Сіль (e)-n-(2-амінофеніл)-3-{1-[4-(1-метил-1н-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1н-пірол-3-іл}-акриламіду (варіанти)

Реферат: Солі (Е)-N-(2-амінофеніл)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1Н-пірол-3-іл}акриламіду вибрані з групи, що містить гідробромід, метансульфонат, геміетан-1,2дисульфонат, бензенсульфонат, толуєнсульфонат та 2-нафталінсульфонат. UA 106351 C2 (12) UA 106351 C2 UA 106351 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь застосування винаходу Винахід належить до солей (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду, які застосовуються у фармацевтичній промисловості для одержання фармацевтичних композицій. Передумови створення винаходу Транскрипційна регуляція в клітинах є комплексним біологічним процесом. Одним головним принципом є регуляція посттрансляційної модифікації гістонових білків, а саме гістонових білків H2A/B, H3 і H4, які формують комплекс октамеру корового гістону. Ці комплексні N-кінцеві модифікації біля лізинових залишків ацетилуванням або метилюванням і біля серинових залишків фосфорилюванням утворюють частину так званого "гістонового кода" (Strahl & Ellis, Nature 403, 41-45, 2000). В простій моделі ацетилювання позитивно заряджених залишків лізину знижує спорідненість до негативно зарядженої ДНК, яка тепер стає доступною для вступлення транскрипційних факторів. Ацетилювання та діацетилювання гістонів каталізується гістонами ацетилтрансферази (HAT) та гістондеацетилази (HDAC). HDAC пов'язані з комплексами транскрипційних репресорів, переключенням хроматину в транскрипційно неактивні, тихі структури (Marks та інш. Nature Рак Rev 1, 194-202, 2001). Протилежні захвати справедливі для HAT, які асоційовані з комплексами транскрипційних активаторів. До цих пір були описані три різних класи HDAC, зокрема клас I (HDAC 1-3, 8) з Mr=42-55 кДа в основному розміщені в ядрі та чутливі до інгібування Трихостатином A (TSA), клас II (HDAC 4-7, 9, 10) з Mr=120-130 кДа та TSA + чутливістю та клас III (Sir2 гомологи), які досить відмінні за їх NAD залежності та TSA нечутливістю (Ruijter та інш. Biochem.J. 370, 737-749, 2003; Khochbin та інш. Curr Opin Gen Dev 11, 162-166, 2001; Verdin та інш. Trends Gen 19, 286-293, 2003). HDAC 11 з Mr=39 кДа був недавно клонований та відображає гомологію членів родини класу I та II (Gao та інш. J Biol Chem 277,25748-25755, 2002). HAT та HDAC існують у великих комплексах разом з фактором транскрипції та платформою білків у клітинах (Fischle та інш. Moi Ceil 9, 45-47, 2002). Неочікувано, але лише біля 2 % всіх генів регулюється ацетилуванням гістону по оцінкам на основі диференціальних аналізів 340 генів та TSA як посилання HDI (von Lint та інш. Gene Expression 5, 245-253, 1996). Нові дослідження з SAHA в багаточисельних мієломах кліток показали, що ці транскрипційні зміни можуть бути згруповані в різних функціональних класах генів, що важливо, наприклад для регуляції апоптозу або проліферації. (Mitsiades та інш. Proc Natl Acad Sci 101, pp540, 2004). Субстрати відрізняються від існуючих гістонових білків. До HDAC належать фактори транскрипції, такі як p53 та TFII E / або супроводжуючі такі як Hsp90 (Johnstone & Licht, Cancer Cell 4, 13-18, 2003). Тому правильною назвою для HDAC буде лізино специфічні білки діацетилази. Як наслідок цих висновків, інгібітори HDAC ефективні не лише для структури хроматину та транскрипції генів, а також для функції білка та стабільності регулювання ацетилювання білка в цілому. Ця функція HDAC в ацетилюванні білка може також мати важливе значення для розуміння термінової репресії генів шляхом лікування HDis (von Lint та інш. Gene Expression 5, 245-253, 1996). В зв'язку з цим трансформація білків, що приймають участь в онкогенних трансформаціях, регулювання апоптозу та зростання злоякісних клітин мають особливе значення. Різні публікації підкреслюють важливість ацетилування гістонів для розвитку раку. (огляд Kramer та інш. Trends Endocrin Metabol 12, 294-300, 2001; Marks та інш. Nature Cancer Rev 1, 194-202, 2001). Ці хвороби включають (i) мутації HAT цАМФ-відповідального елемента, що зв'язує білок (CBP), пов'язаний з синдромом Рубінштейна-Тейбі, ракова схильність (Murata та інш. Hum Mol Genet 10,1071-1076, 2001), (ii) аберантний рекруітмент HDAC1 активності транскрипційних факторів при гострій промієлоцитній лейкемії (APL) PML-рецептором ретиноївої кислоти a гібридного гену (He та інш. Nat genet 18, 126-135, 1998), (iii) аберантний рекруітмен HDAC активності зверхекспресією BCL6 протеїнів в неходженських лімфомах (Dhordain та інш. Nuceic Acid Res 26, 4645-4651, 1998), та нарешті (iv) аберантний рекруітмен HDAC активності AML-ETO гібридним білком при гострій мієлоїдній лійкемії (AML M2 підтип; Wang та інш. Proc Natl Acad Sci USA 95, 10860-10865, 1998). В цьому підтипі AML, рекруітмент HDAC1 активність призводить до мовчання генів, диференціації блоку та онкогенних трансформацій. (v) HDAC1 нокаут гена у мишей показало, що HDAC1 має глибокі функції в ембріональній waf1 klp1 клітинній проліферації, подавляючи циклін-залежні інгібітори кінази p21 та p27 (Lagger та waf1 інш. Embo J. 21, 2672-2681, 2002). З p21 індукований HDis в багатьох кліткових лініях, HDAC1 1 UA 106351 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 може бути важливим компонентом в проліферації ракових клітин. Ініційовано досліди з виключенням генів на основі малої інтерферуючої РНК (міРНК) в HeLa клітинах на підтримку цієї гіпотези (Glaser та інш. 310, 529-536, 2003). (vi) HDAC2 є зверхекспресією у рака товстої кишки при конститутивній активації wnt/βcatenin/TCF, що сигналізує про шлях метаболізму функціонального білка аденоматозного поліпоза товстої кишки (APC), як було повідомлено не так давно Zhu та інш. (Cancer cell 5, 455463, 2004). На молекулярному рівні, велика кількість опублікованих даних з різними інгібіторами HDAC такими, як трихостатин А (TSA) показали, що велика кількість відповідних генів раку були waf1 активовані або пригнічені. До них відносяться p21 , Циклін Е, трансформуючий фактор росту β (TGFβ), p53 або ген-супресор пухлинного росту синдрому Гіппеля-Ліндау (СГЛ), які являються активованими, в той час як Всl-XL, bc12, фактор що індукує гіпоксію (HIF)1α, фактор росту ендотелія судин (VEGF) та циклін A/D являються пригніченими HDAC інгібітором (розглянуто Kramer та інш. Trends Endocrin Metabol 12, 294-300, 2001). HDAC інгібітори арестовують клітини в G1 та G2/M впродовж клітинного циклу та виснажують S-фазу клітин, як показано на депсипептиді в якості прикладу (Sandor та ін., British J Cancer 83, 817-825, 2000). HDAC інгібуючі сполуки індукують p53 та незалежний від каспази 3/8 апоптоз та мають широку протипухлинну активність. Також була описана протиангіогенна активність, яка могла бути пов'язана з пригніченням VEGF та HIF1α. Таким чином, ефект інгібування HDAC пухлинних клітин на різних молекулярних рівнях та при білках складної молекулярної структури є досягнутим. Цікаво, що HDAC інгібітори були знайдені щоб індукувати клітинне диференціювання та ця 5 фармакологічна активність могла сприяти їх анти-раковій активності в такій же мірі. Наприклад, недавно було показано, що субероіланілід гідроксамової кислоти (SAHA) індукує диференціацію клітинних ліній пухлин молочної залози, наприклад ресинтез мембрани глобулярного білка молочного жиру (MFMG), глобулярного білка молочного жиру та ліпіду. (Munster та інш. Cancer Res. 61, 8492, 2001). Існує зростаюча раціональність для синергізма інгібіторів HDAC з хіміотерапевтичними, а також з ліками проти конкретно визначеного раку. Наприклад, синергізм був показаний для SAHA з інгібітором кінази/cdk флавопіридол (Alemenara та інш. Leukemia 16, 1331-1343, 2002), для LAQ-824 з з інгібітором bcr-abl кінази Glivec в CML клітинах (Nimmanapalli та інш. Cancer Res. 63, 5126-5135, 2003), для SAHA та Трихостатин A (TSA) з етопосидом (VP16), цисплатін та доксорубіцин (Kim та ін. Cancer Res. 63, 7291-7300, 2003) та LBH589 з інгібітором hsp90 17алліл -аміно-деметокси-гелданаміцин (17-AAG; George та інш. Blood online, Oct.28, 2004). Також було показано, що HDAC інгібування є причиною реекспресії естрогена або андрогенних рецепторів в ракових клітинах молочної залози та простати із здатністю до повторної сенсибілізації цих пухлин до анти-гормональної терапії (Yang та інш. Cancer Res. 60, 6890-6894, 2000; Nakayama та інш. Lab Invest 80, 1789-1796, 2000). HDAC інгібітори з різних хімічних класів були описані в літературі у чотирьох найбільш важливих класах, а саме (i) аналоги гідроксамової кислоти, (ii) аналоги бензаміда, (iii) циклічні пептиди/пептоліди та (iv) аналоги жирних кислот. Широкий опис відомих HDAC інгібіторів були опубліковані недавно Miller та ін. (J Med Chem 46, 5097-5116, 2003). Існують лише обмежені дані, які опубліковані відносно специфічності цих інгібіторів гістондеацетилази. В основному більшість гідроксаматів на основі HDI не являються специфічними з точки зору класу I та II HDAC ензимів. Наприклад, TSA інгібують HDAC 1, 3, 4, 6 та 10 з величинами IC50 біля 20нM, тоді як HDAC8 був інгібований з IC50=0.49 µM (Tatamiya та ін., AACR Annual Meeting 2004, Abstract #2451). Але є виключення, такі як експериментальний HDI Tubacin, селективний для класу II ензима HDAC 6 (Haggarty та ін. Proc natl Acad Sci USA 100, 4389-4394, 2003). Крім того, виявляються дані по класу I селективності бензаміда HDIs. MS-275 інгібований клас I HDAC1 та 3 з IC50=0.51 µM та 1.7 µM, відповідно. Для порівняння клас II HDAC 4, 6, 8 5 та 10 були інгібовані з IC50 величинами >100 µM, 82.5 µM та 94.7 µM, відповідно, (Tatamiya та ін., AACR Annual Meeting 2004, Abstract #2451). До цих пір не ясно, якщо специфіка до ензимів класу I або II HDAC або визначеному єдиному ізоферменту повинна бути вище відносно терапевтичної ефективності та індексу. Клінічні дослідження стосовно раку з HDAC інгібіторами тривають, а саме з такими, як SAHA (Merck Inc.), Вальпроєва кислота, FK228 / Депсипептид (Gloucester Pharmaceuticals / NCI), MS275 (Berlex-Schering), NVP LBH-589 (Novartis), PXD-101 (Topotarget/Curagen), MGCD0103 (Methylgene Inc) та Півалоілоксіметилбутират/Піванекс (Titan Pharmaceuticals). Ці дослідження показали перші докази клінічної ефективності, підкреслені недавно частковими та повними реакціями на FK228 / Депсипептид у пацієнтів з периферичною T-клітинною лімфомою (Plekarz 2 UA 106351 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 та інш. Blood, 98, 2865-2868, 2001) та дифузною крупноклітинною В-клітинною лімфомою з SAHA (Kelly та ін. J. Clin. Oncol. 