Похідні піперидину, спосіб їх отримання

Реферат: У даному винаході пропонуються нові кристалічні форми моно-НСl солей і гідрату моно-НСl, солі сполуки JNJ-26481585, інгібітора гістондеацетилази. Винахід також стосується способів отримання даних форм, проміжних продуктів, що використовуються в даних способах, фармацевтичних композицій, що містять дані форми, і застосування даних форм у медицині, наприклад, як лікарського засобу для інгібування проліферативних станів, таких як рак і лейкоз. UA 100510 C2 (12) UA 100510 C2 UA 100510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до нових кристалічних форм моно-НСІ солей і гідрата моно-НСl солі сполуки JNJ-26481585, інгібітора гістондеацетилаз. Винахід також відноситься до способів отримання даних форм, до проміжних продуктів у даних способах, до фармацевтичних композицій, що містять дані форми, і до застосування даних форм у медицині, наприклад, у якості лікарського засобу для інгібування проліферативних станів, таких як рак і лейкоз. Рівень техніки Багато фармацевтичних речовин можуть існувати в різних фізичних формах, наприклад, в аморфній формі, в одній або декількох кристалічних формах (наприклад, безводні або сольватовані форми), у формі суміші різних кристалічних форм, або як суміш аморфної форми і кристалічної форм(и). Аморфна форма являє собою форму, в якій відсутня тривимірна продовжена впорядкована структура. В аморфній формі положення однієї молекули відносно іншої є в основному невпорядкованими, тобто, без регулярного розташування молекул у формі решітки. Аморфні і невпорядковані продукти часто мають покращені властивості, але створення і стабілізація даного стану може являти собою складну задачу. Кристал або кристалічна форма являє собою форму, в якій положення однієї молекули відносно іншої організовано у вигляді тривимірної решіткової структури. Кристалічні форми зазвичай включають поліморфи і псевдополіморфи. Поліморфи являють собою різні кристалічні форми однієї й тієї ж сполуки, що утворюються у результаті різного розташування молекул у твердому стані. Різні поліморфи мають різні кристалічні структури внаслідок різної упаковки молекул у решітці. Це призводить до різної кристалічної симметрії та/або параметрам ячейки. Поліморфи відрізняються один від одного по їх фізико-хімічним параметрам, але не по їх хімічному складу. Поліморфізм зазвичай складний для контролю і являє собою проблему для галеністів. Псевдополіморфи, які також называють сольватами, є особливим випадком твердих кристалічних форм, у яких присутні або стехіометричні, або нестехіометричні кількості молекул розчинника або включені в решіткову структуру сполуки. Водний сольват також називається гідратом. Хімія твердого стану являє інтерес для фармацевтичної промисловості і особливо для галузей, залучених у розробку прийнятних лікарських форм. Наприклад, перетворення твердого стану можуть серйозно впливати на стійкість фармацевтичних засобів (термін придатності). Метастабільна фармацевтична тверда форма може переходити в кристалічну структуру (наприклад, з аморфної в кристалічну) або сольват/десольват у відповідь на зміни умов в оточуючому середовищі або протягом часу. Різні кристалічні форми або аморфна форма того ж самого лікарського засобу можуть мати істотні відмінності в таких фармацевтично важливих властивостях, як швидкості розчинення, термодинамічна розчинність і біодоступність. Швидкість розчинення активного інгредієнта в шлунковому соку пацієнта може мати терапевтичні наслідки, через те що вона задає верхню межу швидкості, при якій перорально введений активний інгредієнт може досягати кровотока пацієнта. Швидкість розчинення, отже, приймається до уваги при виготовленні твердих лікарських форм і рідкий лікарських засобів, таких як сиропи і еліксири. Аналогічно, різні кристали або аморфна форма можуть мати різні властивості по відношенню до обробки, такі як гігроскопічність, текучість, компактність, і тому подібне, які можуть впливати на їх придатність в якості активних фармацевтичних засобів для комерційного виробництва. У процесі клінічної розробки лікарських засобів, якщо поліморфна форма не залишається постійною, то точна лікарська форма, що виористовується або вивчається, може бути неспівставна від однієї партії з іншою. Таким чином, бажано мати способи для отримання сполуки з обраною поліморфною формою високої очистки, когда дану сполуку використовують у клінічних дослідах або комерційних продуктах, через те, що наявність домішок може давати небажані токсикологічні ефекти. Деякі поліморфні форми можуть виявляти підвищену термодинамічну стійкість або їх можна легко виготовляти з великою ступінню чистоти в великих кількостях, і, таким чином, ці форми є більш прийнятними для включення у фармацевтичні препарати. JNJ-26481585 має наступну структуру: 1 UA 100510 C2 5 10 15 20 25 Дана сполука є інгібітором гістондеацетилази (HDAC). WO 2006/010750, опублікована 2 лютого 2006, розкриває аморфну форму солі JNJ26481585.C2HF3O2 і ди-HCl солі і способи їх отримання. Синтез солі JNJ-2648I585.C2HF3O2, спочатку описаний в WO 97/21701, представлений на схемі 1. Тут, на стадії 1 проміжні продукти формули (III) отримували взаємодією проміжного продукта формули (І) з карбоксальдегідом формули (II) у присутності тетрагідробората натрію в метанолі. На стадії 2 проміжні продукти формули (IV) отримували взаємодією проміжного продукту формули (III) с гідроксидом натрію в етанолі. На стадії 3 проміжні продукти формули (V) отримували взаємодією проміжного продукту формули (IV) с О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)гідроксиламіном у присутності відповідних реагентів, таких як N’-(етилкарбонімідоїл)-N,N-диметил-1,3-пропандіамш, моногідрохлорид (EDC) i 1гідрокси-1H-бензотриазол (НОВТ). Реакцію проводили в суміші дихлорметана и тетрагідрофурана. На стадії 4 C2HF3O2 сіль гідроксамової кислоти формули (VI) отримували взаємодією проміжного продукту формули (V) с трифтороцтовою кислотою. Вказану реакцію проводили в метанолі. В альтернативному випадку, сіль JNJ-26481585.2HCl, спочатку описану в WO 97/21701, отримували взаємодією проміжного продукту формули (III) с гідроксиламіном у присутності гідроксида натрію. Вказану реакцію проводили в метанолі, подальше перетворення в ди-НСl сіль проводили в етанолі. Спосіб, описаний у WO 2006/010750, не підходить для промислового виробництва внаслідок низьких виходів і високої кількості домішок на різних стадіях способу, який, отже, вимагає декількох хроматографічних стадій. Очищення сполук із застосуванням хроматографії є 2 UA 100510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 дорогим і несприятливим для оточуючого середовища через необхідність вживання розчинника і спеціалізованого устаткування, потрібного для проведення промислової хроматографії. Проблема, що вирішується даним винахіодом, полягає в тому, аби запропонувати нові кристалічні форми моно-НСІ солі і гідрату моно-НСІ солі сполуки JNJ-26481585. Інший аспект даного винаходу являє собою спосіб, у якому отримані нова кристалічна НСl сіль і гідратна форма НСl солі з високим виходом і високою чистотою. Корисні властивості даних НСl форм полягають у виняткових фізико-хімічних властивостях, що включають їх негігроскопічну природу і хімічну стійкість, що забезпечує тривалий термін придатності даної сполуки. Опис фігур Фігура 1 є зображенням інфрачервоного (ІЧ/IR) спектр форми І. Фігура 2 є зображенням порошкової рентгенограми (XPRD) форми І. Фігура 3 є кривою диференціальної скануючої калориметрії (DSC) для форми І. Фігура 4 є зміною маси форми І у якості функції відносної вологості. Фігура 5 є зображенням кривої адсорбція-десорбція (ADS/DES) форми І. Фігура 6 є зображенням інфрачервоного ІЧ (IR) спектру форми II. Фігура 7 є зображенням XPRD форми II. Фігура 8 є кривою DSC форми II. Фігура 9 є зміною маси форми II в якості функції відносної