке здійснюється центральною нервовою системою. Новий клас гіпотензивних агентів центральної дії, агоніспредставлена як конкретний селективний аготів імідазолінового рецептора, отриманий для ніст імідазолінового рецептора I1, який належить ефективного зниження артеріального тиску без до класу сполук, описаних у вказаній вище заявці побічних ефектів заспокоєння й психічної депресії, на [Міжнародний патент WO 01/41764]. які звичайно проявляються при впливі гіпотензивЗокрема, похідні 5-[(2-імідазолін-2-іл)-аміно]них агентів центральної дії. Ці гіпотензивні агенти піримідину, описані в заявці на [патент Німеччини центральної дії нового покоління селективні по DE 2849537], які мають здатність знижувати артевідношенню до імідазолінового рецептора, але ріальний тиск, належать до групи селективних мають низьку спорідненість по відношенню до агоністів імідазолінового рецептора l1. У переважальфа(2)-адренергічних рецепторів. ному варіанті здійснення даний винахід стосується У даному винаході можна використовувати застосування сполуки 4-хлор-5-[(4,5-дигідро-1Нбудь-який активний при пероральному введенні імідазол-2-іл)-аміно]-6-метокси-2-метилпіридину (= селективний агоніст імідазолінового рецептора I1. моксонідин) формули III Деякі приклади селективних агоністів імідазолінового рецептора I1, придатні для використання в даному винаході, описані в заявках на [Європейські патенти EP 0710658 й EP 0846688], а також у заявках на [Міжнародні патенти WO 01/41764 й WO 00/02878], без обмеження групою селективних агоністів імідазолінового рецептора I1. Нові похідні 5-(арилоксиметил)-оксазоліну, описані в [EP 0710658], характеризуються селективною спорідненістю по відношенню до імідазолінового рецептора I1. У документі [EP 0846688] описані нові похідні імідазоліну, які мають високу спорідненість по відношенню до імідазолінового рецептора, але низькою спорідненістю по відношенню до адренергічних рецепторів. У заявці [PCT WO 01/41764] описані нові похідні ізохіноліну й хіноліну, які мають селективну спорідненість по відношенню до імідазолінових рецепторів. Заявка [PCT WO 00/02878] стосується нових похідних b-карболіну, як можливих нових лігандів для імідазолінових рецепторів. Вказані сполуки можна одержати за добре відомими методиками, описаними у вказаних вище заявках на патенти, або за подібними з ними методиками. Переважні селективні агоністи імідазолінового рецептора I1s включають моксонідин, рілменідин, LNP-509, S-23515, PMS-812, PMS-847 й BU-98008, які докладніше описані нижче. Особливо переважним є моксонідин. Сполука 5-[(2-бромфенокси)метил]-4,5дигідро-оксазол-2-іламін (S-23515) формули І стосується похідних 5-(арилоксиметил)оксазоліну, розкритих в [EP 0710658]. Крім того, сполука 1-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл)-ізохінолін (BU98008) формули II Фармацевтичні композиції, яка включають моксонідин, випускаються, наприклад під торговельними назвами PhysiotensÒ, CyntÒ, Moxon і використовуються як гіпотензивні засоби. У даній галузі техніки добре відомо, що моксонідин являє собою селективний ліганд імідазолінових рецепторів підтипу I1 (l1R) [Ernsberger (2000) J Cardiovasc Pharmacol. 35:S27-41]. Вказані сполуки можна одержати за добре відомими методиками, описаними у вказані вище заявках на патенти, або за подібними з ними методиками. Гіпоглікемічна здатність моксонідину добре відома [EP 0689837]. Крім того, моксонідин здатний знижувати вміст інсуліну в плазмі в пацієнтів з порушеною переносимістю глюкози, у яких вміст глюкози в плазмі натще ще не змінився. Крім того, циклопропіламінові похідні, розкриті в заявці на [патент Німеччини DE 2362754] й мають важливу здатність знижувати артеріальний тиск, належать до групи селективних агоністів імідазолінового рецептора I1. Зокрема, даний винахід стосується сполуки N-(дициклопротлметил)4,5-дигідро-2-оксазоламіну (= рілменідин) формули IV У даній галузі техніки добре відомо, що рілменідин є селективним лігандом імідазолінових рецепторів підтипу I1 (I1R) [Bock et al. (1999) Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 359:262-71]. Вказані сполуки можна одержати за добре відомими методиками, описаними у вказані вище заявках на патенти, або за подібними з ними методиками. 13 83077 14 Крім того, нові похідні амінопіроліну, розкриті в Ангіотензин II (AII) є активним судинозвужувазаявці на [Європейський патент EP 1101756], які льним засобом. Його утворення в каскаді ренінзастосовні для лікування серцево-судинних поруангіотензин обумовлено ферментативним вплишень, таких як гіпертензія, належать до групи севом реніну на a2-глобулін плазми крові, ангіотенлективних агоністів імідазолінового рецептора I1. зиноген, з утворенням ангіотензину І (AI). AI після Зокрема, даний винахід стосується застосування цього при впливі ангіотензинконвертуючого ферсполуки цис-/транс-дициклопропілметил-(4,5менту (АКФ) перетворюється в октапептидний годиметил-4,5-дигідро-3Н-трол-2-іл)-аміни (= LNPрмон AII. Ангіотензин II зв'язується з рецепторами 509) формули V ангіотензину підтипу І (AT1) і підтипу 2 (AT2), а також з деякими іншими рецепторами. Всі відомі фізіологічні впливи ангіотензину II, очевидно, обумовлені його зв'язуванням з рецептором AT1 й активацією цього рецептора, який у великій кількості експресується в тканинах, на яких впливає ангіотензин II. Ангіотензин II бере участь у гіпертензії як етіологічний фактор. Показано, що інгібування системи ренін-ангіотензин-альдостерон (PAAC) за Сполука LNP-509 є селективним лігандом для допомогою інгібіторів ангіотензинконвертуючого імідазолінових рецепторів підтипу I1 і виявляє гіферменту (АКФ), які інгібують вироблення AII шляпотензивну здатність [Schann et аl. (2001) J Med хом інгібування ангіотензинконвертуючого фермеChem. 