Гамма-кристалічна форма гідрохлориду івабрадину, спосіб її одержання і фармацевтична композиція, яка її містить

1. g-Кристалічна форма гідрохлориду івабрадину формули (І): (13) 1 3 86595 4 16 19,8 527 104 0,2007 4,483 17 20,2 726 144 0,2007 4,392 18 20,5 282 28 0,1004 4,323 19 21,1 2255 260 0,1171 4,208 20 21,4 694 68 0,1004 4,147 21 21,6 744 86 0,1171 4,111 22 22,3 175 35 0,2007 3,987 23 23,5 310 61 0,2007 3,784 24 24,2 1635 270 0,1673 3,683 25 24,5 1335 220 0,1673 3,625 26 24,9 523 95 0,184 3,568 27 25,5 657 130 0,2007 3,485 28 26,0 933 154 0,1673 3,431 29 26,4 1549 230 0,1506 3,380 30 26,8 419 83 0,2007 3,323 31 27,3 350 69 0,2007 3,267 32 28,0 1108 146 0,1338 3,186 33 29,1 144 19 0,1338 3,066. 2. Спосіб одержання g-кристалічної форми гідрохлориду івабрадину, який відрізняється тим, що суміш гідрохлориду івабрадину і 2-етоксіетанолу або суміш гідрохлориду івабрадину, 2етоксіетанолу і води, або суміш гідрохлориду івабрадину, етанолу і води нагрівають доти, доки не буде завершене розчинення, і потім поступово охолоджують до завершення кристалізації, і одержаний продукт збирають фільтруванням. 3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що розчин гідрохлориду івабрадину затравлюють під час стадії охолодження. 4. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт g-кристалічну форму гідрохлориду івабрадину, вказану в п. 1, у поєднанні з Даний винахід відноситься до нової gкристалічної форми гідрохлориду L івабрадину формули (І), способу її одержання і фармацевтичних композицій, які її містять. Івабрадин і його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлорид, володіють дуже цінними фармакологічними і терапевтичними властивостями, особливо брадикардичними властивостями, що робить ці сполуки корисними у лікуванні або запобіганні різних клінічних ситуацій ішемії міокарду, таких як одним або більше прийнятними, інертними, нетоксичними носіями. 5. Застосування g-кристалічної форми гідрохлориду івабрадину, вказаної в п. 1, у виробництві ліків, що застосовуються як агенти проти брадикардії. 6. Застосування g-кристалічної форми гідрохлориду івабрадину, вказаної в п. 1, у виробництві ліків, які застосовуються у лікуванні або попередженні різних клінічних ситуацій ішемії міокарду, таких як стенокардія, інфаркт міокарду і пов'язані порушення ритму, а також у різних патологіях, які приводять до порушень ритму, особливо суправентикулярних порушень ритму, і при паралічі серця. стенокардія, інфаркт міокарду і пов'язані порушення ритму, а також в різних патологіях, які приводять до порушень ритму, особливо суправентикулярних порушень ритму, і в паралічі серця. Одержання і терапевтичне застосування івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлориду, були розкриті в описі Європейського патенту ЕР 0 534 859. Беручи до уваги фармацевтичне значення цієї сполуки, найбільш важливим було одержати її з відмінною чистотою. Також було важливим спромогтись синтезувати її за допомогою способу, який може бути легко відтворений у промисловому масштабі, особливо у формі, яка дозволяє швидке фільтрування і сушіння. Нарешті, така форма повинна бути відмінно відтворюваною, легко складатись у композиції і бути достатньо стійкою, щоб 5 86595 дозволити її зберігання протягом тривалих періодів без особливих вимог щодо температури, освітлення або рівня кисню. Опис патенту ЕР 0 534 859 розкриває спосіб синтезу івабрадину і його гідрохлориду. Однак, цей документ не конкретизує умови для одержання івабрадину у формі, яка проявляє такі характеристики відтворюваним чином. Заявник в даний момент виявив, що конкретна сіль івабрадину, гідрохлорид, може бути одержана у кристалічній формі, яка добре визначається і проявляє цінні властивості відносно стабільності і здатності до обробки. Промінь № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 ЗО 31 32 33 Кут 2 тета (градуси) 4,2 6,9 8,4 10,7 п,з 12,0 12,5 13,4 14,5 14,8 15,9 16,3 17,0 17,9 19,0 19,8 20,2 20,5 21,1 21,4 21,6 22,3 23,5 24,2 24,5 24,9 25,5 26,0 26,4 26,8 27,3 28,0 29,1 Висота (імп.) 1456 125 182 240 74 644 1476 2691 541 104 815 501 1168 430 667 527 726 282 2255 694 744 175 310 1635 1335 523 657 933 1549 419 350 1108 144 Більш конкретно, даний винахід відноситься до g-кристалічної форми гідрохлориду івабрадину, яка характеризується наступною порошковою рентгеноструктурною дифракційною діаграмою, виміряною з використанням дифрактометра PANalytical X'Pert Pro разом з детектором X'Celerator і вираженою в одиницях положення променя (брегівський кут 2 тета, який виражається в градусах), висоти променя (вираженої в імпульсах), області променя (вираженої в імпульсах x градуси), ширини променя в напіввисоті ("FWHM", вираженої в градусах) і міжплощинної відстані d (вираженої в Å): Область (імп. x градуси) 144 99 18 32 15 64 219 400 80 17 67 74 154 43 121 104 144 28 260 68 86 35 61 270 220 95 130 154 230 83 69 146 19 Винахід відноситься