Похідні хіноліну та їх застосування як мікобактеріальних інгібіторів
Номер патенту: 86952
Опубліковано: 10.06.2009
Автори: Жільмон Жером Еміль Жорж, Ланкуа Давід Франсіс Ален, Паск'є Елізабет Тереза Жанна
Формула / Реферат
1. Сполука загальної формули (Іа) або загальної формули (Іb)
, (Ia)
, (Ib)
її фармацевтично прийнятні кислотно- або основно-адитивні солі, четвертинні аміни, стереохімічно ізомерні форми, таутомерні форми та N-оксиди, де:
R1 являє собою водень, галоген, галогеналкіл, ціано, гідрокси, Аr, Het алкіл, алкілокси, алкілтіо, алкілоксіалкіл, алкілтіоалкіл, Ar-алкіл або ді(Аr)алкіл;
р являє собою ціле число, рівне 1, 2 або 3;
R2 являє собою водень; алкіл; гідрокси; тіо; алкілокси, необов'язково заміщений аміногрупою, моно- або ді(алкіл)аміногрупою або радикалом формули , де Z являє собою СН2, CH-R10, О, S, N-R10, t являє собою ціле число, рівне 1 або 2, та пунктирна лінія являє собою необов'язковий зв'язок; алкілоксіалкілокси; алкілтіо: моно- або ді(алкіл)аміно, де алкіл може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з алкілокси, Аr, Het, морфолінілу або 2-оксопіролідинілу; Аr; Het або радикал формули
, де Z являє собою СН2, CH-R10, О, S, N-R10; t являє собою ціле число, рівне 1 або 2; та пунктирна лінія являє собою необов'язковий зв'язок;
R3 являє собою алкіл, Аr, Ar-алкіл, Het або Het-алкіл;
q являє собою ціле число, рівне нулю, 1, 2, 3 або 4;
X являє собою прямий зв'язок або СН2;
R4 та R5 кожен незалежно являє собою водень, алкіл або бензил; або
R4 та R5 разом з атомом N, до якого вони приєднані, можуть утворювати радикал, вибраний із групи, що включає піролідиніл, 2Н-піроліл, 2-піролініл, 3-піролініл, піроліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 2-імідазолініл, 2-піразолініл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піперидиніл, піридиніл, піперазиніл, імідазолідиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, морфолініл та тіоморфолініл, причому кожне з зазначених кілець необов'язково заміщено алкілом, галогеном, галогеналкілом, гідрокси, алкілокси, аміно, моно- або діалкіламіно, алкілтіо, алкілоксіалкілом, алкілтіоалкілом та піримідинілом;
R6 являє собою водень або радикал формули , де s являє собою ціле число, рівне нулю, 1, 2, 3 або 4; r являє собою ціле число, рівне 1, 2, 3, 4 або 5; та R11 являє собою водень, галоген, галогеналкіл, гідрокси, Аr, алкіл, алкілокси, алкілтіо, алкілоксіалкіл, алкілтіоалкіл, Ar-алкіл або ді(Аr)алкіл; або два сусідніх радикали R11 разом з фенільним кільцем, до якого вони приєднані, можуть утворювати нафтил;
R7 являє собою водень, алкіл, Аr або Het;
R8 являє собою водень або алкіл;
R9 являє собою оксо; або
R8 та R9 разом утворюють радикал -CH=CH-N=;
R10 являє собою водень, алкіл, гідроксил, аміно карбоніл, моно- або ді(алкіл)амінокарбоніл, Аr, Het, алкіл, заміщений одним або двома Het, алкіл, заміщений одним або двома Аr, Het-C(=O)-, Ar-C(=O)-;
алкіл є лінійним або розгалуженим насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 1-6 атомів вуглецю; циклічним насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 3-6 атомів вуглецю; або циклічним насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 3-6 атомів вуглецю, приєднаним до лінійного або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикала, що містить 1-6 атомів вуглецю; причому кожен атом вуглецю може бути необов'язково заміщений галогеном, гідрокси, алкілокси або оксо;
Аr є гомоциклом, вибраним із групи, що включає феніл, нафтил, аценафтил, тетрагідронафтил, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними, кожен, із групи, що включає гідрокси, галоген, ціано, нітро, аміно, моно- або діалкіламіно, алкіл, галогеналкіл, алкілокси, галогеналкілокси, карбоксил, алкілоксикарбоніл, алкілкарбоніл, амінокарбоніл, морфолініл та моно- або діалкіламінокарбоніл;
Het є моноциклічним гетероциклом, вибраним із групи, що включає N-феноксипіперидиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, триазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл та піридазиніл; або біциклічним гетероциклом, вибраним із групи, що включає хінолініл, ізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, хіноксалініл, індоліл, індазоліл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, бензизоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензофураніл, бензотієніл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл або бензо[1,3]діоксоліл; причому кожен моноциклічний та біциклічний гетероцикл може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, гідрокси, алкіл або алкілокси;
галоген є замісником, вибраним із групи, що включає фтор, хлор, бром та йод, та
галогеналкіл є лінійним або розгалуженим насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 1-6 атомів вуглецю, або циклічним насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 3-6 атомів вуглецю, в якому один або декілька атомів вуглецю заміщені одним або декількома атомами галогену;
за умови, що, коли R7 являє собою водень, в положенні 3 хінолінового кільця може також знаходитися радикал .
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що, коли R6 не є воднем, R7 являє собою водень, та, коли R7 не є воднем, R6 являє собою водень.
3. Сполука за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що R2 являє собою водень; алкіл; алкілокси, необов'язково заміщений аміногрупою, моно- або ді(алкіл)аміногрупою або радикалом формули , де Z являє собою СН2, CH-R10, О, S, N-R10, t являє собою ціле число, рівне 1 або 2, та пунктирна лінія являє собою необов'язковий зв'язок;
моно- або ді(алкіл)аміно; Аr; Het або радикал формули , де Z являє собою СН2, CH-R10, О, S, N-R10; t являє собою ціле число, рівне 1 або 2; та пунктирна лінія являє собою необов'язковий зв'язок.
4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що R3 являє собою нафтил, феніл або Het, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, що являють собою галоген або галогеналкіл.
5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що q дорівнює 1.
6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що R4 та R3 кожен незалежно являє собою водень або алкіл.
7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що R6 являє собою водень або радикал формули , де s являє собою ціле число, рівне нулю або 1; r являє собою ціле число, рівне 1 або 2.
8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що R7 являє собою водень або Аr.
9. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R1 являє собою водень, галоген, алкіл або Het; R1 являє собою алкіл, алкілокси, необов'язково заміщений моно- або ді(алкіл)аміногрупою або радикалом формули , де Z являє собою СН2, СН-R10, О, N-R10, t являє собою ціле число, рівне 1 або 2, та R10 являє собою водень, алкіл, гідроксил, алкіл, заміщений одним або двома Het, алкіл, заміщений одним або двома Аr, Het-C(=O)-; Аr; Het; радикал формули
, де Z являє собою СН2, CH-R10, О, N-R10; t являє собою ціле число, рівне 1 або 2, де R10 являє собою водень, алкіл, гідроксил, алкіл, заміщений одним або двома Het, алкіл, заміщений одним або двома Аr, Het-С(=О)-; R3 являє собою Аr або Het, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, що являють собою галоген; R4 та R5 кожний являє собою алкіл; R6 являє собою водень, феніл, бензил або 4-метилбензил; R7 являє собою водень або феніл; R8 являє собою водень; R9 являє собою оксо.
10. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що
R1 являє собою водень, галоген, галогеналкіл, ціано, гідрокси, Аr, Het, алкіл, алкілокси, алкілтіо, алкілоксіалкіл, алкілтіоалкіл, Аr-алкіл або ді(Аr)алкіл; р являє собою ціле число, рівне 1, 2 або 3;
R2 являє собою водень; алкіл; гідрокси; тіо; алкілокси, необов'язково заміщений аміногрупою, моно- або ді(алкіл)аміногрупою або радикалом формули , де Z являє собою СН2, CH-R10, О, S, N-R10, t являє собою ціле число, рівне 1 або 2, та пунктирна лінія являє собою необов'язковий зв'язок; алкілоксіалкілокси; алкілтіо; моно- або ді(алкіл)аміно, де алкіл може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з алкілокси, Аr, Het, морфолінілу або 2-оксопіролідинілу; Het або радикал формули
, де Z являє собою СН2, СН-R10, О, S, N-R10; t являє собою ціле число, рівне 1 або 2; та пунктирна лінія являє собою необов'язковий зв'язок;
R3 являє собою алкіл, Аr, Ar-алкіл, Het або Het-алкіл;
q являє собою ціле число, рівне нулю, 1, 2, 3 або 4;
X являє собою прямий зв'язок;
R4 та R5 кожен незалежно являє собою водень, алкіл або бензил; або
R4 та R5 разом з атомом N, до якого вони приєднані, можуть утворювати радикал, вибраний із групи, що включає піролідиніл, 2Н-піроліл, 2-піролініл, 3-піролініл, піроліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 2-імідазолініл, 2-піразолініл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піперидиніл, піридиніл, піперазиніл, імідазолідиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, морфолініл та тіоморфолініл, причому кожне з зазначених кілець необов'язково заміщене алкілом, галогеном, галогеналкілом, гідрокси, алкілокси, аміно, моно- або діалкіламіно, алкілтіо, алкілоксіалкілом, алкілтіоалкілом та піримідинілом;
R6 являє собою радикал формули , де s являє собою ціле число, рівне нулю, 1, 2, 3 або 4; r являє собою ціле число, рівне 1, 2, 3, 4 або 5; та R11 являє собою водень, галоген, галогеналкіл, гідрокси, Аr, алкіл, алкілокси, алкілтіо, алкілоксіалкіл, алкілтіоалкіл, Ar-алкіл або ді(Аr)алкіл; або два сусідніх радикали R11 разом з фенільним кільцем, до якого вони приєднані, можуть утворювати нафтил;
R7 являє собою водень, алкіл, Аr або Het;
R8 являє собою водень або алкіл;
R9 являє собою оксо; або
R8 та R9 разом утворюють радикал -CH=CH-N=;
R10 являє собою водень, алкіл, амінокарбоніл, моно- або ді(алкіл)амінокарбоніл, Аr, Het, алкіл, заміщений одним або двома Het, алкіл, заміщений одним або двома Аr, Het-C(=O)-;
алкіл є лінійним або розгалуженим насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 1-6 атомів вуглецю; циклічним насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 3-6 атомів вуглецю; або циклічним насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 3-6 атомів вуглецю, приєднаним до лінійного або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикала, що містить 1-6 атомів вуглецю; причому кожен атом вуглецю може бути необов'язково заміщений галогеном, гідрокси, алкілокси або оксо;
Аr є гомоциклом, вибраним із групи, що включає феніл, нафтил, аценафтил, тетрагідронафтил, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними, кожен, із групи, що включає гідрокси, галоген, ціано, нітро, аміно, моно- або діалкіламіно, алкіл, галогеналкіл, алкілокси, галогеналкілокси, карбоксил, алкілоксикарбоніл, алкілкарбоніл, амінокарбоніл, морфолініл та моно- або діалкіламінокарбоніл;
Het є моноциклічним гетероциклом, вибраним із групи, що включає N-феноксипіперидиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл та піридазиніл; або біциклічним гетероциклом, вибраним із групи, що включає хінолініл, хіноксалініл, індоліл, індазоліл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, бензизоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензофураніл, бензотієніл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл або бензо[1,3]діоксоліл; причому кожен моноциклічний та біциклічний гетероцикл може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, гідрокси, алкіл або алкілокси;
галоген є замісником, вибраним із групи, що включає фтор, хлор, бром та йод, та
галогеналкіл є лінійним або розгалуженим насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 1-6 атомів вуглецю, або циклічним насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 3-6 атомів вуглецю, в якому один або декілька атомів вуглецю заміщені одним або декількома атомами галогену.
11. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що є сполукою формули (Іа).
12. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що алкіл є лінійним або розгалуженим насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 1-6 атомів вуглецю.
13. Застосування сполуки за будь-яким з попередніх пунктів як лікарського засобу.
14. Композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій та як активний інгредієнт терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-12.
15. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-12 для одержання лікарського засобу для лікування мікобактеріального захворювання.
16. Застосування за п. 15, яке відрізняється тим, що мікобактеріальне захворювання викликане Mycobacterium tuberculosis.
17. Спосіб одержання сполуки за п. 1, який відрізняється тим, що
проміжну сполуку формули (II) піддають взаємодії з H-R2a або з придатною сіллю H-R2a необов'язково в присутності придатного розчинника та необов'язково в присутності придатної основи
,
де W1 являє собою придатну відхідну групу, R2a являє собою алкокси; радикал формули , де t та Z мають значення, зазначені в п. 1; алкілокси, заміщений радикалом формули
, де t та Z мають значення, зазначені в п. 1; моно- або ді(алкіл)аміно, де алкіл може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з алкілокси, Аr, Het, морфолінілу або 2-оксопіролідинілу; та R1, R3-R7, p, q та X мають значення, зазначені в п. 1;
або, при бажанні, сполуки формули (Іа) або (Іb) перетворюють одна в одну шляхом відомих у даній галузі реакцій перетворень та потім, при бажанні, переводять сполуки формули (Іа) або (Іb) у терапевтично активну нетоксичну кислотно-адитивну сіль шляхом обробки кислотою, або в терапевтично активну нетоксичну основно-адитивну сіль шляхом обробки основою, або навпаки, кислотно-адитивну сіль перетворюють на вільну основу шляхом обробки лугом, або основно-адитивну сіль перетворюють на вільну кислоту шляхом обробки кислотою; та, при бажанні, одержують стереохімічно ізомерні форми, четвертинні аміни, таутомерні форми або N-оксиди.
