Похідні піперазину та піперидину, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція, спосіб отримання фармацевтичної композиції і спосіб лікування розладів цнс

1 Сполуки загальної формули (а), RJp Де - А являє собою гетероциклічну групу з 5-7 кільцевих атомів, у якій присутні 1-3 гетероатоми з групи О, N та S, - Ri - водень чи фтор , - F?2 - С-і 4 - алкіл, Сі 4-алкокси або оксогрупа, а р дорівнює 0, 1 чи 2, - Z являє собою вуглець чи азот, а пунктирною ЛІНІЄЮ позначено простий зв'язок, якщо Z - азот або простий чи подвійний зв'язок, якщо Z - вуглеЦь, - R3 та R4 незалежно один від одного водень чи Сі 4-алкіл, - п має значення 1 чи 2, - R5 - галоген, гідрокси, Сі 4-алкокси або Сі &,алкіл, a q дорівнює 0, 1, 2 чи З, - Y - феніл, фураніл або ТІЄНІЛ, групи яких можуть бути заміщені 1-3 замінниками з групи гідрокси, галоген, Сі 4-алкокси, Сі 4-алкіл, ціано, амінокарбоніл, моно- чи ди-Сі 4-алкіламшокарбоніл, та їхні солі 2 Сполуки за п 1, які відрізняються тим, що А разом з фенільною групою являє собою групу формули b-m О (О ю (О J ю 52656 та Ri та (F?2)p мають значення, наведені у п 1, а п дорівнює 1, R3, R4, (Rs)q,Y та Z мають значення наведені у п 1, та їхні солі 3 Сполуки за п 2, які відрізняються тим що фенільна група являє собою групу формули (Ь), або групу формули (І), яка заміщена у гетерокільці оксогрупою, Y-феніл, який може бути заміщений, як вказано у п 1, Z-азот, та ІНШІ СОЛІ 4 Сполуки за п 3, які відрізняються тим, що R3 та R4 - водень, Rs -водень, гідрокси, метокси чи галоген, Y має значення, наведене в п 3, та їхні солі 5 Сполуки за п 4, які відрізняються тим, що фенільна група являє собою групу формули (І), яка заміщена у гетерокільці оксогрупою, Rs - водень, Y - феніл, та ІНШІ солі 6 Спосіб виготовлення сполук, зазначених у п 1 , який полягає втому, що вводять в реакцію а) сполуку формули (п) з наступним відновленням кетогрупи, або d) реакцією сполуки формули зі сполукою Y-Br, або є) сполуку формули зі сполукою формули Y де X - відщеплювана група, або Ь) сполуку формули (п) зі сполукою формули зі сполукою формули B(OH)3-Y, причому в вищенаведених формулах позначки мають значення, наведені в п 1 7 Фармацевтична композиція, що містить як діючу речовину принаймні одну сполуку за п 1 в ефективній КІЛЬКОСТІ та формальдегідом, або с) сполуку формули (п) зі сполукою формули Винахід стосується до нових сполук піперазину та піперидину, які посідають цікавих фармако 8 Спосіб виготовлення фармацевтичних композицій, який відрізняється тим, що композицію за п 7 готують доведенням сполуки за п 1 до форми, придатної для введення до організму 9 Спосіб лікування розладів центральної нервової системи, який відрізняється тим, що паціє нту призначають сполуку за п 1 логічних властивостей Встановлено, що сполуки формули (а) 52656 R Де А являє собою гетероциклічну групу з 5-7 кільцевих атомів, де присутні 1-3 гетероатоми з групи О, N та S, Ri - водень чи фтор, F?2 - С-і 4 - алкіл, Сі 4 - алкоксі або аксогрупа, а р дорівнює 0, 1 чи 2, Z - являє собою вуглець чи азот, а пунктирною ЛІНІЄЮ позначено простий зв'язок, якщо Z - азот, або простий чи подвійний зв'язок, якщо Z - вуглеЦь, F 3 та R4 незалежно один від одного - водень ? чи Сі 4 - алкіл, п має величину 1 чи 2, Rs - галоген, гідроксі, Сі 4 - алкоксі або Сі 4 алкіл, a q дорівнює 0, 1,2 чи З, Y - феніл, фураніл або ТІЄНІЛ, групи яких можуть бути заміщені 1-3 замінниками з групи гідроксі, галоген, Сі 4 - алкоксі, Сі 4 - алкіл, ціано, амінокарбоніл, моно- чи