Лікарський антигіпертензивний засіб комбінованої дії

Лікарський антигіпертензивний засіб комбінованої дії, що містить активні компоненти, такі як екстракт плодів глоду, настоянка пустирника та допоміжні компоненти, який відрізняється тим, що додатково містить такі активні компоненти, як настоянка шишок хмелю, еналаприл малеат і індапамід, а як допоміжні компоненти - етанол (96%) і пропіленгліколь, при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: екстракт плодів глоду 4,9-5,9 настоянка пустирника 39,0-48,0 настоянка шишок хмелю 5,85-7,15 еналаприл малеат 0,05625-0,06875 індапамід 0,01404-0,01716 етанол (96%) 32,8-35,6 пропіленгліколь решта. (19) UA (11) (21) a200703956 (22) 10.04.2007 (24) 10.11.2008 (46) 10.11.2008, Бюл.№ 21, 2008 р. (72) ДОРОВСЬКИЙ ОЛЕКСАНДР ВІКТОРОВИЧ, UA, ХОРУНЖИЙ ГЕННАДІЙ ГЕННАДІЙОВИЧ, UA, ЧЕБАНЕНКО НАТАЛІЯ ОЛЕКСІЇВН А, UA, КОМІСАРЕНКО АНДРІЙ МИКОЛАЙОВИЧ, U A (73) ТОВАРИСТВО З ОБМЕЖЕНОЮ ВІДПОВІДАЛЬНІСТЮ "ДОСЛІДНИЙ ЗАВОД "ГНЦЛС", UA (56) RU 2163132 C2, 20.02.2001 ЕА 002968 В1, 26.12.2002 KR 950007207 B, 04.07.1995 CN 1524523, 01.09.2004 CN 1524522, 01.09.2004 Барамидзе М.И., Кикалишвили Т.Г., Чумбуридзе В.Б. / Эффективность комбинированной терапии эналаприлом и индапамидом при лечении больных эссенциальной гипертензией и инсулиннезависимым сахарным диабетом // РМЖ.-14.09.2001.том 9, № 18.- С.786-788 [Знайдений 02.06.2007]. Знайдений у Internet C2 2 84645 1 3 84645 порошок тальку, віск бджолиний білий, діоксид титану, гліцерин, натрію лаурилсульфат, гідромелозу, макрогол 6000. Засіб володіє антигіпертензивними (діуретичними) властивостями, що обумовлює гіпотензивний ефект. Препарат сприяє підвищенню еластичності стінок артерій і зниженню загального периферійного опору сосудів (ЗПОС), зниженню гіпертрофії лівого шлуночка серця. Засіб призначений для застосування при есенціальній артеріальній гіпертензії. Недоліком даного засобу є те, що він є монокомпонентним по складу основної діючої речовини і надає однонаправлену дію, через що терапія захворювання потребує додаткового застосування інших лікарських засобів. Відомий антигіпертензивний лікарський засіб «Енап», що вип ускається у вигляді таблеток [2]. Засіб випускається різного дозування: одна таблетка засобу містить 2,5мг еналапріла малеата або 5мг еналапріла малеата, або 10мг еналапріла малеата або 20мг еналапріла малеата як активну речовину і допоміжні речовини, такі як лактоза, гідроксипропилцелюлоза, крохмаль кукурудзяний, натрію гідроген карбонат, тальк, магнію стеарат. Еналапріл малеат є інгібітором АПФ, пригнічує утворення ангіотензину II і усуває його судинозвужувальну дію, поступово знижує AT, не викликаючи збільшення частості серцевих скорочень (ЧСС) і хвилинного об'єму, зменшує гіпертрофію лівого шлуночка, покращує коронарну гемодинаміку, знижує чутливість серця до ішемічного пошкодження і частість небезпечних шлуночкових аритмій. Після інфаркту препарат зменшує розвиток некрозу міокарду, покращує метаболізм і знижує частість виникнення аритмій, підтримує і покращує функцію нирок. Засіб призначений для застосування при первинній артеріальній гіпертензії, вторинної гіпертензії, при захворюваннях нирок (також при нирковій недостатності і діабетичній нефропатії), при застійній серцевій недостатності. Недоліком лікарського засобу є те, що приведений засіб є монокомпонентним по складу основної діючої речовини и надає однонаправлену дію. Терапія захворювання також потребує додаткового застосування інших лікарських засобів. В даний час переконливо доведено, що