Ендо-3-(2,2,6,6-тетраметил-1-піперидилкарбоніл)біцикло[2.2.1]гепт-5-ен-ендо-2-карбонова кислота, яка виявляє анальгетичну, транквілізуючу та протисудомну дію

Ендо-3-(2,2,6,6-тетраметил-1піперидилкарбоніл)біцикло[2.2.1]гепт-5-ен-ендо-2карбонова кислота формули С18Н27NО3: Винахід відноситься до нової хімічної сполукиендо-3-(2,2,6,6-тетраметил-1-піперидилкарбоніл) біцикло[2.2.1]гепт-5-єн-ендо-2-карбонової кислоти, яка володіє анальгетичною, транквілізуючою та протисудомною дією, що передбачає можливість застосування її в медичній практиці як лікарського препарату. Шляхи пошуку е фективних засобів боротьби з болем залишаються важливим напрямком сучасної медицини [1]. Біль, що є сигналом загрози, при тривалому впливі перетворюється в небезпечний патологічний фактор. Анальгетики є активними захисними засобами від больового стресу, але сучасним болезаспокійливим препаратам притаманні численні побічні ефекти. Наркотичні анальгетики, поряд з гальмуванням ноцицептивних реакцій, підвищують судомну активність [2]. Тому набуває суттєвого значення пошук біологічно активних сполук, які мають як анальгетичні, так і протисудомні якості. Ефект сполуки, що заявляється, (І) порівнювали з N-(о,n-динітрофенілсульфоніл)біцикло[2.2.1]гепт-2-єніл-ендо-5метиламіном (динітросульфаном, II) [3] (прототип), та широко відомим класичним анальгетиком помірної болезаспокійливої дії - анальгіном (аналог) у загальноприйнятому дозуванні 100мг/кг. Дія останнього вивчалася в тих же напрямках, що і речовини, що заявляється, (І). Недоліком прототипу (II) є достатньо низький рівень протисудомного ефекту, що обмежує його застосування при наявності невротичних захворювань, або підвищення судомної готовності головного мозку. Задачею винаходу є розробка нового біологічно активного засобу, що має виражену болезаспокійливу дію разом із транквілізуючим та протисудомним ефектом. Ця задача вирішується синтезом оригінальної, не описаної в літературі сполуки, що належить до групи амідокислот ряду норборнена - ендо-3(2,2,6,6-тетраметил-1-піперидилкарбоніл)біцикло COOH C H3 C O N CH3 (19) UA (11) 84306 (13) , яка виявляє анальгетичну, транквілізуючу та протисудомну дію. C2 H 3C H 3C 3 84306 [2.2.1 ]гепт-5-єн-ендо-2-карбонової кислоти (С18Н27NО 3, робоча назва «Нораміден») (І), умовно позначеної шифром С-90. Амідокислоти ряду норборнена отримують амінолізом промисловo доступного ангідриду біцикло[2.2.1]гепт-5-єн-ендо,ендо-2,3-дикарбонової кислоти (ендикового ангідриду, III) [4, 5] в різних умовах. Для деяких амідокислот цього ряду визначено галузі застосування як агентів з седативними властивостями [6], складових частин репелентних сумішей [7], антидотів у складі гербіциду для захисту хлопчатника [8]. Натрієві солі N-арилзаміщених амідокислот сприяють проростанню насіння [9]. В якості дезинфікуючих засобів, інсектицидів і лікарських речовин використовують амідокислоти ароматичного ряду з сульфонамідними залишками, зокрема аддукт ендикового ангідриду (III) з сульфатіазолом [10]. Для синтезу сполуки (І) запропоновано спосіб, що полягає у взаємодії промислово доступного ангідриду (ІІІ) [4 , 5] з 2,2,6,6тетраметилпіперидином (IV). COOH C H3 C O N CH3 H3C H3C 4 I O 2N NO2 