Метилові ефіри 1-арил-1,2,3-триазол-(1н)-4,5-дикарбонових кислот

1. Метиловий ефір 1-арил-1,2,3-триазoл-(1H)4,5-дикарбонової кислоти загальної формули: OMe Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема, до біологічно активних сполук, а саме метилових ефірів 1-арил-1,2,3триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот, що проявляють протисудомну активність. Пошук нових синтетични х протисудомних засобів є. актуальною проблемою сучасної фармації. Враховуючи такі факти, що протисудомні засоби пацієнт повинен приймати впродовж всього життя, необхідним є створення менш токсичних пероральних протисудомних засобів пролонгованої дії. Аналогами заявлених сполук за фармакологічною дією є препарати «Ацедіпрол» та «Вальпромід», активною речовиною яких є вальпроєва кислота. [Машковский М.Д. Лекарственные средства: - М.: ООО „Издательство Новая Волна»: - 15-е изд., - М.: - 1200 - 2005. - С.38.] До недоліків наведених препаратів (діючої речовини) можна віднести ряд побічних ефектів (тератогенна, гепатотоксична дії, гематологічні порушення), які знижують їх терапевтичну цінність. В якості прототипу вибраний 4-броманілід 1хлорбензил-5-аміно-1,2,3-триазол-1Н-4-карбонової кислоти(І) [В.А.Георгиянц, Л.А. Перехода, С.В. Плис „Синтез и противосудорожные средства анилидов 1-хлорбензил-5-амино-1,2,3 триазол(1H)-4-карбоновой кислоты»// Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2006. - №3. - С.30-32] загальної формули O N MeO N N O R (13) C2 , де R = 3-С1 або 3,5-(ОСН3)2, або 3,4-(ОСН3)2, або 2,3-(СН3)2, або 3,4-(СН3)2, або 3,5-(СН3)2, або 4ОС2Н5, 2. Метиловий ефір за п. 1, який відрізняється тим, що виявляє протисудомну активність. N Cl (I) який проявляє протисудомну активність. Проте, для забезпечення індивідуального підходу до лікування хворих необхідно розширяти арсенал протисудомних засобів. В основу винаходу поставлене завдання створення нових хімічних сполук з ряду дикарбонових кислот з вираженою протисудомною дією. Поставлене завдання вирішується шляхом синтезу метилових ефірів 1-арил-1,2,3-триазол(1Н)4,5-дикарбонових кислот загальної формули (11) N UA H2N (19) N 85891 Br 3 85891 де R=Н або 3-С1 або 4-С1 або 4-Вr або 3,5(ОСН3)2 або 3,4-(ОСН3)2 або або 2,3-(СН3)2 або 3,4-(СН3)2 або 3,5-(СН3)2 або 4-ОС2Н5, Заявлені сполуки одержують реакцією взаємодії арилазидів та метилового ефіру ацетилендикарбонової кислоти при 50°С протягом двох діб відповідно схеми: OMe O MeO N N N R (ІІ) O N O + N N + Me O 4 MeO OMe O MeO N N N R R Реакційну суміш щільно закривають та витримують 48 годин при 50°С. Як розчинник використано етилацетат, який по закінченні реакції відганяють на роторному випарювачі. Маслоподібний осад затирають з діетиловим ефіром до отримання кристалічного залишку. Осад відфільтровують, промивають 2-3 порціями діетилового ефіру на фільтрі та висушують. Отримані цільові продукти є білими кристалічними речовинами з чіткими температурами плавлення. Винахід ілюструється наступними прикладами: Приклад 1. Одержання заявленої сполуки метиловий ефір 1-феніл-1,2,3-триазол(1Н)-4,5дикарбонової кислоти при R=Н. 1,14г (0,01 моль) ацетилендикарбонової кислоти розчиняють в 10мл етилацетату та додають 1,30г (0,011 моль) фенілазиду. Після закінчення реакції залишок етилацетату відганяють на роторному випарювачі при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджують, розбавляють підкисленою водою (рН 4-5). Осад, що випав, відфільтровують, промивають водою та сушать. Вихід 2,15г (87%), Тпл. 128-130°С, М.