при використовуванні монотерапії досягнення цільових рівнів артеріального тиску AT, прийнятих Європейським суспільством по лікуванню гіпертонії (ЄСГ) і Європейським суспільством кардіологів (ЄСК), можливо лише у 30-50% хворих з АГ 1-2 ступеня, а у пацієнтів з АГ 3 ступеня за наявності уражень органів-мішеній монотерапія може бути ефективною в одиничних випадках. Причиною цього є те, що есенціальна гіпертензія - захворювання багаточинникове, яке розвивається в результаті взаємодії різних патофізиологічних механізмів, зв'язаних з генетичними чинниками і чинниками навколишнього середовища. Монотерапія, впливаючи тільки на одну з причин АГ, часто не може забезпечити повного контролю над рівнем артеріального тиску. У великомасштабних клінічних дослідженнях останніх років показано, що добитися цільового зниження рівня AT у значної частини хворих АГ 4 вдалося лише при використовуванні комбінації двох і більш препаратів. Комбінована антигіпертензивна терапія має ряд незаперечних переваг, переконливо доведених в експериментальних і клінічних дослідженнях: - перш за все, це потенціювання дії окремих препаратів, що впливають на різні ланки патогенезуАГ, і компенсація контррегуляційних механізмів, що запускаються на початковому етапі їх застосування; - зменшення числа побічних ефектів і поліпшення переносимості лікування, обумовлене як зниженням доз препаратів, так і їх протистоянням один одному; - ефективне запобігання поразок органовмішеній і зниження числа серцево-судинних ускладнень. В комплексній терапії при лікуванні серцевосудинних захворювань для дії на різні патогенетичні ланки використовують одночасно наступні поєднання препаратів: діуретики і інгібітори АПФ (або антагоністи рецепторів ангіотензину II); ді уретики і Р-блокатори; антагоністи кальцію і інгібітори АПФ (або антагоністи рецепторів ангіотензину II); Р-блокатори і антагоністи кальцію; а- і рблокатори. Серед фіксованих комбінацій антигіпертензивних препаратів в даний час найбільш затребувані комбінації інгібіторів АПФ і тіазидних (або тіазидоподібних) діуретиків. Відзначається висока ефективність і безпека терапії з використанням вказаної комбінації. Як правило, це еналапріл і гіпотіазид (Ренітек, Енап H або HL), каптопріл і гіпотіазид (Капозід), періндопріл і індапамід (Ноліпрел), еналапріл і індапамід (Ензікс). Проте застосування одночасно декількох препаратів приводить до вірогідного неправильного дозування і ризику побічних реакцій від прийому препаратів, а також до збільшення витрат на лікування пацієнта. Поряд з основними антигіпертензивними препаратами в комплесній терапії серцево-судинних захворювань в повсякденній амбулаторній практиці широко застосовують моно- і багатокомпонентні засоби рослинного походження. Вважають що ефективність фітопрепаратів обумовлена гармонійним поєднанням і взаємодією суми біологічно активних речовин, що містяться в рослинах. Вони добре поєднуються з іншими лікарськими засобами мають мінімальну кількість побічних ефектів, не викликають звикання і, при систематичному застосуванні, знижують потребу в препаратах екстреної дії. Застосування в терапії серцево-судинних захворювань фітопрепаратів, що володіють, разом з кардіотонічним, антиаритмічним, гіпотензивним і антиатерогенним ефектами, також загальнозміцнюючою, вегетостабілізуючою, спазмолітичною і помірною седативною дією, представляється доцільним виходячи з складності патогенезу АГ і серцево-судинних захворювань в цілому. Найближчим до технічного рішення, що заявляється, є лікарський