Заміщені 5-фтор-1н-піразолопіридини та їх застосування

Реферат: Даний винахід стосується заміщених 5-фтор-1Н-піразолопіридинів, способів їх одержання, їх застосування окремо або у комбінаціях для лікування та/або профілактики захворювань, а також їх застосування для одержання лікарських засобів для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема для лікування та/або профілактики серцево-судинних захворювань. UA 109660 C2 (12) UA 109660 C2 UA 109660 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Даний винахід стосується нових заміщених 5-фтор-1H-піразолопіридинів, способів їх одержання, їх застосування окремо або у комбінаціях для лікування та/або профілактики захворювань, а також їх застосування для одержання лікарських засобів для для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема, для лікування та/або профілактики серцевосудинних захворювань. Однією із найважливіших клітинних систем передачі в клітинах ссавців є циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ). Разом із монооксидом азоту (NO), який вивільнюється із ендотелію та передає гормональні і механічні сигнали, він утворює систему NO/цГМФ. Гуанілатциклази каталізують біосинтез цГМФ із гуанозинтрифосфату (ГТФ). Відомі до цього часу представники цієї родини як за структурними ознаками, так і за видом лігандів можуть бути розділені на дві групи: особливі гуанілатциклази, що можуть бути стимульовані натрійуретичними пептидами, і розчинні гуанілатциклази, що можуть бути стимульовані NO. Розчинні гуанілатциклази складаються із двох під одиниць і містять найімовірніше один гем на гетеродимер, який є частиною регуляторного центра. Це має центральне значення для механізму активації. NO може зв'язуватися з атомом залізу гему і таким чином значно підвищувати активність ферменту. Проте композиції, що не містять геми, не можуть бути стимульовані NO. Монооксид вуглецю (CO) також здатний зв'язуватися із центральним атомом заліза гему, при цьому стимуляція шляхом CO є помітно нижчою, ніж шляхом NO. Завдяки утворенню цГМФ та як результат цього завдяки регулюванню фосфодіестераз, іонних каналів і протеїнкіназ гуанілатциклаза відіграє вирішальну роль у різних фізіологічних процесах, зокрема у релаксації і проліферації клітин гладкої мускулатури, накопиченні і адгезії тромбоцитів, передачі сигналів між нейронами, а також у захворюваннях, які базуються на порушенні зазначених вище процесів. У патофізіологічних умовах система NO/цГМФ може бути пригнічена, що, наприклад, може призвести до артеріальної гіпертонії, активації тромбоцитів, збільшення проліферації клітин, ендотеліальної дисфункції, артеріосклерозу, стенокардії, серцевої недостатності, інфаркту міокарду, тромбозів, апоплексії і сексуальної дисфункції. Незалежна від NO можливість лікування таких захворювань, націлена на вплив на сигнальний шлях цГМФ у організмі, завдяки очікуваній високій ефективності і незначним побічним ефектам є багатообіцяючим початком. Для терапевтичної стимуляції розчинної гуанілатциклази до цього часу використовували виключно такі сполуки, як органічні нітрати, дія яких базується на NO. Він утворюється внаслідок біоконверсії і активує розчинну гуанілатциклазу шляхом втручання у центральний атом заліза гема. Разом із різними побічними діями розвиток толерантності належить до вирішальних недоліків такого методу лікування. В останні роки були описані деякі речовини, які стимулюють розчинну гуанілатциклазу безпосередньо, тобто без попереднього вивільнення NO, такі як, наприклад, 3-(5'гідроксиметил-2'-фурил)-1-бензиліндазол [YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], жирні кислоти [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], дифенілйодонію гексафторфосфат [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], ізоліквіритігенін [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587], а також різні заміщені похідні піразолу (WO 98/16223). Як стимулятори розчинної гуанілатциклази в WO 00/06569 описані анельовані похідні піразолу, а з WO 03/095451 відомі карбамат-заміщені 3-піримідиніл-піразолопіридини. Задача даного винаходу полягала у одержанні нових речовин, які б проявляли активність стимуляторів розчинної гуанілатциклази і мали подібні або покращені терапевтичні властивості порівняно із відомими з рівня техніки сполуками, такі як, наприклад, їх властивості in-vivo, такі як, наприклад, фармакокінетичні і фармакодинамічні властивості та/або співвідношення дозування і