Текст
1. Сполука загальної формули (Іа) або загальної формули (Іb) 2 3 N 86952 (CH2)t Z , де Z являє собою СН2, CH-R10, О, S, N-R , t являє собою ціле число, рівне 1 або 2, та пунктирна лінія являє собою необов'язковий зв'язок; алкілоксіалкілокси; алкілтіо: моно- або ді(алкіл)аміно, де алкіл може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з алкілокси, Аr, Het, морфолінілу або 2-оксопіролідинілу; Аr; Het або 10 (CH2)t N Z радикал формули , де Z являє собою СН2, CH-R10, О, S, N-R10; t являє собою ціле число, рівне 1 або 2; та пунктирна лінія являє собою необов'язковий зв'язок; R3 являє собою алкіл, Аr, Ar-алкіл, Het або Hetалкіл; q являє собою ціле число, рівне нулю, 1, 2, 3 або 4; X являє собою прямий зв'язок або СН2; R4 та R5 кожен незалежно являє собою водень, алкіл або бензил; або R4 та R5 разом з атомом N, до якого вони приєднані, можуть утворювати радикал, вибраний із групи, що включає піролідиніл, 2Н-піроліл, 2-піролініл, 3-піролініл, піроліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 2-імідазолініл, 2-піразолініл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піперидиніл, піридиніл, піперазиніл, імідазолідиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, морфолініл та тіоморфолініл, причому кожне з зазначених кілець необов'язково заміщено алкілом, галогеном, галогеналкілом, гідрокси, алкілокси, аміно, моно- або діалкіламіно, алкілтіо, алкілоксіалкілом, алкілтіоалкілом та піримідинілом; R6 являє собою водень або радикал формули (R11)r 4 лінійного або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикала, що містить 1-6 атомів вуглецю; причому кожен атом вуглецю може бути необов'язково заміщений галогеном, гідрокси, алкілокси або оксо; Аr є гомоциклом, вибраним із групи, що включає феніл, нафтил, аценафтил, тетрагідронафтил, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними, кожен, із групи, що включає гідрокси, галоген, ціано, нітро, аміно, моно- або діалкіламіно, алкіл, галогеналкіл, алкілокси, галогеналкілокси, карбоксил, алкілоксикарбоніл, алкілкарбоніл, амінокарбоніл, морфолініл та моно- або діалкіламінокарбоніл; Het є моноциклічним гетероциклом, вибраним із групи, що включає N-феноксипіперидиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, триазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл та піридазиніл; або біциклічним гетероциклом, вибраним із групи, що включає хінолініл, ізохінолініл, 1,2,3,4тетрагідроізохінолініл, хіноксалініл, індоліл, індазоліл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, бензизоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензофураніл, бензотієніл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл або бензо[1,3]діоксоліл; причому кожен моноциклічний та біциклічний гетероцикл може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, гідрокси, алкіл або алкілокси; галоген є замісником, вибраним із групи, що включає фтор, хлор, бром та йод, та галогеналкіл є лінійним або розгалуженим насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 1-6 атомів вуглецю, або циклічним насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 3-6 атомів вуглецю, в якому один або декілька атомів вуглецю заміщені одним або декількома атомами галогену; за умови, що, коли R7 являє собою водень, в положенні 3 хінолінового кільця може також знаходи , де s являє собою ціле число, рівне нулю, 1, 2, 3 або 4; r являє собою ціле число, рівне 1, 2, 3, 4 або 5; та R11 являє собою водень, галоген, галогеналкіл, гідрокси, Аr, алкіл, алкілокси, алкілтіо, алкілоксіалкіл, алкілтіоалкіл, Ar-алкіл або ді(Аr)алкіл; або два сусідніх радикали R11 разом з фенільним кільцем, до якого вони приєднані, можуть утворювати нафтил; R7 являє собою водень, алкіл, Аr або Het; R8 являє собою водень або алкіл; R9 являє собою оксо; або R8 та R9 разом утворюють радикал -CH=CH-N=; R10 являє собою водень, алкіл, гідроксил, аміно карбоніл, моно- або ді(алкіл)амінокарбоніл, Аr, Het, алкіл, заміщений одним або двома Het, алкіл, заміщений одним або двома Аr, Het-C(=O)-, ArC(=O)-; алкіл є лінійним або розгалуженим насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 1-6 атомів вуглецю; циклічним насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 3-6 атомів вуглецю; або циклічним насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 3-6 атомів вуглецю, приєднаним до X R3 (CH2)s OH (CH2)q R5 N R4 . тися радикал 2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що, коли R6 не є воднем, R7 являє собою водень, та, коли R7 не є воднем, R6 являє собою водень. 3. Сполука за п.1 або 2, яка відрізняється тим, що R2 являє собою водень; алкіл; алкілокси, необов'язково заміщений аміногрупою, моно- або ді(алкіл)аміногрупою або радикалом формули N (CH2)tZ , де Z являє собою СН2, CH-R10, О, S, N-R , t являє собою ціле число, рівне 1 або 2, та пунктирна лінія являє собою необов'язковий зв'язок; моно- або ді(алкіл)аміно; Аr; Het або радикал фо10 N (CH2)t Z , де Z являє собою СН2, CHрмули R10, О, S, N-R10; t являє собою ціле число, рівне 1 5 86952 або 2; та пунктирна лінія являє собою необов'язковий зв'язок. 4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що R3 являє собою нафтил, феніл або Het, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, що являють собою галоген або галогеналкіл. 5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що q дорівнює 1. 6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що R4 та R3 кожен незалежно являє собою водень або алкіл. 7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що R6 являє собою водень або (R11 )r (CH 2)s радикал формули , де s являє собою ціле число, рівне нулю або 1; r являє собою ціле число, рівне 1 або 2. 8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що R7 являє собою водень або Аr. 9. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що R1 являє собою водень, галоген, алкіл або Het; R1 являє собою алкіл, алкілокси, необов'язково заміщений моно- або ді(алкіл)аміногрупою або радиN (CH2)t Z 6 N-R10, t являє собою ціле число, рівне 1 або 2, та пунктирна лінія являє собою необов'язковий зв'язок; алкілоксіалкілокси; алкілтіо; моно- або ді(алкіл)аміно, де алкіл може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з алкілокси, Аr, Het, морфолінілу або 2-оксопіролідинілу; Het або радиN , де Z являє собою СН2, кал формули СН-R10, О, S, N-R10; t являє собою ціле число, рівне 1 або 2; та пунктирна лінія являє собою необов'язковий зв'язок; R3 являє собою алкіл, Аr, Ar-алкіл, Het або Hetалкіл; q являє собою ціле число, рівне нулю, 1, 2, 3 або 4; X являє собою прямий зв'язок; R4 та R5 кожен незалежно являє собою водень, алкіл або бензил; або R4 та R5 разом з атомом N, до якого вони приєднані, можуть утворювати радикал, вибраний із групи, що включає піролідиніл, 2Н-піроліл, 2-піролініл, 3-піролініл, піроліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 2-імідазолініл, 2-піразолініл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піперидиніл, піридиніл, піперазиніл, імідазолідиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, морфолініл та тіоморфолініл, причому кожне з зазначених кілець необов'язково заміщене алкілом, галогеном, галогеналкілом, гідрокси, алкілокси, аміно, моно- або діалкіламіно, алкілтіо, алкілоксіалкілом, алкілтіоалкілом та піримідинілом; (R 11)r , де Z являє собою калом формули СН2, СН-R10, О, N-R10, t являє собою ціле число, рівне 1 або 2, та R10 являє собою водень, алкіл, гідроксил, алкіл, заміщений одним або двома Het, алкіл, заміщений одним або двома Аr, Het-C(=O)-; (CH2)t Z N Аr; Het; радикал формули , де Z являє собою СН2, CH-R10, О, N-R10; t являє собою ціле число, рівне 1 або 2, де R10 являє собою водень, алкіл, гідроксил, алкіл, заміщений одним або двома Het, алкіл, заміщений одним або двома Аr, Het-С(=О)-; R3 являє собою Аr або Het, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, що являють собою галоген; R4 та R5 кожний являє собою алкіл; R6 являє собою водень, феніл, бензил або 4-метилбензил; R7 являє собою водень або феніл; R8 являє собою водень; R9 являє собою оксо. 10. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що R1 являє собою водень, галоген, галогеналкіл, ціано, гідрокси, Аr, Het, алкіл, алкілокси, алкілтіо, алкілоксіалкіл, алкілтіоалкіл, Аr-алкіл або ді(Аr)алкіл; р являє собою ціле число, рівне 1, 2 або 3; R2 являє собою водень; алкіл; гідрокси; тіо; алкілокси, необов'язково заміщений аміногрупою, моноабо ді(алкіл)аміногрупою або радикалом формули N (CH2)t Z , де Z являє собою СН2, CH-R10, О, S, (CH2)t Z (CH2)s 6 R являє собою радикал формули , де s являє собою ціле число, рівне нулю, 1, 2, 3 або 4; r являє собою ціле число, рівне 1, 2, 3, 4 або 5; та R11 являє собою водень, галоген, галогеналкіл, гідрокси, Аr, алкіл, алкілокси, алкілтіо, алкілоксіалкіл, алкілтіоалкіл, Ar-алкіл або ді(Аr)алкіл; або два сусідніх радикали R11 разом з фенільним кільцем, до якого вони приєднані, можуть утворювати нафтил; R7 являє собою водень, алкіл, Аr або Het; R8 являє собою водень або алкіл; R9 являє собою оксо; або R8 та R9 разом утворюють радикал -CH=CH-N=; R10 являє собою водень, алкіл, амінокарбоніл, моно- або ді(алкіл)амінокарбоніл, Аr, Het, алкіл, заміщений одним або двома Het, алкіл, заміщений одним або двома Аr, Het-C(=O)-; алкіл є лінійним або розгалуженим насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 1-6 атомів вуглецю; циклічним насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 3-6 атомів вуглецю; або циклічним насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 3-6 атомів вуглецю, приєднаним до лінійного або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикала, що містить 1-6 атомів вуглецю; причому кожен атом вуглецю може бути необов'я 7 86952 8 зково заміщений галогеном, гідрокси, алкілокси або оксо; Аr є гомоциклом, вибраним із групи, що включає феніл, нафтил, аценафтил, тетрагідронафтил, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними, кожен, із групи, що включає гідрокси, галоген, ціано, нітро, аміно, моно- або діалкіламіно, алкіл, галогеналкіл, алкілокси, галогеналкілокси, карбоксил, алкілоксикарбоніл, алкілкарбоніл, амінокарбоніл, морфолініл та моно- або діалкіламінокарбоніл; Het є моноциклічним гетероциклом, вибраним із групи, що включає N-феноксипіперидиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл та піридазиніл; або біциклічним гетероциклом, вибраним із групи, що включає хінолініл, хіноксалініл, індоліл, індазоліл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, бензизоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензофураніл, бензотієніл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл або бензо[1,3]діоксоліл; причому кожен моноциклічний та біциклічний гетероцикл може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, гідрокси, алкіл або алкілокси; галоген є замісником, вибраним із групи, що включає фтор, хлор, бром та йод, та галогеналкіл є лінійним або розгалуженим насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 1-6 атомів вуглецю, або циклічним насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 3-6 атомів вуглецю, в якому один або декілька атомів вуглецю заміщені одним або декількома атомами галогену. 11. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що є сполукою формули (Іа). 12. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що алкіл є лінійним або розгалуженим насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 1-6 атомів вуглецю. 13. Застосування сполуки за будь-яким з попередніх пунктів як лікарського засобу. 14. Композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій та як активний інгредієнт терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп.112. 15. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-12 для одержання лікарського засобу для лікування мікобактеріального захворювання. 16. Застосування за п.15, яке відрізняється тим, що мікобактеріальне захворювання викликане Mycobacterium tuberculosis. 17. Спосіб одержання сполуки за п.1, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули (II) піддають взаємодії з H-R2a або з придатною сіллю H-R2a необов'язково в присутності придатного розчинника та необов'язково в присутності придатної основи Даний винахід відноситься до нових заміщених похідних хіноліну, придатних для лікування мікобактеріальних захворювань, зокрема, захворювань, викликаних патогенними мікобактеріями, такими як Mycobacterium tuberculosis (M), M.bovis, M.avium та М.marinum. Mycobacterium tuberculosis є збудником туберкульозу (ТБ), важкого та потенційно смертельного інфекційного захворювання, розповсюдженого в усьому світі. За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я щорічно туберкульозом занедужують більше 8 мільйонів чоловік та щороку від туберкульозу вмирають 2 мільйони чоловік. За останнє десятиліття захворюваність туберкульозом виросла в усьому світі на 20%, причому особливо важка ситуація спостерігається в країнах з найбільш низьким рівнем життя. Якщо дана тенденція збережеться, захворюваність туберкульозом збільшиться на 41% протягом наступних двадцяти років. Через п'ятдесятьох років після введення ефективної хіміотерапії ТБ залишається після СНІДу в числі лідируючих інфекцій, що викликають смертність серед дорослого населення у світі. Боротьба з епідемією туберкульозу ускладнюється появою лікарсько стійких штамів та виникненням смертельного симбіозу з ВІЛ. У ВІЛ-позитивних (R1)p R7 (R1)p R7 R6 R6 R2 H X R3 OH N R3 сіль R2 H OH N R2а (CH2)q (CH2)q N N R5 W1 X R5 R4 R4 (II) (Ia-1) , де W1 являє собою придатну відхідну групу, R2a являє собою алкокси; радикал формули N (CH2)t Z , де t та Z мають значення, зазначені в п.1; алкілокси, заміщений радикалом формули N (CH2)t Z , де t та Z мають значення, зазначені в п.1; моно- або ді(алкіл)аміно, де алкіл може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з алкілокси, Аr, Het, морфолінілу або 2-оксопіролідинілу; та R1, R3-R7, p, q та X мають значення, зазначені в п.1; або, при бажанні, сполуки формули (Іа) або (Іb) перетворюють одна в одну шляхом відомих у даній галузі реакцій перетворень та потім, при бажанні, переводять сполуки формули (Іа) або (Іb) у терапевтично активну нетоксичну кислотноадитивну сіль шляхом обробки кислотою, або в терапевтично активну нетоксичну основноадитивну сіль шляхом обробки основою, або навпаки, кислотно-адитивну сіль перетворюють на вільну основу шляхом обробки лугом, або основно-адитивну сіль перетворюють на вільну кислоту шляхом обробки кислотою; та, при бажанні, одержують стереохімічно ізомерні форми, четвертинні аміни, таутомерні форми або N-оксиди. 