Склад, який містить сульфат албутеролу і бромід іпратропію, спосіб його одержання та інгалятор

1. Склад, який містить воду в кількості від приблизно 0,13 до приблизно 0,18мас. % у розрахунку на масу складу, принаймні один ГФА як пропелент, як активні інгредієнти - сульфат албутеро C2 2 89751 1 3 викликати солюбілізацію і рекристалізацію частинок лікарського засобу. Об'єктом даного винаходу є склад, у якому кількість води становить від приблизно 0,13 до приблизно 0,18мас. % у розрахунку на масу складу. Інший об'єкт винаходу відноситься до інгалятора, який видає мірну дозу препарату, який містить склад за даним винаходом. Ще один об'єкт винаходу відноситься до способу одержання складу за винаходом. Докладний опис кращих варіантів здійснення винаходу Авторами було встановлено, що мінімальна кількість води необхідна для забезпечення необхідного ступеня повторного диспергування суспендованого активного інгредієнта. Термін «кінцевий склад» означає всі компоненти, які описані в даному контексті та містяться в інгаляторі, що видає мірну дозу препарату. Спеціалісту в даній галузі техніки є очевидним, що зазначеною кількістю води (мас/мас.) у кінцевому складі є кінцевий об'єм, і що один або більше компонентів можуть вже містити воду. З використанням рекомендацій, що представлені у даному описі, та відомих методів спеціаліст у даній галузі техніки може визначити без додаткових експериментів необхідну кількість води, яку потрібно додати до складу, щоб забезпечити необхідну кількість у кінцевому складі. Кількість води краще складає 0,16мас. % у розрахунку на масу кінцевого складу. У даному випадку авторами було встановлено, що краща кількість води досягається при додаванні приблизно 0,13% або 0,14% води до інших компонентів, як показано нижче в таблицях. Якщо активний інгредієнт повільно диспергується при повторному диспергуванні, то після зберігання препарату без використання пацієнтом порція активного інгредієнта при однократному приведенні інгалятора в дію по суті буде змінюватися (тобто мірна доза буде вищою або нижчою, ніж необхідна доза). При додаванні певних кількостей води можна підвищити ступінь повторної диспергованості активного інгредієнта в дозувальній камері. Це відкриття було використано для складів на основі суспензій/розчинів, призначених для інгалятора, який видає мірну дозу препарату, у сполученні з гідрофторалканом (ГФА) як пропелент. Більш докладно, описаний склад, що містить сульфат албутеролу і бромід іпратропію в суміші з іншими різними ексципієнтами та носіями, з використанням як ГФА комерційного препарату 134а. Як придатні ексципієнти можна використовувати відомі в даній галузі техніки препарати, що включають, без обмеження перерахованими, органічні кислоти, такі як лимонна кислота, замаслювачі, такі як олеїнова кислота, етанол і носії. Як придатні носії можна використовувати відомі в даній галузі носії, що включають, без обмеження перерахованими, лецитин з сої, полівінілпіролідони, органічні полімери, фосфоліпіди. У літературі описані різні ІМД, включаючи наступні публікації: заявки US 2003/0066525, 2003/0089368, US2001031244, US2003089369, US2003190287, US2003206870, патенти US 5225183, 5919435, 6306368, 5836299, 6092696, 89751 4 6234362, 6036942, 5682875, 6305371, публікації РСТ WO 95/02651, WO 97/01611, WO 03/002169, WO 00/30607, WO 00/30608, WO 98/56349 і патент ЕР 1 241 113, у яких в основному описані склади на основі ГФА. Авторами не знайдені публікації, у яких описані або згадуються склади для суспензій на основі ІМД, у які для підвищення ефективності складу потрібне додавання води. Таким чином, в одному варіанті здійснення винаходу пропонується склад, що містить воду в кількості від приблизно 0,13 до приблизно 0,18мас. % у розрахунку на масу кінцевого складу, принаймні один ГФА як пропелент, один або більше активних інгредієнтів і один або більше ексципієнтів. В іншому варіанті пропонується склад, що містить воду в кількості від приблизно 0,13 до приблизно 0,18мас. % у розрахунку на масу кінцевого складу, принаймні один ГФА як пропелент, сульфат албутеролу, бромід іпратропію та один або більше ексципієнтів. Нижче представлені три таблиці, у яких описані склади за винаходом, одержані при додаванні