м. 261,235 Бруто-формула: C12H11N3O 4 Розраховано: С, 55,17%; N, % 16,09; Н, % 4,24, O, 24,50%. Знайдено: С, % 55,16; N, % 16,01; Н, % 4,22, О,24, 45%. Спектр ПМР, м.д.: 3,80(3Н, с, СООСН 3); 3,90, (3Н, с, СООСН3); 7 ,60, (5Н, с, Аr-H). Аналогічно отримують метиловий ефір 1-(3хлорфеніл)-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонової кислоти при R=3-С1 Вихід 2,53г (86%), Т. пл. 116-18°С, М.м. 295, 680. Бруто-формула: C12H10ClN3O4 Розраховано: С, 48,75%; N, % 14,21; Н, % 3,41, 0,21,64%, Сl, % 11,99. Знайдено: С, 48,73%; N, % 14,23; Н, % 3,40, О, 21,64%, СІ, % 11,97. Спектр ПМР, м.д.: 3,85(3Н, с, СООСH3) 3,95, (3Н, с, СООСН 3); 7,50-7,90, (4Н, м, Аr-Н). Аналогічно отримують метиловий ефір 1-(4хлорфеніл)-1,2,3-триазол(1H)-4,5-дикарбонової кислоти при R=4-С1. Вихід 2,47г (84%), Т. пл. 134-36°С, М.м. 295, 680. Бруто-формула: C12H10ClN3O4 Розраховано: С, 48,75%; N, % 14,21; Н, % 3,41, О, 21,64%, Сl, % 11,99. Знайдено: С, 48,74%; N, % 14,22; Н, % 3,42, О, 21,63%, Сl, % 11,98. Спектр ПМР, м.д.: 3,80(3Н, с, СООСН3), 3,90, (3Н, с, СООСН 3); 7,60-7,75, (4Н, дд, Аr-Н). Аналогічно отримують метиловий ефір 1-(4бромфеніл)-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонової кислоти при R=4-Вr. Вихід 2,68г (79%), Т. пл. 129-131°С, М.м. 340, 131. Бруто-формула: C12H10BrN3O 4 Розраховано: С, 42,38%; N, % 12,35; H, % 2,96, О, 18,82%, Br, % 23,49. Знайдено: С, 42,36%; N, % 12,33; H, % 2,96, О, 18,81%, Br, % 23,50. Спектр ПМР, м.д.: 3,85(3Н, с, СООСН3); 3,95, (3Н, с, СООСН 3); 7,84,2Н, ,д (Н3,Н5) 7,60(2Н, д, (Н2,Н 6)). Аналогічно отримують метиловий ефір 1-(3,5метоксифеніл)-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонової кислоти при R=3,5-(ОСН3)2. Вихід 2,53(79%), Т. пл. 101-103°С, М.м. 321, 287. Бруто-формула: C14H15N3O 6 Розраховано: С, 52,34%; N, % 13,08; Н, % 4,71, О, 29,88%. Знайдено: С, 52,32%; N, % 13,06; Н, % 4,70, О, 29,87%. Спектр ПМР, м.д.: 3,85(3Н, с, СООСН 3);3,90, (3Н, с, СООСН 3); 6,60-6,80, (3Н, м),3,80(6Н,с,ОСН 3). Аналогічно отримують метиловий ефір 1-(3,4метоксифеніл)-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонової кислоти при R=4,5-(ОСН3)2. Вихід 2,47г (77%), Т. пл. 124-126°С, М.м. 321, 287. Бруто-формула: C14Hi5N3O 6 Розраховано: С, 52,34%; N, % 13,08; Н, % 4,71, О, 29,88%. Знайдено: С, 52,33%; N, % 13,08; Н, % 4,70, О, 29,87%. Спектр ПМР, м.д.: 3,80-3,90, (6Н, с, СООСН 3); 7,20-7,25, м, (3Н, м, Аr-Н), 3,75-3,80 (6Н,м,ОСН 3). 5 85891 Аналогічно отримують метиловий ефір 1-(4етоксифеніл)-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонової кислоти при R=4-ОС2Н5. Вихід 2,92г (91%), Т. пл. 97-99°С, М.м. 321, 287. Бруто-формула: C14H15N3O 5 Розраховано: С, 55,08%; N, % 13,76; Н, % 4,95, О, 26,20%. Знайдено: С, 55,06%; N, % 13,74; Н, % 4,75, О, 29,19%. Спектр ПМР, м.д.: 3,70 (3Н, с, СООСН3), 3,80, (3Н, с, СООСН3); 7 ,20, 2Н,д,(Н3,Н5), 7,50, 2Н, д (Н2,Н6), 4,20 (2Н, к, ОСH2СН3CH3), 1,40, (3Н, т, ОСН2СН3). Аналогічно отримують метиловий ефір 1-(3,4диметилфеніл)-1,2,3-триазол(1H)-4,5дикарбонової кислоти при R=3,4-(СН3)2. Вихід 2,28г (79%), Т. пл. 105-107°С, М.м. 289, 289. Бруто-формула: C14H15N3O 4 Розраховано: С, 58,13%; N, % 14,53; Н, % 5,23, О, 22,12%. Знайдено: С, 58,06%; N, % 14,51; Н, % 5,22, О, 22,11%. Спектр ПМР, м.д.: 3,60 (3Н, с, СООСНз), 3,80, (3Н, с, СООСН3); 7,40, 1Н, с (Н2), 7,30, 1Н, д (Н5), 7,45, 1Н, д (Н6), 2,30, 6Н, с, (СН3)2. Аналогічно отримують метиловий ефір 1-(2,3диметилфеніл)-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонової кислоти при R=2,3-(СН3)2. Вихід 2,48г (86%), Т. пл. 104-06°С, М.