Глюкозиламонієві солі заміщених 3-нітро-2-n-фенілантранілової кислоти, що проявляють протизапальну, аналгетичну та діуретичну активність

С с) v :; . \ '/б С у 67 л ( MnK?C07D 63/08, C07H 13/02 Глюкозиламонісві солі заміщених 3-нітро-2-М-фенілашранілової кислоти, що проявляють протизапальну, аналгетичну та діуретичну активність. Даний винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до синтезу нових хімічних сполук загальної формули: NO2 де: №1: R = З -СІІ3; №2: R = 4-СЫ3, які проявляють протизапальну, аналгетичну та діуретичну активність. Пошук нових протизапальних, аналгетичних та діуретичних засобів є актуальною проблемою сучасної медицини. В якості сполук порівняння за фармакологічною активністю використовували вольтарен, анальгін, та гіпотиазид (Машковский М.Д. Лекарственные средства. -М.: Медицина, 1997. -ГЛ. -С. 161, 172, 484). За хімічною будовою та частково за фармакологічною активністю в якості прототипу вибрана калієва сіль 4-хлор-5нітро-2-М-(3,4-диметилфенил)-антранілової кислоти (А.с. №1392851, МКИ С07С 10154, А61 К 31/195). Головним недоліком препаратів порівняння та прототипу виявляється їх мононаправленість фармакологічної дії. Так, головною дією вольтарену та прототипу є протизапальна, анальгіну - аналгетична, гіпотиазиду - діуретична. Перевагою запропонованих сполук №1 та №2 є їх комплексна фармакологічна дія, яка перевищує активність вольтарену у 4,6 та 5,6 рази, анальгіну у 8,2 та 7,4 рази, дорівнюється гіпотиазиду, та перевищує прототип у 2,3 та 2,7 рази. 2 Крім того, описані сполуки №1 та №2 менш токсичні у порівнянні до вольтарену у 12.5 та 13,9 рази, анальгіну - 3,8 та 4,2 рази, прототипу - 4,2 та 4,7 рази. В основу винаходу постановлено завдання по створенню нових хімічних сполук, що проявляють високу протизапальну, аналгетичну та діуретичну активність. Речовини, які заявляються, утворені взаємодією 3нітро-2->І-(3-(4-)-метилфенил)-антранілової кислоти та Д-(+)-глюкозаміну у метанольному середовищі. Встановлене завдання вирішується шляхом синтезу нових хімічних сполук - глюкозиламмонієвої солі 3-нітро-2-М-(3-метилфенил)- антранілової кислоти (№1) та глюкозиламмонієвої солі 3-нітро-2-М-(4метилфенил)-антранілової кислоти (№2). Отримані сполуки - жовтого кольору порошки, погано розчинні у воді, добре розчинні у етанолі, ДМСО, ДМФА. Структура сполук №1 та №2 підтверджена за допомогою елементного аналізу та 14- спектроскопії. Винахід ілюструється наступним прикладом: Приклад 1: до 2,72 г (0,01 моль) 3-нітро-2-М-(3-метилфенил)-антранілової кислоти розчинному у 15 мл метанолі розчину додається метанольний розчин Д-(+)-глюкозаміну, який утворився взаємодією 2,15 г (0,01 моль) Д(ь)-глюкозаміну гидрохлориду та 0,23 г (0,01 моль) металевого натрію у 10 мл метанолі. Осад що випав відфільтровують, промивають водою, сушать. Сполука №2 отримана аналогічно. №1 Вихід 3,43 г 89%. Т. розкладання 177°С C20H24N3O5 М.м. 386,43 Розраховано: С, % 62,16, Н,% 6,26, N,% 10,87 Знайдено: С, % 62,08, Н,% 6,20, N,% 10,82 14- спектр у КВг, см1: 3280 (uNH), 2925(и +ШзХ 1610, 1431 (ос=о), 1598 (Ос-с), 1230 (UC-N), 1552, 1340 (oNo2), 3360 (оон). Rf: 0,35 (ацетон - гексан, 3:2). №2 Вихід 3,62 г 93%. Т. розкладання 188°С C2oH24N305 М.