9 пацієнтів, інфікованих туберкульозом, імовірність виникнення активної форми туберкульозу в 30 разів вище, ніж у ВІЛ-негативних пацієнтів, при цьому у світі від туберкульозу вмирає кожна третя людина, що страждає від ВІЛ/СНІД. Існуючі методи лікування туберкульозу включають комбіновану терапію із застосуванням багатьох лікарських засобів. Наприклад, схема лікування, рекомендована Службою суспільної охорони здоров'я США, включає комбіноване введення ізоніазиду, рифампіцину та піразинаміду протягом двох місяців, з наступним введенням тільки ізоніазиду та рифампіцину протягом наступних чотирьох місяців. ВІЛ-інфіковані пацієнти продовжують приймати зазначені лікарські засоби протягом ще семи місяців. При лікуванні пацієнтів, інфікованих лікарсько стійкими штамами M.tuberculosis, комбінована терапія вищевказаними лікарськими засобами доповнюється такими засобами, як етамбутол, стрептоміцин, канаміцин, амікацин, капреоміцин, етіонамід, циклосерин, ципрофоксацин та офлоксацин. Не існує такого лікарського засобу, який забезпечував би ефективне клінічне лікування туберкульозу, або будь-якої комбінації лікарських засобів, що дозволила б скоротити шестимісячний курс лікування. В медицині існує насущна потреба в нових лікарських засобах, що дозволили б поліпшити застосовувані в даний час методи лікування завдяки створенню схем лікування, що полегшують дотримання режиму лікування як хворим, так і лікуючим лікарем. Менш тривалі схеми лікування, що не потребують строгого нагляду, найкраще відповідають досягненню поставленої мети. Найбільш сприятливий вплив лікування здійснює в перші 2 місяці, протягом інтенсивної або бактерицидної фази, коли пацієнт приймає чотири лікарських засоби; у даний період значно зменшується бактеріальне навантаження, та пацієнти перестають бути заразними. Наступне лікування протягом 4-6 місяців, або так названа фаза стерилізації, необхідна для знищення бацил, що залишилися, та мінімізації імовірності рецидиву. Надзвичайно корисним був би сильнодіючий стерилізуючий лікарський засіб, що дозволило б скоротити курс лікування до 2 місяців або менше. Крім того, необхідні лікарські засоби, що полегшують режим лікування завдяки здійсненню менш строгого нагляду. Зовсім очевидно, що сполука, що дозволила б скоротити тривалість лікування та частоту введення лікарського засобу, була б особливо корисною. Епідемічне поширення туберкульозу ускладнюється усе більш частою появою лікарсько стійких штамів або MDR-ТБ. До чотирьох відсотків усіх випадків захворювання туберкульозом у світі обумовлене MDR-ТБ, тобто штамами, стійкими до найбільш ефективних лікарських засобів, що призначаються під час основного курсу лікування, здійснюваного чотирма лікарськими засобами, а саме до ізоніазиду та рифампіну. При відсутності лікування MDR-ТБ є смертельним захворюванням, при цьому дане захворювання не можна ефективне лікувати стандартними методами, тому лікування проводять "допоміжними" лікарськими засобами протягом періоду часу до 2 років. Такі 86952 10 лікарські засоби часто є токсичними, дорогими та малоефективними. За відсутності ефективного лікування пацієнти, інфіковані MDR-ТБ, залишаються переносниками захворювання, заражаючи інших людей штамами MDR-ТБ. У медицині існує насущна потреба в новому лікарському засобі з новим механізмом дії, що мав би активність проти штамів MDR. Термін "лікарсько стійкий", як використовується в даній заявці, добре зрозумілий фахівцю в галузі мікробіології. Лікарсько стійкою мікобактерією є така мікобактерія, що не піддається впливу, щонайменше, одного раніше відомого ефективного лікарського засобу; яка здатна витримувати антибіотичну дію, щонайменше, одного раніше відомого ефективного лікарського засобу. Лікарсько стійкий штам може передавати виниклу стійкість своєму потомству. Зазначена стійкість може бути наслідком довільних генетичних мутацій у бактеріальній клітині, що змінюють її чутливість до одного або декількох лікарських засобів. MDR-туберкульоз є специфічною формою лікарсько стійкого туберкульозу, що виникає внаслідок появи бактерії, стійкої, щонайменше, до ізоніазиду та рифампіцину (при наявності або відсутності стійкості до інших лікарських засобів), що у даний час є двома найбільш сильнодіючими лікарськими засобами проти туберкульозу. Метою даного винаходу є одержання нових сполук, зокрема, заміщених похідних хіноліну, що здатні інгібувати ріст мікобактерій, включаючи лікарсько стійкі мікобактерії, та тому придатні для лікування мікобактеріальних захворювань, зокрема, захворювань, викликаних патогенними мікобактеріями, такими як Mycobacterium tuberculosis, M.bovis, M.avium, M.smegmatis та М.marinum. Заміщені хіноліни описані в [патенті США №5965572] (Сполучені Штати Америки) для лікування інфекцій, стійких до антибіотиків, та в [WO 00/34265] для інгібування росту бактеріальних мікроорганізмів. У публікації [WO 2004/011436] описані похідні хіноліну як антимікобактеріальні засоби. Даний винахід відноситься до нових заміщених похідних хіноліну формул (Іа) та (Іb). (Ia) (Ib) їх фармацевтично прийнятних кислотно- або основно-адитивних солей, четвертинних амінів, стереохімічно ізомерних форм, таутомерних форм та N-оксидів, де: 11 R1 означає водень, галоген, галогеналкіл, ціано, гідрокси, Аr, Het, алкіл, алкілокси, алкілтіо, алкілоксіалкіл, алкілтіоалкіл, Аr-алкіл або ді(Аr)алкіл; p означає ціле число, рівне 1, 2 або 3; R2 означає водень; алкіл; гидрокси; тіо; алкілокси, необов'язково заміщений аміногрупою, моноабо ді(алкіл)аміногрупою або радикалом формули , де Ζ означає СН2, CH-R10, О, S, NR , t означає ціле число, рівне 1 або 2, та пунктирна лінія означає необов'язковий зв'язок; алкілоксіалкілокси; алкілтіо; моно- або ді(алкіл)аміно, де алкіл може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з алкілокси, Аr, Het, морфолінілу або 2оксопіролідинілу; Аr; Het або радикал формули 10 , де Ζ означає СН2, CH-R10, О, S, NR ; t означає ціле число, рівне 1 або 2; та пунктирна лінія означає необов'язковий зв'язок; R3 означає алкіл, Аr, Аr-алкіл, Het або Hetалкіл; q означає ціле число, рівне нулю, 1, 2, 3 або 4; X означає прямий зв'язок або СН2; R4 та R5 кожен незалежно означає водень, алкіл або бензил; або R4 та R5 разом з атомом N, до якого вони приєднані, можуть утворювати радикал, вибраний із групи, що включає піролідиніл, 2Н-піроліл, 2піролініл, 3-піролініл, піроліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 2-імідазолініл, 2-піразолініл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піперидиніл, піридиніл, піперазиніл, імідазолідиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, морфолініл та тіоморфолініл, причому кожне із зазначених кілець необов'язково заміщено алкілом, галогеном, галогеналкілом, гідрокси, алкілокси, аміно, моно- або діалкіламіно, алкілтіо, алкіл оксіалкіл ом, алкілтіоалкілом та піримідинілом; R6 означає водень або радикал формули 10 , де s означає ціле число, рівне нулю, 1, 2, 3 або 4; r означає ціле число, рівне 1, 2, 3, 4 або 5; та R11 означає водень, галоген, галогеналкіл, гідрокси, Аr, алкіл, алкілокси, алкілтіо, алкілоксіалкіл, алкілтіоалкіл, Аr-алкіл або ді(Аr)алкіл; або два сусідніх радикали R11 разом з фенільним кільцем, до якого вони приєднані, можуть утворювати нафтил; R7 означає водень, алкіл, Аr або Het; R8 означає водень або алкіл; R9 означає оксо; або R8 та R9 разом утворюють радикал -CH=CHN=; R10 означає водень, алкіл, гідроксил, амінокарбоніл, моно- або ді(алкіл)амінокарбоніл, Аr, Het, алкіл, заміщений одним або двома Het, алкіл, за 86952 12 міщений одним або двома Аr, Het-C(=O)-, АrС(=О)-; алкіл є лінійним або розгалуженим насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 1 - 6 атомів вуглецю; циклічним насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 3-6 атомів вуглецю; або циклічним насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 3-6 атомів вуглецю, приєднаним до лінійного або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикалу, що містить 1-6 атомів вуглецю; причому кожен атом вуглецю може бути необов'язково заміщений галогеном, гідрокси, алкілокси або оксо; Аr є гомоциклом, вибраним із групи, що включає феніл, нафтил, аценафтил, тетрагідронафтил, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен незалежно вибраними із групи, що включає гідрокси, галоген, ціано, нітро, аміно, моно- або діалкіламіно, алкіл, галогеналкіл, алкілокси, галогеналкілокси, карбоксил, алкілоксикарбоніл, алкілкарбоніл, амінокарбоніл, морфолініл та моно- або діалкіламінокарбоніл; Het є моноциклічним гетероциклом, вибраним із групи, що включає N-феноксипіперидиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл та піридазиніл; абобіциклічним гетероциклом, вибраним із групи, що включає хінолініл, ізохінолініл, 1,2,3,4тетрагідроізохінолініл, хіноксалініл, індоліл, індазоліл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, бензизоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензофураніл, бензотієніл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл або бензо[1,3]діоксоліл; причому кожен моноциклічний та біциклічний гетероцикл може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, гідрокси, алкіл або алкілокси; галоген є замісником, вибраним із групи, що включає фтор, хлор, бром та йод, та галогеналкіл є лінійним або розгалуженим насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 16 атомів вуглецю, або циклічним насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 3-6 атомів вуглецю, в якому один або декілька атомів вуглецю заміщені одним або декількома атомами галогену; за умови, що, коли R7 означає водень, в положенні 3 хінолінового кільця може також знаходити ся радикал . Сполуки формул (Іа) та (Іb) взаємозалежні одна з одною у тому відношенні, що, наприклад, сполука формули (Іb), в якій R9 означає оксо, є таутомерним еквівалентом сполуки формули (Іа), в якій R2 означає гідрокси (кето-єнольна таутомерія). Як використовується в даній заявці, алкіл є лінійним або розгалуженим насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 1-6 атомів вуглецю; циклічним насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 3-6 атомів вуглецю; або циклічним на 13 сиченим вуглеводневим радикалом, що містить 36 атомів вуглецю, що приєднаний до лінійного або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикалу, що містить 1-6 атомів вуглецю; причому кожен атом вуглецю може бути необов'язково заміщений галогеном, гідрокси, алкілокси або оксо. Алкіл переважно є метилом, етилом або циклогексилметилом. С1-6алкіл у вигляді групи або частини групи є лінійним або розгалуженим насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 1-6 атомів вуглецю, таким як метил, етил, бутил, пентил, гексил, 2метилбутил тощо. Відповідно до визначення, як використовується в даній заявці, Аr є гомоциклом, вибраним із групи, що включає феніл, нафтил, аценафтил, тетрагідронафтил, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними, кожен, із групи, що включає гідрокси, галоген, ціано, нітро, аміно, моно- або діалкіламіно, алкіл, галогеналкіл, алкілокси, галогеналкілокси, карбоксил, алкілоксикарбоніл, амінокарбоніл, морфолініл та моно- або діалкіламінокарбоніл. Аr переважно означає нафтил або феніл, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену або алкілу, переважно галогену. Відповідно до визначення, як використовується в даній заявці, Het є моноциклічним гетероциклом, вибраним із групи, що включає Nфеноксипіперидиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл та піридазиніл; або біциклічним гетероциклом, вибраним із групи, що включає хінолініл, ізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, хіноксалініл, індоліл, індазоліл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, бензизоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензофураніл, бензотієніл, 2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл або бензо[1,3]діоксоліл; причому кожен моноциклічний та біциклічний гетероцикл може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, гідрокси, алкіл або алкілокси. Het переважно означає тієніл, фураніл, імідазоліл, піридил, триазоліл, бензо[1,3]діоксоліл, індазоліл, ізохінолініл, 1,2,3,4тетрагідроізохінолініл, бензофураніл. Відповідно до визначення, як використовується в даній заявці, галоген є замісником, вибраним із групи, що включає фтор, хлор, бром та йод, та галогеналкіл є