Заміщені 3-(2′-амінофеніл)-1,2,4-триазин-5(4н)-они

Заміщені 3-(2'-амінофеніл)-1,2,4-триазин5(4H)-они формули І 2 3 87413 4 ламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарболаміногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл; ніл; Ra3 означає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, Ra5 означає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та алкігалоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарболаміногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл; ніл. Ra4 означає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та алкі Даний винахід відноситься до хімікофармацевтичної галузі, зокрема до нових заміщених 3-(2'-амінофеніл)-[1,2,4]триазин-5(4H)-онів, які містять карбонільну групу в положенні 5 гетероциклу, які можуть бути використані як вихідні реагенти для синтезу невідомих біологічно активних речовин з направленою фармакологічною дією. 3-Феніл-1,2,4-триазин-5-они та методи їх одержання описані, наприклад в [Uchytilova V., Feidler P., Prystas M. et al. // Collect. Czech. Chem. Commun. -1971. - 36, №5. - P. 1955-1963; Daunis J., M'Packo J.P., Vinot N. // Tetrahedron. - 1974. - 30, №17. -P. 3171-3175; Kоnno S., Ohba S., Agata M. et al. // Heterocycles. - 1987. - 26, №12. - P. 32593284]. Проте, відомо про неможливість синтезу сполук, які б містили аміногрупу в положенні 2' фенільного замісника та карбонільну групу в положенні 5 1,2,4-триазину. Це пов'язано з складністю синтезу відповідних вихідних сполук, а саме бензамідразонів гліоксілової кислоти або естерів гідразон фенілгліоксілової кислоти, зазначені похідні одержуються у декілька складних стадій синтезу та наступною очисткою. Найбільш близькими до сполук, що заявляються, є похідні 3-(2'-амінофеніл)-1-алкіл-1,4,5,6тетрагідро-1,2,4-триазинів [Pat. USA 3922274], які отримуються шляхом взаємодії 2амінофенілціаніда з сірководнем в піридині у присутності триетиламіну на протязі 3 годин. Утворений 2-амінофенілтіобензамід конденсують при 100-120°С з 1-метил-1-(2'-аміноетил)гідразином на протязі 2 годин до припинення виділення сірководню, потім додають спирт етиловий і кип'ятять 30 хвилин. Після цього додають етиловий етер і утворений осад відфільтровують. Утворені 3-(2'амінофеніл)-1-алкіл-1,4,5,6-тетрагідро-1,2,4триазини кристалізують із пропанолу-2. Спільною суттєвою ознакою прототипу та винаходу, що заявляється є те, що сполуки за прототипом та винаходом відносяться до похідних 1,2,4триазину, який містить 2'-амінофенільний замісник в положенні 3. Прототип, а саме 3-(2'-амінофеніл)-1-алкіл1,4,5,6-тетрагідро-1,2,4-триазини, по-перше, не містять карбонільної групи в положенні 5 гетероциклу, по-друге, для їх синтезу використовуються леткі та високотоксичні (сірководень, піридин, триетиламін), вогненебезпечні (етиловий етер) та комерційно недоступні (2-амінофенілціанід, 1метил-1-(2'-аміноетил)гідразин) реагенти. Виходячи із зазначеного, в основу винаходу поставлено задачу створення нових заміщених 3 (2'-амінофеніл)-1,2,4-триазин-5(4H)-онів, передусім 3'-R-, 4'-R1-, 5'-R2, 6'-R3- та 6-R4-заміщених, які можуть бути використані як "будівельні-блоки" для синтезу невідомих біологічно активних речовин з направленою фармакологічною дією. У відповідності з цим у винаході пропонуються нові сполуки Заміщені 