Бета-кристалічна форма гідрохлориду івабрадину, спосіб її одержання і фармацевтична композиція, яка її містить

1. b-Кристалічна форма гідрохлориду івабрадину формули (І): CH3O ОД ЕРЖАННЯ (19) 1 ЇЇ 3 80904 4 поєднанні з одним або більше прийнятним інертним нетоксичним носієм. 5. Застосування β-кристалічної форми гідрохлориду івабрадину, вказаної в п. 1, у виробництві ліків, які є корисними як брадикардичні засоби. 6. Застосування b-кристалічної форми гідрохлориду івабрадину, вказаної в п. 1, у виробництві ліків, які застосовуються у лікуванні або запобіганні різним клінічним ситуаціям ішемії міокарда, таким як стенокардія, інфаркт міокарда і суп утні порушення ритму, а також у різних патологіях, які приводять до порушень ритму, особливо суправентикулярних порушень ритму, і при паралічі серця. Даний винахід відноситься до b-кристалічної форми гідрохлориду івабрадину формули (І), способу її одержання і фармацевтичних композицій, які її містять. виміряною з використанням дифрактометра PANalytical X'Pert Pro разом з детектором X'Celerator і вираженою в одиницях положення променя (брегівський кут 2 тета, який виражається в градуса х), висоти променя (вираженої в імпульсах), області променя (вираженої в імпульсах x градуси), ширини променя в напіввисоті ("FWH M", вираженої в градусах) і міжплощинної відстані d (вираженої в А): Івабрадин і його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлорид, володіють дуже цінними фармакологічними і терапевтичними властивостями, особливо брадикардичними властивостями, що робить ці сполуки корисними у лікуванні або запобіганні різних клінічних ситуацій ішемії міокарду, таких як стенокардія, інфаркт міокарду і пов'язані порушення ритму, а також в різних патологіях, які приводять до порушень ритму, особливо суправентикулярних порушень ритму, і в паралічі серця. Одержання і терапевтичне застосування івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлориду, були розкриті в [описі Європейського патенту ЕР 0 534 859]. Беручи до уваги фармацевтичне значення цієї сполуки, найбільш важливим було одержати її з відмінною чистотою. Також було важливим спромогтись синтезувати її за допомогою способу, який може бути легко відтворений у промисловому масштабі, особливо у формі, яка дозволяє швидке фільтрування і сушіння. Нарешті, така форма повинна бути відмінно відтворюваною, легко складатись у композиції і бути достатньо стійкою, щоб дозволити її зберігання протягом тривалих періодів без особливих вимог щодо температури, освітлення або рівня кисню. [Опис патенту ЕР 0 534 859] розкриває спосіб синтезу івабрадину і його гідрохлориду. Однак, цей документ не конкретизує умови для одержання івабрадину у формі, яка проявляє такі характеристики відтворюваним чином. Заявник в даний момент виявив, що конкретна сіль івабрадину, гідрохлорид, може бути одержана у кристалічній формі, яка добре визначається і проявляє цінні властивості відносно стабільності і здатності до обробки. Більш конкретно, даний винахід відноситься до b-кристалічної форми гідрохлориду івабрадину, яка характеризується наступною порошковою рентгеноструктурною дифракційною діаграмою, Промінь № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 Кут 2 те та (градуси) 6,8 9,2 9,7 10,0 11,9 12,2 13,2 13,8 14,3 14,8 15,0 15,7 16,1 16,9 18,4 18,8 19,7 20,4 20,7 21,3 21,6 22,6 23,0 23,7 23,9 25,3 25,7 26,2 26,6 27,4 27,7 28,1 28,8 29,3 Висота (імп.) 130 6141 882 875 190 500 224 633 466 926 716 531 121 1354 5672 1328 1617 296 767 1419 2458 1737 1467 486 504 4606 791 458 221 706 208 483 242 450 Область (імп. ч градуси) 86 507 58 72 19 58 ЗО 52 54 76 94 79 16 223 562 131 347 34 51 211 243 258 73 128 50 304 91 91 44 151 27 40 24 74 Винахід відноситься також до способу одержання b-кристалічної форми гідрохлориду івабрадину, який відрізняється тим, що суміш 5 80904 гідрохлориду івабрадину і води або суміш