антигіпертензивний засіб комбіновної дії [3], який містить як активні компоненти сухий концентрат настоянки глоду, сухий 5 84645 концентрат настоянки пустирника та допоміжні компоненти. Крім того, лікарський засіб містить таки активні компоненти як настій трави меліси, настій плодів аронії чорноплідної і насій листя толокнянки, а як допоміжні речовини лимонну кислоту, аспарагинат магнію, аспарагинат калія, а також крохмаль, стеарат кальцію, тальк і цукор при наступному співвідношенні компонентів на таблетку масою 0,55г: Сухий концентрат настоянки глоду 0,032-0,095 Сухий концентрат настоянки пустирника 0,032-0,095 Сухий концентрат настою трави меліси 0,0014-0,0041 Сухий концентрат настою аронії черноплідної 0,0041-0,0068 Сухий концентрат настою листя толокнянки 0,0014-0,0041 Лимонна кислота 0,82-1,0 Аспарагинат калію 0,82-1,0 Аспарагинат магнію 0,82-1,0 Крахмал 10,9-14,5 Стеарат кальіюя 0,9-1,1 Тальк 0,9-2,7 Цукор решта Даний препарат володіє комбінованою дією, обумовленою вмістом в його складі активних рослинних компонентів, що володіють різними терапевтичними властивостями. Препарату віддається перевага в порівнянні з іншими, оскільки заснований на натуральній рослинній сировині. Проте препарат застосовується тільки для профілактики і допоміжної терапії гіпертонічної хвороби і ранніх стадіях ішемічної хвороби серця. В основу винаходу поставлена задача створення такого лікарського антигіпертензивного засобу комбінованої дії, в якому шляхом введення різних активних компонентів, що мають різний механізм дії, і допоміжних компонентів, узятих в певному співвідношенні, досягається розширення спектру фармакологічної дії, зниження кількості препаратів, що призначаються при лікуванні та уникнення ризику неправильного дозування, зниження вартості препарату в порівнянні з сумарною вартістю монокомпонентних препаратів, що входять в комбінацію,, зменшення побічних реакцій, Поставлена задача вирішується тим, що лікарський антигіпертензивний засіб, що містить активні компоненти, такі як екстракт плодів глоду, настоянку пустирника, та допоміжні компоненти, згідно з винаходом, додатково містить такі активні компоненти як настоянку шишок хмелю, еналапріл малеат та індапамід, а як допоміжні компоненти етанол (96%) і пропіленгліколь при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: Екстракт плодів глоду 4,9-5,9 Настоянка пустирника 39,0-48,0 Настоянка шишок хмелю 5,85-7,15 Еналапріл малеат 0,05625-0,06875 Індапамід 0,01404-0,01716 Етанол (96%) 32,8-35,6 Пропіленгликоль решта Як відомо плоди глоду містять флавоноїди (гіперозид, кверцетин, вітексин), уросолову і олеано 6 ву кислоти, каротиноїди, дубильні речовини, пектини, хлорогенову і кавову кислоти, цукор. Екстракт глоду посилює скорочення серцевого м'яза і знижує його збудливість, покращує кровообіг в судинах серця і мозку, підвищує чутливість серця і мозку до дії серцевих глігозидів, застосовується при функціональних розладах серцевої діяльності, гіпертонічної хвороби, ангіоневрозах, миготливої аритмії, пароксизмальній тахікардії. Такий компонент як трава пустирника містить стероїдні і флавоноїдні глікозиди, стахідрин, алкалоїд левонурин, сапоніни і дубильні речовини. Препарати пустирника надають заспокійливу дію при підвищеній нервовій збудливості, застосовуються при серцево-судинних неврозах і ранніх стадіях гіпертонічної хвороби. Вміст у препараті плодів глоду і трави п устирника обумовлює зменшення ЧСС, так як ці рослини надають виражену терапевтичну дію на сердцево-судинні дисфункції (антиаритмічний ефект, здатність уповільнювати сердцевий ритм і збільшувати силу сердцевих скорочень). Крім того седативна дія глоду і пустирника обмежую розвиток змоційно-стресорної реакції, що також сприяє нормализації підвищеної ЧСС. Інший компонент препарату - шишки хмелю, які містять ефірні масла (1,0 -3,0%), до складу яких входять гумулен (до 50%), мірцен (до 25%), фарнезен P-каріофілен. Компонентами гіркої смоли (11 - 20%) є а і P хмільні кислоти - похідні флороглюцина: гумулон, когумулон, аллупулон, луп улон, колупулон та ін. Серед інших фенольних з'єднань шишки хмелю містять кумарини, флавоноїди, катехіни, дубильні речовини, які діють як естрогенні гормони. Заспокійлива дія шишок хмелю обумовлена присутністю з'єднання 2-метил-3-бутен-2ола. Препарати хмелю заспокоюють нервову систему, підвищують діурез, надають протизапальну, противвиразкову, капілярозміцнюючу, гіпосенсебілізуючу і болезаспокійливу дії, регулюють обмін речовин в організмі, мають естрогенну активність. Ме ханізм дії еналапріла обумовлений його інгібіруючим впливом на активність АПФ. Володіючи високим аффінітетом до АПФ, еналапріл блокує утворення могутнього вазоконстриктора - ангіотензина-П, що приводить до розширення периферичних судин і зниження AT. Еналапріл підвищує стійкість міокарду до гіпоксії і толерантність до фізичного навантаження, викликає регресію гіпертрофії лівого шлуночка, покращує коронарний кровотік і знижує частоту шлуночкових аритмій. При інфаркті міокарду еналапріл зменшує розміри зони некрозу і вираженість негативних явищ, пов'язаних з післяінфарктним ремоделюванням міокарду, покращує в ньому метаболізм. Еналапріл збільшує нирковий кровотік, покращує функцію нирок, перешкоджає розвитку діабетичної нефропатії. Не впливає на метаболізм глюкози, ліпопротеїнів і на статеву функцію. Індапамід володіє вираженим антигіпертензивним ефектом і зіставляється з антагоністами кальцію і інгібіторами АПФ. Він також має здатність зменшува ти гіпертрофію лівого шлуночка. Індапамід володіє помірним діуретичним і салуретичним ефектами, обумовленими інгібуван 7 84645 ням реабсорбції іонів натрію в кортикальном сегменті петлі нефрона і підвищенням виведення з сечею іонів натрію, хлора, у меншій мірі магнію, що зрештою, обумовлює гіпотензивну дію. Разом з цим, індапамід, на відміну від тіазидних діуретиків, подібно антагоністам кальцію, блокує струм іонів по L-кальцієвих каналах, що призводить до розслаблення гладком'я зових кліток судин і зниження загального периферийного опору судин. Таким чином, індапамід володіє вазоділатируючим ефектом незалежно від його діуретичної дії. В умовах in vitro індапамід здатний блокувати вазопресорну стимуляцію, що викликається адреналіном і ангіотензином II. Препарат гальмує синтез тромбоксана і стимулює синтез простацикліна, у хворих АГ стимулює дію вазоділататорних і антиагрегаційних простагландинів (ПГЕ2 і ПП2). Гіпотензивний ефект індапаміда виявляється тільки при початково підвищеному AT. Індапамід мало впливає на екскрецію калія, рівні глюкози і сечової кислоти в крові, тому особливо показаний хворим цукровим діабетом. Препарат ефективний при діабетичній нефропатії, у хворих з протеїнурією і мікроальбумінурією. До переваг препарату також відноситься відсутність негативного впливу на ліпідний обмін і можливість застосування у пацієнтів, не переносячих тіазиди. Етанол і пропіленгліколь є розчинниками і консервантами, що дозволяють отримати препарат із стабільними властивостями. Проведені дослідження показали, що на першому етапі