CH 2NHSO 2 ІІ 7 O + O H 3C H3C 1 6 H N ч CH3 C6H6 кип'ятіння CH 3 7 годин, 68% , 5 4 C O O III 2 3 COOH H3C N CH 3 H3C H3C IV Приклад. До 3,28г (0,02моль) ендикового ангідриду (ІІІ) в 25мл абсолютного бензолу додають 2,82г (0,02моль) 2,2,6,6-тетраметилпіперидину (IV) та кип'ятять отриману суміш на протязі 7 годин під контролем тонкошарової хроматографії. Кристали, що випадають, відфільтровують, промивають на фільтрі бензолом і висушують на повітрі. Продукт додатково очищують перекристалізацією із суміші бензол/2-пропанол (1:1). Вихід (І) 4,12г (68%), т.пл. 124-126°С, Rf(2пропанол, Silufol UV-254) 0,20. Сполука синтезована вперше, раніше не описана. Склад та структура сполуки, що заявляється, доведені елементним аналізом, а також даними ІЧ-спектрів і спектрів ЯМР1Н. Знайдено, %: С 70,73; Н 8,81; N 4,63. C18Н27NO 3. Обчислено, %: С 70,82; Н 8,85; N 4,59. ІЧ-спектр (КВr), см -1: 3430 (n OH), 3054 (n=C-H), 1728 (n C=O у складі COOH), 1622 (n C+O амід), 1578, 1272 (n CN), 1184, 732 (d=C-H). Спектр ЯМР 1Н (200МГц, ДМСО-d6), d, м.ч. (J, Гц): 6,26м (1Н, Н6), 6,07м (1Н, Н5), 3,72м (1Н, Н2), 3,34м (1Н, Н3), 3,12м (1Н, Н1), 3,00м (1Н, Н4), 1,651,53 (6Н, 3СН2), 1,33 (12Н, 4СН3), 1,24д (1Н, Н7s), 1,14д (1Н, Н7an, 2J7s ,7an 8,0). I Біологічні властивості синтезованої речовини (І) досліджувалися в чотирьох серіях дослідів. Напочатку вивчали гостру токсичність сполуки С-90 за методом Litchfield, Wilcoxon (1949) у модифікації В.Б. Прозоровського (1962) [11]. Експерименти виконували на дорослих білих мишах обох статей масою 20-30г. Сполука, що заявляється, (І) вводилася внутрішньоочеревинно у поступово зростаючих дозах в рідкій лікарській формі з доданням солюбілізатора ТВІН-40. Стан мишей контролювали на протязі 14 днів. Середня смертельна доза ЛД50 виявилася рівною 580±63мг/кг. Досліджену сполуку (І), таким чином, можна віднести до IV класу небезпеки, тобто до мало токсичних речовин [12]. Вивчення профілю біологічної дії проводилося також на білих лабораторних мишах. Досліджена сполука вводилася в дозі, що дорівнює 1/10 ЛД50, тобто 58мг/кг. Для підвищення розчинності додавався солюбілізатор ТВІН-40. Контрольна серія тварин одержувала аналогічний об'єм ізотонічного розчину натрію хлориду також з доданням ТВІН40. Обидва розчини вводилися внутрішньоочеревинно за 30 хвилин до тестування. Друга серія дослідів була присвячена виявленню знеболюючої властивості речовини, що заявляється. Больовий поріг визначався по вели 5 84306 чині латентного періоду захисної реакції при термічному (55°С) больовому подразненні, метод «hot 6 plate». Тестом на больове відчуття вважався ефект вилизування мишами задніх кінцівок. Таблиця 1 Вплив анальгетиків на поріг больового (термічного)подразнення білих мишей Кількість до- Статистичні показВихідний фон слідів ники Серія Сполука, що заявляється, (І) 6 М±m % змін 12,21 1,10 Динітросульфан(II) (прототип) 5 М±m % змін 11,40 1,55 Анальгін(аналог) 6 М±m % змін 8,85 0,90 Латентний період больової реакції (час після введення) 30 хвилин 60 хвилин 33,90* 59,68* 3,10 4,80 177,64 331,40 17,60* 26,60* 2,30 1,63 54,40 133,30 20,80* 15,29* 1,76 0,67 128,20 72,76 Примітки: 1) знак * - відповідає вірогідній відмінності, Р