3-(2'-амінофеніл)-1,2,4-триазин5(4H)-ону формули І, в якій R, R1, R2, R3 кожний незалежно один від одного позначає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл та R4 позначає алкіл-, R5-феніл, R6-гетерил, де R5-феніл позначає де Ra1 позначає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл; Ra2 позначає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та аікіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл; Ra3 позначає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл; Ra4 позначає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл; Ra5 позначає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл, R6 позначає 5 де X позначає О, N, S; Ra1 позначає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідрокси-карбоніл; Ra2 позначає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл; Ra3 позначає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл; Ra4 позначає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл; Ra5 позначає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл. Винахід ілюструється прикладами отримання сполук, що заявляються. Приклад 1. Одержання 3-(2'-амінофеніл)-6метил-1,2,4-триазин-5(4H)-ону із 3-метил-2H[1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-2-ону. До суспензії 4,24г (0,02Μ) 3-метил-2H[1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-2-ону у 30мл пропанолу-2 додають 5,0г (0,1Μ) гідразин гідрату і кип'ятять протягом 1 години. Розчин охолоджують, підкисляють хлористоводневою кислотою до рН 5-6, осад що утворився, фільтрують. Утворена сполуки не потребують додаткового очищення. Вихід 96,5%, Т. пл. 240-241°С; 1Н ЯМР: d=2,19 (с, 3H, СН3), 6,60 (т, 1Η, J=7,8, Н-4 Ph), 6,80 (д, 1Н, J=8,1, Н-6 Ph), 7,25 (т, 1Н, J=8,3, H-5 Ph), 7,71 (д, 1Н, J=8,1, H-3 Ph), 8,44 (с, 2Н,NH2); 13CNMR: d=17,6(СН3), 110,2 (1-C3-Ph), 115,7 (5-C3-Ph), 115,7 (3-C3-Ph), 117,5 (6-C3-Ph), 117,5 (4-C3-Ph), 128,7 (2-С3фен), 133,4 (6-C), 133,4 (3-C), 150,2 (5-C); APCI: m/z=203 (M+), MC (ЕУ): m/z (%)=203 (15,4), 202 (100,0), 161 (12), 133 (27,9), 119 (23,1), 118 (64,8). Емпірична формула: С10Н10N4О; Вирахувано: С, 59,40; Η, 4,98; Ν, 27,71; Знайдено: С, 59,43; Η, 5,01; Ν, 27,73. Приклад 2. Одержання 3-(2'-амінофеніл)-6бензил-1,2,4-триазин-5(4H)ону із 3-бензил-2H[1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-2-ону До суспензії 5,76г (0,02Μ) 3-бензил-2H[1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-2-ону у 30мл пропанолу-2 додають 10мл кислоти хлористоводневої концентрованої і кип'ятять протягом 1 години. Розчин охолоджують, нейтралізують натрію ацетатом, осад що утворився, фільтрують. Утворена сполуки не потребують додаткового очищення. Вихід 92,4%, Т. пл. 282-284°С; 1Н ЯМР: d=3,93 (д, 1Н, J=6,2, СН2), 6,59 (т, 1Η, J=7,8, Н-4 Ph), 6,80 (д, 1Н, 87413 6 J=8,0, Н-6 Ph), 7,22 (т, 1Н, J=6,6, H-5 Ph), 7,30 (м, 5Н, H-2', H-3', H-4' ,H-5', H-6' Ph), 7,60 (д, 1H, J=8,2, H-3 Ph), 9,12 (c, 2H, NH2); 13C ЯМР: d= 36,7 (CH2), 109,9 (1-C3-Ph), 115,7 (3-C3-Ph), 117,5 (5-C3-Ph), 126,9 (6-C3-Ph), 128,6 (4-C3-Ph), 128,7 (5-С6-Рh), 128,7 (3-C6Ph), 128,7 (1-C6-Рh), 129,8 (6-C6-Ph), 129,8 (4-С6-Рh), 129,8 (2-C6-Ph), 129,8 (2-C3-Ph), 133,5 (6-C), 137,1 (3C), 150,4 (5-C); APCI: m/z=279 (M+). Емпірична формула: C16H14N4O; Вирахувано: С. 69,05: Η, 5,67: Ν. 20.13: Знайдено: С, 69.09: Η. 