м. 289, 289. Бруто-формула: C14H15N3O 4 Розраховано: С, 58,13%; N, % 14,53; Н, % 5,23, О, 22,12%. Знайдено: С, 58,06%; N, % 14,51; Н, % 5,22, О, 22,11%. Спектр ПМР, м.д.: 3,75(3Н, с, СООСН3),3,95, (3Н, с, СООСН3); 7,45, 1H, т,(Н6), 7,27, 1Н, д,(Н4), 7,30, 1Н, д,(Н5), 2,30 (3Н, с, СН3), 1,80, 3Н, с,(СН3). Аналогічно отримують метиловий ефір 1-(3,5диметилфеніл)-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонової кислоти при R=3,5-(СН3)2. Вихід 2,51г (87%), Т. пл. 117-19°С, М.м. 289, 289. 6 Бруто-формула: C14H15N3O 4 Розраховано: С, 58,13%; N, % 14,53; Н, % 5,23, О, 22,12%. Знайдено: С, 58,10%; N, % 14,52; Н, % 5,22, О, 22,11%, Спектр ПМР, м.д.: 3,80(3Н, с, СООСН 3); 3,90, (3Н, с, СООСН 3); 7,15, 2Н, с,(Н2,Н6), 7,25, 1Н, с,(Н4), 2,30 (6Н, с, CH 3)2. Приклад 2. Гостру токсичність всіх варіантів заявлених сполук визначали на інтактних білих мишах масою 18-24г по 5 тварин в серії. Всі варіанти сполук вводили у вигляді 3% водної суспензії, яку стабілізували твіном-80, внутрішньоочеревинно. Середньосмертельні дози (ЛД50) розраховували за методом Кербера. Всі заявлені сполуки є практично не токсичними (ЛД50=2950-3100). Для прототипу ЛД50=2850. Для вальпроєвої кислоти ЛД50=670 [Bиdavari Sed. The Merck index, an encyclopedia of chemicals, drugs, and biologicals, 11th ed. Rahway, new Jersey, Merck and Go, Inc1989]. Приклад 3. Вивчення протисудомної дії заявлених сполук проводили на дослідних тваринах вагою 185-215г. Всі тварини було поділено на групи (по 6 щурів у кожній). Щурам першої групи перорально вводили 0,3мл твіну-80 (контроль), щурам інших груп перорально вводили відповідно варіанти заявлених сполук у дозах 0,1 ЛД50 у вигляді розчину у твіні-80. Клоніко-тонічні судоми викликалися підшкірним введенням 10%-ного розчину коразолу у дозі 50,0мг/кг через одну годину після введення препаратів. Протисудомну активність заявлених сполук порівнювали зі сполукою прототипом - 4-броманілідом-1-хлорбензил-5аміно-1,2,3-триазол-1H-4-карбонової кислоти (І), вальпроєвою кислотою, які вводили аналогічно у дозі 0,1 ЛД50. Результати досліджень наведені у таблиці 1. Синтезовані сполуки здатні захищати тварин від гибелі при судомах, що визвані коразолом на рівні препаратів порівняння. Таблиця 1 Протисудомна активність метилових ефірів 1-арил-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбоновоїкислоти (II), 4-броманіліду 1-хлорбензил-5-аміно-1,2,3-триазол-1Н-4-карбонової кислоти (І), вальпроєвої кислоти № п/п 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Сполука Контроль R=H R=3-С1 R=4-С1 R=4-Br R=3,5-(OCH 3)2 R=3,4-(OCH 3)2 R=2,3-(CH 3)2 R=3,4-(CH 3)2 R=3,5-(CH 3)2 R=4-OC 2H5 I Вальпроєва кислота Латентний період, с 120,0±9,41 704,0±18,33 625,0±24,41 580,0±20,13 597,0±28,73 604,0±18,33 598,0±24,57 614,0±18,33 596,0±24,41 583,0+18,18 598,0+24,41 589,2±11,42 584,6+11,04 Кількість тварин, що вижили, % 0 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 80 100 7 85891 Всі заявлені сполуки за фармакологічною активністю перевищують відомі протисудомні засоби і прототип, а також є менш токсичними. Заявлені сполуки можуть бути одержані в умовах хімікофармацевтичних підприємств за доступною тех Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 8 нологією без використання токсичних реагентів. Це дозволяє передбачити можливість їх застосування у медичній практиці для лікування нервовопсихичних захворювань, які супроводжуються судомами. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601