44:1588-93]. Вказані сполуки можна одернту, досить корисно при лікуванні гіпертензії, зажати за добре відомими методиками, описаними у стійної серцевої недостатності (ЗСН) і вказані вище заявках на патенти, або за подібними прогресуючої ниркової недостатності. Недавно з ними методиками. розроблені агенти, які безпосередньо блокують Крім того, нові заміщені похідні піперазину, рецептор ангіотензину II типу 1 (AT(I))- так звані розкриті в заявці на [Європейський патент EP "антагоністи або блокатори рецептора ангіотензи0638568], які застосовні для лікування інсуліннену II" (AIIPA або БРА). Більшість із цих непептидзалежного діабету, належать до групи селективних них антагоністів рецептора ангіотензину II діють на агоністів імідазолінового рецептора I1. Зокрема, рецептор AT1. Антагоністи рецептора ангіотензину даний винахід стосується сполуки 1-(2,4II звичайно є високоспецифічними, роблять дуже дихлорбензил)-2-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл)-4невеликий вплив на рецептори інших гормонів, що метилпіперазину (= PMS-812, також відомої, як Sвідрізняє їх від інгібіторів АКФ й іонних каналів. У 21663) формули VI цей час з'ясовують, чи обумовлені ці результати іншим профілем ефективності. Однак ці лікарські препарати дуже добре переносяться і є зовсім безпечними. БРА є ефективними для зниження й систолічного, і діастолічного артеріального тиску й добре порівнянні з іншими класами агентів. БРА є ефективними для уповільнення прогресування ниркової недостатності в пацієнтів, які страждають від діабету типу II, і можуть бути ефективними при інших протеїнуретичних патологічних станах. У або сполуки 1-метил-4-(2,4-дихлорбензил)-2цілому БРА є важливим доповненням до засобів (4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл)-піперазину, а також серцево-судинної терапії і є безпечними й застосполуки 1,2-діізопропіл-2-(4,5-дигідро-1Н-імідазолсовними при різних серцево-судинних патологіч2-іл)-піперазину (PMS-847, також відомої, як Sних станах [Shusterman N. (2002) Expert Opin Drug 22068) формули VII Saf. 1(2): 137-52]. У даному винаході можна використовувати будь-які активні при пероральному введенні антагоністи AT1 рецептора ангіотензину II. Деякими прикладами антагоністів рецептора ангіотензину II, придатних для використання в даному винаході є саралазин (включаючи саралазинацетат), кандесартан (включаючи кандесартанцилексетил), CGP63170, EMD-66397, KТЗ-671, LRB/081, валсартан, А-81282, BIBR-363, BIBS-222, BMS-184698, CVl 1194, ЕХР-3174, KW-3433, L-161177, L-162154, LRPMS-812 (S-21663), а також PMS-847 (SB/057, LY-235656, PD150304, U-96849, U-97018, 22068) є похідними імідазоліну, які селективно UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, YM-31472, зв'язуються з імідазоліновими рецепторами лосартан (включаючи калієву сіль лосартану), Е[Rondu et al (1997) J Med Chem. 40:3793-803; Le 4177, EMD-73495, епросартан, HN-65021, ірбесарBihan et аl. (1999) J Med Chem. 42:1587-603]. Вкатан, L-159282, МЕ-3221, пратосартан, SL-91.0102, зані сполуки можна одержати за добре відомими тасосартан, телмісартан, UP-269-6, YM-358, CGPметодиками, описаними у вказані вище заявках на 49870, GA-0056, L-159689, L-162234, L-162441, Lпатенти, або за подібними з ними методиками. 163007, PD-123177, A81988, BMS-180560, CGPБлокатори ангіотензинового рецептора 38560А, CGP-48369, DA-2079, DE-3489, DuP-167, 15 83077 16 ЕХР-063, ЕХР-6155, EXP-6803, ЕХР-7711, ЕХР9270, FK-739, HR-720, ICID6888, ICI-D7155, ICIє добре відомим антагоністом рецептора ангіD8731, ізотеолін, KRI-1177, L-158809, L-158978, Lотензину II і застосовний для лікування гіпертензії, 159874, LRB087, LY-285434, LY-302289, LYзастійної серцевої недостатності й ниркової недо315995, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, Sстатності. 8307, S-8308, саприсартан, сармезин, WK-1360, ХІрбесартан (2-н-бутил-4-спіроциклопентан-16803, ZD-6888, ZD-7155, ZD-8731, BIBS39, СІ-996, [(2'-(тетразол-5-іл)біфеніл-4-іл)-метил]-2DMP-811, DuP-532, EXP-929, L163017, LY-301875, імідазолін-5-он) стосується нового класу сполук на XH-148, XR-510, золасартан й PD-123319. основі імідазоліну, зв'язаних з біфенільним фрагПереважні антагоністи рецептора ангіотензину ментом, які має активність, як антагоніст ангіотенII включають лосартан (який є прототипом і найвізину II (AT-II), розкритий у [патенті U.S. No. домішим антагоністом рецептора ангіотензину II), 5270317 й Європейському патенті EP 0454511 B1], ірбесартан, епросартан, кандесартан, олмесартан, які включені в даний винахід як посилання. Ірбесапратосартан, валсартан, телмісартан, які докладртан є активним антагоністом рецептора ангіотенніше описані нижче. Особливо переважним є епзину II, що має тривалу дію, який є особливо підросартан. ходящим для лікування серцево-судинних Калієва сіль лосартану (лосартан) є першим захворювань, таких як гіпертензія й серцева недогіпотензивним засобом класу антагоністів рецепстатність, і має наступну формулу XI тора AII, який розкритий у [патенті U.S. No. 5138069 й EP 0253310 A1], які включені в даний винахід як посилання. Показано, що лосартан, сполука формули VIII є активним при пероральному введенні антагоністом AII і селективно зв'язується з рецептором підтипу AT1. Лосартан застосовний для лікування гіпертензії. Кандесартанцилексетил (кандесартан, TCV116) розкритий у [патенті US No. 5196444 й Європейському патенті EP 0459136 B1], які включені в даний винахід як посилання, як активний антагоніст рецептора ангіотензину II, який має тривалу дію. Кандесартан є сполукою формули IX і застосовний для лікування гіпертензії. Епросартанмезилат (епросартан), який є новою імідазолілалкеновою кислотою, розкритий у [Європейському патенті EP 0403159 B1 й у патенті US No. 5185351], які включені в даний винахід як посилання. Епросартан, сполука формули X Олмесартан (CS-866) стосується групи нових 1-(біфенілметил)імідазольних сполук, які є антагоністами рецептора ангіотензину II. Ці сполуки мають корисну гіпотензивну активність і тому їх можна застосовувати для лікування й профілактики гіпертензії, включаючи захворювання серця й кровоносної системи. Олмесартан є сполукою наступної формули XII і розкритий у [Європейському патенті No. 0503785 B1 й у патенті US No. 5616599], об'єкти яких включені в даний винахід як посилання. Пратосартан стосується нового класу похідних циклогептаімідазолу, які розкриті в [патенті U.S. No. 5409947], об'єкт якого включений у даний винахід як посилання. Пратосартан, який має наступну формулу XIII 17 83077 18 є відомим антагоністом рецептора ангіотензиБудь-який з активних агентів можна вводити у ну II і застосовний для лікування гіпертензії й завигляді солі, складного ефіру, аміду, проліків, акстійний серцевої недостатності. тивного метаболіту, аналога й т.п. за умови, що Телмісартан (4'-[[2-н-пропіл-4-метил-6-(1сіль, складний ефір, амід, проліки, активний метаметилбензімідазол-2-іл)-бензімідазол-1-іл]-метил]боліт або аналог є фармацевтично прийнятним і біфеніл-2-карбонова кислота) є антагоністом ангіфармакологічно активним у контексті даного винаотензину II, який застосовний для лікування гіперходу. Солі, складні ефіри, аміди, проліки, метаботензії й серцевої недостатності й для лікування літи, аналоги й інші похідні активних агентів можна інших серцево-судинних захворювань, включаючи одержати за стандартними методиками, відомими ішемічні порушення периферичного кровообігу, фахівцям в галузі синтетичної органічної хімії й ішемію міокарда (стенокардію). Телмісартан, який описаними, наприклад, у [публікації J. March, має наступну формулу XIV Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Edition (New York: Wiley-Interscience, 1992)]. Наприклад, молекулярні солі з кислотами одержують із лікарського препарату, який знаходиться у формі вільної основи, за звичайною методикою, який включає реакцію вільної основи з кислотою. Кислоти, які підходять для одержання молекулярних солей з кислотами, включають й органічні кислоти, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, піровиноградну кислоту, щавлеву кислоту, яблучну кислоту, малонову кисстосується класу нових похідних бензімідазолоту, янтарну кислоту, малеїнову кислоту, фумалу, які мають антагоністичну активність по віднорову кислоту, виннокам'яну кислоту, лимонну кисшенню до ангіотензину II, які розкриті в [Європейлоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, ському патенті No. 0502314 B1 і патенті US No. мигдалеву кислоту, метансульфонову кислоту, 5591762], зміст яких включений в даний винахід як етансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову посилання. кислоту, саліцилову кислоту й т.п., і неорганічні Валсартан((S)-N-(1-карбокси-2-метилпроп-1кислоти, наприклад, хлористоводневу кислоту, іл)-N-пентаноїл-N-[2'(1Н-тетразол-5-іл)біфеніл-4бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну іл-метил]амін) стосується нового ацилпохідного, кислоту, фосфорну кислоту й т.п. Молекулярну які мають високу антагоністичну активність по відсіль із кислотою можна перетворити у вільну осноношенню до ангіотензину II і потенційно застосовні ву шляхом обробки підходящою основою. І навпаяк гіпотензивних агентів. Ці сполуки розкриті в [Євки, одержання солей з основами для кислотних ропейському патенті EP 0443983 B1 й у патенті US фрагментів, які можуть міститися в активному агеNo. 5399578], які включені в даний винахід як понті, можна провести аналогічним способом з викосилання. Валсартан має наступну формулу XV ристанням фармацевтично прийнятної основи, такого як гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид амонію, гідроксид кальцію, триметіламін і т.п. Одержання складних ефірів включає перетворення карбоксигрупи за допомогою звичайної реакції етерифікації, яка включає нуклеофільну атаку фрагмента RO- за карбонільним атомом вуглецю. Етерифікацію можна провести за реакцією гідроксигрупи з етерифікуючим реагентом, таким як карбонілхлорид. Складні ефіри при бажанні можна Діуретики повторно перетворити у вільні кислоти за допомо"Діуретином", який застосовується в композигою звичайних методик гідрогенолізу або гідролізу. ції, запропонованій в даному винаході, може бути Аміди можна одержати зі складних ефірів з викобудь-який підходящий діуретик або комбінація ристанням підходящих амінвмісних реагентів або двох або більшої кількості діуретиків, таких як ацеїх можна одержати з ангідриду або хлорангідриду тозоламід, амілорид, азосемід, бендрофлуметакислоти за реакцією з аміаком або нижчим алкілазид, бензотіазид, буметанід, хлортриазид, хлортаміном. Проліки й активні метаболіти також можна лідон, клопамід, циклопентіазид, циклотіазид, одержати за методиками, відомими фахівцям у дихлорфенамід, дорзоламід, натрієва сіль етакриданій галузі техніки або описаними у відповідній нату, еракринова кислота, етоксзоламід, фуроселітературі. Проліки звичайно одержують шляхом мід, гідрохлортіазид, гідрофлуметіазид, індапамід, ковалентного приєднання фрагмента, що привомефрусид, метазоламід, метилклотіазид, метоладить до сполуки, яка є терапевтично неактивною, зон, метозалон, музолімід, піретанід, політіазид, поки не зміниться під дією метаболічної системи квінетазон, спіронолактон, трихлорметіазид, торіндивідуума. семід, триамтерен, трихлорметіазид, трипамід, Інші похідні й аналоги активних