23, 3923-3931, 2005). Недавні публікації також показали можливе медичне застосування HDAC інгібіторів при хворобах, що відрізняються від раку. Ці хвороби включають системну еритематозну вовчанку (Mishra та ін. J Clin Invest 111, 539-552, 2003, Reilly та ін. J. Immunol. 173, 4171-4178, 2004), ревматоїдний артрит (Chung та ін. Mol Therapy 8, 707-717, 2003; Nishida та ін. Arthritis & Rheumatology 50, 3365-3376, 2004), запалювальні захворювання (Leoni та ін. Proc Natl Acad Sci USA 99, 2995-3000, 2002) та нейродегенеративні захворювання такі як хвороба Хантінгтона (Steffan та ін. Nature 413, 739-743, 2001, Hockly та ін. Proc Natl Acad Sci USA 100(4):2041-6, 2003). Хіміотерапія раку була створена на основі концепції, що ракові клітини з неконтрольованим розповсюдженням високою пропорцією клітин в мітотичному поділі переважно гинуть. Стандартні хіміотерапевтичні препарати проти раку, в решті решт, вбивають ракові клітини при індукції програмованої клітинної смерті ("апоптоз") шляхом захвату основних клітинних процесів та молекул, а саме РНК/ДНК (агенти алкілювання та карбамілювання, аналоги платини та інгібітори топоізомерази), метаболізм (препарати цього класу називаються анти-метаболіти) також як і апарат міотичного веретина (стабілізуючі та дестабілізуючі інгібітори тубуліну). Інгібітори гістонів дезацетилази (HDIs) представляють собою новий клас препаратів по боротьбі проти раку з диференціацією та індукуючу апоптоз активність. Шляхом захвату гістондеацетилази, HDIs ефект ацетилації гістона (білка) та хроматинова структура, індукуючи комплекс транскрипційного репрограмування, прикладом чого є реактивація генів-супресорів пухлин та пригнічення онкогенів. Окрім здійснення ацетилування залишків N-термінального лізину всередині гістонових білків, існують не-гістонові цілі важливі для біології ракової клітини такі як білок температурного шоку 90 (Hsp90) або p53 білок-супрессор пухлинного росту. Медичне застосування HDIs не може бути обмежено в терапії раку, так як було показано ефективність в моделях для запалювальних захворювань, ревматоїдного артриту та нейродегенерації. Бензоїл або пірроліл пропенаміди, заміщені ацетилом описані в загальнодоступній літературі як HDAC-інгібітори, де з'єднуються алкіл-групи в положенні 2 або 3 пірольного каркасу. (Mai та ін., Journal Med.Chem. 2004, Vol. 47, No. 5, 1098-1109; або Ragno та ін., Journal Med.Chem. 2004, Voi. 47, No. 5, 1351-1359). Крім того похідні гідроксамової кислоти заміщені пірролілом описані в US4960787 як інгібітори ліпоксигенази або в US6432999 як інгібітори циклооксігенази. Різні сполуки, які називаються інгібіторами HDAC, описані в WO 01/38322; Journal Med. Chem. 2003, Vol. 46, No. 24, 5097-5116; Journal Med. Chem. 2003, Vol. 46, No. 4, 512-524; Journal Med. Chem. 2003, Vol. 46, No. 5, 820-830; та в Current Opinion Drug Discovery 2002, Vol. 5, 487499. Звертаючись до потреби, що залишається в даній галузі у нових, таких, що добре переносяться та більш ефективних інгібіторах HDAC, WO 2006/097474 описує нові похідні Nсульфонілпіррола, які суттєво відрізняються від сполук, які існують в даній галузі та являються ефективними інгібіторами гістондеацетилази, що мають неочікувані та особливо вигідні властивості. Серед них прикладом є хлористоводнева сіль (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1Hпіразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіда. Тим не менш, сполуки, що описані в WO 2006/097474 все ще не вигідні через відносно низьку розчинність або високу гігроскопічність. Опис винаходу Відповідно до першого аспекту дійсного винаходу, синтезовано нові солі (E)-N-(2-амінофеніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду, які більш детально описані нижче і неочікувано показують більш високі показники розчинності ніж вільна основа і мають вищу стабільність ніж сіль гідрохлориду (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду як описано WO 2006/097474. Ці солі відображають різні поліморфні форми, що може також привести до кращої біодоступності лікарської речовини. Таким чином, дійсний винахід належить в першому загальному аспекті до визначених солей (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}акриламіду, які характеризуються покращеними показниками розчинності та більш низьку гігроскопічність, якщо порівнювати з відомимою гідрохлоридною сіллю. В додатковому аспекті дійсний винахід належить до солей (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл]-акриламіду, вибраних з групи, що 3 UA 106351 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включає гідробромід, метансульфонат, гемі-етан-1,2-дисульфонат, бензенсульфонат, толуенсульфонат та 2-нафталінсульфонат. Особливо переважним аспектом дійсного винаходу є толуенсульфонатна сіль (E)-N-{2аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду. Неочікувано з'ясували, що ця сіль має особливо великі швидкості розчинення, на додаток до високої розчинності, а також підвищеної стабільності, в порівнянні з відомою сіллю гідрохлориду, і як очікується, показує чудові фармокінетичні властивості in vivo. В третьому аспекті дійсний винахід належить до визначених поліфморфів гідроброміду, метансульфонату, гемі-етан-1,2-дисульфонату, бензенсульфонату, толуенсульфонату та солі 2нафталінсульфонату, відповідно, (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламід, який характеризується їх відповідними powder X-ray diffractograms і, зокрема, та in particular by the main peaks of their respective powder X-ray diffractograms. их соответствующими порошок дифрактограммах и, в частности, основные пики их соответствующих порошок дифрактограммах Короткий опис фігур Фігура 1: діаграма порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) частково аморфного (E)-N-(2аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду Фігура 2: ПРД діаграма кристалічного поліморфу А {E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду Фігура 3: ПРД діаграма кристалічного поліморфу В (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду Фігура 4: ПРД діаграма моногідрохлориду 10) 2Тета 4.2 9.9 10.5 11.5 12.8 16.3 19.7 21.1 23.2 24.1 24.5 І (відн.) 100.0 15.0 15.6 11.2 16.6 58.5 21.9 11.3 38.5 12.6 11.2 5 UA 106351 C2 Продовження таблиці 1 25.9 27.3 32.6 5 10 21.9 18.2 11.2 Кристалічний поліморф A 10.0 г дигідрохлорид (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду {19.2 ммоль) було оброблено сумішшю 300 мл ТГФ (тетрагідрофуран) і 375 мл водного розчину Na2C03 (8 %). Водна фаза була відділена та екстрагована 100 мл ТГФ. Спільна органічна фаза була оброблена 235 мл води і органічну фазу суміші випаровували. До цього, вільну основу відділяли як коричневу суху речовину. Водний розчин передивали з одного посуду в інший, і залишок розчиняли в 120 мл ТГФ, адсорбували 100 г силікагелем-60 (Merck) і проводили хроматографію 470 г силікагеля-60 (Merck). Сполука була добута CHCI3/MeOH (20:1). Продукт, що містить фракції обережно випарюють. Було одержано 6.00 г безбарвної сухої речовини. Характеристичні піки діаграми рентгенівської порошкової дифрактометрії цієї солі по суті підсумовані в таблиці 2 і по суті показані на Фігурі 2. 15 Таблиця 2: ПРД діаграма кристалічного поліморфу А (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-{1-метил-1H-піразол-4-іл)бензолсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду включає наступні піки (відносна інтенсивніть > 10) 2Тета І (відн.) 12.0 14.5 14.9 15.6 17.5 18.1 18.7 20.2 21.1 21.5 22.4 23.1 24.9 25.7 26.5 20 25 14.9 32.4 28.4 26.2 28.1 36.8 56.3 100.0 40.7 20.6 16.4 43.7 11.0 13.7 57.0 Кристалічний поліморф B 20.0 г дигідрохлорид (E)-N-(2-Аміно-феніл)-3-{1 -[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду було суспендовано в 200 мл води та 100 мл етанолу. Додавали 8.7 мл водного розчину аміаку (25 %) і суспензію збовтували протягом 1 години. Суспензію фільтрували, осад на фільтрі промивали 100 мл води та висушували. Була одержана не зовсім біла суха речовина (16.4 г). Суха речовина (10.0 г) була суспендована в 200 мл етанола і нагрівалась в колбі зі зворотним холодильником протягом 10 хв. Після охолодження до кімнатної температури суспензію фільтрували і висушували. Була одержана не зовсім біла суха речовина (8.8 г). Характеристичні піки діаграми рентгенівської порошкової дифрактометрії цієї солі по суті підсумовані в таблиці 3 і по суті показані на фігурі 3. 6 UA 106351 C2 Таблиця 3: ПРД діаграма кристалічного поліморфу В (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду включає наступні піки (відносна інтенсивніть > 10) 2Тета І (відн.) 13.9 15.3 16.9 18.9 19.8 21.5 21.9 22.2 23.7 24.2 25.6 27.8 28.0 5 10 15.7 100.0 37.7 48.6 41.3 13.6 16.3 15.9 29.3 28.3 13.5 17.9 15.5 Моногідрохлорид (E)-N-{2-Аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]1H-пірол-3-іл}-акриламіду До 225 мг (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1Hпірол-3-іл}-акриламіду (0.50 ммоль) в 20 мл розчину теплого метанолу був доданий по краплям розчин (3.13 мл, 0,5 ммоль) HCl в метанолі (до 4 мл 4N HCIводний був доданий метанол до кінцевих 100 мл = 0.16 ммоль/мл). Терміново жовтувате масло розділили. Додаванням діетилового ефіру (10 мл) повне розділення було закінчено. Одержану суху речовину висушували всю ніч. Вихід: 248 мг (102 %); жовтувата суха речовина; Тпл: 150-164 °C, агломерат. Сполука містить 0.91HCI/моль. Характеристичні піки діаграми рентгенівської порошкової дифрактометрії цієї солі по суті підсумовані в таблиці 4 і по суті показані на фігурі 4. Таблиця 4: ПРД діаграма моногідрохлорид (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду включає наступні піки (відносна інтенсивніть > 10) 2Тета І (відн.) 6.7 9.1 13.4 22.2 27.0 47.4 65.0 70.1 100.0 72.2 15 20 25 Дигідрохлорид (E)-N-(2-Аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1Hпірол-3-іл}-акриламіду 5.0 г [2-((E)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}акрилоїламіно)-феніл]-карбманінова кислота терт-бутилового естеру була суспендована в 90 мл ТГФ і 7.5 мл води. Додавали 7.5 мл водної соляної кислоти (37 %) і суспензію перемішували при 60 °C протягом 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури суспензію фільтрували, осад на фільтрі промивали 20 мл ТГФ і висушували. Була одержана не зовсім біла суха речовина (3.7 г). Сполука містить 1.82 HCI/моль. Характеристичні піки діаграми рентгенівської порошкової дифрактометрії цієї солі по суті підсумовані в таблиці 5 і по суті показані на фігурі 5. 