5,68; Ν, 20,17. Приклад 3. Одержання 3-(2'-амінофеніл)-6-(4'нітробензил)-1,2,4-триазин-5(4Н)-ону із 3-(4'нітробензил)-2H-[1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-2ону До суспензії 6,66г (0,02Μ) 3-(4'-нітробензил)2H-[1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-2-ону у 30мл пропанолу-2 додають 5,0г (0,1Μ) гідразин гідрату і кип'ятять протягом 1 години. Розчин охолоджують, підкисляють хлористоводневою кислотою до рН 56, осад що утворився, фільтрують. Утворена сполуки не потребують додаткового очищення. Вихід 82,5%, Т. пл. 264-266°С; 1Н ЯМР: d=4,10 (с, 1Н, СН2), 6,59 (т, 1Н, J=7,4, Н-4 Ph), 6,80 (д, 1Н, J=8,4, Н-6 Ph), 7,23 (т, 1Н, J=7,2, H-5 Ph), 7,60 (м, 3H, H-3 Ph, Н-2', Н-6' Ph), 8,18 (д, 2Н, J=8,0, H-3', H-5' Ph), 9,18 (с, 2Н, NH2); APCI: m/z=324 (Μ+). Емпірична формула: C16H13N5O3; Вирахувано: С, 59,44; Η, 4,05; Ν, 21,66, Знайдено: С, 59,46; Η, 4,12; Ν, 21,72. Приклад 4. Одержання 3-(2'-амінофеніл)-6фенетил-1,2,4-триазин-5(4H)-ону із 3-фенетил-2H[1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-2-ону До суспензії 6,04г (0,02Μ) 3-фенетил-2H[1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-2-ону у 30мл пропанолу-2 додають 5,0г (0,1Μ) гідразин гідрату і кип'ятять протягом 1 години. Розчин охолоджують, підкисляють хлористоводневою кислотою до рН 5-6, осад що утворився, фільтрують. Утворена сполуки не потребують додаткового очищення. Вихід 59,5% (метод 2), Т. пл. 194-192°С; 1Н ЯМР: d=2,92 (т, 1Н, СН2CН2 Ph, J=8,1), 2,95 (т, 1Н, CH2CH2Ph, J=8,1), 6,60 (т, 1Н, Н-4 Ph, J=8,1), 6,80 (д, 1Н, Н-6 Ph, J=8,1), 7,18 (т, 1Н, Н-5 Ph, J=7,1), 7,24 (м, 5H, Н-2', Н-3', Н-4', Н-5', Н-6' Ph), 7,60 (д, 1Н, Н-3 Ph, J=7,8), 8,80 (с,уш, 2Н, -NH2); АРСІ: m/z=293 (NT); МС (ЕУ): m/z (%)=292 (56,4), 277 (5,1), 250 (20,1), 249 (23,3), 246 (11,1), 233 (18,1), 231 (16,5), 221 (10,3), 201 (21,9), 194 (14,3), 189 (5,7), 186 (8,5), 174 (5,5), 172 (6,3), 162 (7,0), 161 (15,0), 147 (8,5), 145 (25,5), 144 (25), 143 (11), 134 (9,8), 133 (10), 132 (16,6), 130 (10,1), 119 (70,2), 118 (100), 116 (8,1), 105 (5,4). Емпірична формула: C17H16N4O; 7 87413 8 Вирахувано: С, 69,85; Н, 5,52; N, 19,16; Знайдено: Ph, J=8,2), 9,16 (с, 2Н, NH2); АРСІ: m/z=279 (M+); С, 69,86; Н, 5,53; N, 19,17. МС (ЕУ): m/z (%)=278 (3,2), 171 (17,7), 162 (7,2), Приклад 5. Одержання 3-(2'-амінофеніл)-6161 (51,5), 133 (36,2), 132 (10,5), 129 (7,3), 119 феніл-1,2,4-триазин-5(4H)-ону із 3-феніл-2H(41,4), 118 (100), 116 (16,2), 103 (10,6). Емпірична [1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-2-ону формула C16H14N4O; Вирахувано: С, 69,05; Н, 5,07; До суспензії 5,48г (0,02Μ) 3-феніл-2HN, 20,13; Знайдено: С, 69,07; Н, 5,08; N, 20,11. [1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-2-ону у 30мл пропаПриклад 7. Одержання 3-(2'-амінофеніл)-6нолу-2 додають 5,0г (0,1Μ) гідразин гідрату і кип'я(тіеніл-2)-1,2,4-триазин-5(4H)-ону із 3-(тіеніл-2)-2Hтять протягом 1 години. Розчин охолоджують, під[1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-2-ону кисляють хлористоводневою кислотою до рН 5-6, До суспензії 5,60г (0,02Μ) 3-(тіеніл-2)-2Hосад що утворився, фільтрують. Утворена сполуки [1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-2-ону у 30мл пропане потребують додаткового очищення. Вихід нолу-2 додають 10мл кислоти хлористоводневої 