агентів можна ксипамід. Переважно, якщо діуретиком є гідрохлоодержати за стандартними методиками, відомим ртіазид (6-хлор-3,4-дигідро-2Н-1,2,4фахівцям в галузі синтетичної органічної хімії, або бензотиадиазин-7-сульфонамід-1,1-діоксид). їх методики їх одержання можна взяти з відповідПохідні ної літератури. Крім того, хіральні активні агенти 19 83077 20 змащувальних речовин включають, наприклад, можуть знаходитися в ізомерно чистій формі або стеарат магнію, стеарат кальцію й стеаринову киїх можна вводити у вигляді рацемічної суміші ізослоту. Речовини, які забезпечують розпад, викоримерів. стовують для полегшення розпаду таблетки й звиIIІ. Фармацевтичні композиції й дозувальні фочайно вони являють собою крохмалі, глини, рми целюлози, альгінати, камеді або зшиті полімери. Пероральні дозувальні форми застосовують Наповнювачі включають, наприклад, такі речовидля введення комбінації активних агентів і вони ни, як діоксид кремнію, діоксид титану, оксид алювключають таблетки, капсули, таблетки у формі мінію, тальк, каолін, порошкоподібну целюлозу й капсули, розчини, суспензії та/або сиропи й також мікрокристалічну целюлозу, а також розчинні реможуть включати різноманітні гранули, кульки, човини, такі як маніт, сечовину, сахарозу, лактозу, порошки або округлі гранули, які можуть бути або декстрозу, хлорид натрію й сорбіт. Стабілізатори не бути капсульовані. Такі дозувальні форми одевикористовують для інгібування або сповільнення ржують за стандартними методиками, відомими реакцій розкладання лікарського препарату, які, фахівцям в галузі складання фармацевтичних наприклад, включають реакції окислення. Поверхкомпозицій й описаними у відповідних посібниках, нево-активні речовини можуть бути аніоногенними, наприклад, у [публікації Gennaro, A. R. (ed.), катіоногенними, амфотерними або неіоногенними Remington: The Science and Practice of Pharmacy, поверхнево-активними речовинами. 20th Edition (Lippincott, Williams and Wilkins, 2000)]. Дозувальною формою також може бути капсуТаблетки й капсули являють собою найбільш пола, і в цьому випадку композицію, яка містить акширеніші пероральні дозувальні форми й у цих тивний агент, можна помістити в капсулу у вигляді випадках використовуються тверді фармацевтичні рідини або твердої речовини (включаючи подрібносії. нені речовини, такі як гранули, кульки, порошки й Таблетки можна виготовити за допомогою округлі гранули). Підходящі капсули можуть бути стандартних способів й устаткування для виготовтвердими або м'якими й звичайно виготовляються лення таблеток. Одним способом формування з желатину, крохмалю або целюлозного матеріалу, таблеток є пряме пресування кристалічної або причому желатинові капсули є переважними. Пегранульованої композиції, яка містить активний(і) реважно, щоб двокомпонентні капсули із твердого агент(и), окремо або в комбінації з одним або біжелатину були герметизовані, наприклад, желатильшою кількістю носіїв, добавок і т.п. Як альтернановими смужками й т.п. Див., наприклад, цитовану тива прямому пресуванню таблетки можна виготовище [публікацію Remington: The Science and вити за допомогою мокрого або сухого Practice of Pharmacy], у якій описані матеріали й гранулювання. Таблетки також можна сформуваметодики виготовлення капсульованих фармацевти, а не спресувати, виходячи з вологого або інтичних засобів. Якщо композиція, яка містить актишим способом зробленого податливим матеріалу; вний агент, знаходиться в капсулі в рідкому вигляоднак способи пресування й гранулювання є переді, то необхідний рідкий носій для розчинення важними. активного агента (агентів). Носій повинен бути На додаток до активного агента (агентам) табсумісний з матеріалом капсули й всіма компоненлетки, приготовлені для перорального введення за тами фармацевтичної композиції й повинен бути допомогою способу, запропонованого в даному придатним для проковтування. винаході, звичайно містять інші речовини, такі як Якщо два або більша кількість активних агенсполучні, розріджувачі, змащувальні речовини, тів об'єднуються в одній фармацевтичній дозуваречовини, які забезпечують розпад, наповнювачі, льній формі, то необхідно розглядати можливі стабілізатори, поверхнево-активні речовини, барввзаємодії між активними агентами й між активними ники й т.п. Сполучні застосовуються для додання агентами й інертними наповнювачами. Такий розтаблетці когезійних характеристик і тим самим гляд знаходиться в межах компетенції фахівців із забезпечення того, щоб після пресування таблетка загальною підготовкою в галузі складання фармазалишалася цільною. Підходящі зв'язувальні рецевтичних композицій. Наприклад, епросартанмечовини включають, але не обмежуються тільки зилат є кислим і може вступати в реакцію з основними, крохмаль (включаючи кукурудзяний крохними сполуками або лужними складними ефірами маль і попередньо желатинізований крохмаль), таким чином, що буде відбуватися гідроліз та/або желатин, цукри (включаючи сахарозу, глюкозу, розкладання інших сполук, наприклад, моксонідидекстрозу й лактозу), поліетиленгліколь, воску й ну. Таким чином, композиція, запропонована в натуральні й синтетичні камеді, наприклад, камедь даному винаході, включає фармацевтичні компоакації, альгінат натрію, полівінілпіролідон, полімезиції, у яких два або більша кількість активних агери целюлози (включаючи гідроксипропілцелюлозу, нтів відділені один від одного у фармацевтичній гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, дозувальній формі, наприклад, шляхом розділення етилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу й т.