дії. Об'єктом даного винаходу є сполуки загальної формули (I) 1 UA 109660 C2 F N N N F N N NH 2 H 2N N O R 1 O H 3C 5 10 15 20 25 30 35 40 (I), в якій 1 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, причому (C1-C4)-алкіл може бути заміщений один або двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор і трифторметил, а також їх N-оксиди, солі, сольвати, солі N-оксидів і сольвати N-оксидів і солей. Відповідними винаходу сполуками є сполуки формули (I) та їх N-оксиди, солі, сольвати і сольвати N-оксидів і солей, охоплені формулою (I) сполуки вказаних нижче формул та їх Nоксиди, солі, сольвати і сольвати N-оксидів і солей, а також охоплені формулою (I) наведені нижче як приклади виконання сполуки та їх N-оксиди, солі, сольвати і сольвати N-оксидів і солей, якщо під охопленими формулою (I) наведеними нижче сполуками вже не мають на увазі N-оксиди, солі, сольвати і сольвати N-оксидів і солей. Як солям в рамках даного винаходу перевагу надають фізіологічно прийнятним солям сполук згідно з винаходом. При цьому мають на увазі також солі, які самі непридатні для застосування у фармацевтичних цілях, однак можуть бути використані, наприклад, для виділення або очищення сполук згідно з винаходом. Фізіологічно прийнятними солями сполук згідно з винаходом є кислотно-адитивні солі мінеральних, карбонових і сульфонових кислот, наприклад, солі хлорводневої, бромводневої, сірчаної, фосфорної, метансульфонової, етансульфонової, толуолсульфонової, бензолсульфонової, нафталіндисульфонової, мурашиної, оцтової, трифтороцтової, пропіонової, молочної, винної, яблучної, лимонної, фумарової, малеїнової та бензойної кислоти. Фізіологічно прийнятними солями сполук згідно з винаходом є також солі звичайних основ, такі як, наприклад, і переважно солі лужних металів (наприклад, солі натрію і калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію і магнію) та солі амонію, похідні від аміаку або органічних амінів, що містять від 1 до 16 атомів вуглецю, як, наприклад, і переважно етиламін, діетиламін, триетиламін, етилдіізопропіламін, моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, прокаїн, дибензиламін, Nметилморфолін, аргінин, лізин, етилендіамін та N-метилпіперидин. Під сольватами в рамках даного винаходу розуміють такі форми сполук згідно з винаходом, які у твердому або рідкому стані шляхом координації з молекулами розчинника утворюють комплекс. Гідрати - це спеціальна форма сольватів, в яких координація відбувається з водою. Як сольватам в рамках даного винаходу перевагу надають гідратам. Сполуки згідно з винаходом залежно від їх структури можуть існувати у стереоізомерних формах, тобто у вигляді конфігураційних ізомерів або необов'язково як конформаційні ізомери (енантіомери та/або діастереомери, включаючи такі у випадку атропоізомерів). Тому винахід охоплює також енантіомери і діастереомери та їх відповідні суміші. Із таких сумішей енантіомерів та/або діастереомерів стереоізомерні компоненти можуть бути виділені відомими способами, переважно в даному випадку застосовують хроматографічні способи, зокрема ВЕРХ-хроматографію на ахіральній або відповідно хіральній фазі. Якщо сполуки згідно з винаходом можуть існувати у таутомерних формах, то даний винахід охоплює всі таутомерні форми. Даний винахід включає також всі придатні ізотопні варіанти сполук згідно з винаходом. При цьому під ізотопним варіантом сполуки згідно з винаходом розуміють сполуку, в якій 2 UA 109660 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 щонайменше один атом всередині сполуки згідно з винаходом замінений на інший атом із таким же порядковим номером елементу, однак з іншою атомною масою, відмінною від звичайної або від тієї, що переважно зустрічається у природі. Прикладами ізотопів, які можуть бути введені у сполуку згідно з винаходом, є ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, 2 3 13 14 15 17 18 32 33 33 34 35 хлору, брому і йоду, такі як H (дейтерій), H (тритій), C, C, N, O, O, P, P, S, S, S, 36 18 36 82 123 124 129 131 S, F, Cl, Br, I, I, I і I. Певні ізотопні варіанти сполуки згідно з винаходом, зокрема такі, у випадку яких введений один або кілька радіоактивних ізотопів, можуть бути корисними, наприклад, для дослідження механізму дії або розподілу активної речовини в організмі; завдяки своїй здатності до порівняно простого одержання і виявлення для цієї мети є особливо 3 14 придатними сполуки, марковані ізотопами H або C. Крім того вбудовування ізотопів, таких