розвитку антигіпертензивний ефект препарату обумовлений синергізмом дії еналапріла і фітокомпонентів препарату, в основному, настойок глоду і пустирника, що сприяють більш ранньому і вираженому прояву дії еналапріла в порівнянні з його монопрепаратом. Разом з тим, присутність у препараті рослинних засобів седативної дії (головним чином, пустирника і хмеля) зменшує психоемоційну напругу, підвищену реактивність до зовнішніх подразників і зв'язаного з цим прояву веге тативної дисфункції, створюючи передумови для більш раннього прояву активності еналапріла. До 6 години спостереження ефект фітокомпонентів слабшає, однак до цього часу виявляється дія індапаміда. Як відомо, діуретики ідеально комбінуються з інгібіторами АПФ, тому що доповнюють фармакологічні властивості один одного і володіють аддитивним і синергічним ефектом при спільному використанні. Індапамід збільшує екскрецию натрію і хлору із сечею, у меншому ступені - калію і магнію, збільшує ді урез і зменшує обсяг циркулюючої крові. Эналаприл знижує загальний периферичний опір судин, що не супроводжується втратою солей і рідини. Індапамід стимулює реКомп’ютерна в ерстка В. Клюкін 8 нин-ангіотензинову систему, створюючи передумови для більш вираженої дії еналапріла, що її блокує. З іншого боку, еналапріл нейтралізує активацію ренин-ангіотензи-альдостеронової системи, яка спостерігається при лікуванні діуретиками, що обмежує їхню гіпотензивну ефективність. Таким чином, особливістю механізму препарату є те, що кожен з його компонентів впливає на різні рецепторні структури, відповідальні за гіпертензивний тонус судин з реалізацією дії кожної з них у різний термін. Усе це забезпечує не тільки синергізм їх сумарного антигипертензивного ефекту, але і значну його пролонгацію до 25-28 годин після однократного прийому препарату. Кількісний вміст компонентів лікарського засобу визначений експериментальним шляхом і є оптимальним. Зниження кількості вмісту компонентів в композиції не забезпечує відповідний рівень фармакологічної активності. Збільшення кількості вмісту компонентів є не доцільним унаслідок відсутності підвищення фармакологічної активності, збільшення побічних ефектів і унаслідок зниження технологічних параметрів лікарського засобу. Винахід, що заявляється, здійснюють таким чином. Наприклад, екстракт плодів глоду в кількості 5,4% змішують з 34,2% етанолу (96%), додають настоянку пустирника (43,5%) і шишок хмелю (6,5%). Потім змішують еналапріл малеат в кількості 0,0625%, індапамід 0,0156% і пропіленгліколь в кількості до 10,4%. Отримані розчини змішують в реакторі і перемішують до розчинення. Готовий розчин розливають у флакони по 100мл. Таким чином, лікарський антигіпертензивний засіб комбінованої дії має розширений спектр фармакологічної дії, надає гіпотензивний, діуретичний, антиаритмічний та седативний ефекти, може бути використаний при лікуванні серцево-судинних захворювань (гіпертонічної хвороби, атеросклерозу, початкових стадій ішемічної хвороби серця) і дозволяє зменшити кількість препаратів, що призначаються при лікуванні, внаслідок чого дозволяє знизити ризик неправильного дозування і понизити вартість препарату в порівнянні з сумою вартостей монокомпонентних препаратів., а також зменшити можливість прояву побічних реакцій Джерела інформації: 1. «Аріфон (arifon)| Ліки», квітень 2006 [знайдене 12.04.2006], виявлено з Інтернет: < URL: http://lhc.biz/care/online-2436.html; 2. «Енап. Таблетки |KRKA| Довідки і інструкції», квітень 2006 [знайдено 12.04.2006], виявлено з Інтернет: