Спосіб лікування рецидивного хіміорезистентного раку яєчників

, ТДМУ "Укрмедкнига", Тернопіль2009 Li W, Zhang HH, Xu RJ, Zhuo GC, Hu YQ, Li J. Effects of selective cyclooxygenase-2 inhibitor, 3 прям модулюючого впливу. Зміни концентрацій цитокінів бажані не тільки в безпосередньому пухлинному довкіллі, а й на периферії, в сироватці крові, оскільки створюються умови, „некомфортні" для розсіювання та проліферації клітин РЯ. Такі зміни досягаються використанням певних препаратів. Серед низки речовин, під впливом яких зменшується плазмовий рівень ЧНП, є німесулід - інгібітор циклоксигенази-2, утворення якої індукується цитокінами у вогнищах запалення, некрозу. Його застосування приводило до зниження активності ЧНП в сироватці крові експериментальних тварин [4]. Одночасно цей препарат сприяє пригніченню фактору активації тромбоцитів, гальмує звільнення протеїназ та гістаміну, що досягається при застосуванні стандартної терапевтичної дози - 100 мг щоденно. Серед препаратів, що викликають збільшення експресії ТФР-β, а, відповідно, і зростання його внутрішньотканинного та сироваткового рівня, відомі міфепристон, кальтріол, тамоксифен |2|. Найбільший досвід застосування в онкологічній практиці нагромаджено для тамоксифена як антиестрогенного препарату, що застосовується в дозуванні 20 мг щоденно. Водночас, серед біологічних ефектів тамоксифену, поряд з блокадою рецепторів до естрогенів, відома індукція експресії ТФР-β в тканинах з одночасним зростанням його концентрації в периферичній крові [5]. Проте індукція цього ефекту вимагає іншого дозування тамоксифену. Вибір цього препарату орієнтований не стільки на антиестрогенний ефект, скільки на індукцію зростання концентрації ТФР-Р в периферичній крові. Тому при виборі дози було проаналізовано результати експериментальних та клінічних досліджень і з'ясовано, зокрема, що тамоксифен посилює експресію ТФР-β в клітинних лініях у дозазалежний та час-залежний спосіб [6]. Це дало підстави для вибору мінімальної ТФР-β індукуючої дози тамоксифену - 1-1,5 мг/кг (середня добова доза 80-100 мг) в режимі тривалого безперервного прийому. Запропонований винахід ілюструється рисунком, на якому відображено графік виживання хворих на РЯ, полірезистентних до хіміотерапії, після комбінованого лікування при застосуванні 3-ї лінії хіміотерапії або тамоксифену та німесуліду. Спосіб лікування рецидивного хіміорезистентного раку яєчників здійснюють таким чином: при ознаках резистентності РЯ до похідних платини, таксанів, антрациклінів призначають препарат тамоксифен в дозі 80-100 мг щодня per os (40-50 мг по 2 рази на день) безперервно та препарат німесулід в стандартній терапевтичній дозі 100 мг щодня per os протягом 2-3 місяців з перервою на 7-10 днів і продовженням прийому на наступних 2-3 місяці. Для вивчення ефективності дії препаратів тамоксифен і німесулід на хіміорезистентний РЯ та їх впливу на загальне виживання хворих були проведені дослідження, у які було включено 22 хворі на РЯ (F1GO 11I-IV стадії), що мали ознаки прогресування захворювання після попередньо проведеного комбінованого лікування. З них 12 хворих отримали тамоксифен та німесулід. Іншим 10 хво 96088 4 рим призначено паліативну терапію третьої або четвертої лінії алкераном, і вони склали контрольну групу. Попередньо всім хворим були виконані циторедуктивні операції, проведено 5-6 циклів хіміоте2 рапії за протоколом СР (циклофосфан – 750 мг/м , 2 цисплатин – 75 мг/м ). 11 пацієнток отримали неоад'ювантну хіміотерапію (3 цикли СР), циторедуктивне оперативне лікування з подальшою ад'ювантною хіміотерапією за схемою СР. У 12 хворих ознаки прогресування виявлено більше, ніж через 6 місяців після останнього циклу хіміотерапії, тому схема СР була застосована повторно як протирецидивний курс. 10 пацієнткам при виявленні рецидиву до 6 місяців було проведено хіміотерапію другої лінії: паклітаксел 175 мг/м2 та цисплатин 75мг/м або карбоплатин в дозі 5 AUC від 3 до 5 циклів. Двом пацієнткам з цієї групи у зв'язку з резистентністю до паклітакселу призначено пегельо2 ваний ліпосомальний доксарубіцин 40 мг/м по 3 цикли. Основними критеріями включення хворих у дослідження були ознаки резистентності до попередньо застосованих схем хіміотерапії (цисплатин+циклофосфамід, цисплатин+паклітаксел, карбоплатин+паклітаксел), тобто прогресування захворювання під час проведення хіміотерапії чи протягом 6 місяців після закінчення останнього циклу хіміотерапії. До згаданих ознак належали: відсутність регресії або збільшення розмірів резидуальних пухлин, нові пухлинні утвори в малому тазу і черевній порожнині, солітарні метастази в печінку, поява асциту або/та плевриту, підвищення концентрації пухлинно-асоційованого маркера СА125 в плазмі крові. Всі хворі мали задовільний загальний стан, вміст лейкоцитів у периферичній 9 крові 3,0 × 10 /л, вміст еритроцитів у периферич12 ній крові 2,0 × 10 /л, концентрація гемоглобіну >100 г/л. Режими застосування препаратів-модуляторів мікрооточення були такими: тамоксифен 80-100 мг щодня per os (40-50 мг 2 рази на день) безперервно; німесулід 100 мг щодня per os протягом 2-3 місяців з перервою на 7-10 днів та з продовженням на наступні 2-3 місяці (загальна тривалість з моменту призначення - понад 8 місяців). Термін спостереження пацієнток коливався від 6 до 32 місяців. Відповідь хворих на застосоване лікування визначалася шляхом фізикального обстеження, УЗД, визначення рівня СА-125 відповідно до GOG критеріїв відповіді, а саме: повна ремісія - відсутність ознак пухлинного росту, нормалізація С А-12; часткова ремісія - зафіксовано зменшення пухлини більше 50 %, стабілізація менше 25-50 %, прогресія більше 25 %. Основними об'єктивними критеріями ефективності застосовуваного лікування тамоксифеном були: стабілізація росту та регресія пухлин в тазу та черевній порожнині за даними фізикального обстеження, комп'ютерної томографії, УЗД, стабілізація та зниження концентрації СА-125 у плазмі крові, стабілізація та полегшення ознак кишкової непрохідності, зменшення або зникнення асциту, плевриту. 5 96088 Основними суб'єктивними критеріями ефективності мікрогомеостазмодулюючої терапії вважали покращення загального стану, активності та самопочуття (із підвищенням величини індексу Карновського), покращення апетиту, сну, послаблення больового синдрому. Статистичну обробку даних проводили, користуючись комп'ютерною програмою STAT1STICA 6.0: визначали кумулятивне пропорційне виживання (метод Кашіана-Меєра) та логарифмічноранговий критерій, на основі яких встановлювали величину відносної імовірності р, крім того різницю розподілу випадків в контрольній та дослідній групах обчислювали за допомогою коефіцієнту χ2 за Пірсоном (7). Серед пацієнток, що отримали мікрогомеостазмодулюючу терапію, часткову ремісію виявили у 3 пацієнток, стабілізацію - у 7 та прогресування - у 2. Основним побічним ефектом, що спостерігався у 2 пацієнток при застосуванні запропонованої схеми лікування, були ознаки дискомфорту з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, незначні болі в епігастрії). Для ліквідації цих ознак достатньо було короткочасного припинення прийому німесуліду. Серед хворих, що отримували третю лінію хіміотерапії, стабілізацію спостерігали в 4 пацієнток, прогресування - в 6 пацієнток (Таблиця). Таблиця Виживання хворих на РЯ, що отримували модулятори пухлинного мікрооточення після неефективного комбінованого лікування Кількість пацієнток, що прожили 12 24 36 Комбіноване + тамоксифен + міс. міс. міс. німесулід (n=12) 9 6 1 Комбіноване (n=10) 8 2 0  =26,83 сс=2, Р=0,001 при порівнянні з контролем. Лікування При порівняльному аналізі виживання двох груп хворих з рецидивним хіміорезистентним РЯ, 6 які у плані комбінованого лікування (циторедуктивної операції та хіміотерапії) отримували 3-ю лінію хіміотерапії або модулятори пухлинного мікрооточення, встановлено, що загальне виживання останніх було вищим (відображено на рисунку). Запропонований спосіб дозволяє покращити виживання пацієнтів при застосуванні цитокінмодулюючої терапії - комбінації тамоксифену та німесуліду у хворих з хіміорезистентним РЯ, порівняно з використанням таких алкілуючих протипухлинних агентів, як третя лінія хіміотерапії. Джерела інформації: 1. S. Tangjitgamol, Т.Н.See, S. Manusirivithaya, C.F.Levenback, D. M.Gershenson, J.J. Kavanagh. Third line chemotherapy in platinum- and paclitaxelresistant ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal carcinoma patients. Int.J.Gynecol. Cancer.2004.-V.14, N 5, p.804-815) 2. Володько Н.А. Метастазування злоякісних пухлин. Роль факторів пухлинного мікрооточення. -Львів: Медицина світу, 2002.-200 с 3. Володько И.А., Ломницька М.1., Черних Ю.Б. та ін. Експресія цитокінів ЧНП, ТФР-β та глутатіону в зразках раку яєчників, клінічно чутливих або резистентних до дії цисплатину/ Вісник наукових досліджень.-2007.-48, №3.-С. 81-85. 4. Werner M.F., Souza G.E., Zampronio A.R. Nimesulide-induced antipyresis in rats involves both cyclooxygenase-dependent and independent mechanisms. Eur J.Pharmacol.-2006.-14, 543(1-3) p.181-189. 5. Grainger D.J., Witchel СМ., Metcalfe J.C. Tamoxifen elevated transforming growth factor - beta and suppresses diet-induced formation of lipid lesion in mouse aorta. Nat. Med…-1995, Oct(lO).- p. 10631073 6. Perry R.R., Kang Y., Greaves B.R. Relationship between tamoxifen-induced transforming growth factor beta 1 expression, cytostasis and apoptosis in human breast cancer cells. BrJ.Cancer.1995, Dec. 72(6).- p. 1441-1446 7. Гуменецький Р…Я., Паляниця Б.М.,Чабан М.Є.Математичні методи в біології.- Львів. Видавничий центр ЛНУ ім. Івана Франка, 2004.-125с. 7 Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков 96088 8 Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601