7 UA 106351 C2 Таблиця 5: ПРД діаграма кристалічного дигідрохлориду (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду включає наступні піки (відносна інтенсивніть > 10) 2Тета І (відн.) 5.8 6.7 13.9 14.3 16.5 17.5 17.8 18.3 19.4 20.8 23.0 23.3 23.6 23.8 24.2 24.3 24.7 25,5 26.2 26.7 26.9 27.1 27.8 28.0 28.5 28.8 29.1 29.3 32.0 5 10 15 20 27.6 13.7 13.3 100.0 36.6 48.9 12.2 14.7 20.1 17.9 13.9 12.6 33.4 12.6 28.5 31.4 16.0 55.1 46.0 11.8 13.8 19.7 17.2 22.3 14.1 10.6 16.2 10.6 11.1 Гідробромід (E)-N-(2-Аміно-феніл)-3-{1-[4-{1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1Hпірол-3-іл}-акриламіду До 0.21 г (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол3-іл}-акриламіду в 4 мл ТГФ був краплями доданий розчин 0.169 мл 48 %-HBr (169 мкл, 1.5 ммоль) в 4 мл ТГФ. Суха речовина відділена, і була оброблена діетилетером. Одержану кристалічну суху речовину відділяли і висушували протягом всієї ночі. Вихід: 287 мг (100 %); Тпл: 200 °C, агломерат. Сполука містить 1.86 HBr/моль. Метансульфонат (E)-N-{2-Аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]1H-пірол-3-іл}-акриламіду Частково аморфний 500 мг (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3іл}-акриламіду, 10 мл води і 1 мл метанолу були нагріті до 130 °C. Додавали 0.435 мл метансульфонової кислоти. Суміш була майже розчинена. Суміш була терміново охолоджена в льодяній ванні. Під час охолодження, коричнева суха речовина відділена. Суміш була оброблена ультразвуком. Пізніше одержана суха речовина була зібрана і висушена. Молярне відношення вільної основи до метансульфонової кислоти було 1:0.95. Характеристичні піки діаграми рентгенівської порошкової дифрактометрії цієї солі по суті підсумовані в таблиці 6 і по суті показані на фігурі 6. 8 UA 106351 C2 Таблиця 6: ПРД діаграма частково аморфного метансульфонат (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]1H-пірол-3-іл}-акриламіду включає наступні піки (відносна інтенсивніть > 10) 2Тета І (відн.) 3.9 5.9 7.8 8.4 9.8 10.2 11.1 11.7 12.2 16.5 16.9 17.6 17.9 19.3 20.1 21.5 22.7 23.4 24.1 25.1 25.9 26.39 27.5 28.7 30.3 5 10 93.9 18.8 16.5 13.3 98.1 47.6 33.4 44.2 19.8 97.3 65.1 100,0 68.2 19.3 32.9 25.4 65.6 49.1 60.6 38.4 31.6 43.5 63.5 12.1 15.9 Кристалічний 250 мг (E)-N-{2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3іл}-акриламіду, 5 мл води, 0.5 мл метанолу та 0.112 мл метансульфонової кислоти було нагріто до 130 °C протягом 10 хв. Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом ночі суху речовину охолоджували і висушували. Молярне відношення вільної основи до метансульфонової кислоти було1:0.66. Характеристичні піки діаграми рентгенівської порошкової дифрактометрії цієї солі по суті підсумовані в таблиці 7 і по суті показані на фігурі 7. Таблиця 7: ПРД діаграма кристалічного метансульфонат (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-{1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]1H-пірол-3-іл}-акриламіду включає наступні піки (відносна інтенсивніть > 10) 2Тета І (відн.) 3.9 10.2 11.1 11.6 12.2 16.4 72.0 13.2 12.9 14.2 13.7 100.0 9 UA 106351 C2 Продовження таблиці 7 16.9 17.4 19.3 20.1 21.4 21.8 22.3 22.4 23.3 24.1 25.1 25.8 27.2 27.4 28.7 5 10 59.1 24.5 20.2 27.9 22.1 10.8 30.0 32.6 51.4 24.3 43.1 34.7 12.9 20.1 10.4 Гемі-етан-1,2-сульфонат (E)-N-(2-Аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду 1.00 г (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1 -[4-{1-метил-1Н-піразол-4-іл)-бензен-сульфоніл]-1H-пірол-3іл}-акриламіду було суспендовано в 20 мл води. 512 мг гідрату етандисульфонової кислоти в 5 мл води додавали і суспензію перемішували протягом 18 годин. Суспензію фільтрували і висушували. Одержували не зовсім білу суху речовину (1.09 г). Молярне відношення вільної основи до етансульфонової кислоти було 1:0.Характеристичні піки діаграми рентгенівської порошкової дифрактометрії цієї солі по суті підсумовані в таблиці 8 і по суті показані на фігурі 8. Таблиця 8: ПРД діаграма гемі-етану-1,2-сульфонат (E)-N-(2-аміно-феніл) -3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду включає наступні піки (відносна інтенсивніть > 10) 2Тета І (відн.) 7.5 11.9 13.1 16.0 17.6 19.2 21.0 22.7 23.5 23.9 25.1 26.2 26.4 15 20 27.2 16.7 12.8 100.0 19.8 20.9 21.0 63.5 11.2 16.3 41.2 13.3 22.0 Бензенсульфонат (E)-N-(2-Аміно-феніл)-3-{1-[4-{1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]1H-пірол-3-іл}-акриламіду 1.65 г (E)-N-{2-Аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензен-сульфоніл]-1H-пірол-3іл}-акриламіду було суспендовано в 30 мл води і додавали 642 мг бензолсульфонової кислоти. Суспензію перемішували протягом 26 годин, фільтрували та висушували. Одержували не зовсім білу суху речовину (2.04 г). Молярне відношення вільної основи до бензолсульфонової кислоти було 1:0.99. Характеристичні піки діаграми рентгенівської порошкової дифрактометрії цієї солі по суті підсумовані в таблиці 9 і по суті показані на фігурі 9. 10 UA 106351 C2 Таблиця 9: ПРД діаграма бензенсульфонат (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-{1-метил-1H-піразол-4-іл)бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду включає наступні піки (відносна інтенсивніть > 10) 2Тета І (відн.) 4.3 12.4 13.7 14.2 15.1 15.4 16.0 16.7 17.1 18.7 19.1 20.4 22.7 23.2 24.3 27.3 27.6 5 10 33.2 31.7 17.7 30.6 33.8 11.3 20.8 12.2 11.4 11.4 100.0 49.9 63.1 25.4 17.7 17.1 15.8 Толуол-4-сульфонат (E)-N-(2-Аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду Кристалічний поліморф A 5.0г (E)-N-{2-Аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}акриламід було суспендовано в 150 мл метанолу та додавали 2.38 г гідрату птолуолсульфонової кислоти. Розчин перемішували протягом 1 години та фільтрували через шар hyflow. Фільтрат концентрували у вакуумі до об'єму 50 мл і перемішували протягом 2 годин. Осад фільтрували і висушували. Була одержана не зовсім біла суха речовина поліморфу форми A (5.4 г). Характеристичні піки діаграми рентгенівської порошкової дифрактометрії цієї солі по суті підсумовані в таблиці 10 і по суті показані на фігурі 10. Таблиця 10: ПРД діаграма кристалічного поліморфу А толуол-4-сульфонат (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл31H-пірол-3-іл}-акриламіду A включає наступні піки (відносна інтенсивніть >10) 2Тета І (відн.) 7.0 9.7 9.9 12.8 13.9 14.7 15.0 15.5 17.8 18.0 18.5 18.9 19.6 82.6 10.8 18.9 44.8 16.2 39.1 27.3 11.6 12.3 14.1 24.9 15.0 87.4 15 11 UA 106351 C2 Продовження таблиці 10 19.9 20.5 20.7 21.0 22.7 22.9 23.5 24.5 27.0 28.1 28.6 5 100.0 18.1 16.9 20.0 36.2 23.5 19.9 19.8 13.9 18.7 14.0 Кристалічний поліморф B 100.0 г {E)-N-(2-Аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3іл}-акриламід було суспендовано в 800 мл ізопропанола. Був доданий розчин 46.8 г гідрату птолуолсульфонової кислоти в 200 мл ізопропанолу і суспензію перемішували протягом 22 годин. Суспензію фільтрували і висушували з одержанням не зовсім білої сухої речовини поліморфу форми В (139.4 г). Характеристичні піки діаграми рентгенівської порошкової дифрактометрії цієї солі по суті підсумовані в таблиці 11 і по суті показані на фігурі 11. 10 Таблиця 11: ПРД діаграма кристалічного поліморфу В толуол-4-сульфонат (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]1H-пірол-3-іл}-акриламіду включає наступні піки (відносна інтенсивніть >10) 2Тета І (відн.) 6.0 9.6 10.0 10.5 11.6 12.0 12.5 16.1 16.6 17.2 17.6 17.8 18.1 18.7 18.9 19.4 19.7 20.5 21.2 22.1 22.9 23.3 24.1 24.4 24.7 25.0 25.9 55.8 26.0 18.6 35.1 59.9 43.1 23.4 54.5 45.2 14.1 19.3 55.1 100.0 46.3 75.3 71.6 13.3 34.3 78.0 10.1 85.6 69.3 37.7 12.7 43.0 15.0 11.2 12 UA 106351 C2 Продовження таблиці 11 26.6 26.9 27.1 27.6 28.0 28.4 28.8 29.3 30.8 32.2 33.0 5 10 12.0 34.6 12.6 25.2 36.8 16.6 13.1 22.5 15.0 11.6 11.7 Кристалічний поліморф C 1.0 г Форми B поліморфу толуол-4-сульфонат (E)-N-(2-Аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1Hпіразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду було суспендовано в 10 мл метанолу і перемішувалось при 60 °C протягом 48 годин. Суспензію охолоджували до кімнатної температури, фільтрували і висушували. Була одеражана суха речовина поліморфу форми С (825 мг). Характеристичні піки діаграми рентгенівської порошкової дифрактометрії цієї солі 30 по суті підсумовані в таблиці 12 і по суті показані на фігурі 12. Таблиця 12: ПРД діаграма кристалічного поліморфу С толуол-4-сульфонат (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]1H-пірол-3-іл}-акриламіду включає наступні піки (відносна інтенсивніть >10) 2Тета І (відн.) 8.9 11.7 13.8 14.8 15.4 16.7 17.8 18.9 19.6 19.8 20.3 20.5 21.2 21.5 21.6 22.0 22.2 23.6 24.5 25.2 25.8 26.8 26.9 27.7 28.4 29.1 83.1 100.0 22.8 24.1 46.3 60.2 29.3 60.2 40.4 63.4 76.9 11.2 31.6 42.9 59.6 31.6 10.2 27.7 11.6 12.9 12.5 24.8 10.9 20.1 10.0 17.6 13 UA 106351 C2 5 Кристалічний поліморф D 5.0 г (E)-N-(2-Аміно-феніл)-3-{1-[4-{1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3іл}-акриламіду було суспендовано в 75 мл MIBK і додано 2.34 г гідрату п-толуолсульфонової кислоти. Суспензію перемішували протягом 4 годин, фільтрували та висушували. Була одежана не зовсім біла суха речовина поліморфу форми D (6.6 г). Характеристичні піки діаграми рентгенівської порошкової дифрактометрії цієї солі по суті підсумовані в таблиці 13 і по суті показані на фігурі 13. Таблиця 13: ПРД діаграма кристалічного поліморфу D толуол-4-сульфонат (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]1H-пірол-3-іл}-акриламіду включає наступні піки {відносна інтенсивніть >10) 2Тета І (відн.) 4.8 14.5 15.4 17.1 17.6 17.7 18.7 19.1 19.6 21.0 21.2 21.6 22.5 23.9 24.8 25.9 28.4 10 15 56.7 10.0 14.9 59.5 22.0 27.7 98.3 24.9 14.2 31.3 16.6 36.2 100.0 11.4 43.0 40.3 26.1 Кристалічний поліморф E 1.0 г поліморфу форми B толуол-4-сульфонат (E)-N-(2-Аміно-феніл)-3-{1-[4-{1-метил-1Hпіразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду було суспендовано 9 мл метанола і 1 мл води і перемішувалось при кімнатній температурі протягом 24 годин. Суспензію фільтрували і висушували. Була одержана не зовсім біла суха речовина поліморфу форми E (826 мг). Характеристичні піки діаграми рентгенівської порошкової дифрактометрії цієї солі по суті підсумовані в таблиці 14 і по суті показані на фігурі 14. Таблиця 14: ПРД діаграма кристалічного поліморфу E толуол-4-сульфонат (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]1H-пірол-3-іл}-акриламіду включає наступні піки (відносна інтенсивніть >10) 2Тета І (відн.) 6.6 6.9 9.5 9.7 10.0 11.0 11.6 12.8 37.7 79.7 27.1 42.5 43.3 11.6 15.7 10.6 14 UA 106351 C2 Продовження таблиці 14 13.0 13.7 13.9 14.3 14.6 14.7 14,9 15.1 15.3 16.4 18.2 18.3 18.6 19.1 19.5 19.8 20.1 20.4 20.7 21.0 21.3 21.8 22.1 22.5 22.8 22.9 23.1 23.3 23.9 24.5 24.7 26.5 27.1 27.8 28.0 28.6 29.6 5 43.6 18.0 20.6 15.9 14.0 23.2 16.6 10.1 15.1 10.5 10.1 26.9 26.5 39.3 47.8 100.0 31.8 45.8 35.7 12.1 23.7 13.9 14.1 14.5 25.5 17.9 12.3 13.5 19.6 21.5 21.1 11.5 11.1 23.3 28.1 24.1 15.2 Кристалічний поліморф F 200 мг форми A поліморфу толуол-4-сульфонат {E)-N-(2-Аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1Hпіразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду було суспендовано в 1.8 мл етилметилкетон і 0,2 мл води і перемішувалось протягом 18 годин. Суспензію фільтрували та висушували. Була одержана не зовсім біла суха речовина поліморфу форми F (101 мг). Характеристичні піки діаграми рентгенівської порошкової дифрактометрії цієї солі по суті підсумовані в таблиці 15 і по суті показані на фігурі 15. 10 15 UA 106351 C2 Таблиця 15: ПРД діаграма кристалічного поліморфу F толуол-4-сульфонат (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]1H-пірол-3-іл}-акриламіду включає наступні піки (відносна інтенсивніть >10) 2Тета І (відн.) 5.3 10,5 11.4 15.1 18.3 18.6 18.8 19.3 20.4 22.6 22.9 23.3 25.0 28.0 5 100.0 70.0 10.3 18.4 19.0 85.6 55.5 11.1 14.0 10.6 42.9 13.7 11.2 15.3 Кристалічний поліморф G 1.00 г форми C поліморфу толуол-4-сульфонат (E)-N-(2-Аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1Hпіразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду було суспендовано в 9 мл ацетона та 1 мл води і перемішувалось протягом 24 годин. Суспензію фільтрували та висушували. Була одержана не зовсім біла суха речовина поліморфу форми G (867 мг). Характеристичні піки діаграми рентгенівської порошкової дифрактометрії цієї солі по суті підсумовані в таблиці 16 і по суті показані на фігурі 16, 10 Таблиця 16: ПРД діаграма кристалічного поліморфу G толуол-4-сульфонат (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]1H-пірол-3-іл}-акриламіду включає наступні піки (відносна інтенсивніть >10) 2Тета І (відн.) 6.6 8.9 9.5 9.7 10.2 10.3 11.5 13.0 13.2 14.3 15.1 16.4 17.0 18.3 18.6 18.9 19.2 19.4 100.0 16.0 36.6 31.7 13.2 10.3 27.9 12.6 18.5 11.2 13.8 19.3 12.6 18.6 40.1 13.2 43.2 21.0 16 UA 106351 C2 Продовження таблиці 16 19.8 20.2 20.4 20.7 21.0 21.7 22.5 22.8 23.2 24.4 26.4 28.1 28.5 28.9 5 10 15 20 23.4 32.4 59.3 12.4 12.1 32.2 11.6 22.8 17.3 22.3 15.3 21.8 24.5 14.5 Кристалічний поліморф H 7.0 г (E)-N-(2-Аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-піролi-3іл}-акриламіду (15.6 ммоль) була суспендована в 126 мл суміші 5:1 ацетону та води. Суспензію нагрівали до тих пір, доки весь матеріал був розчинений. Гарячий розчин фільтрували через фільтр із скловолокна і фільтр промивали 4 мл суміші гарячого розчину. Фільтрати об'єднували. 107 мл розчинника було дистильовано в вакуумі в той час як вільна основа кристалізується знову. Осад був профільтрований і застосовувався без висушування. 12.0 г (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3іл}-акриламіду (вільної основи, 15.6 ммоль) із вмістом води 42 % була суспендована в суміші 53 мл 2-пропанола та 107 мл води при кімнатній температурі. 3.6 г моногідрата птолуолсульфонової кислоти (18.8 30 ммоль) було розчинено в 32 мл 2-пропанола та 8 мл води. Розчин додавали краплями до суспензії вільної основи в період часу більше, ніж 1 година. Суспензія перемішувалась додатково 3 дні при кімнатній температурі. Осад фільтрували, промивали 5мл сумішшю розчинників, які застосовували для кристалізації та висушували в вакуумі при 40 °C протягом 18 годин. Вихід: 9.43 г; вміст води титруванням по методу Карла Фішера: 2.7 %. Характеристичні піки діаграми рентгенівської порошкової дифрактометрії цієї солі по суті підсумовані в таблиці 17 і по суті показані на фігурі 17. Таблиця 17: ПРД діаграма кристалічного поліморфу H толуол-4-сульфонат (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]1H-пірол-3-іл}-акриламіду включає наступні піки {відносна інтенсивніть >10) 2Тета І (відн.) 6.7 9.4 9.9 12.8 13.5 14.3 15.0 17.7 18.4 19.0 19.5 19.8 20.1 96.9 32.1 18.2 52.8 16.3 30.7 51.1 43.4 54.6 20.8 100.0 83.3 39.4 17 UA 106351 C2 Продовження таблиці17 20.3 20.7 21.0 22.2 22.6 23.2 24.1 24.3 24,5 25.7 26.4 27.5 27.9 28.2 29.5 29.9 30.0 5 10 50.3 11.6 32.5 19.3 76.8 25.9 3.2 18.7 12.3 16.2 13.8 14.4 23.8 19.1 10.0 19.0 16.0 Нафталін-2-сульфонат (E)-N-(2-Аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду Кристалічний поліморф A+B 2.00 г (E)-N-(2-Аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензен-сульфоніл]-1H-пірол-3іл}-акриламіду було суспендовано в 40 мл ізопропанолу. Було дадано 1.46 г нафталін-2сульфонової кислоти (70 %) і суспензію перемішували протягом 24 годин. Суспензію фільтрували, осад на фільтрі промивали 20 мл ізопропанолу та висушували. Була одержана не зовсім біла суха речовина (2.72 г). Характеристичні піки діаграми рентгенівської порошкової дифрактометрії цієї солі по суті підсумовані в таблиці 18 і по суті показані на фігурі 18. Таблиця 18: ПРД діаграма кристалічного поліморфу A+B нафталін-2-сульфонат (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-{1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]1H-пірол-3-іл}-акриламіду включає наступні піки (відносна інтенсивніть > 10) 2Тета І (відн.) 4.6 7.3 9.4 13.9 14.6 15.3 15.7 17.0 17.6 18.5 18.9 19.6 21.3 21.9 23.8 24.2 25.7 25.9 100.0 18.2 14.0 14.1 10.0 54.6 22.3 20.2 20.9 64.0 41.4 24.4 22.4 13.4 59.2 21.5 16.1 14.7 15 18 UA 106351 C2 Продовження таблиці 18 26.5 27.0 27.4 27.9 5 13.7 11.3 15.0 12.8 Кристалічний поліморф A+B 2.00 г (E)-N-(2-Аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензен-сульфоніл]-1H-пірол-3іл}-акриламіду було суспендовано в 40 мл ізопропанолу. Додавали 1.46 г нафталін-2сульфонової кислоти (70 %) та суспензію перемішувалипротягом 21 години. Суспензію фільтрували та висушували. Була одержана не зовсім біла суха речовина {2.82 г). Характеристичні піки діаграми рентгенівської порошкової дифрактометрії цієї солі по суті підсумовані в таблиці 19 і по суті показані на фігурі 19. 10 Таблиця 19: ПРД діаграма кристалічного поліморфу A+B нафталін-2-сульфонат (E)-N-(2-аміно-феніл}-3-{1-[4-{1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]1H-пірол-3-іл}-акриламіду включає наступні піки (відносна інтенсивніть > 10) 2Тета І (відн.) 4.7 5.8 6.8 7.3 9.1 9.5 9.7 10.2 12.8 13.5 13.9 14.6 15.2 15.6 17.6 18.0 18.5 19.1 19.5 19.9 20.8 21.2 21.8 22.1 22.8 23.8 25.0 25.9 26.4 27.0 27.4 27.7 28.1 28.5 100.0 17.2 73.1 30.1 16.6 31.4 34.0 16.7 24.7 22.2 27.3 15.9 11.3 24.2 11.2 15.6 65.2 55.8 52.5 20.2 19.8 29.6 16.9 51.4 12.9 49.9 21.2 16.3 18.3 12.7 20.5 20.9 20.4 15.7 19 UA 106351 C2 5 Кристалічний поліморф C 1.00 г (E)-N-{2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3іл}-акриламіду було суспендовано в 15 мл метанолу. Додавали 1.46 г нафталін-2-сульфонової кислоти (70 %) і розчин фільтрували. Додавали до фільтрату затравкові кристали і суспензію перемішували протягом 1 години. Суспензію фільтрували та висушували. Була одержана не зовсім біла суха речовина (1.28 г). Характеристичні піки діаграми рентгенівської порошкової дифрактометрії цієї солі по суті підсумовані в таблиці 20 і по суті показані на фігурі 20. Таблиця 20: ПРД діаграма кристалічного поліморфу С акриламід нафталін2-сульфонат (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду включає наступні піки (відносна інтенсивніть > 10) 2Тета І (відн.) 5.8 9.4 9.9 10.4 11.4 11.7 12.3 15.7 16.2 17.3 17.9 18.3 18.8 19.1 20.0 20.7 20.9 21.3 22.4 22.9 23.3 23.6 24.4 26.7 27.0 27.3 27.5 27.8 28.6 10 15 20 100.0 30.2 15.5 14.4 25.2 25.2 12.0 50.2 42.9 78.4 56.6 59.9 13.7 45.6 27.8 23.6 36.3 11.5 67.3 75.3 11.7 21.7 28.7 21.7 21.5 14.0 27.2 13.0 14.3 Комерційна цінність Солі (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3іл}-акриламіда відповідно до цього винаходу мають цінні фармакологічні властивості та ефекти, що робить їх комерційно застосовними, такі як наприклад, вони являються комерційно придатні до використання за рахунок властивостей, що пов'язані з інгібуванням активності гістондеацетилази та функції. "Гістон деацетилаза" (HDAC) означає ензим з активністю по відношенню до e-ацетил групи залишків лізину в межах субстратного білку. HDAC субстратами являються гістонові H2A, H2B, H3 або H4 білки та ізоформи але субстратні білки різняться з пістонами подібними до таких як, але не обмежуються ними, білок температурного шоку 90 (Hsp90), тубулін або білок суп ресор пухлинного росту p53. Зокрема гістондеацетилаза каталізує гідроліз ε-ацетил групи залишків лізину в межах цих субстрат них білків, утворюючи вільну аміно групу лізина. 