Застосування коменової кислоти як засобу для купірування абстинентного синдрому

Засіб, який заявляється, відноситься до області медицини, зокрема, фармацевтики, і може бути використаний для виготовлення індивідуальних і комбінованих антиабстинентних засобів на основі коменової кислоти. Засіб може бути застосований в медицині для усунення абстинентного синдрому, який розвивається у наркозалежних хворих при скасуванні наркотику, тобто речовини, яка викликає залежність - морфію, алкоголю, никотину, ефедрину і т. ін. Абстинентний синдром протікає з важкими соматичними, вегетативними, психічними порушеннями, супроводжується сильним болем, тому страх перед абстиненцією дуже часто зупиняє людей, які добровільно вирішили покінчити зі згубною звичкою вживати наркотик. Відомий засіб для купірування соматовегетативних розладів абстинентного синдрому [1. Синицкий Β.Η. Основные принципы фармакотерапии опийной наркомании // Фармакологічний вісник.- 1999. -№1. - С. 45-49] клофелін. Терапія клофеліном заснована на симптоматичному принципі. Недоліки клофеліну: сильний гіпотензивний ефект (може викликати критичне зниження тиску, і навіть втрату свідомості та колапс), сухість у роті, запор, почуття втоми, сонливість [2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. T.I, 13 изд. Харьков: Торсинг, 1998.-543с.]. Найбільш близьким за технічною сутністю до засобу, який заявляється, є засіб для купірування абстинентного синдрому [3. Звартау Э.Э. Современные подходы к применению лекарственных средств при лечении наркомании и токсикоманий // Вопросы наркологии.- 1990. -№2. -с.50-52] - промедол. Терапія промедолом - це замісна терапія, коли використовують так звані "легкі" наркотики (промедол.бупренорфін, метадон) для заміщення ними "важких" наркотиків (героїну). "Легкі наркотики" хворі отримають легально и під контролем лікаря. Вони в деякій мірі замінюють звичну "дозу" и усувають прояви синдрому відміни: судоми, м'язовий і психогенний біль, тахікардію, спітнілість, діарею и т. ін. Вони також пригнічують патологічний потяг до "важкого" наркотику. Недоліками цього засобу є звикання до "легкого" наркотику і розвиток залежності тепер вже від ліків (наркогенний потенціал), велика тривалість лікування (від декількох місяців до декількох років), недостатня ефективність (високий процент рецидивів). Антиабстинентні засоби широко застосовуються для усунення важких і болісних проявів синдрому відміни як при добровільному, так і примусовому лікуванні наркохворих з різними видами залежності: опійної (героін, морфін), від ліків (циклобарбіталу, фенаміну), алкогольної, табачної та ін. Велика різноманітність антиабстинентних засобів зумовлюється: - по-перше, різною етіологією наркозалежності, так як широкий спектр речовин різної природи, що викликають хворобливий потяг, зумовлює різні механізми порушень у мозку, - по-друге, стадією наркозалежності, на якій розпочате лікування, тобто глибиною уражень організму, - по-третє, індивідуальними відмінностями протікання абстинентних синдромів, - по-четверте, звиканням до лікарського засобу, а, отже, необхідністю замінювати його на інше, - по-п'яте, побічними негативними ефектами багатьох лікарських засобів, що також примушує замінювати їх на інші препарати, - по-шосте, тим, що ні один з перелічених методів не може вважатися абсолютно успішним. Тому розробка нових ефективних антиабстинентних засобів залишається актуальною проблемою. В основу корисної моделі поставлена задача створення засобу для купірування абстинентного синдрому, в якості якого використовують коменову кислоту, що дає можливість підвищення ефективності купірування абстиненції без звикання і без побічних фармакологічних ефектів. Сутність корисної моделі полягає в тому, що в якості антиабстинентного засобу використовують коменову кислоту. Новим в корисній моделі, що заявляється, є те, що: 1. В якості антиабстинентного засобу використовують коменову кислоту. 