також до способу одержання g-кристалічної форми гідрохлориду івабрадину, який відрізняється тим, що суміш гідрохлориду івабрадину і 2-етоксіетанолу, суміш гідрохлориду івабрадину, 2-етоксіетанолу і води або суміш гідрохлориду івабрадину, етанолу і води нагрівають доти, доки не буде завершене розчинення, і потім поступово охолоджують до завершення кристалізації, і одержаний продукт збирають фільтруванням. - У способі кристалізації відповідно до даного винаходу можливо використовувати гідрохлорид 6 FWHM (градуси) 0,1004 0,8029 0,1004 0,1338 0,2007 0,1004 0,1506 0,1506 0,1506 0,1673 0,0836 0,1506 0,1338 0,1004 0,184 0,2007 0,2007 0,1004 0,1171 0,1004 0,1171 0,2007 0,2007 0,1673 0,1673 0,184 0,2007 0,1673 0,1506 0,2007 0,2007 0,1338 0,1338 Міжплощинна відстань (Å) 20,762 12,880 10,503 8,249 7,858 7,392 7,060 6,612 6,119 5,981 5,559 5,419 5,210 4,962 4,672 4,483 4,392 4,323 4,208 4,147 4,111 3,987 3,784 3,683 3,625 3,568 3,485 3,431 3,380 3,323 3,267 3,186 3,066 івабрадину, одержаний будь-яким способом, наприклад, гідрохлорид івабрадину, одержаний відповідно до способу одержання, розкритого в описі патенту ЕР 0 534 859. - Розчин переважно може бути затравлений під час стадії охолодження. Винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, які містять як активний інгредієнт g-кристалічну форму гідрохлориду івабрадину разом з одним або більше прийнятним, інертним, нетоксичним ексципієнтом. Серед фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу можуть бути згадані більш конк 7 86595 ретно ті, які придатні для орального, парентерального (внутрішньовенного або підшкірного) або назального введення, таблетки або драже, під'язикові таблетки, желатинові капсули, коржики, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі, ін'єктовані препарати, придатні для пиття суспензії. Корисне дозування може змінюватись в залежності від природи і тяжкості захворювання, шляху введення і віку і ваги пацієнта. Таке дозування змінюється від 1 до 500мг на день за одне або більше введень. Наступні Приклади ілюструють винахід. Рентгеноструктурний порошковий дифракційний спектр був виміряний за наступних експериментальних умов: - дифрактометр PANalytical X'Pert Pro, детектор X'Celerator, термостат, - напруга 45 кВ, сила струму 40 мА, - розміщення q-q, - нікелевий фільтр (Κb), - щілина Soller падаючого променя і дифрагованого променя: 0,04 рад, - фіксований кут щілини дивергенції: 1/8°, - маска: 10мм, - протирозсіювальна щілина: 1/4°, - діапазон вимірювання: безперервний від 3° до 30°, з приростом 0,017°, Промінь № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 Кут 2 тета (градуси) 4,2 6,9 8,4 10,7 11,3 12,0 12,5 13,4 14,5 14,8 15,9 16,3 17,0 17,9 19,0 19,8 20,2 20,5 21,1 21,4 21,6 22,3 23,5 24,2 24,5 24,9 25,5 26,0 26,4 26,8 27,3 28,0 29,1 Висота (імп.) 1456 125 182 240 74 644 1476 2691 541 104 815 501 1168 430 667 527 726 282 2255 694 744 175 310 1635 1335 523 657 933 1549 419 350 1108 144 Приклад 2: Фармацевтична композиція 8 - час вимірювання на етап: 19,7сек., - загальний час: 4хв. 32сек., - швидкість вимірювання: 0,108°/сек., - температура вимірювання: температура навколишнього середовища. Приклад 1: g-Кристалічна форма гідрохлориду івабрадину 40мл 2-етоксіетанолу підігрівають до 80°С, і потім додають порціями 8,4г гідрохлориду івабрадину, одержаного відповідно до способу, який розкрито в описі до патенту ЕР 0 534 859, з перемішуванням, і суміш нагрівають при 80°С доти, доки не завершиться розчинення. Після повернення до температури навколишнього середовища, розчин зберігають протягом 8 днів, і потім одержані кристали збирають фільтруванням і промивають циклогексаном. Вміст води одержаних кристалів, визначений кулонометрією, складає 3,5%, що відповідає моногідрату. Рентгеноструктурна порошкова дифракційна діаграма: Рентгеноструктурний порошковий дифракційний профіль (кути дифракції) g-форми гідрохлориду івабрадину має вигляд суттєвих променів, які розглядаються в наступній таблиці: Область (імп. x градуси) 144 99 18 32 15 64 219 400 80 17 67 74 154 43 121 104 144 28 260 68 86 35 61 270 220 95 130 154 230 83 69 146 19 FWHM (градуси) 0,1004 0,8029 0,1004 0,1338 0,2007 0,1004 0,1506 0,1506 0,1506 0,1673 0,0836 0,1506 0,1338 0,1004 0,184 0,2007 0,2007 0,1004 0,1171 0,1004 0,1171 0,2007 0,2007 0,1673 0,1673 0,184 0,2007 0,1673 0,1506 0,2007 0,2007 0,1338 0,1338 Міжплощинна відстань (Å) 20,762 12,880 10,503 8,249 7,858 7,392 7,060 6,612 6,119 5,981 5,559 5,419 5,210 4,962 4,672 4,483 4,392 4,323 4,208 4,147 4,111 3,987 3,784 3,683 3,625 3,568 3,485 3,431 3,380 3,323 3,267 3,186 3,066 Формула для приготування 1000 таблеток, кожна з яких містить 5мг основи івабрадину: 9 Сполука Прикладу 1 Маїсовий крохмаль Безводний колоїдний кремнезем Маніт Полівінілпіролідон Стеарат магнію Комп’ютерна верстка Л. Купенко 86595 10 5,39г 20г 0,2г 63,91г 10г 0,5г Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601