вологості. Фігура 10 є зображенням кривої ADS/DES форма II. Фігура 11 є зображенням інфрачервоного ІЧ (IR) спектру гідратної форми. Фігура 12 є зображенням XPRD гідратної форми. Фігура 13 є накладенням діаграм XPRD при дослідженні конверсії суспензії форми І і форми II в етанолі при різних температурах. Фігура 14 є накладенням діаграм XPRD при дослідженні конверсії суспензії форми І і форми II в суміші етанол/вода (90/10, об./об. %) при різних температурах. Фігура 15 є накладенням діаграм XPRD при дослідженні конверсії суспензії форми І і форми II у воді при різних температурах. Фігура 16 є накладенням діаграм XPRD при дослідженні конверсії суспензії гідрату в етанолі при різних температурах. Опис винаходу Отримання проміжних продуктів А. Отримання проміжного продукту формули (І) a) Проміжний продукт формули (XI) може бути отриманий взаємодією проміжного продукту формули (IX) з проміжним продуктом формули (X) у присутності прийнятного розчинника, такого как полярний або неполярний апротонний вуглеводневий розчинник, наприклад, толуол, метиленхлорид, ізопропілацетат, етилацетат, тетрагідрофуран і тому подібне. У даному способі можуть бути використані інші ароматичні або аліфатичні альдегіди. Дану реакцію можна також проводити в протонних розчинниках, наприклад, метанолі, етанолі, ізопропанолі и тому подібне. Реакцію можна проводити при температурі від 25°С до 60°С, бажано при температурі 45°С. Більш високі температури не рекомендуються через потенціальну нестійкість проміжного продукту формули (X). b) Проміжний продукт формули (VIII) може бути отриманий перетворенням проміжного продукту формули (VII) у присутності прийнятного окислювача, такого как метахлорпероксибензойна кислота (МСРВА), у прийнятному розчиннику, такому как полярний або 3 UA 100510 C2 5 10 15 20 25 неполярний апротонний вуглеводневий розчинник, наприклад, толуол, метиленхлорид, ізопропілацетат, етилацетат, тетрагідрофуран і тому подібне. Реакцію можна проводити при температурі від -20°С до 40°С, бажано при температурі від 0°С до 5°С, бажаніше при 0°С. При більш високих температурах мета-хлорпероксибензойна кислота нестійка і проміжний продукт формули (XIII) може розкладатись. Повне перетворення проміжного продукту (VII) у проміжний продукт (VIII) може бути забезпечене додаванням відповідної кількості МСРВА. Таким чином, кількість МСРВА бажано складає > 1 еквівалента. с) Проміжний продукт формули (І) може бути отриманий взаємодією проміжного продукту формули (VIII) з проміжним продуктом формули (XI) у присутності прийнятного розчинника, такого как полярний або неполярний апротонний вуглеводневий розчинник або їх суміш, наприклад, толуол, метиленхлорид, ізопропілацетат, тетрагідрофуран, суміш діізопропілетиламіна або інших третинних амінних основ і етилацетата і тому подібне. Реакцію можна проводити при температурі від -20°С до 40°С, бажано при температурі от 0°С до 5 °С, бажаніше при 0°С з нагріванням до 25°С. Даний синтез з тимчасовим захистом амінопіперидина формули (IX) за допомогою пнітробензальдегіда формули (X) з утворенням проміжного продукту формули (XI) створює можливість для бажаної реакції більш заміщеного кільцевого азота. Якщо даний захист не здійснений, то утворюються великі кількості димера (А) і ізомера (В), через те, що обидва азота проміжного продукту формули (IX) будуть реагувати з проміжним продуктом формули (VIII). Нагрівання реакційної суміші протягом ночі забезпечує повну взаємодію проміжного продукту формули (XI) до проміжного продукту формули (І) і повне перетворення будь-якого проміжного продукта формули (IX), що залишається, у димер (А), який, разом із залишеною МСРВА, може бути легко видалений при наступній кислотній обробці. Варіант здійснення даного винаходу включає проміжний продукт формули (XI). В. Отримання проміжного продукту формули (XIII) 4 UA 100510 C2 5 10 15 20 25 30 a) Проміжний продукт формули (XII) може бути отриманий взаємодією