20 UA 106351 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Інгібування гістона деацетилази солями (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду відповідно до цього винаходу означає інгібування активності та функції одного або більше HDAC ізоензимів, зокрема ізоензимів, що вибрані з відомих на даний час гістондеацетилаз, що називаються HDAC 1, 2, 3 та 8 (клас I) та HDAC 4, 5, 6, 7, 9 та 10 (клас II), HDAC 11 також як і NAD+ залежний клас III (Sir2 гомологи). В деяких переважних втіленнях це інгібування становить принаймні біля 50 %, більш переважно принаймні 75 % та ще більш переважно вище 90 %. Переважно, це інгібування є специфічним для специфічного класу гістона деацетилази (наприклад HDAC класу I ензимів), селекції ізоензимів високої патофізіологічної релевантності (наприклад HDAC 1, 2, 3 ензими) або окремого ізоензима (наприклад HDAC 1 ензим). Інгібітором гістондеацетилази у розумінні цього винаходу являється таким чином сполука, яка здатна взаємодіяти з гістондеацетилазою та інгібувати його активність, зокрема його ферментативну активність, в даному контексті "кінцева група" визначає залишки в рамках інгібітора пістона деацетилази відповідає за взаємодію з 2+ активним сайтом ензима, наприклад іон Zn . Інгібування гістона деацетилази визначається в біохімічних аналізах різних форматів та джерел ферментативної активності. HDAC активністю є застосовна похідна або від ядерного або клітинного екстрактів або шляхом гетеро логічної експресії певних HDAC ізоензимів в E.coli, клітинах комах або клітинах ссавців. Так як HDAC ізоензими являються активними в мультібілкових комплексах та формують гомо- та гетеродимери, ядерні екстракти, що одержані з людських ракових клітин, наприклад кліткова лінія людської церві кальної карциноми HeLa являються переважними. Ці ядерні екстракти містять ензими класу I та класу II, але являються збагаченими в ензимах класу I. Для експресії рекомбінантних HDAC ізоензимів, експресуючі системи ссавців як наприклад HEK293 клітини являються переважними. HDAC ізоензим експресується як гібридний білок з афінною міткою, як FLAG епітоп. Шляхом афінної хроматографії мічений білок являється рафінованим самостійно або в комплексі з ендогенними білками (наприиклад інші HDAC ізоензими та коактиватори / білки платформи). Біохімічні аналізи є добре описаними та добре відомі кваліфікованому спеціалісту в даній галузі. Як субстрати застосовуються гістонові білки, пептиди, які одержані з гістонових білків або інші HDAC субстрати також як і міметичні ацетильовані лізини. Одним переважним різним HDAC субстратом є трипептид Ac-NH-GGK(Ac), пов'язаний з флуорофором 7-амінометилукмарином (AMC). Винахід також належить до застосування солей {E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1Hпіразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламід відповідно до цього винаходу для інгібування активності гістондеацетилази в клітинах та тканинах, визиваючи гіперацетилювання субстрата білків та як функціональний наслідок, наприклад, індукцію або репресію експресії генів, індукцію деградації білка, арест клітинного циклу, індукцію диференціювання або індукцію апоптозу. Кліткова активність інгібітора гістондеацетилази включає будь-який клітковий ефект, пов'язаний з інгібуванням гістондеацетилази, зокрема, гіперацетилювання білка, транскрипційна репресія та активація, індукція апоптозу, диференціювання та/або цитотоксичність. Термін "індукція апоптозу" та аналогічні терміни вживаються для ідентифікації сполуки, які виконують апоптоз в клітинах, що контактують з цією сполукою. "Апоптоз" визначений комплексними біохімічними подіями в межах контактуючої клітини, такими як активація цистеїна певних протеіназ ("каспаз") та фрагментація хроматина. Індукція апоптозу в контактуючих з сполукою клітиах могла не обов'язково бути разом з інгібуванням Induction of апоптоз поліферацією клітин або клітинним диференціюванням. Переважно інгібування проліферації, індукція диференціювання та/або індукція апоптозу являються характерними для клітин з аберантним ростом клітин. "Цитотоксичність" в основному означає подавлення проліферації та/або індукування апоптозного некрозу клітин in vitro у клітин ссавців, особливо у людських ракових клітин. "Індукція диференціювання" визначена як процес клітинного перепрограмування, що призводить до оборотного або необоротного подавлення клітинного циклу в GO та ре-експресії підмножини генів, що є типовими для певного спеціалізованого нормального типу клітин або тканин (наприклад білки молочного жиру та жир в клітинах карциноми ссавців). "Цитотоксичність" в основному означає подавлення поліферації та/або індукування апоптозної загиболі клітин in vitro у клітин ссавців, зокрема людських ракових клтинах. Дослідження для квантифікації проліферації клітин, апоптозу або диференціювання є добре відомими експертам та існуючому рівню техніки. Наприклад метаболічна активність, яка пов'язана з клітинною проліферацією є квантифікаваною із застосуванням Alamar Blue / аналізу Резазурину (О`Brian та ін. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000) та індукція апоптозу є 21 UA 106351 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 квантифікованою шляхом вимірювання фрагментації хроматина із виявленням некрозу клітин ELISA що серійно виробляється Roche. Прикладами клітинного дослідження для визначення гіперацетиляції HDAC субстратів являються одержані шляхом вимірювання ацетилування корового гістону із застосуванням специфічних антитіл шляхом Вестерн-блоттінга, дослідження репортерного гена із застосуванням відповідних реактивних стимуляторів або стимулятор них елементів (наприклад p21 стимулятор або sp1 сайт як реактивний елемент) або врешті решт шляхом візуального аналізу знов із застосуванням ацетиляції специфічних антитіл для білків корового гістона. Солі (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3іл}-акриламіду відповідно до цього винаходу можуть бути застосовними в комерційних масштабах у зв'язку з їх HDAC інгібуючою, антипроліферативною та/або апоптоз індукуючою активністю, котрі можуть бути вигідними при терапії або профілактиці захворювань, що є чутливими до них, такі, як наприклад будь-яке із тих захворювань, що згадані в цьому документі. Винахід також належить до способу інгібування, лікування, покращення або запобігання клітковій неоплазій шляхом введення ефективної кількості солі (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-{1метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіда відповідно до цього винаходу ссавцям, зокрема людині у випадку потреби такого лікування. "Неоплазія" визначається за рахунок клітин, що відображають аберантну проліферацію клітин та/або виживання та/або перешкоду у диференціації. Термін "неоплазія" включає м`яку неоплазію, яка характеризується гіперпроліферацією клітин, нездатністю формування агресивної, метастазуючої пухлини in vivo, та, на відміну від цього, злоякісну неоплазію, яка характеризується клітинами з декількома клітинними та біохімічними аномаліями, що здатні утворювати системні захворювання, наприклад формування пухлинних метастаз у віддалені органи. Солі (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3іл}-акриламіда відповідно до цього винаходу особливо можуть бути застосовані для лікування злоякісної неоплазії, також описаної як рак, що характеризується пухлинними клітинами, врешті решт, метастаз в різні органи та тканини. Приклади злоякісної неоплазії, що лікуються солями (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-{1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-y[}акриламіда відповідно до дійсного винаходу включають тверді та гематологічні пухлини. Твердими пухлинами являються наприклад пухлини молочної залози, сечового міхура, кістки, мозку, центральної та периферичної нервової системи, кишечника, ендокринних залоз (наприклад щитовидна залоза та кора наднирника), стравоходу, ендометрія, полових клітин, голови та шиї, нирки, печінки, легень, гортань та гіпофаринкс, мезотеліоми, яєчника, підшлункової залози, простати, прямої кишки, нирок, тонкої кишки, м`яких тканин, яєчника, шлунку, шкіри, сечоводів, піхви та вульви. Злоякісна неоплазія включає успадковані пухлини наприклад Ретінобластома та пухлина Вілмса. Крім того, злоякісні неоплазії включають первинні пухлини у вказаних ораганх та відповідні вторинні пухлини у віддалених органах ("пухлинні метастази"). Гематологічні пухлини ілюструються на прикладі агресивних та повільно ростучих формах лейкемії та лімфоми, а саме хвороба не-Ходжкіна, хронічний та гострий мієлоїдний лейкоз лейкоз (CML/AML), гострий лімфобластний лейкоз (ALL), хвороба Ходжкіна, множинна мієлома та T-клітинна лімфома. Також враховуються мієлодиспластичний синдром, неоплазія плазматичних клітин, паранеопластичні синдроми, раки невідомих первинних осередків також як і СНІД-асоційовані злоякісні пухлини. Слід відзначити, що онкологічні захворювання, а також злоякісна неоплазія не обов'язково передбачають обов'язковість формування метастазів у віддалені органи. Деякі пухлини впливають на головний орган безпосередньо за допомогою своїх властивостей агресивного росту. Це може призвести до руйнування тканин та структури органу, врешті решт призвести в результаті до порушення функції органу, що для нього призначена. Неопластичні проліферації клітин можуть також забезпечити нормальну поведінку клітини та іункцію органу. Наприклад формування нових кровоносних судин, процесс описаний як неоваскуляризація, є індукованим пухлинами або пухлинними метастазами. Солі (E)-N-(2-амінофеніл)-3-{1-[4-(1 -метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду відповідно до цього винаходу можуть бути комерційно застосовними для лікування патофізіологічних відповідних процесів, що викликані проліферацією доброякісних або пухлинних клітин, як наприклад, але не