ді- Сі 4 - алкіламшокарбоніл, та їхні солі мають корисні фармакологічні властивості Переважно сполуками згідно з винаходом є сполуки формули (а), де А разом із фенільною групою являє собою групу формули b-m де Ro - R14 - алкіл, які можуть бути заміщені у фенільній групі, та/або піперазіновій групі, та/або гетероциклічній групі, діють на центральну нервову систему, зв'язуючи рецептори 5-НТ Зокрема, ці сполуки прив'язуються до ПІДТИПІВ рецепторів 5НТ, тобто рецепторів 5-НТц та 5-НТ-ю Зараз несподівано встановлено, що сполуки згідно з винаходом виявляють високу спорідненість до рецепторів як допамшу D2, так і серотоніну 5-НТід (інтервал рК, 7,0-9,5 для обох типів рецепторів) Таке сполучення корисне для лікування шизофренії та інших психічних розладів і може забезпечити більш повне усунення усіх симптомів захворювання (наприклад, позитивних симптомів, негативних симптомів та дефіциту розсуду) Ці сполуки виявляють ЗМІННІ властивості як часткові агоністи або антагоністи рецепторів допамшу D2, D3 та D4 Деякі сполуки діють на рецептори допамшу подібно до агоністів, але сильно протидіють збудженій поведінці, що викликана апоморфіном, у мишей (значення ЕД50 148d 255-7 3-(3-метоксіфеніл)-бензойну кислоту (схема Сз) готують за методикою Dauben et al , J Am Chem Soc, 75, (1953), 4969-4973 3-фенілатоксібензойну кислоту (схема Сз) готують із 3феніл-4-пдроксібензойноі кислоти відомими способами (див схему Сз) Синтез останньої сполуки описано в патенті США № 4873367 Приклад 4 Методика D1 (схема D1) В атмосфері азоту 0,4г (2,8 ммоля) 4бромфенолу розчиняють у 5мл толуолу До розчину додають 97,5мг (0,084 ммоля, 0,03 еквіваленту) Pd(PPh3)4, 2,8мл 2N Na2CO3 та 1,0г (2,8 ммоля) боронової кислоти d-i(S5=H), розчиненої у 5мл гарячого ЕЮН Одержану суміш енергійно перемішують при 90°С протягом 4 годин Коли реакційна суміш досягне кімнатної температури, и розбавляють ЕЮАс та невеличкою КІЛЬКІСТЮ ВОДИ ПОТІМ 19 52656 відбувається екстракція ЕЮАс, поєднані органічні фази промивають розсолом та сушать на MgSO4 Після видалення сушильного агенту і наступної відгонки розчинника у вакуумі залишок, що становить 1,52г, піддають колоночній хроматографії (S1O2, елюент ЕЮАс/петролейний ефір 1/1) Вихід 0,53г (1,3 ммоля, 47%) чистої вільної основи D22 Вільну основу переводять у ді-НСІ сіль одержуючи D22, 2НСІ, точка топлення 222-227°С 1 ЯМР (d6-flMCO/CDCI3 4/1, 5) 3,14-3,30 (ши 20 рокий кластер, 4Н), 3,34-3,56, (широкий кластер, 4Н), 4,23 ( т , 4Н), 4,42 (d, J = 4Гц, 2Н), 6,46-6,58 (кластер, 2Н), 6,73 (t, J = 4Гц, 1Н), 6,89 (m, 2H), 7,47 (t, J = 7Гц, 1Н), 7,52-7,66 (кластер, 4Н), 7,99 (t, + J = 1Гц, 1Н), 9,40 (широкий, ОН N H H2O), 11,5 (широкий, 1Н) Згідно З наведеним вище синтезом одержують наступні сполуки Таблиця D d = розклад № сполуки D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D9 D10 D11 D12 D13 D14 D15 D16 D17 D18 D19 D20 D21 D22 D23 Піперазін ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ, що вживаються у шляху D Броміди, що уживаються у схемах D1 та D2, легко одержати відомими способами або придбати на ринку Воронові кислоти, що уживаються у схемах D1 та D2, легко одержати через ВІДПОВІДНІ броміди (схема D3) за методом, що описаний у DJamctz et al, Synthesis (1993), 33, та у посиланнях, що там наведені a) n-BuLt b)B{OCH3)3 с) NH.Cl S5 = H OCH2Ph Схема D3 Q 9 8 16 17 18 2 19 3 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 ЗО 31 32 33 34 Сіль неї неї Основа Основа неї 2НСІ 2НСІ 2НСІ Основа 2НСІ 2НСІ 