як, наприклад, дейтерій, може привести до одержання певних переваг з терапевтичної точки зору у наслідок підвищення метаболічної стабільності сполуки, наприклад, до збільшення часу напіврозпаду в організмі або зменшення необхідної ефективної дози; тому такі модифікації сполук згідно з винаходом необов'язково можуть представляти собою переважну форму виконання даного винаходу. Ізотопні варіанти сполук згідно з винаходом можуть бути одержані широко розповсюдженими відомими фахівцям способами, наприклад, описаними нижче методами, а також способами, відображеними у прикладах виконання, при цьому використовують відповідні ізотопні модифікації реагентів та/або вихідних сполук. Крім того даний винахід включає також проліки сполук згідно з винаходом. Поняття "проліки" включає сполуки, які самі можуть бути біологічно активними або неактивними, однак під час їх перебування у тілі перетворюються на сполуки згідно з винаходом (наприклад, метаболічно або гідролітично). В рамках даного винаходу замісники, якщо не зазначено нічого іншого, мають такі значення: Алкіл в рамках даного винаходу означає лінійний або розгалужений алкільний залишок, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Переважно як приклад слід назвати: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, 1-метилпропіл, трет-бутил. Галоген в рамках даного винаходу означає фтор, хлор, бром і йод. Якщо залишки у сполуках згідно з винаходом є заміщеними, то ці залишки, якщо не зазначено нічого іншого, можуть бути заміщені один або кілька разів. В рамках даного винаходу значення всіх залишків, які зустрічаються кілька разів, не залежать одне від одного. Перевагу надають заміщенню одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками. Перевагу в рамках даного винаходу надають сполукам формули (I), в якій 1 R означає водень або метил, причому метил може бути заміщений замісником трифторметил, а також їх солям, сольватам і сольватам солей. Особливу перевагу в рамках даного винаходу надають таким сполукам формули (I): метил-{4,6-діаміно-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-піримідин-5іл}карбамат, метил-{4,6-діаміно-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-піримідин-5іл}метилкарбамат, метил-{4,6-діаміно-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-піримідин-5іл}-(2,2,2-трифторетил)карбамат, метил-{4,6-діаміно-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-піримідин-5іл}карбамату гідрохлорид, метил-{4,6-діаміно-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-піримідин-5іл}карбамату сульфат, метил-{4,6-діаміно-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-піримідин-5іл}карбамату фосфат, метил-{4,6-діаміно-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-піримідин-5іл}карбамату мезилат, метил-{4,6-діаміно-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-піримідин-5іл}карбамату етан-1,2-дисульфонат, метил-{4,6-діаміно-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-піримідин-5іл}карбамату малеат, метил-{4,6-діаміно-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-піримідин-5іл}карбамату нітрат. Окремі значення залишків, вказані для відповідних комбінацій або переважних комбінацій залишків, незалежно від цих відповідних комбінацій можуть бути в будь-якому порядку замінені значеннями залишків інших комбінацій. Особливо переважними є комбінації двох або більше вказаних вище переважних значень. 3 UA 109660 C2 Іншим об'єктом винаходу є спосіб одержання сполук згідно з винаходом формули (I), який відрізняється тим, сполуку формули (ІІ) F N N N F I 5 (II), [A] в інертному розчиннику в присутності гексабутилолова і придатного каталізатора на основі паладію при проміжному утворенні похідної олова піддають взаємодії зі сполукою формули (III) Cl N N H2N NH2 + O N O (III), до одержання сполуки формули (IV) F N N N F N N NH 2 H 2N + N O O 10 (IV) потім цю сполуку в інертному розчиннику відновлюють придатним відновлювачем до сполуки формули (V) F N N N F N N NH 2 H 2N 15 NH 2 (V) після чого цю сполуку в присутності придатної основи та в присутності або за відсутності розчинника піддають взаємодії з метиловим естером хлормурашиної кислоти до одержання сполуки формули (I-A) 4 UA 109660 C2 F N N N F N N NH 2 H 2N NH O O H 3C (I-A) або [B] сполуку формули (II) в інертному розчиннику піддають взаємодії з ціанідом міді до одержання сполуки формули (VI) F N N N F 5 CN (VI), потім цю сполуку в кислотних умовах переводять у сполуку