відповідної кількості води, призначені для ІМД, і з використанням принаймні одного ГФА як пропелент. У перших двох таблицях докладно описані зазначені склади, що містять сульфат албутеролу і бромід іпратропію як активні інгредієнти. У першій таблиці описаний склад для інгалятора без переповнення контейнера. Таблиця 1 Компонент Сульфат албутеролу (тонкодисперсний) Бромід іпратропію (моногідрат) Етанол (безводний, USP) Вода Полівінілпіролідон (PVP, К-25) Лимонна кислота (безводна) ГФА 134а (1,1,1,2тетрафторетан) Усього Маса в контейнері % 0,0240г 0,208 0,0042г 0,036 1,153г 10 0,0150г 0,13 0,0058г 0,050 0,0005г 0,004 10,3285г 89,542 11,5310г 100 В другій таблиці описаний такий же самий склад, що містить сульфат албутеролу і бромід іпратропію, для інгалятора з переповненням контейнера. 5 89751 Таблиця 2 Компонент Сульфат албутеролу (тонкодисперсний) Бромід іпратропію Компонент Маса в контейнері % 0,0309г 0,208 0,0054г Маса в контейнері 0,036 1,482г 10 (моногідрат) Етанол (безводний, USP)' % 6 Вода Полівінілпіролідон (PVP, К-25) Лимонна кислота (безводна) ГФА 134а (1,1,1,2тетрафторетан) Усього 0,0193г 0,13 0,0074г 0,050 0,0006г 0,004 13,2744г 89,542 14,82г 100 В третій таблиці приведені пропоновані інтервали вмісту компонентів у складі за даним винаходом, що містить сульфат албутеролу/бромід іпратропію. Таблиця 3 Компонент Сульфат албутеролу (тонкодисперсний) Бромід іпратропію (моногідрат) Етанол (безводний, USP) Полівінілпіролідон (PVP, К-25) Лимонна кислота (безводна) ГФА 34а (1,1,1,2-тетрафторетан) і/або ГФА 227 Усього б) клапан, що включає дозувальну камеру, у якій є простір для збереження складу, призначеного для дозування або диспергування, у періоди між приведенням інгалятора в дію або дозуваннями. При виконанні зазначених двох умов існує можливість поліпшення повторної диспергованості складу в дозувальній камері при додаванні невеликої контрольованої кількості води в зазначений склад. Така можливість існує незалежно від використання складу у вигляді «чистої» суспензії, тобто, якщо лікарський засіб або активний інгредієнт не розчинні в складі. Така можливість існує також незалежно від використаного твердого лікарського засобу, стабілізатора (якщо використовується), пропелентів або від типу співрозчинника (якщо використовується). Таким чином, в іншому варіанті здійснення винаходу пропонується інгалятор, що видає мірну дозу препарату, що містить склад, як описано вище, у якому суспендовані сульфат албутеролу і бромід іпратропію, клапан, що включає дозувальну камеру, у якій є простір для зберігання складу, призначеного для дозування або диспергування, у періоди між приведенням інгалятора в дію або дозуваннями. У ще одному варіанті пропонується спосіб одержання складу, як описано вище, що включає: одержання концентрату при додаванні компонентів, таких як етанол, лимонна кислота, моногід Маса в контейнері 0,0240г 0,0216-0,0264 (+/-10%) 0,0042г 0,0038-0,0046 (+/-10%) 1,153г 0,0058г 0,0049г - 0,0067г (+/-15%) 0,0005г % 0,208 0,036 10 0,050 0,004 10,325г 89,54 2 11,5125г 100 рат броміду іпратропію, полівінілпіролідон і сульфат албутеролу, одержання суміші пропеленту, етанолу і води, причому зазначена суміш містить пропелент ГФА 134а, суміш етанолу і води, додавання концентрату до суміші пропелент/етанол/вода, при цьому одержують склад. Спосіб одержання складу за даним винаходом полягає в наступному: 1. Одержання концентрату Змішують етанол, лимонну кислоту, моногідрат броміду іпратропію, ПВП, сульфат албутеролу, причому на цій стадії воду не додають. 2. Диспергування пропеленту, етанолу і води У ємність для складу додають пропелент 134а, суміш етанолу і води, при цьому концентрація компонентів у складі на цій стадії складає 95,45% пропеленту, 4,38% етанолу і 0,17% води. 3. Кінцевий склад До суміші пропелент/етанол/вода додають концентрат, одержаний на стадії 1, при цьому концентрація компонентів у складі на цій стадії складає 89,84% пропеленту, 10,00% етанолу і 0,16% води, а вміст активних агентів, ПВП і лимонної кислоти становить надзвичайно малу величину. Всі публікації, які цитуються в даній заявці, повністю включені в опис як посилання. 7 Комп’ютерна верстка Л. Купенко 89751 8 Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601