2НСІ 2НСІ 2НСІ 2НСІ 2НСІ 2НСІ 2НСІ 2НСІ 2НСІ Основа 2НСІ неї Точка топлення, °С 185 d 193 d 141-3 132-3 178-80 d 199-201 188-90 d 228-30 177-8 208-12 d 218-22 216-9 >192d >230d >200d 215-7 d 185-91 208-12 Стеклування >200d 124-5 222-7 234-5 Броміди, що вживаються (Ss = Н, схема D3), синтезують, як описано у методиці ЕЗ (схема ЕЗ) Приклад 5 Методика Е1 (схема Е1) 5,1г (12,0 ммоля) 1-[(2-мето кс і-5бромфеніл)метил]-4-(2,3-діпдро-1,4-бензодюксин5-іл) піперазіну розчиняють у 20мл толуолу, додають 12мл 2N Na2CO3/H2O та 0,45г (0,39 ммоля, 0,03 еквіваленту) Pd(PPh3)4 Потім розчиняють 1,46г (12,0 ммоля) фенілборонової кислоти у Змл теплого ЕЮН і додають до першого розчину Реакційну суміш енергійно перемішують при температурі 85°С Через 4 години двофазній реакційній суміші дають досягти кімнатної температури, після чого відокремлюють органічну фазу (толуол) Поєднані фази толуолу та ЕЮАс промивають водою та розсолом ВІДПОВІДНО, ПІСЛЯ чого органічну фазу сушать на Na2SO4 Після видалення сушильного агенту та відгонки розчинника у вакуумі залишок піддають колоночній хроматографії (S1O2, елюент ЕЮАс(петролейний ефір 1/2) Виділену чисту вільну основу Е2 розчиняють в ЕЮАс (ЕЮН 1/1) та обробляють розчин 1 21 52656 еквівалентом 1N НСІ/ЕЮН Вихід 1,43г (3,2 ммоля,26%) Е2НСІ, точка топлення 240-242°С 1 Н ЯМР (d6-flMCO/CDCI 3 4/1,5) 3,1-3,3 (кластер, 4Н), 3,48 (кластер, 4Н), 3,93 (S, ЗН), 4,23 (m, 4H), 4,41 (d, J = 5Гц, 2Н), 6,48 (dd, J = 1 Гц, J = 8Гц, 1Н), 6,55 (dd, J = 1 Гц, J = 8Гц, 1Н), 6,73 (t, J = 8Гц, 1Н), 7,20 (d, J = 9Гц, 1Н), 7,32 ( т , 1Н), 7,40 (t, J = 8Гц, 2Н), 7,75 (dd, J=2 Гц, J=9 Гц, 1Н), 8,04 (d, J = 2Гц, 1Н), 11,1 (широкий, 1,1) 22 холодильником ще 45 хвилин Після ТОГО дають суміші досягти кімнатної температури та відганяють розчинник у вакуумі Залишок обробляють насиченим розчином ІЧаНСОз та екстрагують ЕЮАс Органічну фазу промивають розсолом та сушать на MgSO4 Після видалення сушильного агенту та відгонки розчинника у вакуумі залишок піддають тонкошаровій колоночній хроматографії (SiO 2 , елюент СН 2 СІ 2 /Ме0Н 95/5) Вільну основу Е1 відокремлюють та переводять у сіль НСІ обробкою 1N НСІ/ЕЮН Перекристалізація з ЕЮН/ Н 2 О дає 1,45г (3,2 ммоля, 54%) чистої Е1 НСІ Методика Е2 (схема Е2) 3,0г (5,0 ммоля) 0-бензилзахищеноі сполуки Е1 розчиняють у 35мл концентрованої НСІ, після чого перемішують та нагрівають суміш зі зворотнім Зазначені вище сполуки зведено у таблиці Е Таблиця Е d = розклад № сполуки Піперазін І І XIV Е1 Е2 ЕЗ ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ, що вживаються у шляху Е Броміди, що вживаються у реакції Судзукі, яку описано у схемі Е1, можна синтезувати з фенілпіперазінів та цільових заміщених проміжних 3бромфенілметил-Х сполук, де X може бути СІ, Вг та OMs (див схему ЕЗ) = СІ, Вг. О Ms Схема ЕЗ Методика ЕЗ (схема ЕЗ) 6,6г (23,0 ммоля) (2-метоксі-5-бромфеніл)метилбромиду та 5,4г (21 ммоль) 1-Н НСІ додають до 80мл СНзСІЧ, після чого додають ще 5,2г (51,0 ммоль) EtsN та невелику КІЛЬКІСТЬ КІ Реакційну суміш перемішують та нагрівають із зворотнім холодильником 16 годин Після ЦЬОГО суміш фільтрують і концентрують фільтрат у вакуумі Залишок піддають колоночній хроматографії (SiO2, елюент ЕЮАс/петролейний ефір 1/2), одержуючи 5/1 г (12,2 ммоля, 58%) чистого 1-[(2-метоксі-5бромфеніл) метил]-4-(2,3-діпдро-1,4-бензодюксин5-іл) піперазіну Воронові кислоти, що вживаються легко одержати через ВІДПОВІДНІ броміди, загальну методику дивіться D Janictz et al , Syntesis, (1993), 33, та