п.) і виможливо взаємодіючих одна з одною сполук у фагум. Розріджувачі звичайно необхідні для збільрмацевтичній дозувальній формі, як у вигляді шення об'єму, так щоб в остаточному підсумку окремих плоских шарів таблетки (наприклад, у одержати таблетку придатного для практичного вигляді двошарової або тришарової таблетки), застосування розміру. Підходящі розріджувачі концентричних або інших шарів покриттів, кульках включають дикальційфосфат, сульфат кальцію, з покриттям або гранул (які можуть бути включені лактозу, целюлозу, каолін, маніт, хлорид натрію, у спресовану таблетку або в капсулу), і/або шлясухий крохмаль і порошкоподібний цукор. Змащухом використання буферних шарів [див., напривальні речовини використовують для полегшення клад, патент U.S. No. 6235311]. Фахівцям у даній виготовлення таблеток; приклади підходящих 21 83077 22 акрилової кислоти, переважно - утворені з акрилогалузі техніки також повинне бути зрозуміло, що вої кислоти, метакрилової кислоти, алкілових ефітакі дозувальні форми, у яких два або більша кільрів акрилової кислоти, алкілових ефірів метакрикості активних агентів механічно відділені від інлової кислоти й т.п., наприклад співполімери ших активних агентів, можна виготовити так, щоб акрилової кислоти, метакрилової кислоти, метилрізні активні агенти мали різні характеристики виакрилату, етилакрилату, метилметакрилату та/або ділення, наприклад, якщо один активний агент етилметакрилату, і переважним є потрійний співприготовлений в ентеросолюбільній матриці, то полімер етилакрилату, метилметакрилату й триінший активний агент приготовлений у матриці метиламонійетилметакрилатхлориду (наявний у сповільненого виділення й т.п. Альтернативно, продажі під торговельною назвою Eudragit RS); можна використовувати нереакційноздатні фарвінілові полімери й співполімери, такі як полівінілмацевтично активні похідні однієї або більшої кільпіролідон, полівінілацетат, полівінілацетат-фталат, кості потенційно взаємодіючих сполук. співполімер вінілацетату із кротоновою кислотою й На тверді дозувальні форми, таблетки, капсуспівполімери етилену з вінілацетатом; зехн; і шели, таблетки у формі капсули або подрібнені речолак, амонізований шелак, системи шелаквини при необхідності можна нанести покриття, ацетиленовий спирт і шелак-н-бутилстеарат. Жиртак щоб замаскувати смак та/або забезпечити ні сполуки, призначені для використання як матрисповільнене виділення. Дозувальні форми з почні матеріали пролонгованої дії включають, але не криттями для сповільненого виділення можна виобмежуються тільки ними, звичайні воску (наприготовити за допомогою стандартних методик й клад, карнаубський віск) і гліцерилтристеарат. устаткування для нанесення покриття. Такі метоIV. Застосування й введення дики відомі фахівцям у даній галузі техніки й опиСпособи й композиції, запропоновані в даному сані у відповідних публікаціях, наприклад, у навевинаході, призначені для осіб, які страждають від деній вище публікації Remington. Звичайно після гіпертензії або схильні до неї, зокрема, систолічної приготування твердої дозувальної форми на неї гіпертензії або гіпертензії, зв'язаної з порушенням наносять покриття за допомогою ванни для нанеобміну (резистентність до інсуліну, гіперглікемія, сення покриттів, методики безповітряного розпицукровий діабет типу II та/або гіперліпідемія) і/або лення, устаткування для нанесення покриттів у ураження нирок та/або серцевої недостатності. псевдозрідженому шарі й т.п. Композиції покриттів Зокрема, способи й композиції, запропоновані в для сповільненого виділення включають полімерданому винаході, призначені для осіб, які стражний матеріал, наприклад, бутират-фталат целюлодають від гіпертензії, зв'язаної із цукровим діабези, гідрофталат целюлози, пропіонат-фталат цетом та/або схильних до діабету пацієнтів, які стралюлози, полівінілацетат-фталат, ацетат-фталат ждають від гіпертензії, яким необхідно надійне целюлози, ацетат-тримелітат целюлози, фталат регулювання їх значень артеріального тиску. гідроксипропілметилцелюлози, ацетат гідроксипВ індивідуумів, які страждають від діабету, ропілметилцелюлози, сукцинат диоксипропілметиімовірність виникнення гіпертензії в середньому лцелюлози, карбоксиметилетилцелюлозу, ацетатвдвічі вище, ніж у тих, які не страждають від діабесукцинат гідроксипропілметилцелюлози, полімери ту. В останніх рекомендаціях, заснованих на прой співполімери, отримані з акрилової кислоти, меведеному у Великобританії перспективному дослітакрилової кислоти та/або їх складних ефірів. дженні діабету (UKPDS) відзначена необхідність Дозувальні форми пролонгованої дії забезпестрогого регулювання артеріального тиску в страчують виділення лікарського препарату протягом ждаючих від гіпертензії при діабеті. Строге регузбільшеного періоду часу й можуть бути або не лювання артеріального тиску в пацієнтів, що страбути формами сповільненого виділення. Звичайно, ждають від діабету типу 2, приводить до як повинно бути зрозуміло фахівцям із загальною важливого із клінічної точки зору зниження небезпідготовкою в даній галузі техніки, дозувальні фопеки летального результату, зв'язаного з діабетом, рми пролонгованої дії готовлять шляхом дисперускладнень, зв'язаних з діабетом, прогресування гування лікарського препарату в матриці з матерідіабетичної ретинопатії й порушення зорової актиалу, який піддається поступовому біологічному вності. Діабет типу 2 найчастіше виникає у доросрозкладу (гідролізується), такого як нерозчинна лих, які мають надлишкову вагу або страждають пластмаса, гідрофільний полімер або жирна сповід ожиріння, у віці 30 років і часто йому передує лука, або шляхом нанесення на тверду дозувальну резистентність до інсуліну та/або гіперглікемія, яка форму, яка містить лікарський препарат, покриття також зв'язана з ішемічною хворобою серця. Факз