обмежуючись, утворення нових ссудин шляхом нефізіологічної проліферації васкулярних клітин ендотелія. Стійкість до ліків має особливе значення для частої нездатності стандартної терапії раку. Ця стійкість до ліків є визваною за рахунок різних клітинних та молекулярних механізмів, таких як надекспресія препаратних ефлюксних насосів, мутація в межах клітинного білка-мішені або 22 UA 106351 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гібридних білків сформованих шляхом хромосомної транс локації. Комерційна застосовність солей (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-ензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}акриламіда відповідно до дійсного винаходу не обмежується відносно терапії першої лінії пацієнтів. Пацієнти зі стійкістю до гемотерапій раку або цільових протиракових препаратів можуть бути також такими, що піддаються лікуванню цими солями (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду для наприклад циклів 2ої або 3-ої лінії терапії. Явним прикладом являється пацієнт з гострим промієлоцитарним лейкозом з PML-RARα гібридним білком, що стійкий до стандартної терапії з ретіноїдами. Ці пацієнти можуть бути декапіровані стосовно ретіноїдів шляхом лікування HDAC інгібуючими препаратами такими як солі (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду відповідно до дійсного винаходу. Винахід також відноситься до способу лікування ссавців, зокрема людей, що мають захворювання, яке відрізняється від кліткової неоплазії, чутливих до терапії інгібіторами гістона деацетилази, що передбачає введення вказаним ссавцям фармакологічно активну та терапевтично ефективну та допустиму кількість солі (E)-N-{2-аміно-феніл)-3-{1-[4-{1-метил-1Hпіразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду відповідно до цього винаходу. Ці не злоякісні захворювання включають (i) артропатії та остеопатологічні захворювання такі як ревматоїдний артрит, остеоартрит, подагра, поліартрит та псоріатичний артрит, (ii) аутоімунні захворювання такі як системна еритематозна вовчанка та відторгнення трансплантанту, (iii) гіперпроліферативні хвороби такі як псоріаз або поліферація гладком`язової клітини, що включає васкулярні проліферативні розлади, атеросклероз та рестеноз, (iv) гострі та хронічні запалювальні захворювання та дермальні хвороби такі як виразковий коліт, хвороба Крона, алергічний риніт, алергічний дерматит, кістозний фіброз, хронічний обструктивний бронхіт та астма, (v) ендотерміоз, утробні фіброзні пухлини, ендометральна гіперплазія та доброякісна гіперплазія простати, (vi) дисфункція сердця, (vii) інгібування імуносупресивних захворювань таких як ВІЛ інфекцій, (viii) невропатологічні розлади такі як хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера або розлади пов'язані з поліглутаміном, та (ix) патологічні стани, що піддаються лікуванню шляхом потенціювання ендогенної експресії генів також як і підсилювання експресії трансгенів у генній терапії. Солі (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3іл}-акриламіду відповідно до дійсного винаходу можуть комерційно застосовуватись для лікування, профілактики або покращення захворювань, які мають доброякісну або злоякісну характеристику, як тут описано вище, таких як, наприклад, (гіпер)проліферативні захворювання та/або порушення реагування на індукцію апоптоза та/або порушення реагування на диференціювання клітини, наприклад, доброякісна або злоякісна неоплазія, особливо рак, такий як наприклад, будь-який з цих ракових захворювань, описаних вище. Очікується, що в контесті своїх властивостей, функцій й корисності, згаданих в цьому документі солі (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1 -[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1Hпірол-3-іл}-акриламіду відповідно до дійсного винаходу будуть відрізнятись цінними та бажаними властивостями, пов'язаними з ними, такими як наприклад, низька токсичність, більш висока біодоступність в загальному (така як наприклад гарна кишкова абсорбція), більш розширене терапевтичне вікно, відсутність значних побічних ефектів та/або додаткові благотворні ефекти, пов'язані з їх терапевтичною та фармацевтичною придатністю (наприклад, поведінкою розчинності). Дійсний винахід додатково включає спосіб лікування савців, включаючи людей, які страждають від одного з вищезгаданих станів, хвороб, розладів та захвоювань. Спосіб включає те, що відповідно до цього винаходу фармакологічно та терапевтично активну та допустиму кількість однієї або більше солей (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду вводять суб'єкту, який потребує такого лікування, при цьому вищезазначені солі діють шляхом інгібування гістондеацетилаз і -в загальномумодуляцією білка ацетилування, визиваючи різні кліткові ефекти, зокрема індукцію або репресію експресії генів, затримуючи проліферацію клітин, визиваючи диференціацію клітин та/або визиваючи апоптоз. Винахід додатково включає спосіб лікування хвороб та/або розладів, що реагують або чутливі до інгібування гістондеацетилази, особливо тих хвороб, що згадані вище, такі як 23 UA 106351 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 наприклад кліткова неоплазія або хвороба, відмінна від кліткової неоплазії, як вказано вище, у савців, включаючи людей, що страждають від неї, включаючи введення вказаним савцям необхідної фармакологічно активної або терапевтично активної та допустимої кількості однієї або більше солей (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1Hпірол-3-іл}-акриламіду відповідно до дійсного винаходу. Дійсний винахід додатково включає терапевтичний спосіб, корисний для модуляції ацетилювання білка, експресії генів, проліферації клітин, діференціації клітин та/або апоптозу in vivo в хворобах, згаданих вище, зокрема, раку, що включає введення суб'єкту, який потребує такої терапії, фармакологічно активної та терапевтично ефективної і допустимої кількості однієї або більше солей (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1 -метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1Hпірол-3-іл}-акриламіду відповідно до цього винаходу, який діє шляхом інгібування гістондеацетилази. Дійсний винахід також забезпечує спосіб регулювання ендогенного або гетерогенного промотора активності контактуванням клітини з сіллю (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1Hпіразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду відповідно до цього винаходу. Винахід також належить до застосування солей (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1Hпіразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду відповідно до дійсного винаходу для виробництва фармацевтичних препаратів, які застосовуються для лікування та/або профілактики та/або покращення хвороб, розладів, захворювань та/або станів, які згадані вище. Винахід також належить до застосування солей (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1Hпіразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду відповідно до дійсного винаходу для виготовлення фармацевтичних композицій, які застосовуються для лікування та/або профілактики хвороб та/або розладів реагувати або чуттєвості до інгібування гістондеацетилази, особливо тих хвороб, які згадані вище, таких як наприклад кліткова неоплазія або хвороб, які відрізняються від кліткової неоплазії, як визначено вище. Винахід також належить до застосування солей (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1Hпіразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду відповідно до дійсного винаходу для виготовлення фармацевтичних композицій, що мають інгібіторну активність відносно гістондеацетилази. Винахід також належить до застосування солей (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1Hпіразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду відповідно до дійсного винаходу для виготовлення фармацевтичних композицій для інгібування або лікування кліткової неоплазії, такої як доброякісна або злоякісна неоплазія, наприклад, рак. Винахід також належить до застосування солей (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1Hпіразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду відповідно до дійсного винаходу для виготовлення фармацевтичних композицій які можуть застосовуватись для лікування, запобігання або покращення хвороб, які реагують на зупинку росту аномальних клітин, таких як наприклад (гіпер)проліферативних хвороб доброякісного або злоякісного характеру, таких як, наприклад, будь-яка з тих хвороб згаданих в цьому документі, особливо рак, такий як наприклад будь-який з тих ракових захворювань, що описані в цьому документі вище. Винахід також належить до застосування солей (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1Hпіразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду відповідно до дійсного винаходу для виготовлення фармацевтичних композицій, які можуть застосовуватись для лікування, запобігання або покращення розладів реагувати на індукцію апоптозу, такі як наприклад будьяка з хвороб,що згадані в цьому документі, особливо рак, такий як наприклад будь-який з тих ракових захворювань, що описані в цьому документі вище. Винахід також належить до застосування солей (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1Hпіразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду відповідно до дійсного винаходу для виготовлення фармацевтичних композицій, які можуть застосовуватись для лікування, запобігання або покращення розладів реагувати на індукцію диференціації, такі як наприклад будь-які з тих хвороб згаданих в цьому документі, особливо рак, такий як наприклад будь-який з тих ракових захворювань, що описані в цьому документі вище. Винахід також належить до застосування солей (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1Hпіразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду відповідно до дійсного винаходу для виготовлення фармацевтичних композицій, які можуть застосовуватись для лікування, запобігання або покращення доброякісної або злоякісної неоплазії, особливо раку, такого