лінійним або розгалуженим насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 1-6 атомів вуглецю, або циклічним насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 3-6 атомів вуглецю, в якому один або декілька атомів вуглецю заміщені одним або декількома атомами галогену. Галоген переважно є бромом, фтором або хлором, та галогеналкіл переважно є трифторметилом. Відповідно до визначення, як використовується в даній заявці, хінолінове кільце сполук формули (Іа) або (Іb) має нижченаведену нумерацію: 86952 14 Радикал може знаходитися в будь-якому підходящому положенні хінолінової частини. Як використовується в даній заявці, у визначення терміну "сполуки формули (Іа) або (Іb)" входять також їх N-оксиди, солі, четвертинні аміни, таутомерні форми та стереохімічно ізомерні форми. Особливий інтерес представляють стереохімічно чисті сполуки формули (Іа) або (Іb). Цікавий варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (Іа) або (Іb), їх фармацевтично прийнятних кислотно- або основно-адитивних солей, стереохімічно ізомерних форм, таутомерних форм TaN-оксидів, де: R1 означає водень, галоген, галогеналкіл, ціано, гідрокси, Аr, Неt, алкіл, алкілокси, алкілтіо, алкілоксіалкіл, алкілтіоалкіл, Аr-алкіл або ді(Аr)алкіл; p означає ціле число, рівне 1, 2 або 3; R2 означає водень; алкіл; гідрокси; тіо; алкілокси, необов'язково заміщений аміногрупою, моноабо ді(алкіл)аміногрупою або радикалом формули , де Ζ означає СН2, CH-R10, О, S, NR , t означає ціле число, рівне 1 або 2, та пунктирна лінія означає необов'язковий зв'язок; алкілоксіалкілокси; алкілтіо; моно- або ді(алкіл)аміно, де алкіл може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з алкілокси, Аr, Het, морфолінілу або 2оксопіролідинілу; Het або радикал формули 10 , де Ζ означає СН2, СН-R10, О, S, NR ; t означає ціле число, рівне 1 або 2; та пунктирна лінія означає необов'язковий зв'язок; R3 означає алкіл, Аr, Аr-алкіл, Het або Hetалкіл; q означає ціле число, рівне нулю, 1, 2, 3 або 4; X означає прямий зв'язок; R4 та R5 кожен незалежно означає водень, алкіл або бензил; або R4 та R5 разом з атомом N, до якого вони приєднані, можуть утворювати радикал, вибраний із групи, що включає піролідиніл, 2Н-піроліл, 2піролініл, 3-піролініл, піроліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 2-імідазолініл, 2-піразолініл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піперидиніл, піридиніл, піперазиніл, імідазолідиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, морфолініл та тіоморфолініл, причому кожне з зазначених кілець необов'язково заміщено алкілом, галогеном, галогеналкілом, гідрокси, алкілокси, аміно, моно- або діалкіламіно, алкілтіо, алкілоксіалкілом, алкілтіоалкілом та піримідинілом; 10 15 R6 означає радикал формули , де s означає ціле число, рівне нулю, 1, 2, 3 або 4; r означає ціле число, рівне 1, 2, 3, 4 або 5; та R11 означає водень, галоген, галогеналкіл, гідрокси, Аr, алкіл, алкілокси, алкілтіо, алкілоксіалкіл, алкілтіоалкіл, Аr-алкіл або ді(Аr)алкіл; або два сусідніх радикали R11 разом з фенільним кільцем, до якого вони приєднані, можуть утворювати нафтил; R7 означає водень, алкіл, Аr або Het; R8 означає водень або алкіл; R9 означає оксо; або R8 та R9 разом утворюють радикал -CH=CH-N=; R10 означає водень, алкіл, амінокарбоніл, моно- або ді(алкіл)амінокарбоніл, Аr, Het, алкіл, заміщений одним або двома Het, алкіл, заміщений одним або двома Аr, Het-C(O)-; алкіл є лінійним або розгалуженим насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 1-6 атомів вуглецю; циклічним насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 3-6 атомів вуглецю; або циклічним насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 3-6 атомів вуглецю, приєднаним до лінійного або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикалу, що містить 1-6 атомів вуглецю; причому кожен атом вуглецю може бути необов'язково заміщений галогеном, гідрокси, алкілокси або оксо; Аr є гомоциклом, вибраним із групи, що включає" феніл, нафтил, аценафтил, тетрагідронафтил, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними, кожен, із групи, що включає гідрокси, галоген, ціано, нітро, аміно, моно- або діалкіламіно, алкіл, галогеналкіл, алкілокси, галогеналкілокси, карбоксил, алкілоксикарбоніл, алкілкарбоніл, амінокарбоніл, морфолініл та моно- або діалкіламінокарбоніл; Het є моноциклічним гетероциклом, вибраним із групи, що включає N-феноксипіперидиніл» піроліл, піразоліл, імідазоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл та піридазиніл; або біциклічним гетероциклом, вибраним із групи, що включає хінолініл, хіноксалініл, індоліл, індазоліл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, бензизоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензофураніл, бензотієніл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл або бензо[1,3]діоксоліл; причому кожен моноциклічний та біциклічний гетероцикл може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, гідрокси, алкіл або алкілокси; галоген є замісником, вибраним із групи, що включає фтор, хлор, бром та йод, та галогеналкіл є лінійним або розгалуженим насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 16 атомів вуглецю, або циклічним насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 3-6 атомів вугле 86952 16 цю, в якому один або декілька атомів вуглецю заміщені одним або декількома атомами галогену. R11 переважно означає водень, галоген, галогеналкіл, гідрокси, Аr, алкіл, алкілокси, алкілтіо, алкілоксіалкіл, алкілтіоалкіл, Аr-алкіл або ді(Аr)алкіл. Коли R6 не є воднем, R7 переважно означає водень, та коли R7 не є воднем, R6 переважно означає водень. Переважно, R6 не є воднем, та R7 означає водень. Переважно, R7 не є воднем, та R6 означає водень. Переважно, даний винахід відноситься до сполук формул (Іа) та (Іb), де: R1 означає водень, галоген, ціано, Аr, Неt, алкіл та алкілокси; p означає ціле число, рівне 1, 2 або 3; R2 означає водень; алкіл; гідрокси; алкілокси, необов'язково заміщений аміногрупою, моно- або ді(алкіл)аміногрупою або радикалом формули , де Ζ означає СН2, CH-R10, О, S, NR10, t означає ціле число, рівне 1 або 2, та пунктирна лінія означає необов'язковий зв'язок; алкілоксіалкілокси; алкілтіо; моно- або ді(алкіл)аміно; Аr; Het або радикал формули , де Ζ означає СН2, CH-R10, О, S, N-R10; t означає ціле число, рівне 1 або 2; та пунктирна лінія означає необов'язковий зв'язок; R3 означає алкіл, Аr, Аr-алкіл або Het; q означає ціле число, рівне нулю, 1, 2 або 3; X означає прямий зв'язок або СН2; R4 та R5 кожен незалежно означає водень, алкіл або бензил; або R4 та R5 разом з атомом N, до якого вони приєднані, можуть утворювати радикал, вибраний із групи, що включає піролідиніл, імідазоліл, триазоліл, піперидиніл, піперазиніл, піразиніл, морфолініл та тіоморфолініл, необов'язково заміщені алкілом або піримідинілом; R6 означає водень або радикал формули , де s означає ціле число, рівне нулю, 1, 2, 3 або 4; r означає ціле число, рівне 1, 2, 3, 4 або 5; та R11 означає водень, галоген або алкіл; або два сусідніх радикали R11 разом з фенільним кільцем, до якого вони приєднані, можуть утворювати нафтил; R11 переважно означає водень, галоген або алкіл; r означає ціле число, рівне 1; R7 означає водень або Аr; R8 означає водень або алкіл; R9 означає оксо; або R8 та R9 разом утворюють радикал -CH=CH-N=; алкіл є лінійним або розгалуженим насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 1-6 атомів 17 вуглецю; циклічним насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 3-6 атомів вуглецю; або циклічним насиченим вуглеводневим радикалом, що містить 3-6 атомів вуглецю, приєднаним до лінійного або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикалу, що містить 1-6 атомів вуглецю; причому кожен атом вуглецю може бути необов'язково заміщений галогеном або гідрокси; Аr є гомоциклом, вибраним із групи, що включає феніл, нафтил, аценафтил, тетрагідронафтил, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними, кожен, із групи, що включає галоген, галогеналкіл, ціано, алкілокси та морфолініл; Het є моноциклічним гетероциклом, вибраним із групи, що включає N-феноксипіперидиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл та піридазиніл; або біциклічним гетероциклом, вибраним із групи, що включає хінолініл, ізохінолініл, 1,2,3,4тетрагідроізохінолініл, хіноксалініл, індоліл, індазоліл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, бензизоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензофураніл, бензотієніл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл або бензо[1,3]діоксоліл; причому кожен моноциклічний та біциклічний гетероцикл може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, гідрокси, алкіл або алкілокси; галоген є замісником, вибраним із групи, що включає фтор, хлор та бром. В сполуках формул (Іа) та (Ib) R1 переважно означає водень, галоген, Аr, Het, алкіл або алкілокси. Більш переважно R1 означає водень, галоген, алкіл або Het. Ще більш переважно R1 означає водень, галоген або Het. Найбільш переважно R1 означає галоген, зокрема, бром. p переважно дорівнює 1. R2 переважно означає водень; алкіл; алкілокси, необов'язково заміщений аміногрупою, моноабо ді(алкіл)аміногрупою або радикалом формули , де Ζ означає СН2, CH-R10, О, S, NR , t означає ціле число, рівне 1 або 2, та пунктирна лінія означає необов'язковий зв'язок; моноабо ді(алкіл)аміно; Аr; Het або радикал формули 86952 18 тилокси; Het або радикал формули , де Ζ означає СН2, CH-R1 , О, N-R1 та t означає ціле число, рівне 1 або 2. R3 переважно означає нафтил, феніл або Het, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, що переважно є галогеном або галогеналкілом, найбільш переважно галогеном. Більш переважно R3 означає нафтил, феніл, 3,5дигалогенфеніл, 1,6-дигалогенфеніл, тієніл, фураніл, бензофураніл, піридил. Найбільш переважно R3 є необов'язково заміщеним фенілом, наприклад, 3,5-дигалогенфенілом або нафтилом. q переважно дорівнює нулю, 1 або 2. Більш переважно q дорівнює 1. R4 та R5 переважно кожен незалежно означає водень або алкіл, більш переважно водень, метил або етил, найбільш переважнометил. R4 та R5 разом з атомом N, до якого вони приєднані, переважно утворюють радикал, вибраний із групи, що включає імідазоліл, триазоліл, піперидиніл, піперазиніл та тіоморфолініл, необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галогеналкілом, гідрокси, алкілокси, алкілтіо, алкілоксіалкілом або алкілтіоалкілом, переважно заміщеним алкілом, найбільш переважно заміщеним метилом або етилом. R6 переважно означає водень або радикал формули , де s означає ціле число, рівне нулю, 1 або 2, переважно нулю або 1; r означає ціле число, рівне 1 або 2, переважно 1; та R11 означає водень, галоген або алкіл, переважно водень або алкіл. Більш переважно R6 означає радикал форму 10 , де Ζ означає СН2, CH-R10, О, S, NR ; t означає ціле число, рівне 1 або 2; та пунктирна лінія означає необов'язковий зв'язок. Більш переважно R2 означає алкілокси, Het, Аr, алкіл, моно- або ді(алкіл)аміно, радикал формули 10 , де Ζ означає СН2, CH-R10, О, N-R10; t означає ціле число, рівне 1 або 2; алкілокси, заміщений аміногрупою, моноабо ді(алкіл)аміногрупою або радикалом формули , де Ζ означає СН2, CH-R10, О, N-R10 та t означає ціле число, рівне 1 або 2. Найбільш переважно R2 означає алкілокси, наприклад, ме ли . Найбільш переважно R6 означає бензил або феніл. Переважно r дорівнює 1, та R11 означає водень. R7 переважно означає водень, алкіл або Аr. Більш переважно водень або Аr, зокрема, водень або феніл. Найбільш переважно R7 означає водень. В сполуках тільки формули (Ib) R8 переважно означає алкіл або водень, переважно водень, та R9 означає кисень. R10 переважно означає водень, алкіл, гідроксил, алкіл, заміщений одним або двома Het, алкіл, заміщений одним або двома Аr, Het-C(=O)-. Найбільш переважно R10 означає гідроксил, Het, алкіл, заміщений одним Het, алкіл, заміщений одним Аr. Сполуки за даним винаходом переважно є сполуками формули (Іа), їх фармацевтично прийнятними кислотно- або основно-адитивними соля 19 86952 ми, четвертинними амінами, стереохімічно ізомерними формами, таутомерними формами та Nоксидами. X переважно означає прямий зв'язок. X переважно означає СН2. Цікаву групу сполук складають сполуки формули (Іа) або (Іb), переважно формули (Іа), їх фармацевтично прийнятні кислотно- або основноадитивні солі, четвертинні аміни, стереохімічно ізомерні форми, таутомерні форми та N-оксиди, в яких R1 означає водень, галоген, Аr, алкіл або алкілокси; p=1; R2 означає водень, алкілокси або алкілтіо. R3 означає нафтил, феніл або тієніл, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген та галогеналкіл; q=0, 1,2 або 3; R4 та R5 кожен незалежно означає водень або алкіл, або R4 та R5 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють радикал, вибраний з групи, що включає імідазоліл, триазоліл, піперидиніл, піперазиніл та тіоморфолініл; R6 означає водень, алкіл або галоген; r дорівнює 1 та R7 означає водень. Крім того, цікаву групу сполук складають сполуки формули (Іа) або (Іb), переважно формули (Іа), їх фармацевтично прийнятні кислотно- або основно-адитивні солі, четвертинні аміни, стереохімічно ізомерні форми, таутомерні форми та Nоксиди, в яких R1 означає водень, галоген, алкіл або Het, що переважно є піридилом; R2 означає алкіл, алкілокси, необов'язково заміщений моноабо ді(алкіл)аміногрупою або радикалом формули , де Ζ означає СН2, CH-R10, О, N-R10, переважно Ζ означає