такого матеріалу. Нерозчинні пластмасові матторами, які сприяють резистентності до інсуліну й риці можуть являти собою, наприклад, полвінілхрозвитку діабету типу 2, є генетичні фактори, ожилорид або поліетилен. Гідрофільні полімери, заріння, низька фізична активність і літній вік, кожний стосовні виготовлення покриття пролонгованої дії з яких також приводить до небезпеки гіпертензії й або матричні полімери целюлози включають, але серцево-судинного захворювання. Тому взаємоне обмежуються тільки ними: полімери целюлози, зв'язок між діабетом, гіпертензією й мікросудиннитакі як гідроксипропілцелюлозу, гідроксіетилцелюми й макросудинними ускладненнями є складним. лозу, гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюЗрозуміло, що необхідні нові й ефективні підлозу, етилцелюлозу, ацетат целюлози, ацетатходи в комбінованій терапії для забезпечення нафталат целюлози, ацетат-тримелітат целюлози, дійного регулювання артеріального тиску до знафталат гідроксипропілметилцелюлози, фталат чень, менших за раніше діючі порогові значень. гідроксипропілцелюлози, гексагідрофталат целюДля пацієнтів, які страждають від діабету типу II, лози, гексагідрофталат-ацетат і натрієву сіль карособливо необхідні два або більша кількість лікарбоксиметилцелюлози; полімери й співполімери 23 83077 24 загальною підготовкою відносно визначення тераських засобів для зниження їх артеріального тиску певтично ефективних або профілактично ефектидо запропонованих низьких значень. Ці порогові вних доз. значення артеріального тиску становлять Переважні пероральні дозувальні форми міс130/80мм рт. ст. для осіб, що страждають від діатять терапевтично ефективну разову дозу кожного бету, у яких спостерігається протеїнурія, яка стаактивного агента, причому разова доза придатна новить до 1г/добу, і 125/75мм рт. ст. для тих, у для перорального введення один раз у добу. Веяких спостерігається протеїнурія, яка перевищує личина терапевтично ефективної разової дози 1г/добу. Для багатьох схильних до розвитку діабебудь-якого конкретного активного агента, зрозуміту й страждаючих від гіпертензії індивідуумів, яким ло, буде залежати від самого активного агента, явно необхідне строге регулювання їх артеріальпотреб пацієнта й інших факторів, відомих лікареного тиску, не забезпечене оптимальне лікування ві. Фахівці із загальною підготовкою в галузі склацього патологічного стану, звичайно внаслідок дання фармацевтичних композицій можуть легко відсутності ефективного, безпечного й зручного визначити підходящі разові дози різних активні лікування. Оскільки для схильних до діабету паціагентів. Однак звичайно терапевтично ефективні єнтів, які страждають від гіпертензії, лікування поразові дози кожного активного агента є наступнивинне бути постійним, імовірно, до кінця життя ми: пацієнта, воно повинне бути простим і зручним Блокатор рецептора ангіотензину II: від придля пацієнта. Хороше дотримання режиму при близно 1мг до приблизно 1000мг блокатора рецепостійному лікуванні спостерігається, коли лікарптора ангіотензину II, вибраного із групи, яка ський препарат вводиться перорально один раз на включає кандесартан, епросартан, ірбесартан, добу. лосартан, олмесартан, пратосартан, телмісартан і У переважному варіанті здійснення даного вивалсартан. Переважно - 100-1000мг, більш перенаходу комбінація селективного агоніста імідазоліважно - 200-800мг, найбільш переважно - 300нового рецептора й блокатора рецептора ангіоте600мг епросартану. нзину II і необов'язково діуретику міститься в одній Селективний агоніст імідазолінового рецептотаблетці, яка є разовою дозою, або в капсулі, прира: від приблизно 0,05мг до приблизно 20мг селезначеній для прийому один раз на добу. Таким ктивного агоніста імідазолінового рецептора, вибчином, даний винахід забезпечує потребу в лікарраного із групи, яка включає моксонідин, ському засобі, необхідному для ефективного, безрілменідин, LNP-509, S-23515, PMS-812, PMS-847 печного, простого й зручного зниження артеріальй BU-98008. Переважно - 0,1-0,6мг, більш переваного тиску в пацієнтів, які страждають від жно - 0,2-0,4мг моксонідину. гіпертензії, особливо в схильних до розвитку діаДіуретик: необов'язково від приблизно 1мг до бету пацієнтів, які з високою ймовірністю будуть приблизно 500мг діуретику, переважно - 5-50мг дотримувати режиму лікування. гідрохлортіазиду. Як підкреслено вище, досить переважно, щоб В особливо переважному варіанті здійснення активні агенти вводилися в одній дозувальній фоактивними інгредієнтами є: 600мг епросартану рмі. Однак у деяких випадках пацієнтові можуть 0,2мг моксонідину давати кожен активний агент у своїй власній окреВ особливо переважному варіанті здійснення мій дозувальній формі, або комбінацію окремих активними інгредієнтами є: 600мг епросартану "комбінованих" дозувальних форм, які містять два 0,3мг моксонідину або більшу кількість активних агентів. Якщо застоВ особливо переважному варіанті здійснення совують окремі дозувальні форми, то селективний активними інгредієнтами є: 600мг епросартану агоніст імідазолінового рецептора й блокатор ре0,4мг моксонідину цептора ангіотензину II і необов'язково діуретик В особливо переважному варіанті здійснення можна вводити в основному в той саме час (одноактивними інгредієнтами є: 400мг епросартану часно), або в послідовні проміжки часу (послідов0,2мг моксонідину но). Оптимальні сприятливі ефекти досягаються, В особливо переважному варіанті здійснення коли активні концентрації в крові кожного активноактивними інгредієнтами є: 400мг епросартану го агента підтримуються в основному в той самий 0,3мг моксонідину час, і це означає, що одночасне введення лікарсьВ особливо переважному варіанті здійснення