проміжного продукту формули (І) з проміжним продуктом формули (II) у прийнятному розчиннику. Реакцію можна проводити при температурі від 50°С до 150°С, бажано при температурі 110°С (нагрівання зі зворотним холодильником при температурі кипіння толуола). Для продовження даної реакції вимагається азеотропне видалення води. У якості розчинника можна використовувати полярний або неполярний апротонний вуглеводневий розчинник, такий як толуол, ізопропілацетат і тому подібне. Дані розчинники добре утворюють азеотроп з водою. b) Проміжний продукт формули (XII) обробляють тетраборатом натрію у прийнятному розчиннику, такому як полярний або неполярний апротонний і протонний вуглеводневий розчинники і їх суміші, наприклад, толуол, ізопропілацетат, етанол, метанол, ізопропанол і тому подібне. Відновлення тетраборатом натрію може відбуватись при температурі від 0°С до 50°С, бажано при 10°С. Протягом відновлення надають перевагу низькій температурі, щоб уникнути утворення домішок з більшим ступенем відновлення. c) Потім отримання солі здійснюють з фумаровою кислотою в суміші ацетон/етанол с 5% об./об. води, з утворенням проміжного продукту (XIII). Варіант здійснення даного винаходу включає сіль фумарата формули (XIII). С. Отримання проміжного продукту формули (ХУІЩ У першій спробі знайти покращений спосіб синтеза для отримання JNJ-26481585, проміжний продукт формули (III) піддавали взаимодії з О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)гідроксиламіном, у присутності основи і розчинника без конденсуючого реагента. Дана спроба була неуспішною. У другій спробі прагнули захистити групи аміно і гідроксамової кислоти кислотолабільними захисними групами, аби вплинути на мимовільне зняття захисту - утворення солі. Тому проміжний продукт формули (XIII) перетворювали у вільну основу з отриманням проміжного продукту формули (III) і потім перетворювали в проміжний продукт формули (XIV), де R являє собою третинний бутил, бензил або фульвеніл, з наступним гідролізом за допомогою NaOH в етанолі и виділенням проміжного продукту формули (XV) шляхом підкислення і кристалізації безпосередньо з реакційної суміші. Конденсация проміжного продукту формули (XV) з О-(тетрагідро-2Н-піран-2іл)гідроксиламіном при стандартних умовах амінокислотної конденсації (EDC, НОВТ, 5 UA 100510 C2 триетиламін, тетрагідрофуран) давала проміжний продукт формули (XVI) з відмінним виходом. Реакція конденсації для проміжних продуктів формули (XV), де R являє собою фульвеніл, викликає деяке відщеплення фульвенільної групи через триетиламін, необхідний для оптимальної конденсації. 5 10 15 20 25 30 Потім були здійснені спроби зняття захисту з проміжного продукту формули (XVI), де R являє собою третинний бутил, при різних умовах (розчинники: етанол, етилацетат, толуол, ацетон, метилізобутилкетон, диметилформамід; кислоти: етансульфонова кислота, метансульфонова кислота, хлороводнева кислота, трифтороцтова кислота). На жаль, як при температурі оточуючого середовища (2-3 години), так і при 50°С (10 хв) єдині продукти, що спостерігались, являли собою продукти від розщеплення індольної групи. Гідрогеноліз проміжного продукту формули (XVI), де R являє собою бензил, був здійснений в атмосфері водню і у присутності відовідного катализатора, такого як, наприклад, палладій на вугіллі, і був визнаний неуспішним через конкуруючий розрив (до 20%) N-О зв'язку в продукті з гідроксамовою кислотою. З іншого боку, відщеплення фульвенільної групи від проміжного продукту формули (XVI), де R являє собою фульвеніл, що називається у даній роботі як проміжний продукт формули (XVI-a), у м'яких умовах і вловлювання фульвенового побічного продукту з використанням тіолсілікагеля було успішним. Відповідний вільний амін формули (V) може дати сполуку формули (XIX) в аналогічних умовах (1,05 еквівалентів хлороводневої кислоти, етанол, 70°С), як описано нижче. a) Нарешті, вільна основа проміжного продукту (XIII) може