як наприклад будь-якого з тих ракових захворювань, що описані в цьому документі вище. Винахід також належить до застосування солей (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1Hпіразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду відповідно до дійсного винаходу для виготовлення фармацевтичних композицій для лікування хвороби, відмінної від кліткової 24 UA 106351 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 неоплазії та чутливі до терапії інгібіторами гістондеацетилази, таких як доброякісних хвороб, згаданих вище. Винахід також належить до застосування солей (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1Hпіразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду відповідно до дійсного винаходу для виготовлення фармацевтичних композицій для інгібування активності гістондеацетилази в лікуванні хвороб, чутливих до зазначеного інгібування або їх функціональних наслідків. Винахід також належить до способу лікування, запобігання або покращення хвороб, розладів, захворювань та/або станів згаданих в цьому документі у савців, зокрема у пацієнтівлюдей, де спосіб включає введення фармакологічно активної та терапевтично ефективної та допустимої кількості однієї або більше солей (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду відповідно до дійсного винаходу зазначеним савцям, які цього потребують. Винахід також належить солей (E)-N-(2-аміно-феніл) -3-{1'[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду відповідно до цього винаходу, які застосовують для лікування та/або профілактики хвороб, особливо згаданих хвороб. Винахід також належить до фармацевтичної композиції, що включає одну або більше солей (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}акриламіду відповідно до цього винаходу та фармацевтично прийнятний носій або розчинник. Дійсний винахід також належить до фармацевтичної композиції, що включає одну або більше солей (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-i;4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1Hпірол-3-іл}-акриламіду відповідно до цього винаходу та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину та/або носії. Винахід також належить до комбінації, що включає одну або більше солей (E)-N-(2-амінофеніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл]-акриламіду відповідно до цього винаходу та фармацевтично прийнятний розчинник, наповнювач та/або носій, наприклад для лікування, запобігання або покращення (гіпер)проліферативних хвороб доброякісного або злоякісного характеру та/або розладів реагувати на індукцію апоптоза, таких як, наприклад, доброякісна або злоякісна неоплазія, наприклад, рак, такий як наприклад будьякий з тих ракових захворювань, що описані в цьому документі вище. Винахід також належить до фармацевтичних композицій відповідно до цього винаходу, що мають інгібіторну активність відносно гістондеацетилази. Винахід також належить до фармацевтичних композицій відповідно до цього винаходу, що мають інгібіторну активність відносно апоптозу. Винахід також належить до фармацевтичних композицій відповідно до цього винаходу, що мають антипроліферативну активність. Винахід також належить до фармацевтичних композицій відповідно до цього винаходу, що мають індукційну активність щодо діференціації клітин. Винахід також належить до застосування фармацевтичної композиції, що містить одну або більше солей (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1Hпірол-3-іл}-акриламіду відповідно до цього винаходу і фармацевтичну прийнятний носій або розчинник у виробництві фармацевтичного продукту, такого як наприклад комерційний пакувальний матеріал, для застосування в лікуванні та/або профілактики хвороб, які згадані вище. Крім того, винахід належить до продукту виробництва, який включає пакувальний матеріал та фармацевтична речовина, що міститься у вказаному пакувальному матеріалі, в якому фармацевтична речовина присутня у терапевтично ефективній кількості для інгібування ефектів гістондеацетилази, покращення симптомів опосередкованих розладом гістондеацетилази, та де пакувальний матеріал включає етикетку або листок-вкладиш, в якому вказано, що фармацевтнична речовина корисна для запобігання або лікування розладів, що опосередковані гістондеацетилазою, і де вказана фармацевтнична речовина включає одну або більше солей (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}акриламіду відповідно до винаходу. Пакувальний матеріал, етикетка та листок вкладиш поіншому паралельно або подібно в загальному розглядається як стандартний пакувальний матеріал, етикетки та листки вкладиші для фармацевтичних препаратів, що мають відповідну ефективність. Фармацевтичні композиції відповідно до цього винаходу приготовані такими способами, які самі по собі відомі та зрозумілі спеціалістам в даній галузі. Як фармацевтичні композиції винаходу солі (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1Hпірол-3-іл}-акриламіду (= активні сполуки) застосовуються як такі, або переважно в комбінації з придатними допоміжними речовинами та/або наповнювачами, наприклад, в формі пігулок, 25 UA 106351 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 драже, капсул, таблеток, супозиторіїв, трансдермальних терапевтичних систем (наприклад як TTС-трансдермальна терапевтична система), емульсій, суспензій, гелів або розчинів, де вміст активної сполуки переважно повинен бути між 0,1 та 95 % та де придатний вибір допоміжних речовин та/або наповнювачів, фармацевтичне введення форми (наприклад, форма відстроченого вивільнення або ентеральна форма) точно придатна для активної сполуки та/або залежить від бажаного початку дії речовини. Спеціалісту в даній галузі добре відомі допоміжні речовини, зв'язуючі, наповнювачі, розчинники, носії або активатори, які придатні для бажаних фармацевтичних складів, препаратів або композицій з розрахунку на знання експерта його/її. На додаток можуть бути застосовані розчинники, гелеподібні форми, мазеві основи та інші активні сполуки наповнювачів, наприклад антиоксиданти, дисперсанти, емульгатори, консерванти, солюбілізатори, фарбники, комплексоутворюючі агенти або прискорювачі проникнення. Введення солей (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]1H-пірол-3-іл}-акриламіду, фармацевтичних композицій або комбінай відповідно до винаходу можуть бути виконані будь-яким придатним способом введення, відомим у рівні техніки. Ілюстративні приклади придатних способів введення включають внутрішньовенні, оральне, назальне, парентальне, місцеве, трансдермальне та ректальну подачу. Оральна та внутрішньовенна подача є переважною. Для лікування дерматозів солі (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду відповідно до цього винаходу зокрема здійснюється в формі тієї фармацевтичної композиції, яка придатна для місцевого нанесення. Для виробництва фармацевтичних композицій солі (E)-N-(2-amlno-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1Hпіразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду за винаходом (= активним сполукам) переважно змішують з придатними фармацевтичними допоміжними речовинами і додатково обробляють з одержанням придатних фармацевтичних препаратів. Придатними фармацевтичними препаратами є, наприклад, порошки, емульсії, суспензії, спреї, олії, мазі, жирні мазі, крема, пасти, гелі або розчини. Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу одержують відомими способами. Дозування солей (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1Hпірол-3-іл}-акриламіду за винаходом (= активні сполуки) виконується в такому порядку величин, звичайних для інгібіторів гістондеацетилази. Форми місцевого нанесення (такі як мазі) для лікування дерматозів містять активні речовини у концентрації, наприклад, 0.1-99 %. Звичайна доза у випадку системної терапії (p.o.- перорально) може бути між 0.03 та 60 мг/кг на добу, (i.v. внутрішньовенно) може бути між 0.03 та 60 60 мг/кг/год. В інших випадка звичайна доза у випадку системної терапії (p.o.) знаходиться між 0.3 та 30 мг/кг на добу, (i. v.) знаходиться між 0.3 та 30 мг/кг/год. Вибір оптимального режиму дозування і термін лікування, зокрема, оптимальні дози та спосіб введення активних сполук, неохідних у кожному випадку, може бути визначений спеціалістом у даній галузі на основі його/її експертних знань. В залежності від конкретного захворювання, яке будуть лікувати або попереджувати додаткові терапевтичні активні агенти, які як правило вводять для лікування або попередження цієї хвороби можуть бути необов'язково спільно введеними з солями (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1[4-(1 -метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду відповідно до дійсного винаходу. Як тут застосовується, додаткові терапевтичні агенти зазвичай вводять для лікування або попередження певної хвороби, як відомо по мірі необхідності для лікування цієї хвороби. Наприклад, солі (E)-N-{2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]1H-пірол-3-іл}-акриламіду відповідно до цього винаходу можуть бути поєднані з одним або більше терапевтичними агентами або застосовувати опромінення для лікування хвороб, які зазначені вище. Таким чином, в особливому втіленні солі (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду відповідно до цього винаходу можуть бути поєднані з одним або більше відомих агентів по боротьбі з раком, з такими як наприклад один або більше відомих з рівня техніки хіміотерапевтичні та/або особливо орієнтовані протиракові агенти, як описано нижче та/або опромінення. Приклади відомих хіміотерапевтичних агентів по боротьбі з раком, які часто застосовуються в комбінованій терапії, включають, але не обмежуються (i) алкільованими/карбамільованими агентами, такими як Циклофосфамід (Ендоксан®), Іфосфамід (Голоксан®), Тіотепа (Тіотепа Ледерле®), Мелфалан (Алкеран®), або хлоретил нітрозосечовина (BCNU); (ii) похідні платини такі як цисплатина (Платінекс® BMS), оксалілплатин або карбоплатин (Карбоплат® BMS); (iii) антимітотичні агенти/інгібітори тубуліну такі як алкалоїди