ких препаратів звичайно є переважним. Однак активними інгредієнтами є: 400мг епросартану одна пероральна дозувальна форма, яка включає 0,4мг моксонідину всі активні агенти, є набагато більш переважною. В особливо переважному варіанті здійснення Така дозувальна форма забезпечує простоту й активними інгредієнтами є: 600мг епросартану зручність для пацієнта й тим самим підвищує ймо0,4мг моксонідину 12,5мг гідрохлортіазиду вірність того, що пацієнт буде дотримувати режиВ особливо переважному варіанті здійснення му лікування, особливо у випадку пацієнтів, які вже активними інгредієнтами є: 600мг епросартану приймають безліч лікарських препаратів внаслідок 0,4мг моксонідину 25мг гідрохлортіазиду наявного захворювання серця або інших захворюКомпозиції, запропоновані в даному винаході, вань. будуть вводитися до того часу, поки пацієнт страОскільки в комбінованій терапії спільно викождає від гіпертензії або схильний до неї, переважристовуються два або навіть три активних агенти, но - систолічної гіпертензії або гіпертензії, зв'язатакож слід брати до уваги активність кожного з ної з порушенням обміну (резистентність до агентів й ефекти взаємодії, які забезпечуються при інсуліну, гіперглікемія, цукровий діабет типу II їх комбінуванні. Розгляд таких факторів знахота/або гіперліпідемія) і/або ураження нирок, і/або диться в межах компетенції клінічного лікаря із 25 83077 26 кількостей, температур і т.п.), але слід враховувасерцевої недостатності; досить імовірно, що це ти певні експериментальні похибки й відхилення. буде тривати протягом тривалого періоду часу й, Якщо не вказане інше, то температури наведені в можливо, протягом всього життя пацієнта. Ввеградусах Цельсію й тиск є атмосферним на рівні дення протягом не менше одного або двох тижнів моря або близьким до нього. Якщо не вказане іннеобхідно для забезпечення мінімального сприятше, то всі реагенти закуповувалися. ливого результату. На додаток до переважних Приклад 1 композицій, призначених для введення один раз Композицію для таблетки готували шляхом на добу, можна використовувати форми пролонгогранулювання в апараті Fielder з більшим зсувним ваної дії таких композицій, які можна вводити два зусиллям. Під час гранулювання додавали воду, рази на тиждень, один раз на тиждень, один раз яка утворювала дигідрат солі епросартану. Плівна місяць і т.п. кове покриття наносили в кількості, що становить V. Упаковані набори приблизно 2,5-4% від маси ядра. В іншому варіанті здійснення пропонується Кількості упакований набір, який містить багато пероральІнгредієнти (мас/мас.) них дозувальних форм, призначених для самоВнутрішньогранулярні стійного введення; контейнер, переважно - гермеЕпросартанмезилат (400мг у витичний, призначений для розміщення дозувальних 61,32 гляді цвитеріону) форм при зберіганні й до використання; і інструкції для пацієнта з введення лікарського препарату. Лактоза, моногідрат (тонкоподріб3,59 Інструкції звичайно являють собою письмові іннена) NF* струкції, наведені на листку-вкладиші, етикетці або Мікрокристалічна целюлоза 3,59 інших компонентах набору, і в них описані перора(Avicel PH102) NF льні дозувальні форми. Кожна дозувальна форма Попередньо желатинізований 3,59 може бути поміщена окремо в пластинку, виготовкрохмаль (Крохмаль155I) USP лену із шаруватого матеріалу металева фольгаОчищена вода USP** 4,36 пластмаса, і кожна дозувальна форма розташова*Національний фармацевтичний на окремо від інших в окремій комірці або порождовідник США нистій упаковці, або дозувальні форми можуть **Фармакопея США бути поміщені в загальний контейнер, такий як Екстрагранулярні пластмасовий флакон. Ці набори звичайно вклюНатрієва сіль кроскармелози (Ac4,00 чають засобу упаковки окремих компонентів набоDi-SoI) ру, тобто дозувальних форм, контейнер і письмові Мікрокристалічна целюлоза 18,74 інструкції із застосування. Такі засоби упаковки (Avicel PH102) NF можуть являти собою картонну або паперову коМоксонідин (0,4мг) 0,06 робку, пакет із пластмаси або фольги й т.п. Стеарат магнію 0,75 Слід розуміти, що, хоча даний винахід описаМаса ядра таблетки 100 ний за допомогою його переважних варіантів здійПлівкове покриття: Opadry Blue снення, наведений вище опис, а також представOY-S-20900 лені нижче приклади призначені для ілюстрації, а Приклад 2 - фармакологічне дослідження гіне обмеження обсягу даного винаходу. Інші харакпертензії теристики, переваги й модифікації в межах обсягу 1. Введення даного винаходу повинні бути очевидні фахівцям у Результати комбінованого введення моксоніданій галузі техніки, до яких належить даний винадину, як прикладу селективного агоніста імідазоліхід. нового рецептора I1, і епросартану, як прикладу Всі патенти, заявки на патенти й публікації, антагоніста рецептора AT1 ангіотензину II, вивчали відзначені в даному винаході, у всій їх повноті шляхом дослідження їх впливу на артеріальний включені в даний винахід як посилання. тиск і частоти серцевих скорочень щурів, які страФіг.1: Вплив перорального лікування моксоніждають від гіпертензії, за методикою 2K1C (видином (Мох, 1мг/кг), епросартаном (Ерrо, 3мг/кг) вчення двох нирок з перекриванням артерії однієї або їх комбінацією на систолічний артеріальний нирки). Методика "вивчення двох нирок з перекритиск щурів, які страждають від ниркової гіпертензії, ванням артерії однієї нирки" приведе до ниркової через 6 тижнів після звуження правої ниркової ішемії й розвитку гіпертензії. Для щурів ця методиартерії. ка приводить до хронічних змін, аналогічним до Фіг.2: Вплив перорального лікування моксонітих, які відбуваються у людей, які страждають від дином (Мох, 1мг/кг), епросартаном (Ерrо, 3мг/кг) однобічного стенозу ниркової артерії. Щури 2K1C або їх комбінацією на діастолічний артеріальний являють собою модель гіпертензії при екстрематиск щурів, які страждають від ниркової гіпертензії, льному підвищенні тиску, що характеризується через 6 тижнів після звуження правої ниркової активацією системи ренін-ангіотензинартерії. альдостерон (PAAC) і звуженням периферичних При здійсненні даного винаходу, якщо не вкасудин. Ця модель широко використовується як зане інше, будуть використовуватися звичайні мемодель гіпертензії при високому вмісті реніну для тодики приготування фармацевтичних композицій і дослідження інгібіторів ангіотензинконвертуючого т.