2. Лікування засноване не на симптоматичному, а на етіологічному принципі. Коменова кислота не входить до складу відомих антиабстинентних засобів і не застосовувалась до цього часу в якості антиабстинентного засобу. Раніше було відомо використання коменової кислоти для таких цілей: 1. у якості комплексоутворювача з іонами металів; 2. у якості антиоксидантної, антибактеріальної, регеніруючої та ростостимулюючої речовини. Це зумовило її використання у медичній практиці у якості рано- та язвозагоючого засобу. Вона входить до складу широко застосованого антибактеріального засобу Баліз-2, при цьому ідентіфікована у ньому як найбільш активний компонент. Цей факт свідчить також про її нетоксичність. Ніяких свідоцтв про антиабстинентну активність коменової кислоти не знайдено. Створення нового високоефективного антиабстинентного засобу, який не викликає побічних фармакологічних ефектів, можливо при застосуванні відомої раніш коменової кислоти за новим призначенням - в якості речовини, яка має антиабстинентну дію. Вирішення завдання засновано на вперше виявленій авторами корисної моделі неочевидної, не витікаючої з відомого рівня знань про властивості коменової кислоти антиабстинентної функції цієї речовини. Більш того, речовини цього класу ніколи не привертали увагу спеціалістів, так як за своєю природою вони не можуть здійснювати антиабстинентну дію в зв'язку з загальновідомими механізмами. Безумовно, тому не можна було заздалегідь передбачити і рівень ефективності нового засобу. Авторами корисної моделі антиабстинентна властивість коменової кислоти була винайдена випадково при проведенні досліджень, які переслідували іншу мету. Це дозволяє стверджувати про відповідність пропонованої корисної моделі умові охороноздатності "винахідницький рівень - неочевидність". Реалізують корисну модель таким чином. В експериментах на морфійзалежних щурах в стадії абстинентного синдрому виявляли в порівнянні антиабстинентний ефект промедолу та коменової кислоти. Антиабстинентний ефект оцінювали за ступенем вираженості таких соматовегетативних проявів абстиненції: екстензорних судом, діареї, "струсів мокрого собаки", стріпувань передніми лапами, клацання зубами, чхання, згорблювання, птозу, пілоерекції [4. Судаков С.К., Борисова Е.В., Русаков Д.Ю. Метод количественной оценки синдрома отмены у морфинзависимых крыс // Эксперим. и клин. фармакология.- 1994.- Т. 57, № 2.- с. 60-62]. Результати наведет в табл. 1. Використано 30 білих щурів-самців. Вік тварин складав 9-10 місяців, маса - 200г. Морфійну залежність виробляли шляхом щоденних ін'єкцій гідрохлориду морфіну в зростаючих об'ємах від 0,2мл до 1,0мл (що відповідало дозам від 10мг/кг до 50мг/кг) внутрішньочеревно на протязі 18 діб. Використано аптечний 1% гідрохлорид морфіну в ампулах 1 мл виробництва ДФП "Здоровье народа", Харків. Приклад 1. Контроль. Після 18-денної морфінізації морфійзалежним щурам-самцям починая з 19-го дня на протязі 18 діб щоденно один раз на добу (вранці) замість морфію внутрішньочеревно вводили фізіологічний розчин в об'ємі 1,0мл. Через 24 години після введення, тобто наступного ранку щоденно реєєстрували: епізоди наявності екстензорних судом, діареї, "струсів мокрого собаки", стріпувань передніми лапами, клацання зубами, чхання, згорблювання, птозу, пілоерекції. Індекс ступеню важкості синдрому скасування обчислювали як арифметичну суму індексів окремих спостерігаємих ознак. При цьому в випадку наявності певної ознаки використовували відповідний коефіцієнт. Так, найбільш високий коефіцієнт, що дорівнює трьом, застосовано для трьох найбільш специфічних проявів абстиненції у щурів - судом, «стр усів мокрого собаки», діареї. Коефіцієнт для птозу, епізодів клацання зубами та стріпувань передніми лапами дорівнювався двом, а для решти симптомів абстиненції (згорблення, пілоерекція, чхання) - одиниці. Спостереження проводили на протязі 30хв. Таблиця. Приклад 2. Промедол. Використано аптечний промедол в вигляді 2% розчину в ампулах по 1 мл виробництва ДФП "Здоровье народа", Харків. Вміст ампули розводили фізіологічним розчином в два рази до отримання 1% розчину промедолу. При цьому в 1,0мл розчину вміщувалося 10мг промедолу, що відповідало дозі 50мг/кг маси тіла. Отриманий розчин вводили морфійзалежним щурам тим же чином і в тому ж об'ємі, що і в прикладі 1. Реєєстрацію показників абстиненції проводили засобами, які описано в прикладі 1. Результати спостережень наведені в таблиці. Приклади 3. Коменова кислота. Використано коменову кислоту, яка синтезирована за методикою [5. Гаркуша Γ.Α. Получение, свойства и строение коменовой кислоты (5-оксид- у-пирон-2-карбоновой) // Журнал общей химии.-1953.- Т. 23, вып. 7-9. -с. 1578-1582]. Коменову кислоту розчиняли в фізіологічному розчині до концентрації 1%. При цьому в 1,0мл розчину вміщувалося 10мг коменової кислоти, що відповідало дозі 50мг/кг маси щура. pH розчину доводили до значення 6.5-6.8 концентрованим розчином NaOH. Засіб введення розчину коменової кислоти такий же, як і в прикладі 1. Реєєстрацію показників абстиненції проводили засобами, які описано в прикладі 1. Результати іспитів наведені в таблиці. Таблиця 1. Динаміка ступеню важкості абстинентного синдрому щурів День Показник ступеню важкості абстиненції Морфінізація, n=30 0.0 0.0 0.9±0.1 3.0±0.0 3.5±0.4 5.1±0.5 7.2±0.8 Скасування морфію, n=30 1 3 6 9 12 15 18 Контроль (фіз. розчин) n=10 Прототип: промедол, n =10 Показник ступеню важкості абстиненції 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Показник ступеню важкості абстиненції 7.4±0.8 8.4±0.9 9.1±0.9 8.2±0.9 8.0±0.9 7.2±0.8 6.9±0.7 6.0±0.7 5.0±0.6 4.6±0.5 4.2±0.5 7.4±0.8 7.3±0.7 6.9±0.7 6.4±0.7 6.2±0.7 5.7±0.6 5.5±0.5 5.0±0.5 4.3±0.4 4.0±0.4 3.8±0.4 Зменшення показника ступеню важкості абстиненції порівняно з контролем, % 0 13 24 22 23 21 20 17 14 13 10 Коменова кислота, n-10 Показник ступеню важкості абстиненції 7.4±0.8 7.4±0.8 6.8±0.7 6.0±0.6 5.8±0.6 5.1±0.5 4.5±0.5 3.5±0.4 2.6±0.3 1.9±0.2 1.5±0.2 Зменшення показника ступеню важкості абстиненції порівняно з контролем, % 0 12 25 27 28 29 35 42 48 59 64 Зменшення показника ступеню важкості абстиненції Порівняно з прототипом, % 0 -1 l 6 7 11 18 30 40 52 60 30 31 32 33 34 35 36 3.6±0.4 3.5±0.4 3.0±0.4 2.6±0.3 2.2±0.3 1.9±0.2 1.8±0.2 3.3±0.3 3.3±0.3 3.1±0.3 2.8±0.3 2.6±0.3 2.1±0.2 1.9±0.2 37 38 39 40 1.5±0.2 1.2±0.1 0.8±0.0 0.5 1.5±0.2 2.2±0.4 2.5±0.4 2.0±0.3 8 0.7±0.1 6 0.3±0.0 -3 0.0 -8 0.0 -18 0.0 -10 0.0 -6 0.0 Скасування всіх ін'єкцій, n=30 0 0.0 -83 0.0 -213 0.0 -300 0.0 81 91 100 100 100 100 100 79 91 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 Можливості реалізації корисної моделі не обмежуються наведеними вище прикладами. Згідно результатам іспитів, проведених на білих щурах-самцях масою 200г в стані морфійної абстиненції, щоденне внутрішньочеревне введення коменової кислоти в дозі 50мг/кг маси тіла вже к 9-у дню зменшує соматовегетативні прояви абстиненції в 2 рази в порівнянні з контролем (без добавки, фізіологічний розчин). К 14у дню після скасування морфію соматовегетативні прояви абстиненції зникають повністю у щурів, які отримували коменову кислоту, тоді як у контрольних це відбувається тільки після 22-го дня скасування морфію (40-го дня експерименту). Антиабстинентний ефект коменової кислоти сильніше, ніж у прототипу - промедолу, до того ж вказана різниця сильніше проявляється в динаміці. Так, в перші три дні після скасування морфію антиабстинентні властивості промедолу та коменової кислоти приблизно однакові: в 2-й день обидві речовини купірують соматовегетативні прояви абстинентного синдрому на 12-13%, в 3-й день - на 24-25% (порівняно з контролем). Але починаючи вже з 4-го дня скасування морфію починають проявлятися відмінності між ефектами промедолу і коменової кислоти. В 4-й день порівняно з контролем промедол купірує абстиненцію на 22%, а коменова кислота - на 27%; в 5-й день на 23% і 28% відповідно; в 6-й день - на 21% і 29%; в 7-й день - на 20% і 35%; в 8-й день - на 17% і 42%; в 9-й день - на 14% і 48% і т.