СН2, t означає ціле число, рівне 1 або 2, та R10 означає водень, алкіл, гідроксил, алкіл, заміщений одним або двома Het, алкіл, заміщений одним або двома Аr, Het-C(=O)-, R10 переважно означає водень; Аr; Het; радикал формули , де Ζ означає СН2, CH-R10, 10 О, N-R , t означає ціле число, рівне 1 або 2, де R10 означає водень, алкіл, гідроксил, алкіл, заміщений одним або двома Het, алкіл, заміщений одним або двома Аr, Het-C(=O)-; R3 означає Аr, переважно феніл, нафтил або Het, переважно тієніл, фураніл, піридил, бензофураніл, причому кожен Аr або Het необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, якими переважно є галоген; R4 та R5 означають, кожний, алкіл, переважно метил; R6 означає водень, феніл, бензил або 4-метилбензил; R7 означає водень або феніл; R8 означає водень; R9 означає оксо. Цікавими проміжними сполуками за даним винаходом є проміжні сполуки формули (II) 20 де W 1 означає підходящу групу, що відходить, таку як, наприклад, галоген, зокрема, хлор, бром тощо, та де R1, R -R7, X, q та p мають зазначені вище значення. У визначення фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей входять терапевтично активні нетоксичні кислотно-адитивні солі, що можуть бути утворені сполуками формули (Іа) або (Іb). Зазначені кислотно-адитивні солі можуть бути отримані шляхом обробки основи сполук формули (Іа) або (Іb) відповідними кислотами, наприклад, неорганічними кислотами, такими як галогенводневі кислоти, зокрема, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота та фосфорна кислота; органічними кислотами, такими як, наприклад, оцтова кислота, гідроксіоцтова кислота, пропанова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, птолуолсульфонова кислота, цикламова кислота, саліцилова кислота, п-аміносаліцилова кислота та памова кислота. Сполуки формули (Іа) або (Іb), що містять кислотні протони, можна також перетворити на фармацевтично активні нетоксичні основно-адитивні солі шляхом обробки відповідними органічними та неорганічними основами. Відповідні основні солі включають, наприклад, солі амонію, солі лужних та лужноземельних металів, зокрема, солі літію, натрію, калію, магнію та кальцію, солі з органічними основами, наприклад, солі бензатину, N-метилD-глюкаміну, гібраміну, та солі з амінокислотами, наприклад, аргініном та лізином. Зазначені кислотно- та основно-адитивні солі можуть бути перетворені на вільні форми шляхом обробки відповідною основою або кислотою. Термін "адитивна сіль", як використовується в даній заявці, включає також сольвати, що можуть утворювати сполуки формули (Іа) або (Іb), а також їх солі. Такими сольватами є, наприклад, гідрати та алкоголяти. Термін "четвертинний амін", як використовується в даній заявці, означає солі четвертинного амонію, що можуть утворювати сполуки формули (Іа) або (Іb) в результаті взаємодії основного атома азоту сполуки формули (Іа) або (Іb) з відповідним кватернізуючим агентом, таким як, наприклад, необов'язково заміщений алкілгалогенід, арилгалогенід або арилалкілгалогенід, зокрема, метилйодид або бензилйодид. Можуть бути також використані інші реагенти з групами, що добре відходять, такі як алкілтрифторметансульфонати, алкілметансульфонати та алкіл-птолуолсульфонати. Четвертинний амін містить позитивно заряджений атом азоту. Фармацевтично прийнятні протиіони включають хлор, бром, йод, трифторацетат та ацетат. Вибраний протиіон може бути введений за допомогою іонообмінних смол. Термін "стереохімічно ізомерні форми", як використовується в даній заявці, включає всі можли 21 ві ізомерні форми, які можуть мати сполуки формули (Іа) або (ІЬ). За винятком особливо обговорених випадків, хімічне позначення сполук включає суміш всіх можливих стереохімічно ізомерних форм, причому зазначені суміші містять всі діастереомери та енантіомери основної молекулярної структури. Зокрема, стереогенні центри можуть мати R- або S-конфігурацію; замісники в двовалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть мати цис- або транс-конфігурацію. Стереохімічно ізомерні форми сполук формули (Іа) або (Іb) входять в межі даного винаходу. Відповідно до правил номенклатури CAS, при наявності в молекулі двох стереогенних центрів відомої абсолютної конфігурації, позначення R або S привласнюється (на основі правила послідовності Кана-Інгольда-Прелога) хіральному центру з найменшим номером, що є базовим центром. Конфігурацію другого стереогенного центру позначають, використовуючи відносні позначення [R*,R*] або [R*,S*], де R* завжди є базовим центром, [R*,R*] позначає центри з однакової хіральністю та [R*,S*] позначає центри з різною хіральністю. Наприклад, якщо хіральний центр із найменшим номером в молекулі має S-конфігурацію та другий центр має R-конфігурацію, стерео позначення повинне бути позначене як S-[R*,S*]. При використанні символів "α" та "β": положення замісника з найвищим пріоритетом у асиметричного атома вуглецю в кільцевій системі з найменшим номером у кільці завжди умовно вважається «α» положенням середньої площини, обумовленою кільцевою системою. Положення замісника з найвищим пріоритетом у іншого асиметричного атома вуглецю в кільцевій системі щодо положення замісника з найвищим пріоритетом у базового атома позначається символом «α», якщо він знаходиться з тієї ж сторони середньої площини, обумовленою кільцевою системою, або символом "β", якщо він знаходиться з іншої сторони середньої площини, обумовленою кільцевою системою. Сполуки формули (Іа) та (Іb) та деякі проміжні сполуки без виключень мають, щонайменше, один стереогенний центр в своїй структурі, що дозволяє одержати, щонайменше, 2 стереохімічно різні структури. Сполуки формули (Іа) або (Іb), одержані за допомогою описаних нижче способів, можуть бути синтезовані у формі рацемічних сумішей енантіомерів, що можуть бути відділені друг від друга наступними методами розділення, відомими в даній галузі техніки. Рацемічні сполуки формули (Іа) або (Іb) можуть бути перетворені у відповідні діастереомерні солі шляхом взаємодії з підходящою хіральною кислотою. Зазначені діастереомерні солі потім розділяють, наприклад, шляхом селективної або фракційної кристалізації та за допомогою лугу виділяють з них енантіомери. Альтернативний метод розділення енантіомерних форм сполук формули (Іа) або (Іb) включає рідинну хроматографію з використанням хіральної нерухомої фази. Зазначені чисті стереохімічно ізомерні форми можуть бути також отримані з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних вихідних речовин, за умови що реакція відбувається 86952 22 стереоспецифічно Переважно, якщо бажаним є визначений стереоізомер, зазначену сполуку синтезують стереоспецифічними способами одержання. У подібних способах переважно будуть використовуватися енантіомерно чисті вихідні речовини. Таутомерні форми сполук формули (Іа) або (Іb) включають такі сполуки формули (Іа) або (Іb), в яких єнольна група перетворена на кетогрупу (кето-єнольна таутомерія). N-оксиди сполук формули (Іа) або (Іb) включають такі сполуки формули (Іа) або (Іb), в яких один або декілька атомів азоту окиснені з утворенням так названого N-оксиду, зокрема, Nоксидів, в яких окиснений атом азоту радикала аміну. Даний винахід відноситься також до похідних сполук (звичайно названих "проліками") фармакологічно активних сполук за даним винаходом, що розщеплюються in vivo з утворенням сполук за даним винаходом. Проліки звичайно (але не завжди) менш ефективні відносно цільового рецептора, ніж сполуки, в які вони перетворюються в результаті розщеплення. Проліки є особливо корисними в тих випадках, коли необхідна сполука має хімічні або фізичні властивості, що утруднюють її введення або роблять таке введення неефективним. Наприклад, необхідна сполука може бути погано розчинною, може погано проникати через епітелій слизової оболонки або може характеризуватися небажано коротким періодом напіввиведення з плазми. Проліки описані в публікаціях [Stella, V.J. et al., "Prodrugs", Drag Delivery Systems, 1985, pp.112-176, та Drags, 1985, 29, pp.455-473]. Пролікарські форми фармакологічно активних сполук за даним винаходом звичайно являють собою сполуки формули (Іа) або (Іb), їх фармацевтично прийнятні кислотно- або основно-адитивні солі, стереохімічно ізомерні форми, таутомерні форми та N-оксиди, що містять етерифіковану або амідовану кислотну групу. Такими етерифікованими кислотними групами є групи формули –COORx, де Rx означає С1-6алкіл, феніл, бензил або одну з нижченаведених груп: Амідованими групами є групи формули CONRyRx, де Ry означає Н, С1-6алкіл, феніл або бензил та Rx означає -ОН, Н, С1-6алкіл, феніл або бензил. Зі сполук за даним винаходом, що містять аміногрупу, можуть бути отримані похідні сполуки з використанням кетону або альдегіду, такого як формальдегід, з утворенням основи Маніха. Дана основа гідролізує у водному розчині відповідно до кінетики першого порядку. Встановлено, що сполуки за даним винаходом придатні для лікування мікобактеріальних захворювань, зокрема, захворювань, викликаних патогенними мікобактеріями, у тому числі, лікарсько стійкими мікобактеріями, такими як Mycobacterium tuberculosis, M.bovis, M.avium, M.smegmatis та М.marinum. Таким чином, даний винахід також 23 відноситься до вищевказаних сполук формули (Іа) або (Іb), їх фармацевтично прийнятних кислотноабо основно-адитивних солей, стереохімічно ізомерних форм, таутомерних форм та N-оксидів, призначених для застосування як лікарського засобу. Даний винахід відноситься також до композиції, що містить фармацевтично прийнятний носій та терапевтично ефективну кількість сполуки за даним винаходом, як активний інгредієнт. Сполуки за даним винаходом можуть входити до складу різних фармацевтичних форм, призначених для введення. Як підходящі композиції можна привести всі композиції, що звичайно використовуються для системного введення лікарських засобів. Для одержання фармацевтичних композицій за даним винаходом ефективну кількість визначеної сполуки, необов'язково у формі адитивної солі, як активний інгредієнт, ретельно змішують з фармацевтично прийнятним носієм, що може бути використаний в різних формах в залежності від форми, призначеного для введення препарату. Зазначені фармацевтичні композиції бажано використовувати у вигляді стандартної лікарської форми, придатної, зокрема, для перорального введення або у вигляді парентеральної ін'єкції. Наприклад, при одержанні композицій у вигляді лікарської форми для перорального введення можна використовувати будь-які звичайно застосовувані фармацевтичні середовища, такі як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти тощо, у випадку рідких препаратів для перорального введення, таких як суспензії, сиропи, еліксири, емульсії та розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, розріджувачі, змазуючі речовини, зв'язуючі речовини, розпушуючі агенти, тощо, у випадку порошків, пігулок, капсул та таблеток. Завдяки легкості введення таблетки та капсули є найбільш підходящими стандартними лікарськими формами для перорального введення, при виготовленні яких звичайно використовують тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій носій звичайно включає стерильну воду, принаймні, здебільшого, хоча в нього можуть входити інші інгредієнти, наприклад, для поліпшення розчинності. Наприклад, можуть бути отримані ін'єкційні розчини, в яких носієм є фізіологічний розчин, розчин глюкози або суміш фізіологічного розчину та розчину глюкози. Крім того, можуть бути отримані ін'єкційні суспензії, що можуть містити відповідні рідкі носії, суспендуючі агенти тощо. В межі даного винаходу входять також тверді форми препаратів, призначені для перетворення в рідкі форми препаратів незадовго до використання. В залежності від способу введення фармацевтична композиція переважно містить від 0,05 до 99мас.%, більш переважно від 0,1 до 70мас.% активного інгредієнта формули (Іа) або (Іb), та від 1 до 99,95мас.%, більш переважно від 30 до 99,9мас.