гідрохлориду івабрадину, ізопропанолу і води нагрівають доти, доки не буде завершене розчинення, і потім поступово охолоджують до завершення кристалізації, і одержані кристали збирають. У способі кристалізації відповідно до даного винаходу можливо використовувати гідрохлорид івабрадину, одержаний будь-яким способом, наприклад, гідрохлорид івабрадину, одержаний відповідно до способу одержання, розкритого в [описі патенту ЕР 0 534 859]. Розчин переважно може бути затравлений під час стадії о холодження. Винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, які містять як активний інгредієнт b-кристалічну форму гідрохлориду івабрадину разом з одним або більше прийнятним, інертним, нетоксичним ексципієнтом. Серед фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу можуть бути згадані більш конкретно ті, які придатні для орального, парентерального(внутрішньовенного або підшкірного) або назального введення, таблетки або драже, під'язикові таблетки, желатинові капсули, коржики, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі, ін'єктовані препарати, придатні для пиття суспензії. Корисне дозування може змінюватись в залежності від природи і тяжкості захворювання, шляху введення і віку і ваги пацієнта. Таке дозування змінюється від 1 до 500мг на день за одне або більше введень. Наступні Приклади ілюструють винахід. Рентгеноструктурний порошковий дифракційний спектр був виміряний за наступних експериментальних умов: - дифрактометр PANalytical X'Pert Pro, детектор X'Celerator, термостат, - напруга 45 кВ, сила струму 40 мА, - розміщення q-q, - нікелевий фільтр (Κb), - щілина Soller падаючого променя і дифрагованого променя: 0,04рад, - фіксований кут щілини дивергенції: 1/8°, - маска: 10мм, - протирозсіювальна щілина: 1/4°, - діапазон вимірювання: безперервний від 3° до 30°, з приростом 0,017°, - час вимірювання на етап: 19,7сек., - загальний час: 4 хв. 32сек., - швидкість вимірювання: 0,108°/сек., - температура вимірювання: температура навколишнього середовища. Приклад 1: b-Кристалічна форма гідрохлориду івабрадину 720 мл очищеної води підігрівають до 50°С, і потім додають порціями 250г гідрохлориду івабрадину, одержаного відповідно до способу, який розкрито в описі до патенту ЕР 0 534 859, з перемішуванням, і суміш нагрівають при 74°С доти, доки не завершиться розчинення. Одержаний світлий розчин нагрівають протягом більше 2 годин при 74°С і потім поступово охолоджують, спочатку до 40°С, і потім до температури навколишнього середовища. Розчин 6 потім зберігають при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів, і тоді тверду суспензію розкладають тонким шаром на планшеті для кристалізації. Надлишкову воду ви водять під м'яким потоком азоту. Вміст води одержаного продукту, визначений кулонометрією, складає 12,4 %, що відповідає тетрагідрату. Рентгеноструктурна порошкова дифракційна діаграма: Рентгеноструктурний порошковий дифракційний профіль (кути дифракції) β-форми гідрохлориду івабрадину має вигляд суттєвих променів, які розглядаються в наступній таблиці: Промінь № Кут 2 те та (градуси) Висота (імп.) Область (імп. х градуси) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 6,8 9,2 9,7 10,0 11,9 12,2 13,2 13,8 14,3 14,8 15,0 15,7 16,1 16,9 18,4 18,8 19,7 20,4 20,7 21,3 21,6 22,6 23,0 23,7 23,9 25,3 25,7 26,2 26,6 27,4 27,7 28,1 28,8 29,3 130 6141 882 875 190 500 224 633 466 926 716 531 121 1354 5672 1328 1617 296 767 1419 2458 1737 1467 486 504 4606 791 458 221 706 208 483 242 450 86 507 58 72 19 58 30 52 54 76 94 79 16 223 562 131 347 34 51 211 243 258 73 128 50 304 91 91 44 151 27 40 24 74 Приклад 2: Фармацевтична композиція Формула для приготування 1000 таблеток, кожна з яких містить 5 мг основи івабрадину: Сполука Прикладу 1 Маїсовий крохмаль Безводний колоїдний кремнезем Маніт 5,39 г 20 г 0,2 г 63,91 г 7 Полівінілпіролідон Стеарат магнію 80904 10 г 0,5 г 8