посилання, що там наведені Приготування проміжної сполуки ХІ-Н згідно зі схемою А і Етап 1 (схема А і) 5,1г (25 ммолів) 1-(фенілметил)-гексапдро-5Н1,4-діазепин-5-ону (приготування див Dickerman et Q 13 14 15 Сіль НСІ НСІ НСІ Точка топлення, °С >190d 240-2 d 271-3 d al , J Org Chem , 19, (1954), 1855-1861) та 7,39г (37,5 ммолів) 7-бромбензофурону разом з 3,45г (25 ммолів) висушеного К 2 СОз та 0,48г (2,5 ммоля) Cul вміщують до колби та нагрівають при перемішуванні 90 годин при 120°С Після доведення реакційної суміші до кімнатної температури додають 40мл толуолу Одержану суспензію фільтрують крізь целіт, залишок промивають теплим толуолом Поєднані змив та фільтрат випарюють у вакуумі та одержують 12,4г коричневої олії, її розбавляють СН 2 СІ й обробляють ВІДПОВІДНО 2N NaOH, насиченим розчином NaHCCb та водою Органічну фазу сушать на MgSO4 Після видалення сушильного агенту та випарювання розчинника у вакуумі залишається 11,7г коричневої олії, яку піддають колоночній хроматографії (SiO 2 , елюент СН 2 СІ 2 /Ме0Н 98/2) і одержують 5,7г (83%) цільового продукту Етап 2 (схема А 1) 5,9г (18,6 ммоля) продукту з етапу 1 розчиняють у 40мл сухого ТГФ і додають по краплях до суміші 2,14г (55,8 ммолів) І_іАІН4 у ЮОмг Et2O, безперервно помішуючи протягом 3 годин Після ТОГО реакційну суміш обробляють ВІДПОВІДНО 2,1 мл Н 2 О у ТГФ, 4,2мл 2N NaOH та 2,4мл Н 2 О Перемішування ведуть 2 години, потім фільтрують суміш через целіт, а залишок промивають ВІДПОВІДНО ТГФ СН 2 СІ 2 Поєднані змив та фільтрат випарюють у вакуумі й одержують 5,4г коричневої олії, яку піддають тонкошаровій колоночній хроматографії (SiO 2 , елюент СН 2 СІ 2 /Ме0Н 98/1) та одержують 4,83г (85%) аналогу діапезшу Етап 3 (схема А і) 4,83г (15,8 ммоля) продукту з етапу 2 розчиняють у 65мл 1,2-діхлоретану при перемішуванні В атмосфері азоту при 2-4°С до цього розчину додають по краплях протягом 10 хвилин 2,3г (15,8 ммолів) С І ( С О ) О ( С Н С І ) С Н З ("АСЕ-хлориду"), розчиненого у 25мл 1,2-діхлоретану Після того реакційну суміш нагрівають 10 годин зі зворотнім холодильником, потому концентрують у вакуумі, одержуючи 5,1г залишку Останній розбавляють МеОН та нагрівають одержаний розчин 16 годин зі 23 52656 зворотнім холодильником Реакційну суміш доводять до кімнатної температури, розчинник видаляють у вакуумі, а одержані 4,2г залишку піддають тонкошаровій колоночній хроматографії (S1O2, елюент CH 2 CI 2 /MeOH/NH 4 OH 92/7,5/0,5) Вихід 2,8г (82%) 1 -(7-бензофураніл)-гексапдро-1,4діазепіну Приготування XV-H, див схему А щ Етап 1 (схема А щ ) , 3,94г (21,9 ммоля) 7-нітро-2-бензоксазолшону (щодо до приготування останнього див Європейську заявку о 189612 та посилання, що наведені там) розчиняють у 40мл ДМСО й додають 1,72г 85%-ного порошку КОН (26,2 ммоля) При перемішуванні та охолодженні водою додають по крап 24 лях протягом 10 хвилин 3,72г (26,2 ммоля) Mel, розчиненого у бмл ДМСО Перемішування продовжують 16 годин при кімнатній температурі, додаючи протягом цього часу ще 0,5г Mel Після завершення реакції реакційну суміш розбавляють водою та екстрагують СН2СІ2 Поєднані органічні фази промивають ВІДПОВІДНО ВОДОЮ та розсолом, а потім сушать органічну фазу на MgSC^ Після видалення сушильного агенту та випарювання розчинника у вакуумі залишається 4,1г твердого осаду Його піддають тонкошаровій колоночній хроматографії (S1O2, елюент СН2СІ2) та одержують 3,6г (85%) чистого 3-метил-7-нітро-2-бензоксазолінону ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24