% фармацевтично прийнятного носія; всі відсотки зазначені з розрахунку на загальну масу композиції. Фармацевтична композиція може додатково містити різні інші інгредієнти, відомі в даній галузі техніки, наприклад, змазуючу речовину, стабіліза 86952 24 тор, буфер, емульгатор, речовину, що регулює в'язкість, поверхнево-активну речовину, консервант, ароматизатор або барвник. Вищевказані фармацевтичні композиції особливо бажано використовувати для одержання стандартної лікарської форми, що характеризується легкістю введення та однорідністю дози. Термін "стандартна лікарська форма", як використовується в даній заявці, означає фізично роздільні форми, придатні для застосування як стандартні дози, оскільки кожна форма містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнта, розраховану на досягнення бажаної терапевтичної дії, у сполученні з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких стандартних лікарських форм є таблетки (включаючи таблетки з насічкою або з покриттям), капсули, пігулки, пакетики з порошком, облатки, супозиторії, ін'єкційні розчини або суспензії тощо, а також зазначені препарати, розділені на декілька частин. Добова доза сполуки за даним винаходом є різною в залежності від використовуваної сполуки, способу введення, необхідного лікування та конкретного мікобактеріального захворювання. Однак, як правило, задовільні результати досягаються при введенні сполуки за даним винаходом у вигляді добової дози, що не перевищує 1 грам, наприклад, в межах від 10 до 50мг/кг маси тіла. Крім того, даний винахід відноситься до застосування сполуки формули (Іа) або (Іb), її фармацевтично прийнятних кислотно- або основноадитивних солей, стереохімічно ізомерних форм, таутомерних форм та N-оксидів, а також будь-яких вищевказаних фармацевтичних композицій для виготовлення лікарського засобу для профілактики або лікування мікобактеріальних захворювань. Відповідно, в іншому аспекті, винахід забезпечує спосіб лікування пацієнта, що страждає або піддається ризику виникнення мікобактеріального захворювання, що включає введення зазначеному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції за даним винаходом. Сполуки за даним винаходом можуть бути також об'єднані з одним або декількома іншими антимікобактеріальними засобами. Отже, даний винахід відноситься також до комбінації (а) сполуки формули (Іа) або (Іb) та (b) одного або декількох інших актимікобактеріальних засобів. Даний винахід відноситься також до комбінації (а) сполуки формули (Іа) або (Іb) та (b) одного або декількох інших антимікобактеріальних засобів, призначеної для використання як лікарського засобу. В межі даного винаходу входить також фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій та, як активний інгредієнт, терапевтично ефективну кількість (а) сполуки формули (Іа) або (Іb) та (b) один або декількаінших антимікобактеріальних засобів. Інші антимікобактеріальні засоби, що можуть бути об'єднані зі сполуками формули (Іа) або (Іb), включають, наприклад, рифампіцин (=рифампін); ізоніазид; піразинамід; амікацин; етіонамід; мок 25 86952 26 сифлоксацин; етамбутол; стрептоміцин; парааміносаліцилову кислоту; циклосерин; капреоміцин; канаміцин; тіоацетазон; РА-824; хінолони/фторхінолони, такі як, наприклад, офлоксацин, ципрофлоксацин, спарфлоксацин; макроліди, такі як, наприклад, кларитроміцин, клофазимін, амоксицилін із клавулановою кислотою; рифаміцини; рифабутин; рифапентин. Сполуки формули (Іа) або (Іb) за даним винаходом переважно поєднують з рифапентином та моксифлоксацином. Загальні способи одержання Сполуки за даним винаходом можна одержати шляхом послідовного виконання стадій, кожна з яких відома фахівцю в даній галузі техніки. Сполуки формули (Іа), в яких R2 означає алко та зазначені проміжні сполуки представлені формулою (Іа-3), можуть бути отримані шляхом взаємодії проміжної сполуки формули (II) з кси; радикал формули , де t та Ζ мають зазначені вище значення; алкілокси, заміще Сполуки формули (Іа), в яких X означає прямий зв'язок та зазначені проміжні сполуки представлені формулою (Іа-4), можуть бути отримані шляхом взаємодії проміжної сполуки формули (III), де W 2 означає підходящу групу, що відходить, таку як, наприклад, галоген, зокрема, бром, хлор тощо, із проміжною сполукою формули (IV) в присутності підходящого конденсуючого агента, такого як, наприклад, н-бутиллітій, втор-BuLi, в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран, та необов'язково в присутності підходящої основи, такої як, наприклад, 2,2,6,6тетраметилпіперидин, NH(CH2CH2CH3)2, Ν,Νдіізопропіламін або триметил етилендіамін. ний радикалом формули , де t та Ζ мають зазначені вище значення; моно- або ді(алкіл)аміно, де алкіл може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з алкілокси, Аr, Het, морфолінілу або 2-оксопіролідинілу, причому R2 позначений як R2a та зазначені сполуки представлені формулою (Іа-1), можуть бути отримані шляхом взаємодії проміжної сполуки формули (II), де W1 означає підходящу групу, що відходить, таку як, наприклад, галоген, зокрема, хлор тощо, з HR2a або підходящою сіллю R2a-H необов'язково в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, спирт, зокрема, метанол тощо, ацетонітрил, та необов'язково в присутності підходящої основи, такої як, наприклад, КОН, дикалійкарбонат. , в присутності підходящого каталізатора, такого як, наприклад, Рd(РРh3)4, підходящого розчинника, такого як, наприклад, диметиловий ефір або спирт, зокрема, метанол тощо, та підходящої основи, такої як, наприклад, динатрійкарбонат або дикалійкарбонат. Сполуки формули (Іb), в яких R9 означає оксо, можуть бути отримані шляхом взаємодії проміжної сполуки формули (II) з підходящою кислотою, такою як, наприклад, НСl, в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. Сполуки формули (Іа), в яких R2 означає Het або алкіл, причому R2 позначений як R2b та зазначені сполуки представлені формулою (Іа-2), можуть бути отримані шляхом взаємодії проміжної сполуки формули (II) з R2b-В(ОН)2 в присутності підходящого каталізатора, такого як, наприклад, Pd(PPh3)4, підходящого розчинника, такого як, наприклад, диметиловий ефір або спирт, зокрема, метанол тощо, та підходящої основи, такої як, наприклад, динатрійкарбонат або дикалійкарбонат. Сполуки формули (Іа), в яких R2 означає Het, наприклад, піридил, причому R2 позначений як Het При виконанні вищеописаних реакцій отриману сполуку формули (Іа) або (Іb) можна виділити та, при необхідності, очистити методами, відомими в даній галузі, такими як, наприклад, екстракція, кристалізація, перегонка, розтирання в порошок та хроматографія. Сполуку формули (Іа) або (Іb), що утворилася в результаті кристалізації, можна виділити фільтруванням. В протилежному випадку кристалізацію можна викликати шляхом додавання відповідного розчинника, такого як, наприклад, вода, ацетонітрил, спирт, такий як, наприклад, метанол, етанол, та комбінації зазначених розчин 27 ників. Альтернативно, реакційну суміш можна також випарити насухо, з наступним очищенням залишку хроматографією (наприклад, ВЕРХ з оберненою фазою, флеш-хроматографія тощо). Реакційна суміш може бути також очищена хроматографією без попереднього випарювання розчинника. Сполуку формули (Іа) або (Іb) можна також виділити, випарюючи розчинник, з наступною перекристалізацією у відповідному розчиннику, такому як, наприклад, вода, ацетонітрил, спирт, такий як, наприклад, метанол, та комбінації зазначених розчинників. Фахівцю в даній галузі повинно бути відомо, який спосіб варто використовувати, який розчинник є найбільш підходящим, або необхідно вдатися до звичайного експериментування для визначення найбільш підходящого методу виділення. Сполуки формули (Іа) або (Іb) можуть бути також отримані шляхом перетворення сполук формули (Іа) на сполуки формули (Іb), та навпаки, за допомогою відомих у даній галузі реакцій перетворення груп. Сполуки формули (Іа) або (Іb) можуть бути перетворені у відповідні N-оксиди за допомогою відомих у даній галузі методів перетворення тривалентного азоту на його N-оксид. Зазначену реакцію N-окиснення можна виконати, здійснюючи взаємодію вихідної сполуки формули (Іа) або (Іb) з відповідним органічним або неорганічним пероксидом. Відповідні неорганічні пероксиди включають, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужних металів або лужноземельних металів, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; відповідні органічні пероксиди можуть включати пероксикислоти, такі як надбензойна кислота або галогензаміщена надбензойна кислота, наприклад, 3-хлорнадбензойна кислота, пероксоал Канові кислоти, наприклад, пероксооцтова кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, гідропероксид трет-бутилу. Підходящими розчинниками є, наприклад, вода, нижчі спирти, такі як етанол тощо, вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, наприклад, 2бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад, дихлорметан, та суміші таких розчинників. Сполуки формули (Іа), в яких R1 означає галоген та які представлені формулою (Іа-5), можуть бути перетворені на сполуки формули (Іа), в яких R1 означає Het, наприклад, піридил, та які представлені формулою (Іа-6), шляхом взаємодії з , в присутності підходящого каталізатора, такого як, наприклад, Pd(PPh3)4, підходящого розчинника, такого як, наприклад, диметиловий ефір або спирт, зокрема, метанол тощо, та підходящої основи, такої як, наприклад, динатрійкарбонат або дикалійкарбонат. 86952 28 Сполуки формули (Іа-5) можуть бути також перетворені на сполуки формули (Іа), в яких R1 означає метил та які представлені формулою (Іа-7), шляхом взаємодії з Sn(CH3)4 в присутності підходящого каталізатора, такого як, наприклад, Pd(PPh3)4, підходящого розчинника, такого як, наприклад, толуол. Деякі сполуки формули (І) та деякі проміжні сполуки за даним винаходом можуть являти собою суміш стереохімічно ізомерних форм. Чисті стереохімічно ізомерні форми зазначених сполук та зазначених проміжних сполук можуть бути отримані методами, відомими в даній галузі. Наприклад, діастереоізомери можуть бути розділені фізичними методами, такими як селективна кристалізація, або хроматографічними методами, такими як протиточній розподіл, рідинна хроматографія тощо. Енантіомери можуть бути отримані з рацемічних сумішей спочатку шляхом перетворення зазначених рацемічних сумішей з використанням підходящих розчинників, таких як, наприклад, хіральні кислоти, у суміші діастереомерних солей або сполук; фізичного розділення зазначених сумішей діастереомерних солей або сполук, наприклад, селективною кристалізацією або хроматографічними методами, зокрема, рідинною хроматографією, та подібними методами; та наступного перетворення зазначених розділених діастереомерних солей або сполук у відповідні енантіомери. Чисті стереохімічно ізомерні форми можуть бути також отримані з чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних проміжних сполук та вихідних речовин, за умови, що проміжні реакції відбуваються стереоспецифічно. Альтернативним методом розділення енантіомерних форм сполук формули (І) та проміжних сполук є рідинна хроматографія, зокрема, рідинна хроматографія з використанням хіральної стаціонарної фази. Зовсім очевидно, що продукти реакцій, що використовуються у вищеописаних або нижченаведених одержаннях, можуть бути виділені з реакційного середовища та, при необхідності, очищені методами, відомими в даній галузі техніки, такими як, наприклад, екстракція, кристалізація, перегонка, розтирання в порошок та хроматографія. Деякі проміжні сполуки та вихідні речовини є відомими сполуками та можуть бути придбані комерційними шляхом або отримані методами, відомими в даній галузі. Проміжні сполуки формули (II), в яких X означає прямий зв'язок та які представлені формулою (ll-а), можуть бути отримані шляхом взаємодії проміжної сполуки формули (V), в якій W 1 має зазначені вище значення, із проміжною сполукою формули (IV) в присутності підходящого агента сполучення, такого як nBuLi, втор-BuLi, в присутності підходящого розчинника, такого як, напри 29 клад, тетрагідрофуран, та прийнятної основи, такої як, наприклад, 2,2,6,6-тетраметилпіперидин, NН(СН2СН2СН3)2, Ν,Ν-діізопропіламін або триметилетилендіамін. Проміжні сполуки формули (II), в яких X означає СН2 та які представлені формулою (ІІ-b), можуть бути отримані шляхом взаємодії проміжної сполуки формули (VI) із проміжною сполукою формули (IV) в присутності підходящого конденсуючого агента, такого як nBuLi, втор-BuLi, в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран, та підходящої основи, такої як, наприклад, 2,2,6,6тетраметилпіперидин, NH(CH2CH2CH3)2, Ν,Νдіізопропіламін або триметилетилендіамін. 86952 30 Проміжні сполуки формули (II), в яких R1 означає водень та які представлені формулою (ll-с), можуть бути отримані шляхом взаємодії проміжної сполуки формули (V), в якому R1 означає галоген та які представлені формулою (V-a), із проміжною сполукою формули (IV) в присутності підходящої сильної основи, такої як, наприклад, nBuLi, вторBuLi, та в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. Проміжні сполуки формули (V) є сполуками, що можуть бути придбані комерційними шляхом або отримані методами, відомими в даній галузі. Наприклад, проміжні сполуки формули (V), в яких R7 означає водень, R6 означає радикал формули , де s означає ціле число, рівне 1, та W1 означає хлор, та які представлені формулою (V-b), можуть бути отримані відповідно до наступної схеми реакцій (1): де всі змінні величини мають значення, зазначені у формулі (Іа). Схема реакцій (1) включає стадію (а), на якій прийнятно заміщений анілін піддають взаємодії з відповідним ацилхлоридом, таким як 3-фенілпропіонілхлорид, 3-фторбензолпропіонілхлорид або пхлорбензолпропіонілхлорид, в присутності підходящої основи, такої як триетиламін, та підходящого інертного розчинника, такого як метиленхлорид або етилендихлорид. Зазначена реакція може бути проведена при температурі в межах від кімнатної температури до температури кипіння зі зворотним холодильником. На наступній стадії (b) адукт, отриманий на стадії (а), піддають взаємодії з фосфорилхлоридом (РОСІ3) в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, Ν,Νдиметилформамід (формілування ВільсмеєраХаака з наступною циклізацією). Зазначена реакція може бути виконана при температурі в межах від кімнатної температури до температури кипіння зі зворотним холодильником. Очевидно, що продукти реакцій, отримані в результаті виконання вищеописаних та нижченаведених реакцій, можна виділити з реакційного середовища та, при необхідності, піддати подальшому очищенню методами, відомими в даній галузі, такими як екстракція, 31 кристалізація та хроматографія. Крім того, мабуть, що продукти реакцій, що існують в декількох енантіомерних формах, можуть бути виділені з їх сумішей відомими методами, зокрема, препаративною хроматографією, такою як препаративна ВЕРХ. Звичайно, сполуки формули (Іа) та (Іb) можуть бути розділені на ізомерні форми. Проміжні сполуки формули (V-a), в яких W 1 означає хлор та які представлені формулою (V-a1), можуть бути отримані шляхом взаємодії проміжної сполуки формули (VII) з РОСl3. 