барвінку (вінкрістін, вінбластін, 26 UA 106351 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вінорелбін), таксани, такі як Паклітаксел (Таксол®), Доцетаксел (Таксотер®) та аналоги, а також нові композиції та їх об'єднання епотилони, такі як Епотилон B (Патупілон®), АзаЕпотилон (Іксабепілон®) або ZK-EPO, повністю синтетичний аналог Епотилон B; (iv) топоізомерази інгібіторів такі як антрацикліни (наприклад Доксорубіцин/Дрібластін®), епіподофілотоксини (наприклад Етопосид/Етопофос®) та камптотецин та аналоги камптотецину (наприклад Іринотекан/Камптосар ® або Топотекан/Гікамтин®); (v) антагоністи перемідину такі як 5флуороурацил (5-ФУ), Капецитабін (Кселода ®), Арабінозилцитозин / Цитарабін (Алексан®) або Гембітацин (Гемзар®); (vi) антагоністи пурину такі як 6-меркаптопурин (Пурі-Нетол®), 6-тіогуанін або флударабін (Флудара®) і нарешті (vii) антагоністи фолієвої кислоти такі як метротрексат (Фармітрексат®) або пеметрексед (Алімта®). Приклади орієнтовані на класи конкретних цільових лікарських засобів по боротьбі з раковим захворюванням, що застосовуються для експериментальної або стандартної ракової терапії, що включають, але не обмежуються (i) інгібіторами кінази, таким як наприклад Іматініб (Глівек®), ZD-1839 / Гефітініб (Sressa®), Bay43-9006 (Сорафеніб), SU11248 / Сунітініб (Сутент®) або OSI-774 / Ерлотініб (Тарцева®); (ii) інгібітори протеасом, такі як PS-341 / Бортезоміб (Велкад®); (iii) інгібітори білка теплового шоку 90, такі як 17-аліламіногельданаміцин (17-AAG); (iv) агенти з судинним направленням (VTAs) як компбретастатин A4 фосфат або AVE8062/AC7700 та анти-ангіогенні лікарські засоби такі як VEGF антитіла, такі як Бевацизумаб (Авацин®), або KDR інгібітори тирозин кінази такі як PTK787 / ZK222584 (Ваталаніб); (v) моноклональні антитіла такі як Трастузумаб (Герцептин®) або Ритуксимаб (МабТера / Ритуксан®) або Алемтузумаб (Кампат®) або Тозітумомаб (Вексар®) або C225/ Цетуксимаб (Ербітукс®) або Авастин (дивись вище), а також мутанти та кон'югати моноклональних антитіл, наприклад Гемтузумаб озогаміцин (Мілотарг®) або Ібрітумомаб тіуксетан (Зевалін®), та фрагменти антитіл; (vi) лікарські засоби, основані на олігонуклеотидах, такі як G-3139 / Облімірсен (Генасенс®); (vii) Toll-подібний рецептор/TLR 9 агоністи, такі як Промун®, TLR 7 агоністи такі як Іміквімод (Алдара®) або Ізатобурин та його аналоги, або TLR 7/8 агоністи як Резиквімод також як імуностимулятор RNA як TLR 7/8 агоністи; (viii) інгібітори протеази (ix) гормональні лікарські засоби, такі як анти-естрогени (наприклад Тамоксіфен або Ралоксифен), анти-андрогени (наприклад Флутамід або Касодекс), LHRH аналоги (наприклад Леупролід, Госерелін або Трипторелін) та інгібітори ароматази. Інші відомі конкретно цільові агенти по боротьбі з раком які можуть застосовуватись для комбінованої терапії влючають блеоміцин, ретиноїди, такі як такий як повністю транс-ретиноєва кислота (ATRA), ДНК-інгібітори метилтрансферази такі як похідне 2-деоксицидину Децитабін (Докаген®) та 5-Азацитидин, аланозин, цитокіни, такі як інтерлейкін-2, інтерферони такі як α2 або інтерферон-γ, смерть рецепторів агоністів, таких як TRAIL, DR4/5 агоністичних антитіл, FasL та TNF-R агоністів, та, нарешті, інгібітори гістондеацетилази, які відрізняються від солей (E)-N(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду відповідно до цього винаходу такі як SAHA, PXD101, MS275, MGCD0103, Депсипептид/FK228, NVP-LBH589, NVP-LAQ824, Вальпроїва кислота (VPA) та бутирати. Як зразкові агенти по боротьбі з раком для застосування в комбінації з солями (E)-N-(2аміно-феніл)-3-{1 -[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду відповідно до цього винаходу в котерапіях згаданих в цьому документі можна назвати будь-який із наступних згаданих лікарських засобів, не будучи обмеженим ними FU, актиноміцин D, АБАРЕЛІКС, АБЦИКСИМАБ, АКЛАРУБІЦИН, АДАПАЛЕН, АЛЕМТУЗУМАБ, АЛЬТРЕТАМІН, АМІНОГЛУТЕНТІМІД, АМІПРІЛОЗ, АМРУБІЦИН, АНАСТРОЗОЛ, АНЦИТАБІН, АРЕТМІСИНІН, АЗАТІОПРАН, БАЗІЛІКСІМАБ, БЕНДАМУСТІН, БЕВАЦИЗУМАБ, БЕКСАР, БІЦАЛУТАМІД, БЛЕОМІЦИН, БОРТЕЗОМІБ, БРОКСУРУДИН, БУСУЛЬФАН, КАМПАТ, КАПЕЦИТАБІН, КАРБОПЛАТИН, КАРБОКВОН, КАРМУСТИН, ЦЕТРОРЕЛІКС, ХЛОРАМБУЦИЛ, ХЛОРМЕТИН, ЦИСПЛАТИН, КЛАДРИБІН, КЛОМІФЕН, ЦИКЛОФОСФАМІД, ДАКАРБАЗИН, ДАКЛІЗУМАБ, ДАКТИНОМІЦИН, ДАУНОРОБУЦИН, ДЕЦИТАБІН, ДЕСЛОРЕЛІН, ДЕКСТРАЗОКСАН, ДОЦЕТАКСЕЛ, ДОКСІФЛУРІДИН, ДОКСОРУБІЦИН, ДРОЛОКСІФЕН, ДРОСТАНОЛОН, ЕДЕЛЬФОЗІН, ЕФЛОРНІТИН, ЕМІТЕФУР, ЕПІРУБІЦИН, ЕПІТІОСТАНОЛ, ЕПТАПЛАТИН, ЕРБІТУКС, ЕРЛОТІНІБ, ЕСТРАМУСТИН, ЕТОПОСИД, ЕКЗЕМЕСТАН, ФАДРОЗОЛ, ФІНАСТЕРІД, ФЛОКСУРІДИН, ФЛУЦИТОЗИН, ФЛУДАРАБІН, ФЛУОРОУРАЦИЛ, ФЛУТАМІД, ФОРМЕСТАН, ФОСКАРНЕТ, ФОСФЕСТРОЛ, ФОТЕМУСТИН, ФУЛЬВЕСТРАНТ, ГЕФІТИНІБ, ГЕНАСЕНС, ГЕМБІТАЦИН, ГЛИВЕК, ГЛОСЕРЕЛІН, ГУСПЕРІМУС, ГЕРЦЕПТИН, ІДАРУБІЦИН, ІДОКСУРІДИН, ІФОСФАМІДE, ІМАТІНІБ, ІМПРОСУЛЬФАН, ІНФЛІКСІМАБ, ІРИНОТЕКАН, ІКСАБЕПІЛОН, ЛАНРЕОТИД, ЛЕТРОЗОЛ, ЛЕЙПРОРЕЛІН, ЛОБАПЛАТИН, ЛОМУСТИН, ЛЕУПРОЛІД, МЕЛФАЛАН, МЕРКАПТОПУРИН, МЕТРОТРЕКСАТ, МЕТУРЕДЕПА, МІБОПЛАТИН, МІФЕПРИСТОН, МІЛЬТЕФОЗИН, МІРИМОСТИМ, МІТОГУАЗОН, МІТОЛАКТОЛ, МІТОМІЦИН, 27 UA 106351 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 МІТОКСАНТРОН, МІЗОРІБІН, МОЕТКСАФІН, МІЛОТАРГ, НАРТОГРАСТИМ, НЕБАЗУМАБ, НЕДАПЛАТИН, НІЛУТАМІБ, НІМУСТИН, ОКТРЕОТИД, ОРМЕЛОКСИФІН, ОКСАЛІЛПЛАТИН, ПАКЛІТАКСЕЛ, ПАЛІВІЗУМАБ, ПАТУПІЛОН, ПЕГАСПАРГАЗ, ПЕГФІЛГРАСТИМ, ПЕМЕТРЕКСЕД, ПЕНТЕТРЕОТИД, ПЕНТОСТАТИН, ПЕРФОСФАМІД, ПІПОСУЛЬФАН, ПІРАРУБІЦИН, ПЛІЦАМІЦИН, ПРЕДНІМУСТИН, ПРОКАРБАЗИН, ПРОПАГЕРМАНІУМ, ПРОСПІДІУМ ХЛОРИД, РАЛОКСИФЕН, РАЛТИТРЕКСЕД, РАНІМУСТИН, РАНПІРНАЗ, РАСБУРИКАЗ, РАЗОКСАН, РИТУКСИМАБ, РИФАМПІЦИН, РИСТРОСУЛЬФАН, РОМУРТИД, РУБОКСИСТАУРИН, САРГРАМОСТИМ, САТРАПЛАТИН, СІРОЛІМУС, СОБУКСАЗОН, СОРАФЕНІБ, СПІРОМУСТИН, СТРЕПТОЗОЦИН, СУНИТИНИБ, ТАМОКСИФЕН, ТАСОНЕРМИН, ТАГЕФУР, ТЕМОПОРФІН, ТЕМОЗОЛОМІД, ТЕНІПОСІД, ТЕСТОЛАКТОН, ТІОТЕПА, ТИМАЛФАЗІН, ТІАМІПРИНН, ТОПОТЕКАН, ТОРЕМІФЕН, ТРЕЙЛ, ТРАСТУЗУМАБ, ТРЕОСУЛЬФАН, ТРИАЗИКВОН, ТРИМЕТРЕКСАТ, ТРИПТОРЕЛІН, ТРОФОСФАМІД, УРЕДЕПА, ВАЛРУБІЦИН, ВАТАЛАНІБ, ВЕРТЕПРОФІН, ВІНБЛАСТІН, ВІНКРІСТІН, ВІНДЕЗИН, ВІНОРЕЛБІН, ВОРОЗОЛ та ЗЕВЕЛІН. Агенти боротьби з раком, згадані в цьому документі вище як комбінація партнерів солей (E)N-{2-аміно-феніл)-3-{1-[4-{1-метил-1H-піразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду відповідно до цього винаходу призначені для включення фармацевтично прийнятних похідних, таких як наприклад їх фармацевтично прийнятні солі. Спеціалісту в даній галузі відомо на основі його/її експертних знать певного характеру, що спільно може бути введена добова доза(и) та форма(и) додаткового терапевтичного агенту(ів). Зазначена доза(и) може змінюватися в широких межах. На практиці дійсний винахід і в залежності від деталей, характеристик або цілей їх застосування, згадані вище солі (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду відповідно до дійсного винаходу можуть бути введені в комбінованій терапії окремо, послідовно, одночасно, паралельно або хронологічно в шахматному порядку (такому як наприклад змішані лікарські форми, як окремі лікарські форми, як дискретні елементи лікарських форм, як фіксовані або нефіксовані комбінації, як комплект частин або сумішей) з одним або більше стандартним терапевтичним засобом, зокрема, з відомими з рівня техніки агентами по боротьбі з раком (хімотерапевтичний та/або орієнтовані на конкретні агенти по боротьбі з раком), таким як наприклад будь-який із згаданих вище. В даному контексті, дійсний винахід також належить до комбінації, що включає перший активний інгредієнт, який є принаймні однією сіллю (E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1Hпіразол-4-іл)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду відповідно до цього винаходу, та другий активний інгредієнт, яким є принаймні один відомий з рівня техніки стандартним лікарським засобом, наприклад відомим з рівня техніки агентом по боротьбі з раком, таким як наприклад один або більше із згаданих в цьому документі вище, для роздільного, послідовного, одночасного, паралельного або хронологічного в шахматному порядку застосування в терапії, такої як наприклад терапії будь-якої хвороби, згаданої в цьому документі. Термін "комбінація" відповідно до цього винаходу може бути представлений у вигляді фіксованої комбінації, не фіксованої комбінації або комплекта частин. "Фіксована комбінація" визначається як комбінація, в якій вказаний активний інгредієнт та вказаний другий інгредієнт представлені разом в одній одиниці дози абов одному цілому. Одним з прикладів "фіксованої комбінації" є фармацевтична композиція, де вказаний перший активний інгредієнт та вказаний другий активний інгредієнт присутні в суміші для одночасного введення, такого як в композиції. Іншим прикладом "фіксованої комбінації" є фармацевтична комбінація, де вказаний перший активний інгредієнт та вказаний другий активний інгредієнт присутні в одному блоці не будучи змішаними. "Комплект частин" визначається як комбінація, де вказаний перший активний інгредієнт та вказаний другий активний інгредієнт присутні більше ніж одиниця. Одним прикладом "комплекта частин" є комбінація в якій вказаний перший активний інгредієнт та вказаний другий активний інгредієнт присутні роздільно. Компоненти комплекта частин можуть бути введеними роздільно, послідовно, одночасно, паралельно або хронологічно в шахматному порядку. Дійсний винахід також належить до фармацевтичної композиції, що містить перший активний інгредієнт, яким є принаймні одна сіль {E)-N-(2-аміно-феніл)-3-{1-[4-(1-метил-1Hpyrazol-4-y[)-бензенсульфоніл]-1H-пірол-3-іл}-акриламіду відповідно до цього винаходу, та другий активний інгредієнт, яким є принаймні один відомий з рівня техніки агент по боротьбі з раком, такий як наприклад один або більше з тих, що згадані в цьому документі вище, та, необов'язково, фармацевтично прийнятний носій або розчинник, для роздільного, послідовного, одночасного, паралельно або хронологічного в шахматному порядку застосування в терапії, такій як наприклад терапія хвороб, що реагують або чуттєві до інгібування гістондеацетилази, 28