д. В подальшому ці відмінності стають ще суттєвіше. Ці суттєві відмінності формуються за рахунок того, що ефект коменової кислоти в динаміці стає більш виразним, а ефект промедолу, навпаки, дедалі поволі зменшується. (Це характерна відмінність замісної терапии - "легкі" замінювачі запобігають сильну абстиненцію в перші дні після скасування "важких" наркотиків, але в подальшому ще довго "не відпускають" організм, утримуючи його в стані залежності, хоча і менш вираженої. Тому лікування проходить доволі повільно і довго). В нашому випадку це пояснює, чому через 13 днів щоденного введення промедолу абстиненція була навіть сильніше вираженою, ніж у контрольних щурів (без добавки, фізіологічний розчин), в той же час таке саме по тривалості введення коменової кислоти усуває прояви абстиненції на 100%. Тобто можна констатувати, що в 4-й і 5-й дні після скасування морфію коменова кислота ефективніше промедолу на 6-7%, в 6-й день - на 11%, в 7-й - на 18%, в 8-й - на 30%, в 9-й - на 40%, в 10-й - на 52%, в 11-й - на 60%, в 12-й - на 79%, в 13-й - на 91%, а в 14 день - на 100%. Але найбільш суттєвою різницею в ефективності промедолу і коменової кислоти є те, що скасування промедолу після його щоденного на протязі 18 днів введення викликає абстиненцію, а скасування коменової кислоти - ні. Таким чином, узагальнюючи вищесказане, можна сказати, що коменова кислота не менш, ніж у два рази виявилася ефективніше промедолу для тварин, так як скорочує термін і зменшує вираженість абстиненції, а також не викликає фізичної залежності. Багаторазовий повтор експериментів з одними і тими ж піддослідними тваринами показав добре відтворення результатів, а також відсутність побічних ефектів, передусім звикання до коменової кислоти. Ефективна концентрація коменової кислот настільки мала (50мг/кг), що розповсюджується і на гомеопатичні дози. Використання засобу, що заявляється, дає такі переваги. По-перше, поява нової речовини з антиабстинентною дією - коменової кислоти - дозволяє розширити асортимент відомих антиабстинентних препаратів. По-друге, вираженість антиабстинентного ефекту коменової кислоти більш ніж в два рази перевищує аналогічний показник такого широко розповсюдженогоантиабстинентного засобу, як промедол. Таким чином, можна констатувати, що досягнуто підви щення ефективності фармакологічної дії. По-третє, тривале застосування коменової кислоти не викликає звикання, фізичної і психічної залежності на відміну від широко застосованого з аналогічною метою "легких" наркотиків, що також можна трактувати як підвищення ефективності фармакологічної дії. По-четверте, не знайдено негативних побічних ефектів. По-п'яте, додатковою перевагою є використання в якості антиабстинентного засобу відомої синтетичної речовини, що не потребує спеціальної розробки технології її отримання. Література 1. Синицкий Β.Η. Основные принципы фармакотерапии опийной наркомании // Фармакологічний вісник.1999.- №1. - С.45-49. 2. Ма шковский М.Д. Лекарственные средства. Т. l.-1998.- Харьков: Торсинг. 543с. 3. Звартау Э.Э. Современные подходы к применению лекарственных средств при лечении наркомании и токсикоманий // Вопросы наркологии.-1990.-№2.- с.50-52. 4. Судаков С.К., Борисова Е.В., Русаков Д.Ю. Метод количественной оценки синдрома отмены у морфинзависимых крыс // Эксперим. и клин. фармакология.-19944.- Т. 57, № 2.- с. 60-62. 5. Гаркуша Γ.Α. Получение, свойства и строение коменовой кислоты (5-оксид- γ-пирон-2-карбоновой) // Журнал общей химии.-1953.- Т.23, вып. 7-9.-С.1578-1582.