м. 386,43 Розраховано: С, % 62,16, Н,% 6,26, N,% 10,87 Знайдено: С, % 62,10, Н,% 6,22, N,% 10,80 14- спектр у КВг, см"1: 3295 (uNH), 2942(u +NH3), 1615, 1431 (uc=o), 1598 (Oc-c), 1226(UC-N), 155L 1349 (oNo2), 3360 (oOH). Rf: 0,40 (ацетон - гексан, 1:2). Приклад 2: Вивчення протизапальної активності проводилося за методою каррагенінового набряку. Результати вивчення протизапальної активності та токсичності глюкозиламмонієвої солі 3-штро-2-Ы-(3-метилфенил)-антрашлово! кислоти (№1), глюкозиламмонієвої солі 3-нітро-2-М-(4-метилфенил)-антранілової кислоти (№2), прототипу та вольтарену описані у таблиці №1. Таблиця №1. Протизапальна активність і токсичність сполук №1, №2 прототипу та вольтарену. Сполука ДЕ50) мг/кг ДЛ5о, мг/кг ТІ-ДЛ5 о/ДЕ 5 о Відносний 11 но вольтарену №1 21,6 >4500 >208,3 >4,6 №2 20,0 >5000 >250 >5,6 Прототип 11,3 1070 94,7 2,1 Як видно за даними таблиці №1, сполуки №1 та №2 мають виражену протизапальну, зокрема, антиексудативну дію, а по широчині терапевтичного ефекту перевищують вольтарен у 4,6 та 5,6 рази. По токсичності сполуки мають нижчі показники в порівнянні до прототипу більш ніж у 4,2 та 4,7 рази, а в порівнянні з вольтареном більш ніж у 12,5 та 13,9 рази. Вольтарен 8,0 360 45 1 Приклад 3: Вивчення аналгетичної активності проводилося за методою «оцтових корчей» у білих лабораторних щурів масою 150-180 г. Корчи були визвані внуїрішньобрюшинним введенням розчину 0,75% оцтової кислоти у дозі 1 мл на 100 г маси тіла тварини. Підрахунок кількості корчей проводили через 15 хвилин після введення розчину оцтової кислоти протягом ЗО хвилин. Результати вивчення аналгетичної активності та токсичності глюкозиламмонієвої солі 3-нітро-2-М-(3-метилфенил)-антранілової кислоти (№1), глюкозиламмонієвої солі 3-нітро-2-М-(4-метилфенил)-антранілової кислоти (№2) прототипу та анальгіну описані у таблиці №2. Таблиця №2. Аналгетична активність і токсичність сполук №1, №2 прототипу та анальгіну. Сполука ДЕ50> мг/кг ДЛ50, мг/кг ТІ = ДЛ50/ ДО50 Відносний ТІ по анальгін>' №1 25,13 >4500 > 179,1 >8,2 №2 31,19 >5000 > 160,3 >7,4 Прототип Анальгін Аналгетичну активність не проявляє 55 1197 21,8 1 Як видно за даними таблиці №2, сполуки №1 та №2 по аналгетичній дії перевищують анальгін у 8,2 та 7,4 рази, а по токсичності більш ніж у 3,8 та 4,2 рази. Прототип подібну активність не має зовсім. Приклад 4: Вивчення діуретичної активності проводилося за методою Е.Б.Берхіна на білих щурах лінії Вістар масою 120-160 г. Кожна серія составляла 7 тварин. Сполуки вводились у дозі 50 мг/кг у розчині води із розрахунку 3 мл води на кожні 100 г ваги тварини. Січу збирали кожну годину на протязі 4 годин. Результати вивчення діуретичної активності сполук №1, №2 прототипу та гипотиазиду описані у таблиці №3. Таблиця №3. Діуретична активність і токсичність сполук №1, №2 прототипу та гипотиазиду. Сполука Діуретична активність, в % к контролю №1 214 №2 182 Прототип Діуретичну активність не проявляє Гипотиазид 200 Як видно за даними таблиці №3, сполуки №1 та №2 по діуретичній дії дорівнюються ппотиазиду. Прототип подібну активність не має зовсім. Таким чином, заявлені глюкозиламмонієві солі 3-Hnpo-2-N-(3метилфенил)-антранілової кислоти (№1) та глюкозиламмонієві солі 3нітро-2->Ц4-метилфенил)-антранілової кислоти (№2) виявляються малотоксичними сполуками, які мають високу протизапальну, аналгетичну та діуретичну активність. Заявлені сполуки можуть знайти застосування у медичній практиці при лікуванні запальних процесів різної етіології, середньої сили больових синдромів, а також при захворюваннях, зв'язаних з порушенням січовиділінню. РЕФЕРАТ Глюкозиламонієві солі заміщених 3-нітро-2-М-фенілантранілової кислоти, що проявляють протизапальну, аналгетичну та діуретичну активність. Даний винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до синтезу нових хімічних сполук. Синтезовані сполуки проявляють високу протизапальну, аналгетичну та діуретичну активність загальної формули: ОН СОО' NO2 H де: №1: R - 3-СН3; №2: R - 4'-СН3,