86952 32 ходящої кислоти, такої як, наприклад, хлористоводнева кислота, гексагідрат хлориду заліза, хлорид цинку, та підходящого розчинника, такого як, наприклад, діетиловий ефір, та підходящого спирту, наприклад, етанолу. Проміжні сполуки формули (IX), в яких R7 означає водень та R6 означає радикал формули Проміжні сполуки формули (VII) можуть бути отримані шляхом взаємодії проміжної сполуки формули (VIII) з 4-метилбензолсульфонілхлоридом в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, метиленхлорид, та підходящої основи, такої як, наприклад, дикалійкарбонат. Проміжні сполуки формули (VIII) можуть бути отримані шляхом взаємодії проміжної сполуки формули (IX) з підходящим окисником, таким як, наприклад, 3-хлорбензолкарбопероксокислота, в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, метиленхлорид. Проміжні сполуки формули (IX), в яких R6 означає водень та R7 означає феніл та які представлені формулою (ІХ-а), можуть бути отримані шляхом взаємодії проміжної сполуки формули (X) з 3-хлор-1-феніл-1-пропаноном в присутності під Схема реакцій (2) включає стадію (а), на якій відповідний елемент R3 піддають взаємодії по реакції Фріделя-Крафтса з відповідним ацилхлоридом, таким як 3-хлорпропіонілхлорид або 4хлорбутирилхлорид, в присутності підходящої кислоти Льюїса, такої як АІСl3, FeCl3, SnCl4, ТіСl4 або ZnCl2, та підходящого інертного розчинника, такого , де s означає ціле число, рівне 1, та які представлені формулою (IX-b), можуть бути отримані шляхом взаємодії проміжної сполуки формули (XI) в присутності дифенілового ефіру. Проміжні сполуки формули (XI) можуть бути отримані шляхом взаємодії проміжної сполуки формули (XII) із проміжною сполукою формули (XIII) в присутності підходящої основи, такої як, наприклад, гідроксид натрію. Проміжні сполуки формули (IV) є сполуками, що можуть бути придбані комерційними шляхом або отримані методами, відомими в даній галузі. Наприклад, проміжні сполуки формули (IV), в яких q дорівнює 1 та які представлені формулою (IV-a), можуть бути отримані відповідно до нижченаведеної схеми реакцій (2). як метиленхлорид або етилендихлорид. Зазначена реакція може бути виконана при температурі в межах від кімнатної температури до температури кипіння зі зворотним холодильником. На наступній стадії (b) в отриману сполуку вводять аміногрупу (наприклад, -NR4R5), здійснюючи взаємодію про 33 86952 34 міжної сполуки, отриманої на стадії (а), з відповідним аміном. Проміжні сполуки формули (IV-a) можуть бути також отримані шляхом взаємодії проміжної сполуки формули (XIV) із НС(=О)Н та підходящою аміногрупою HNR4R5, такою як, наприклад, NH(CH3)2.HCl, в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, спирт, зокрема, метанол, етанол тощо, та підходящої кислоти, такої як, наприклад, хлористоводнева кислота. Проміжні сполуки формули (VI), в яких W1 означає хлор та які представлені формулою (VI-а), можуть бути отримані шляхом взаємодії проміжної сполуки формули (XV) з РОСІ3 в присутності хлориду бензилтриетиламонію (агент фазового переносу) та підходящого розчинника, такого як, наприклад, ацетонітрил. Проміжні сполуки формули (XVII) можуть бути отримані шляхом взаємодії проміжної сполуки формули (XVIII) з РОСl3. Проміжні сполуки формули (XVIII), в яких R7 означає водень та R6 означає радикал формули Проміжні сполуки формули (XV), в яких R6 означає радикал формули , де s означає ціле число, рівне 1, та які представлені формулою (XV-a), можуть бути отримані шляхом взаємодії проміжної сполуки формули (XVI) з NH2-NH2 в присутності підходящої основи, такої як, наприклад, гідроксид калію, та підходящого розчинника, такого як, наприклад, 1,2-етандіол. , де s означає ціле число, рівне 0, та які представлені формулою (XVIII-a), можуть бути отримані шляхом циклізації проміжної сполуки формули (XIX) в присутності АlСl3 та підходящого розчинника, такого як, наприклад, хлорбензол. В проміжних сполуках формули (III) замісник R1 може означати галоген, що може зайняти місце групи, що відходить, W 2. Зазначені проміжні сполуки формули (III) представлені формулою Сполука , що є проміжною сполукою формули (XVI), може бути отримана шляхом взаємодії 1-(2-амінофеніл)етанону та етилового ефіру β-оксобензолпропанової кислоти. Проміжні сполуки формули (III), в яких R2 означає С1-6алкілокси та які представлені формулою (lll-а), можуть бути отримані шляхом взаємодії проміжної сполуки формули (XVII) з відповідною С1-6алкіл-О- сіллю в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, що відповідає С16алкілОН. . Нижченаведені приклади ілюструють даний винахід, не обмежуючи його обсяг. Експериментальна частина В деяких сполуках абсолютна стереохімічна конфігурація одного або декількох стереогенних атомів вуглецю не була визначена експериментально. В таких випадках стереохімічно ізомерна форма, виділена першою, позначена як «α» та, виділена другою, позначена як "В", без наступного посилання на дійсну стереохімічну конфігурацію. Однак зазначені ізомерні форми "A" та "В" можуть бути однозначно охарактеризовані фахівцем у даній галузі за допомогою методів, відомих у даній галузі, таких як, наприклад, дифракція рентгенів 35 ських променів. Зазначений метод виділення докладно описаний нижче. В нижченаведеному описі термін "т.пл." означає температуру плавлення, "DIPE" означає діізопропіловий ефір, "ДМФА" означає Ν,Νдиметилформамід, "ТГФ" означає тетрагідрофуран, "EtOAc" означає етилацетат, "DCM" означає дихлорметан. А. Одержання проміжних сполук Приклад А1 Одержання проміжної сполуки 1 Бензолпропаноїлхлорид (0,488моль) по краплям додавали при кімнатній температурі до розчину 4-бромбензоламіну (0,407моль) в Et3N (70моль) та DCM (700мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш виливали у воду та концентрований розчин NH4OH та екстрагували DCM. Органічний шар сушили (MgSO4), фільтрували та розчинник випарювали. Залишок кристалізували з діетилового ефіру. Залишок (119,67г) розводили DCM та промивали 1N розчином НСI. Органічний шар сушили (MgSO4), фільтрували та розчинник випарювали, одержуючи 107,67г проміжної сполуки 1 (87%). Приклад А2 Одержання проміжної сполуки 2 Трихлорид фосфору (1,225моль) по краплям додавали при 10°С до ДМФА (0,525моль). Потім додавали проміжну сполуку 1 (0,175моль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом ночі при 80°С, виливали на лід та екстрагували DCM. Органічний шар сушили (MgSO4), фільтрували та розчинник випарювали. Продукт використовували без подальшого очищення, одержуючи 77,62г проміжної сполуки 2 (67%). Приклад A3 а) Одержання проміжної сполуки 3 Суміш проміжної сполуки 2 (0,233моль) в 30% розчині MeONa в МеОН (222,32мл) та МеОН (776мл) перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі, потім виливали на лід та екстрагували DCM. Органічний шар відокремлювали, сушили (MgSO4), фільтрували та розчинник випарювали. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: DCM/циклогексан, 20/80 та потім 100/0; 20-45мкм). Чисті фракції збирали та розчинник випарювали, одержуючи 25г проміжної сполуки 3 (33%). Вищеописаним способом була отримана нижченаведена проміжна сполука. Проміжна сполука 29 86952 36 b) Одержання проміжної сполуки 4 Суміш проміжної сполуки 2 (0,045моль) в 21% розчині EtONa в ЕЮН (50мл) та ЕtOН (150мл) перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 12 годин. Суміш виливали на лід та екстрагували DCM. Органічний шар відокремлювали, сушили (MgSO4), фільтрували та розчинник випарювали, одержуючи 15,2г проміжної сполуки 4 (98%). Приклад А4 a) Одержання проміжної сполуки 5 Хлорид алюмінію (1,31моль) додавали при кімнатній температурі до суміші N-(3-бромфеніл)-α(фенілметилен)бензолацетаміду (0,1311моль) в хлорбензолі (500мл). Суміш перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом З годин, потім охолоджували до кімнатної температури, виливали в суміш води з льодом та фільтрували. Фільтрат промивали Н2О, потім циклогексан та сушили, одержуючи 35,5г проміжної сполуки 5 (95%). b) Одержання проміжної сполуки 6 та проміжної сполуки 7 Суміш проміжної сполуки 5 (0,2815моль) в трихлориді фосфору (320мл) перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 години, потім охолоджували до кімнатної температури та розчинник випарювали насухо. Залишок розводили водою. Суміш екстрагували DCM. Органічний шар відокремлювали, сушили (MgSO4), фільтрували та розчинник випарювали насухо. Залишок (58,2г) очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: толуол/циклогексан, 80/20; 15-35мкм). Збирали дві фракції та розчинник випарювали, одержуючи 21г проміжної сполуки 6 та 34,5г проміжної сполуки 7. с) Одержання проміжної сполуки 8 Суміш проміжної сполуки 6 (0,0659моль) та 30% розчину MeONa в МеОН (0,329моль) в МеОН 37 (300мл) перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 днів, потім охолоджували до кімнатної температури, виливали в суміш води з льодом та фільтрували. Фільтрат промивали Н2О та сушили, одержуючи 19г проміжної сполуки 8 (92%). Приклад А5 a) Одержання проміжної сполуки 9 Суміш 5-бром-1Н-індол-2,3-діону (0,28моль) в 3N розчині NaOH (650мл) перемішували та нагрівали при 80°С протягом 30 хвилин, потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали бензолпропаналь (0,28моль), суміш перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі. Потім суміші давали охолонути до кімнатної температури та підкисляли до рН5, додаючи HOAc. Осад відфільтровували, промивали Н2О та сушили (вакуум), одержуючи 50г проміжної сполуки 9 (52%). b) Одержання проміжної сполуки 10 Суміш проміжної сполуки 9 (0,035моль) в 1,1'оксибісбензолі (100мл) перемішували та нагрівали при 300°С протягом 8 годин, потім давали охолонути до кімнатної температури. Зазначену процедуру здійснювали чотири рази. Чотири суміші поєднували та очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: DCM/МеОН, 100/0, потім 99/1). Чисті фракції збирали та розчинник випарювали, одержуючи 25,6г проміжної сполуки 10 (61%). Приклад А6 a) Одержання проміжної сполуки 11 Суміш НСІ/діетиловий ефір (30мл) додавали до розчину 4-бромбензоламіну (0,139моль) в EtOH (250мл) та суміш перемішували протягом 30 хвилин. Потім додавали гексагідрат хлориду заліза (0,237моль) та хлорид цинку (0,014моль) та суміш перемішували при 80°С протягом 30 хвилин. Додавали 3-хлор-1-феніл-1-пропанон (0,146моль) та суміш перемішували при 80°С протягом однієї ночі. Суміш виливали у воду та екстрагували EtOAc. Органічний шар промивали водою, потім 10% розчином K2СО3, сушили (MgSO4), відфільтровували та випарювали. Залишок (25г) очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: DCM/MeOH, 100/0 та потім 97/3) (3570мкм). Чисті фракції збирали та випарювали, одержуючи 17,5г проміжної сполуки 11 (44%). b) Одержання проміжної сполуки 12 86952 38 3-Хлорнадбензойну кислоту (0,12моль) додавали порціями при кімнатній температурі до розчину проміжної сполуки 11 (0,0598моль) в DCM (200мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом однієї ночі. Потім додавали 10% розчин K2СО3, органічний шар декантували, сушили (MgSO4), відфільтровували та випарювали до 150мл об'єму проміжної сполуки 12. c) Одержання проміжної сполуки 13 4-Метилбензолсульфонілхлорид (0,075моль) додавали порціями при кімнатній температурі до розчину проміжної сполуки 12 (0,0598моль) в 10% розчині K2СО3 (150мл) та DCM (150мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом однієї ночі. Потім додавали діетиловий ефір та відфільтровували. Осад промивали діетиловим ефіром та випарювали насухо, одержуючи 14г проміжної сполуки 13 (78%). d) Одержання проміжної сполуки 14 Суміш проміжної сполуки 13 (0,047моль) в трихлориді фосфору (150мл) перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 48 годин. Суміш випарювали, залишок розводили NH4OH та екстрагували DCM. Органічний шар сушили (MgSO4), відфільтровували та випарювали, одержуючи 13г проміжної сполуки 14 (87%). Приклад А7 a) Одержання проміжної сполуки 15 Суміш 1-(2-амінофеніл)етанону (0,37моль) та етилового ефіру β-оксобензолпропанової кислоти (1,48моль) перемішували при 180°С протягом ночі. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури. Осад фільтрували, промивали діетиловим ефіром та сушили. Залишок кристалізували з DIPE. Осад відфільтровували та сушили, одержуючи 56,6г проміжної сполуки 15 (58%). b) Одержання проміжної сполуки 16 39 Суміш проміжної сполуки 15 (0,076моль) та гідразину (0,76моль) в 1,2-етандіолі (240мл) перемішували при 100°С протягом 1 години. Додавали КОН (0,266моль). Суміш перемішували при 180°С протягом ночі. Додавали Н2О. Суміш підкисляли та екстрагували DCM. Органічний шар відокремлювали, сушили (MgSO4), фільтрували та розчинник випарювали. Залишок (12,05г) кристалізували з DIPE. Осад відфільтровували та сушили, одержуючи 4,74г проміжної сполуки 16. с) Одержання проміжної сполуки 17 Трихлорид фосфору (0,057моль) повільно додавали при 80°С до суміші проміжної сполуки 16 (0,019моль) та хлориду бензилтриетиламонію (0,0532моль) в ацетонітрилі (50мл). Суміш перемішували протягом ночі. Розчинник випарювали. Суміш виливали в суміш 10% розчину Na2СО3 з льодом та екстрагували DCM. Органічний шар відокремлювали, сушили (MgSO4), фільтрували та розчинник випарювали, одержуючи 4,08г проміжної сполуки 17. Приклад А8 a) Одержання проміжної сполуки 18 та проміжної сполуки 19 проміжна сполука 18 проміжна сполука 19 Суміш хлориду алюмінію (0,257моль) та 3хлорпропаноїлхлориду (0,234моль) в 1,2дихлоретані (100мл) перемішували при 0°С. Додавали розчин нафталіну (0,234моль) в 1,2дихлоретані (100мл). Суміш перемішували при 0°С протягом 1 години та виливали в суміш води з льодом. Органічний шар відокремлювали, сушили (MgSO4), фільтрували та розчинник випарювали. Залишок (56г) очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: циклогексан/DCM, 60/40; 20-45мкм). Збирали дві фракції та розчинник випарювали, одержуючи 2 фракції: 31г фракції 1 у вигляді проміжної сполуки 18 (61%) та 14г фракції 2. Фракцію 2 розводили DIPE, одержаний осад відфільтровували та сушили, одержуючи 8,2г проміжної сполуки 19. b) Одержання проміжної сполуки 20 Суміш проміжної сполуки 18 (0,0137моль), Nметилбензолметанаміну (0,015моль) та K2СО3 (2г) в ацетонітрилі (100мл) перемішували при 80°С 86952 40 протягом 2 годин. Додавали Н2О. Суміш екстрагували DCM. Органічний шар відокремлювали, сушили (MgSO4), фільтрували та розчинник випарювали, одержуючи 4,2г проміжної сполуки 20 (100%). Приклад А9 Одержання проміжної сполуки 21 Суміш 1-(3,5-дифторфеніл)етанону (0,013моль), формальдегіду (0,05моль) та гідрохлориду N-метилметанаміну (0,052моль) в концентрованому розчині НСI (0,1мл) в ЕtOН (20мл) перемішували при 80°С протягом 20 годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Розчинник випарювали насухо. Залишок розводили 3N розчином НСI. Суміш промивали діетиловим ефіром, підлужували K2СО3 та екстрагували діетиловим ефіром. Органічний шар відокремлювали, сушили (MgSO4), фільтрували та розчинник випарювали, одержуючи 2г проміжної сполуки 21. Приклад А10 а) Одержання проміжної сполуки 22 та проміжної сполуки 23 1,6Μ розчин бутиллітію (0,12моль) по краплям додавали при -10°С в потоці Ν2 до розчину 2,2,6,6тетраметшшіперидину (0,12моль) в ТГФ (200мл). Суміш перемішували при -10°С протягом 20 хвилин та потім охолоджували до -70°С. Додавали суміш проміжної сполуки 2 (0,1моль) в ТГФ (100мл). Суміш перемішували при -70°С протягом 45 хвилин. Додавали розчин 3-(диметиламіно)-1феніл-1-пропанону (0,1моль) в ТГФ (100мл). Суміш перемішували при -70°С протягом 1 години, доводили до -50°С та гідролізували. Додавали Н2О (100мл) при -50°С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин та екстрагували EtOAc. Органічний шар відокремлювали, сушили (MgSO4), фільтрували та розчинник випарювали. Залишок розводили EtOAc. Осад відфільтровували, промивали ЕtOАс та діетиловим ефіром та сушили у вакуумі, одержуючи 4г проміжної сполуки 23 (8%). Матковий розчин випарювали. Залишок (26г) очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: DCM/MeOH/NH4OH, 97/3/0,1; 15-40мкм). Необхідні фракції збирали та розчинник випарювали. Залишок кристалізували з діетилового ефіру. Осад відфільтровували та сушили, одержуючи 1г проміжної сполуки 22. Вищеописаним способом були отримані нижченаведені проміжні сполуки. 41 b) Одержання проміжної сполуки 24 1,6Μ розчин бутиллітію (0,0094моль) по краплям додавали при -20°С до суміші 2,2,6,6тетраметилпіперидину (0,0094моль) в ТГФ (20мл) в потоці Ν2. Суміш перемішували при -20°С протягом 20 хвилин, потім охолоджували до -70°С. Додавали розчин 6-бром-2-хлор-3-фенілхіноліну с) Одержання проміжної сполуки 28 86952 42 (0,0062моль) в ТГФ (40мл). Суміш перемішували при -70°С протягом 1 години. Додавали розчин проміжної сполуки 21 (0,0094моль) в ТГФ (25мл). Суміш перемішували при температурі від -70°С до кімнатної температури протягом 18 годин. Додавали Н2О та ЕtOАс. Органічний шар промивали насиченим розчином NaCl, сушили (MgSO4), фільтрували та розчинник випарювали. Залишок (4,3г) очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: DCM/MeOH/NH4OH, 97/3/0,1; 10мкм). Чисті фракції збирали та розчинник випарювали, одержуючи 0,77г проміжної сполуки 24 (23%). Вищеописаним способом були отримані нижченаведені проміжні сполуки. 1,6Μ розчин бутиллітію (0,029моль) додавали при -10°С до розчину N-пропіл-1-пропанаміну (0,029моль) в ТГФ (50мл) в потоці N2. Суміш перемішували протягом 20 хвилин, потім охолоджували до -70°С. Додавали розчин проміжної сполуки 2 (0,024моль) в ТГФ (30мл). Суміш перемішували при -70°С протягом 1 години. Додавали розчин 3(диметиламіно)-1-(2-тієніл)-1-пропанону 43 (0,029моль) в ТГФ (20мл). Суміш перемішували при -70°С протягом 1 години, потім доводили до 20°С та екстрагували EtOAc. Органічний шар відокремлювали, сушили (MgSO4), фільтрували та розчинник випарювали. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: DCM/MeOH/NH4OH. 96/4/0,1; 20-45мкм). Чисті фракції збирали та розчинник випарювали. Залишок (4,65г) кристалізували з DIPE. Осад відфільтровували та сушили, одержуючи 2,7г проміжної сполуки 28 (т.пл.: 168°С). Матковий розчин випарювали, одержуючи ще 1,7г проміжної сполуки 28. d) Одержання проміжної сполуки 25 1,6Μ розчин бутиллітію (0,0112моль) по краплям додавали при -20°С до розчину N-(1метилетил)-2-пропанаміну (0,0112моль) в ТГФ (20мл) в потоці Ν2. Суміш перемішували при -20°С протягом 30 хвилин, потім охолоджували до -70°С. Додавали розчин проміжної сполуки 17 (0,0094моль) в ТГФ (20мл). Суміш перемішували протягом 45 хвилин. Додавали розчин проміжної сполуки 21 (0,0112моль) в ТГФ (10мл). Суміш перемішували при -70°С протягом 2 годин, виливали в Н2О при -30°С та екстрагували ЕtOАс. Органічний шар відокремлювали, сушили (MgSO4), фільтрували та розчинник випарювали. Залишок (4г) очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: DCM/MeOH, 98/2; 1540мкм). Чисті фракції збирали та розчинник випарювали. Залишок (3г) кристалізували з DIPE. Осад відфільтровували та сушили, одержуючи 1,94г проміжної сполуки 25 (43%) (т.пл.: 140°С). e) Одержання проміжної сполуки 26 86952 44 1,6Μ розчин бутиллітію (0,013моль) по краплям додавали при -30°С до суміші N-(1метилетил)-2-пропанаміну (0,013моль) в ТГФ (20мл) в потоці Ν2. Суміш перемішували при -20°С протягом 30 хвилин, потім охолоджували до -70°С. Додавали розчин 2-хлор-4-метил-3-фенілхіноліну (0,011моль) в ТГФ (20мл). Суміш перемішували протягом 45 хвилин. Додавали розчин проміжної сполуки 21 (0,013моль) в ТГФ (10мл). Суміш перемішували при -70°С протягом 2 годин, виливали в Н2О та екстрагували ЕtOАс. Органічний шар відокремлювали, сушили (MgSO4), фільтрували та розчинник випарювали. Залишок (5г) очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: DCM/MeOH, 98/2; 15-40мкм). Чисті фракції збирали та розчинник випарювали, одержуючи 4г проміжної сполуки 26 (78%). f) Одержання проміжної сполуки 27 1,6Μ розчин бутиллітію в гексані (0,0075моль) по краплям додавали при -70°С до суміші проміжної сполуки 14 (0,0062моль) в ТГФ (20мл) в потоці N2. Суміш перемішували при -70°С протягом 1 години. Додавали розчин проміжної сполуки 21 (0,0075моль) в ТГФ (10мл) при -70°С. Суміш перемішували при температурі від -70°С до кімнатної температури протягом 18 годин. Додавали Н2О. Суміш екстрагували EtOAc. Органічний шар промивали насиченим розчином NaCl, сушили (MgSO4), фільтрували та розчинник випарювали. Залишок (3г) очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: DCM/MeOH/NH4OH, 97/3/0,1; 15-40мкм). Чисті фракції збирали та розчинник випарювали, одержуючи 1,1г проміжної сполуки 27 (39%). Вищеописаним способом були отримані нижченаведені проміжні сполуки. 45 В. Одержання кінцевих сполук Приклад В1 а) Одержання сполуки 1 1,6Μ розчин бутиллітію (0,0019моль) по краплям додавали при -70°С до суміші проміжної сполуки 8 (0,0016моль) в ТГФ (5мл) в потоці Ν2. Суміш 86952 46 перемішували при -70°С протягом 1 години. Додавали розчин проміжної сполуки 21 (0,0019моль) в ТГФ (2мл). Потім додавали Н2О. Суміш екстрагували DCM. Органічний шар відокремлювали, сушили (MgSO4), фільтрували та розчинник випарювали. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: DCM/MeOH/NH4OH, 98/2/0,1; 10мкм). Чисті фракції збирали та розчинник випарювали, одержуючи 0,2г сполуки 1 (28%, МН+: 449). Вищеописаним способом були отримані нижченаведені кінцеві сполуки. 47 b) Одержання сполуки 2 Бутиллітій (0,0035моль) по краплям додавали при -20°С до розчину N-(1-метилетил)-2пропанаміну (0,0034моль) в ТГФ (10мл) в потоці N2. Суміш перемішували при -20°С протягом 20 хвилин, потім охолоджували до -70°С. Додавали розчин проміжної сполуки (0,0029моль) в ТГФ (10мл). Суміш перемішували при -70°С протягом 2 годин. Потім додавали розчин проміжної сполуки 21 (0,0032моль) в ТГФ (10мл) при -70°С. Суміш перемішували при -70°С протягом 3 годин, виливали в суміш води з льодом та екстрагували DCM. Органічний шар відокремлювали, сушили (MgSO4), фільтрували та розчинник випарювали. Залишок (1,4г) очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: DCM/MeOH/NH4OH, 99/1/0,1; 15-40мкм). Необхідну фракцію збирали та розчинник випарювали. Залишок (0,968г) очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: DCM/MeOH/NH4OH, 98/2/0,2; 1540мкм). Чисті фракції збирали та розчинник випарювали. Залишок сушили, одержуючи 0,151г сполуки 2(11%, масло). 86952 48 Приклад В2 а) Одержання сполуки 3 30% розчин MeONa (2мл) додавали при кімнатній температурі до суміші проміжної сполуки 23 (0,002моль) в МеОН (2мл). Суміш перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі, виливали на лід та екстрагували DCM. Органічний шар відокремлювали, сушили (MgSO4), фільтрували та розчинник випарювали. Залишок (0,62г) очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: DCM/MeOH/NH4OH, 95/5/0,5; 15-40мкм). Чисті фракції збирали та розчинник випарювали. Отриманий залишок (0,39г) кристалізували з DIPE. Осад відфільтровували та сушили, одержуючи 0,15г сполуки 3 (т.пл.: 66°С). Вищеописаним способом були отримані нижченаведені кінцеві сполуки. 49 86952 50 51 b) Одержання сполуки 4 Суміш проміжної сполуки 25 (0,0004моль) та піролідину (0,0021моль) перемішували при 90°С протягом ночі, виливали в Н2О та екстрагували 86952 52 DCM. Органічний шар відокремлювали, сушили (MgSO4), фільтрували та розчинник випарювали. Залишок (0,18г) очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: DCM/MeOH/NH4OH, 98/2/0,1; 10мкм). Необхідну фракцію збирали та розчинник випарювали, одержуючи 0,043г сполуки 4 (20%, МН+: 516). Вищеописаним способом були отримані нижченаведені кінцеві сполуки. 53 с) Одержання сполуки 5 Суміш проміжної сполуки 25, 2фуранілборонової кислоти (0,0012моль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0,0013моль) та 2Μ розчину Na2CO3 (0,002моль) в диметиловому ефірі (7мл) перемішували при 90°С протягом ночі, потім 86952 54 виливали в Н2О та екстрагували DCM. Органічний шар відокремлювали, сушили (MgSO4), фільтрували та розчинник випарювали. Залишок (0,2г) очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: DCM/MeOH, 95/5; 1540мкм). Чисті фракції збирали та розчинник випарювали. Залишок (0,12г) очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: DCM/MeOH/NH4OH, 99/1/0,1; 20мкм). Чисті фракції збирали та розчинник випарювали, одержуючи 0,06г сполуки 5 (28%, т.пл.: 130°С). Вищеописаним способом були отримані нижченаведені кінцеві сполуки. 55 d) Одержання сполуки 6 Суміш проміжної сполуки 35 (0,0005моль), метилборонової кислоти (0,0011моль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0,0005моль) та 2Μ розчину K2СО3 (0,0028моль) в диметиловому ефірі (10мл) та МеОН (3мл) перемішували при 100°С протягом 24 годин, потім охолоджували до кімнат e) Одержання сполуки 7 Суміш проміжної сполуки 23 (0,0019моль), морфоліну (0,0021моль) та K2СО3 (0,3г) в ацетонітрилі (10мл) перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі, виливали на 86952 56 ної температури. Додавали Н2О. Суміш екстрагували ЕtOАс. Органічний шар промивали насиченим розчином NaCl, сушили (MgSO4), фільтрували та розчинник випарювали. Залишок (0,19г) за допомогою колоночної хроматографії на кромасилі (елюент: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1; 10мкм). Чисті фракції збирали та розчинник випарювали, одержуючи 0,06г сполуки 6 (28%, МН+: 387, масло). Вищеописаним способом була отримана нижченаведена кінцева сполука. лід та екстрагували DCM. Органічний шар відокремлювали, сушили (MgSO4), фільтрували та розчинник випарювали. Залишок (0,58г) очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: DCM/MeOH/NH4OH, від 95/5/0,1 до 94/6/0,5; 15-40мкм). Необхідну фракцію збирали та розчинник випарювали. Отриманий залишок (0,04г) кристалізували з DIPE. Осад відфільтровували та сушили, одержуючи 0,023г сполуки 7 (т.пл.: 70°С). Вищеописаним способом були отримані нижченаведені кінцеві сполуки. 57 86952 58 59 86952 60
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюQuinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors
Автори англійськоюGuillemont Jerome Emile George, Pasquier Elisabeth Therese Jeanne, Lancois David Francis Alain
Назва патенту російськоюПроизводной хинолина и их применение как микобактериальных ингибиторов
Автори російськоюЖильмон Жером Эмиль Жорж, Паскье Элизабет Тереза Жанна, Ланкуа Давид Франсис Ален
МПК / Мітки
МПК: C07D 401/04, C07D 405/06, C07D 215/14, A61K 31/47, C07D 409/04, C07D 215/22, C07D 409/14, A61K 31/4709, C07D 215/38, C07D 405/14, C07D 401/12, C07D 405/04, C07D 401/06, C07D 401/14, C07D 405/12
Мітки: хіноліну, мікобактеріальних, застосування, похідні, інгібіторів
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/40-86952-pokhidni-khinolinu-ta-kh-zastosuvannya-yak-mikobakterialnikh-ingibitoriv.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні хіноліну та їх застосування як мікобактеріальних інгібіторів</a>