бути отримана нейтралізацією за допомогою водного гідроксида натрію і екстракцією в метилтетрагідрофуран. Органічний шар, що містить вільну основу, потім піддавали основному гідролізу з 3 мольними еквівалентами гідроксида натрію в воді при кип'ятинні зі зворотним холодильником. Натрієву сіль у водному шарі потім відділяли від метилтетрагідрофуранового шару і підкислювали 5 мольними еквівалентами НСl при 10°С. Проміжний продукт (XVII) может мати різний вміст води. Одразу після сушки вміст води складає 0,7%. Когда зразок залишали на 24 год при атмосферних умовах, вміст води підвищувався і встановлювався при 8%, що являє собою 2 моля води. b) Вплив води в проміжному продукті (XVII) є вирішальним, тому що нижченаведена реакція конденсації вимагає присутності визначеної кількості води для успішного протікання. Кількість 6 UA 100510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 води в проміжному продукті (XVII) бажано знаходиться в інтервалі від 15 до 25% об./об., найбільш бажано дорвнює приблизно 16% об./об. Проміжні продукти формули (XVIII) можуть бути отримані взаємодією проміжного продукту формули (XVII) з О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)гідроксиламіном у присутності відповідних реагентів, таких як N'-(етилкарбонімідоїл)-N,N-диметил-1,3-пропандіамін, моногідрохлорид (EDC) у якості конденсуючого реагента. Реакція може бути проведена в полярних або неполярних апротонних і протонних вуглеводневих розчинниках і їх сумішах, наприклад, таких як метилтетрагідрофуран, диметилформамід (ДМФА/DMF), дихлорметан (DCM), толуол, ізопропанол, етанол, ацетонітрил, етилацетат, ізопропанолацетат, їх суміш, і суміш одного або декількох різних розчинників з водою, бажано суміш етилацетата і етанола, бажаніше суміш етилацетата, етанола і води. Температура протягом реакції может приймати значення в інтервалі 10°С-40°С, бажано кімнатну температуру. Реакція є швидкою і повною, коли є достатня кількість води. Реакція проходить повільніше при сухих умовах, там присутня більша кількість домішок і швидкість реакції по направленню до продукту знижується. с) Проміжний продукт формули (XVIII) може бути розчинений у розчиннику, такому как диметилформамід або диметилацетамід, бажано диметилацетамід. Додавання со-розчинника надає продукту можливість кристалізуватись. Можуть бути використані со-розчинники, такі як ацетон, метилізобутилкетон або метилетилкетон, бажано метилізобутилкетон. Очистка може бути проведена при температурі в інтервалі 25°С-90°С, бажано в інтервалі від 50°С до 70°С. Час кристалізації не повинен перевищувати 5 год. При більш высоких температурах або більш продовжених періодах кристалізації вихід кінцевого продукту знижується. Перекристалізація може бути проведена в розчиннику, такому как етанол, у присутності со-розчинника, такого как метилетилкетон, при температурі от 50°С до 70°С, бажано при 70°С. Варіант здійснення даного винаходу включає хлороводневі солі формули (XVII) і (XVIII). Отримання кристалічних форм Проміжний продукт формули (XVIII) може бути перетворений у НСl сіль формули (XIX) додаванням хлороводневої кислоти в прийнятному розчиннику, такому как етанол або метанол, тоді як реакційна суміш знаходиться при температурі, що вимагається. У даному винаході пропонується спосіб отримання кристалічної форми І моно-НСІ солі, що включає: а) розчинення сполуки формули (XVIII) у спиртовому розчиннику, що містить менше ніж 0,1% мас/мас, води, з одночасним нагріванням розчинника до 50°С-70°С, бажано до 50°С-60°С; b) додавання хлороводневої кислоти до реакційної суміші; і c) перемішування реакційної суміші з одночасним підтриманням температури від 50°С до 70°С, бажано від 50°С до 60°С, більш бажано при 55°С. В одному варіанті здійснення, спосіб, що згадується в розділі вище для отримання форми І, включає додавання етанола або метанола в концентрації від 10,3 до 20,6 л/моль, бажано в концентрації 10,3 л/моль. В іншому варіанті здійснення, згаданий вище спосіб для отримання форми І, включає на стадії а) розчинення сполуки за інтервал часу від 30 хв до 3 год, бажано за інтервал часу від 30 хв до 45 хв. В іншому варіанті здійснення, згаданий вище спосіб для отримання форми І, включає на стадії b) додавання хлороводневої кислоти в концентрації від 0,05 до 0,4 еквіваленти 7 UA 100510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 концентрованої НСl, бажано в концентрації від 0,05 до 1,1 еквіваленти, бажано в концентрації від 0,05 до 0,4 еквіваленти. В іншому варіанті здійснення, спосіб, згаданий у розділі 1-3 вище для отримання форми І, включає на стадії b) додавання хлороводневої кислоти в концентрації від 0,03 до 0,07 еквівалентів НСl (1 молярна), бажано в концентрації від 0,03 до 0,05 еквівалентів. В іншому варіанті здійснення, спосіб, згаданий у розділі 1-3 вище для отримання форми І, включає на стадії b) додавання хлороводневої кислоти в концентрації від 0,03 до 0,05 еквівалентів НСl в ізопропанолі. В іншому варіанті здійснення, згаданий вище спосіб для отримання форми І, включає на стадії с) розчинення сполуки за інтервал часу від 30 хв до 3 год, бажано за інтервал часу від 30 хв до 45 хв. В іншому варіанті здійснення, згаданий вище спосіб для отримання форми І, включає на стадії с) перемішування суміші від 30 хв до 16 год, бажано протягом 16 год. У даному винаході, окрім того, пропонується спосіб отримання гідратної форми, що включає: a) розчинення сполуки формули (XVIII) у суміші етанол/вода або метанол/вода, що містить більше ніж 5% води, з одночасним нагріванням розчинника до 50°С-70°С, бажано до 50°С-60°С; b) додавання хлороводневої кислоти до реакційної суміші; і c) перемішування реакційної суміш з одночасним підтримуванням температури при 50°С70°С, бажано до 50°С-60°С, бажано при 55°С. В одному варіанті здійснення, спосіб, що згадується в розділі вище для отримання гідратної форми, включає додавання етанола або метанола в концентрації от 10,3 до 20,6 л/моль, бажано в концентрації 10,3 л/моль. В іншому варіанті здійснення, згаданий вище спосіб для отримання гідратної форми, включає на стадії а) розчинення сполуки за інтервал часу від 30 хв до 3 год, бажано за інтервал часу від 30 хв до 45 хв. В іншому варіанті здійснення, згаданий вище спосіб для отримання гідратної форми, включає на стадії b) додавання хлороводневої кислоти в концентрації від 0,05 до 0,4 еквіваленти концентрованої НСl, бажано в концентрації від 0,05 до 1,1 еквівалентів, бажано в концентрації від 0,05 до 0,4 еквівалентів. В іншому варіанті здійснення, спосіб, що згадується в розділі 1-3 вище для отримання гідратної форми, включає на стадії b) додавання хлороводневої кислоти в концентрації від 0,03 до 0,07 еквівалентів НСl (1 молярна), бажано в концентрації від 0,03 до 0,05 еквівалентів. В іншому варіанті здійснення, спосіб, що згадується в розділі 1-3 вище для отримання гідратної форми, включає на стадії b) додавання хлороводневої кислоти в концентрації від 0,03 до 0,05 еквіваленти НСl в ізопропанолі. В іншому варіанті здійснення, згаданий вище спосіб для отримання гідратної форми, включає на стадії с) розчинення сполуки за інтервал часу від 30 хв до 3 год, бажано за інтервал часу від 30 хв до 45 хв. В іншому варіанті здійснення, згаданий вище спосіб для отримання гідратної форми, включає на стадії с) перемішування суміші від 30 хв до 16 год, бажано протягом 16 год. У даному винаході, окрім того, пропонується спосіб суспендування для отримання форми І, що включає: - суспендування форми II у розчиннику, вибраному з етанолу або метанолу, при температурі, щонайменше, 50°С, бажано при 70°С або вище; або - суспендування суміші форми І і форми II у розчиннику, вибраному з етанолу або метанолу, при температурі, щонайменше, 50°С, переважно при 70°С або вище. В іншому варіанті здійснення, способи суспендування, згадані вище для отримання форми І, можуть включати 10% води, бажано