п., які відомі в даній галузі техніки. Такі методики ферменту (АКФ) і антагоністів рецептора ангіотенописані в літературі. У представлені нижче призину (БРА). кладах здійснені зусилля для забезпечення точно2. Методики сті значень використаних величин (наприклад, 27 83077 28 хибка середнього значення (СП) і після дисперсійТварини: Використовували самців щурів ного аналізу їх порівнювали за допомогою Sprague-Dawley CFY. Під час проведення експемодифікованого статистичного методу з викорисриментів тварин годували наявним у продажі гратанням 't'-критерію, запропонованого в публікації нульованим кормом для лабораторних тварин й їм Wallenstein et al. [Wallenstein S et al. (1980) Circ. без обмежень давали водопровідну воду. Res. 47:1-9]. Вивчення гіпертензії за методикою двох нирок 3. Результати з перекриванням артерії однієї нирки: При анестеВплив моксонідину (1мг/кг), епросартану зії ефіром робили розріз на правій стороні спинно(3мг/кг) і їх комбінації на артеріальний тиск предго хребетно-реберного кута. Після невеликого виставлений в таблиці 1 і на Фіг.1 й 2. ведення правої нирки на ниркову артерію Лікування моксонідином приводило до значнонакладали затискач поблизу від її відгалуження від го зниження артеріального тиску в щурів, які страаорти. Ліву нирку не зачіпали. ждають від ниркової гіпертензії, і максимальний Вимірювання артеріального тиску й частоти ефект проявлявся через 2год після введення лісерцевих скорочень: Артеріальний тиск і частоту карського препарату (таблиця 1; що становив 16% серцевих скорочень вимірювали за допомогою й 19% зниження систолічного й діастолічного арманжети для хвоста (Model 229, ПТС Inc., CA, теріального тиску відповідно). Через 4год після USA) від першого тижня після перетискання нирлікування спостерігалося помірне відновлення кової артерії один раз на тиждень протягом 6 тижартеріального тиску. нів. Під час вимірювання артеріального тиску підВведення епросартану також приводило до дослідних тварин підігрівали мінімально до значного зниження артеріального тиску (таблиця температури навколишнього середовища, яка до1) і максимальний ефект, що становить 19% й 21% рівнює 29°С, за допомогою термостатованої нагрі(для систолічного й діастолічного артеріального вальної камери. тиску відповідно) проявлявся через 2год після ліСхема експерименту: Для введення лікарських кування. препаратів використовували тварин, у яких за 6Введення цих двох лікарських препаратів притижневий період дослідження розвилася стійка водило до значно більшого зниження й систолічногіпертензія. У кожну групу піддослідних тварин го, і діастолічного артеріального тиску в порівнянні включали по 12 тварин із встановленою гіпертеніз впливом на артеріальний тиск моксонідину й зією й їм вводили: епросартану окремо (таблиця 1, Фіг.1 й 2) і дося- Розріджувач гало максимальних значень через 4год після вве- Моксонідин 1мг/кг дення (що становить 26 й 33% зниження систоліч- Епросартан 3мг/кг ного й діастолічного артеріального тиску - Моксонідин 1мг/кг+епросартан 3мг/кг відповідно). Введення тваринам проводили перорально й Частота серцевих скорочень при введенні артеріальний тиск вимірювали через 30хв, 1год, твариною розчинника істотно не змінювалася. При 2год й 4год після цього. Протягом дня випадковим дослідженнях жоден режим лікування не приводив чином використовували різні режими введення. до значних змін частоти серцевих скорочень (табСтатистичний аналіз: Параметри представлялиця 2). ли у вигляді середнього значення±стандартна по 29 83077 30 Маса тіла = маса тіла тварин; CAT = систолічний артеріальний тиск (мм рт. ст.); CPT = середній тиск (мм рт. ст.); ДАТ = діастолічний артеріальний тиск (мм рт. ст.). Результати являють собою середні значення ± СП для 12 тварин. Зірочками відзначені статистично значимі розходження (Р

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Pharmaceutical compositions comprising selective imidazoline receptor i1 agonist moxonidine and angiotensin ii receptor blocker eprosartan

Автори англійською

Baum Dominicque, Bielenberg Gerhard-Wilhelm, Boedecker Bernd, Tormelen Dirk

Назва патенту російською

Фармацевтическая композиция, содержащая селективный агонист имидазолинового рецептора i1 моксонидин и блокатор рецептора ангиотензина ii эпросартан

Автори російською

Баум Доминик, Биленберг Герхард-Вильгельм, Бьодекер Бернд, Тормелен Дирк

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/506, A61P 9/14, A61K 31/4178, A61K 45/06

Мітки: блокатор, епросартан, композиція, імідазолінового, включає, моксонідин, ангіотензину, агоніст, рецептора, яка, фармацевтична, селективний

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/19-83077-farmacevtichna-kompoziciya-yaka-vklyuchaeh-selektivnijj-agonist-imidazolinovogo-receptora-i1-moksonidin-i-blokator-receptora-angiotenzinu-ii-eprosartan.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Фармацевтична композиція, яка включає селективний агоніст імідазолінового рецептора i1 моксонідин і блокатор рецептора ангіотензину ii епросартан</a>

Подібні патенти