41,7% (метод А), 88,7% (метод Б), Т, пл, 290концентрованої і кип'ятять протягом 1 години. Розчин охолоджують, нейтралізують натрію ацетатом, 292°С; 1Н ЯМР: d=6,64 (т, 1Н, Н-4 Ph, J=7,4), 6,84 осад що утворився, фільтрують. Утворена сполуки (д, 1Н, Н-6 Ph, J=8,5), 7,26 (т, 1Н, H-5 Ph, J=7,4), не потребують додаткового очищення. Вихід 7,72 (д, 1H, Н-3 Ph, J=7,8), 7,50 (м, 3H, Н-3', Н-4', 75,8%, Т. пл. 296-297°С; 1Н ЯМР: d=6,62 (т, 1Н, Н-4 Н-5' Ph), 8,14 (д, 2Н, Н-2',Н-6' Ph, J=4,1), 9,35 (с, Ph, J=7,8), 6,82 (д, 1Н, Н-6 Ph, J=8,1), 7,25 (т, 1Н, 2Н, NH2); 13C ЯМР: d=109,7 (1-C3-Ph), 115,7 (3-C3-Ph), H-5 Ph, J=7,8), 7,31 (т, 1Η, Н-4 тіеніл, J=4,2), 7,67 117,5 (5-C3-Ph), 128,6 (5-C6-Ph), 128,6 (3-C6-Ph), 128,6 (д, 1Н, H-3 Ph, J=7,8), 7,78 (д, 1H, H-5 тіеніл, (1-C6-Ph), 128,8 (6-C3-Ph), 128,8 (4-C3-Ph), 128,9 (6-C6J=4,9), 8,21 (д, 1Н, Н-3 тіеніл, J=3,4), 9,26 (с, 2Н, Ph), 128,9 (4-C6-Ph), 128,9 (2-C6-Ph), 130,4 (2-C3-Ph), NH2); 13C ЯМР: d=109,9 (1-C3-Ph), 115,8 (3-C3-Ph), 133,5 (6-C), 133,6 (3-C), 150,6 (5-C); APCI: m/z=265 + (M ); МС (ЕУ): m/z (%)=264 (5,1), 215 (5,2), 195 (9), 117,5 (5-C3-Ph), 128,3 (5-Стіеніл), 128,3 (2-Стіеніл), 187 (7), 186 (6,3), 163 (5,5), 161 (28,5), 160 (12,8), 128,8 (4-Стіеніл), 128,8 (3-Стіеніл), 130,6 (6-C3-Ph), 134 (5,1), 133 (29,9), 132 (7,1), 120 (7,6), 119 (51), 130,6 (4-C3-Ph), 131,2 (2-C3-Ph), 133,5 (3-C), 135,7 (6118 (100,0), 115 (6), 109 (7,2), 105 (9,1), 104 (11,1), C), 150,4 (5-C); APCI: m/z=269 (M-); МС (ЕУ): m/z 102 (5,1). Емпірична формула: C15H12N4O; Вираху(%)=270 (7,6), 185 (7,6), 171 (18,2), 161 (35,3), 160 вано: С, 68,17; Η, 4,58; Ν, 21,20; Знайдено: С, (5,5), 133 (14,3), 123 (6,3), 119 (41,2), 118 (100), 117 68,19; Η, 4,58; Ν, 21,21. (5,8), 116 (13,7), 113 (5), 109 (17,9), 103 (8,9), 102 Приклад 6. Одержання 3-(2'-амінофеніл)-6-(4'(6,8). Емпірична формула: C13H11N4OS; Вирахуваметилфеніл)-1,2,4-триазин-5(4H)-ону із 3-(4'но: С, 56,76; Η, 3,73; Ν, 20,73; Знайдено: С, 56,79; метилфеніл)-2H-[1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-2Η, 3,78; Ν, 20,75. ону Таким чином, заявлено нові заміщені 3-(2'До суспензії 5,76г (0,02Μ) 3-(4'-метилфеніл)амінофеніл)-1,2,4-триазин-5(4Н)-онів, які надають 2H-[1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-2-ону у 30мл можливість одержувати невідомі сполуки, що міспропанолу-2 додають 10мл кислоти хлористоводтять карбонільну групу в положенні 5 1,2,4невої концентрованої і кип'ятять протягом 1 годитриазинового циклу; можуть бути використані як ни. Розчин охолоджують, нейтралізують натрію "будівельні-блоки" для синтезу невідомих біологічацетатом, осад що утворився, фільтрують. Утвоно активних речовин з направленою фармакологірена сполуки не потребують додаткового очищенчною дією; відтворені в умовах вітчизняних проминя. Вихід 58,8% (метод А), 82,2% (метод Б), Т, пл, слових хіміко-фармацевтичних підприємств з 258-260°С; 1Н ЯМР: d=2,82 (с, 3H, СН3), 6,63 (т, 1Н, використанням стандартного обладнання; синтеН-4 Ph, J=7,4), 6,83 (д, 1Н, Н-6 Ph, J=8,2), 7,26 (т, зовані з доступних вихідних реагентів та мають 1Н, H-5 Ph, J=7,4), 7,28 (д, 2H, Н-3', Н-5' Ph, J=8,2), низьку токсичність вихідних речовин та кінцевих 7,69 (д, 1Н, Н-3 Ph, J=8,4), 8,06 (д, 2Н, Н-2', Н-6' продуктів. Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601