D-(+)- глюкозиламонієва сіль 5-нітро-n-фенілантранілової кислоти, що проявляє аналгетичну активність

Реферат: D-(+)-глюкозиламонієва сіль 5-нітро-N-фенілантранілової кислоти, яка проявляє високу аналгетичну активність. UA 92679 U (12) UA 92679 U UA 92679 U 5 10 15 20 Корисна модель належить до фармації та медицини хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до синтезу D-(+)-глюкозиламонієвої солі 5-нiтpo-N-фенілантранілової кислоти, яка проявляє аналгетичну дію, а саме до засобів синтетичного походження з аналгетичною дією. В основу корисної моделі поставлено задачу по створенню нової хімічної сполуки, що проявляє аналгетичну активність. Біль - це своєрідний психологічний стан, що виникає внаслідок впливу надвеликих подразників, які викликають функціональні або органічні порушення в організмі [5]. Згідно з даними NCCAM (США), біль є найбільш частою причиною, за якої люди звертаються до лікарів. Пошук нових засобів з аналгетичною дією є актуальною проблемою сучасної фармакології та медицини. У світі відомий цілий ряд аналгетичних лікарських засобів синтетичного походження, які належать до ненаркотичних анальгетиків (метамізол натрію, парацетамол) [2, 3]. Однак більшість анальгетиків не мають протизапальної дії, хоча біль, у більшості випадків, притаманний запальним процесам. Серед недоліків цієї групи є гемато- та гастротоксична дія, що звужує можливість використання [4]. Як найближчий аналог вибрана - 3,5-динітро-2-N-(3'-хлорфеніл)антранілова кислота, яка проявляє протизапальну та аналгетичну активність, але є більш токсичною, ніж сполука 1 [1]. Задачею корисної моделі є розширення асортименту засобів з аналгетичною активністю з мінімізуванням токсичної дії. Поставлена задача вирішується шляхом синтезу нової D-(+)-глюкозиламонієвої солі 5-нітроN-фенілантранілової кислоти загальної формули: CH2OH H OH H COO O2N O H OH N H HO H 25 30 35 40 45 50 NH3+ , яка проявляє аналгетичну активність Речовина, яка заявляється, утворена взаємодією 5-нітро-N-фенілантранілової кислоти з D(+)-глюкозиламіном в еквімолекулярних співвідношеннях у спиртовому середовищі. Синтезована D-(+)-глюкозиламонієвої солі 5-нітро-N-фенілантранілова кислота - кристалічна речовина сірого кольору, добре розчинна у воді, ДМФА, ДМСО. Будова сполуки підтверджена за допомогою даних елементного аналізу, ІЧ-спектроскопії, а індивідуальність - методом тонкошарової хроматографії. Корисна модель ілюструється наступними прикладами: Приклад 1. До розчину 2,58 г (0,01 моль) 5-нітро-N-фенілантранілової кислоти в 20 мл етанолу додають еквімолекулярну кількість D-(+)-глюкозиламіну, одержаного взаємодією 2,15 г. (0,01 моль) глюкозаміну гідрохлориду з 0,23 г (0,01 моль) металевого натрію в 10 мл метанолу. Сіль повільно кристалізується при температурі 0-5 °C. Осад відфільтровують, промивають естером, сушать. Одержано сполуку №1-D-(+)-глюкозиламонієва сіль 5-нітро-N-фенілантранілової кислоти Вихід складає 4,02 г. (92 %). Ттопл. 165-167 °C, М.м. 437,407 Брутто-формула: C19H23N3O9 Розраховано: С, % 52,17; N, % 9,61; Н, % 5,30 Знайдено: С, % 52,21; N, % 9,72; Н, % 5,34 -1 ІЧ-спектр у КВr, см : 3360, 3292, 2938, 1615, 1594, 1539, 1423, 1330, 1232. R: 0,33 в системі ацетон-гексан (1:2). Приклад 2. Вивчення аналгетичної активності заявленої сполуки проводилося на приладі вимірювання знеболювання лапи щура (Analgesymeter 37215UGO BASILE (Італія)) за тестом Рендалл-Селітто. Були використанні білі лабораторні щури масою 150-180 г. Спершу, викликали асептично-ексудативне запалення шляхом субплантарного введення в лапу 0,05 мл 1 % розчину карагеніну (α-карагенін виробництва "Fluka" (Швейцарія)). Пристрій надає постійно зростаючу силу (16 грам в секунду) на лапу щура, поки тварина не робить стереотипну відповідь (здригання). Як критерій фармакологічної активності вибрані ізоефективна доза (DE50), при якій аналгетичний ефект набуває 50 % випадків у експериментальній групі тварин; а також рівень гострої токсичності (DL50), терапевтичний індекс ТІ (показник відношення (DL50/DE50); відносний терапевтичний індекс по метамізолу натрію. 1 UA 92679 U Результати вивчення аналгетичної активності та токсичності сполуки 1 у порівнянні з найближчим аналогом та метамізолом натрію наведені в таблиці. Таблиця Аналгетична активність та токсичність сполуки 1 у порівнянні з найближчим аналогом та метамізол натрію Терапевтичний індекс Відносний ТІ по (ТІ) метамізолу натрію 454,54 20,88 Сполука 10 15 20 DL50, мг/кг Сполука 1 Найближчий аналог Метамізол натрію 5 DE50, мг/кг 11,0 >5000 14,1 >2700 191,49 8,80 55 1197 21,76 1 Як видно за даними таблиці 1 за широтою терапевтичної дії досліджувана сполука 1 перевищує метамізол натрію в 20,88 раз, а найближчий аналог у 8,8 рази. Таким чином, заявлена сполука D-(+)-глюкозиламонієва сіль 5-нітpo-N-фенілантранілової кислоти проявляє аналгетичну активність, перевищуючи по активності метамізол натрію. Крім цього собівартість одержання заявленої сполуки нижча за собівартість сполуки за найближчим аналогом. Заявлена сполука може знайти застосування у різних лікарських формах для лікування запальних процесів з переважанням болю. Джерела інформації: 1. Деклараційний патент на винахід № 65875 А (Україна) МПК: С07С 229/58, А61К 31/195. Заявлено 17.06.2003. Опубліковано 15.04.2004. Бюлетень № 4. 2. Державний формуляр лікарських засобів. Випуск четвертий. - К., 2012. - С. 297-384. 3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2002. - В 2-х т.-Т. 1. - С. 3643. 4. Пошук протизапальних речовин серед D-(+)-глюкозиламонієвих солей заміщених 5-нітроN-фенілантранілових кислот / М.В. Зупанець, С.М. Дроговоз, С.Г. Ісаєв, М.М. Сулейман // Клінічна фармація. - 2013. - Т. 17, № 2. - С. 52-55. 5. Фармацевтична енциклопедія / Голова ред. ради та автор передмови В.П. Черних. - К.: "МОРІОН", Ф24 2005. - 848 с: ил. 16 с. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 25 D-(+)-глюкозиламонієва сіль 5-нітро-N-фенілантранілової кислоти загальної формули: CH2OH H O2N O OH H COO H OH N H HO H NH3+ , яка проявляє високу аналгетичну активність. 30 Комп’ютерна верстка С. Чулій Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 2