формули (VII) F N N N F NH H 2N x H3CCO2H (VII), яку в інертному розчиннику в присутності придатної основи вводять у реакцію зі сполукою формули (VIII) CN NC N 10 N (VIII), до одержання сполуки формули (IX) 5 UA 109660 C2 F N N N F N N NH 2 H 2N N N 5 (IX) після чого цю сполуку в інертному розчиннику в присутності придатного відновлювача відновлюють до сполуки (V), яку потім способом [A] перетворюють на сполуку (I-A), або [C] сполуку формули (I-A) в інертному розчиннику в присутності придатної основи піддають взаємодії зі сполукою формули (X) 1A R 10 15 1 X (X), в якій 1A R означає (C1-C4)-алкіл, причому (C1-C4)-алкіл може бути заміщений одним або двома замісниками, незалежноодин від одного вибраними з групи, що включає фтор і трифторметил, та 1 X означає групу, що відходить, таку як, наприклад, галоген, зокрема бром або йод, трихлорметансульфонат, мезилат або тозилат, до одержання сполуки формули (I-B) F N N N F N N NH 2 H 2N N O R 1A O H 3C 20 (I-B), 1A в якій R має вказані вище значення, необов'язково одержані сполуки формул (I-A) і (I-B) необов'язково за допомогою відповідних (i) розчинників та/або (ii) кислот або основ переводять у їх сольвати, солі та/або сольвати солей. Інертними розчинниками для стадії (II) + (III)  (IV) способу є, наприклад, спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол або трет-бутанол, етери, такі як діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий етер або діетиленглікольдиметиловий етер, вуглеводні, такі як бензол, ксилол, толуол, гексан, 6 UA 109660 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклогексан або фракції нафти, або інші розчинники, такі як диметилформамід (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), N, N'-диметилпропіленкарбамід (DMPU), диметилацетамід, N-метилпіролідинон (NMP), піридин, ацетонітрил, сульфолан, а також вода. Можливо також використовувати суміші зазначених вище розчинників. Переважно використовують діоксан. Як каталізатор на основі паладію для стадії (II) + (III)  (IV) способу придатним є, наприклад, паладій на активованому вугіллі, ацетат паладію (II), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0), хлорид біс(трифенілфосфін)паладію (II), хлорид біс(ацетонітрил)паладію (II) та комплекс [1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлор-паладію (II) і дихлорметану, необов'язково у комбінації із додатковими фосфіновими лігандами, такими як, наприклад, (2-біфеніл)ди-трет-бутилфосфін, дициклогексил-[2',4',6'-трис-(1-метилетил)біфеніл2-іл]фосфан (XPHOS), біс-2-фенілфосфінофеніловий етер (DPEphos) або 4,5біс(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Xantphos) [див., наприклад, Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)]. Переважно використовують тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0). Реакцію (II) + (III)  (IV) здійснюють загалом при температурі від +20 °C до +180 °C, переважно від +50 °C до +120 °C, необов'язково у мікрохвильовій печі. Взаємодія може відбуватися при нормальному, підвищеному або пониженому тиску (наприклад, від 0,5 до 5 бар). Загалом працюють при нормальному тиску. Реакції відновлення (IV)  (V) і (IX)  (V) здійснюють в присутності придатного каталізатора в інертному розчиннику при температурі від +20 °C до +40 °C при нормальному тиску водню. Інертними розчинниками для реакцій відновлення (IV)  (V) і (IX)  (V) є, наприклад, спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол або трет-бутанол, етери, такі як діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий етер або діетиленглікольдиметиловий етер, вуглеводні, такі як бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан або фракції нафти, або інші розчинники, такі як диметилформамід (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), N, N'-диметилпропіленкарбамід (DMPU), N-метилпіролідинон (NMP), піридин, ацетонітрил, а також вода. Можливо також використовувати суміші зазначених вище розчинників. Переважно використовують ДМФА і піридин. Придатними каталізаторами для реакцій (IV)  (V) і (IX)  (V) є, наприклад, паладій на активованому вугіллі, платина на активованому вугіллі, гідроксид паладію або нікель Ренея. Реакції відновлення (IV)  (V) і (IX)  (V) альтернативно можуть бути здійснені з використанням металу або відповідно солі металу, як, наприклад, залізо, цинк або хлорид олова (II), у придатній кислоті, такій як, наприклад, хлороводень/соляна кислота, сірчана, фосфорна або оцтова кислота, при температурі від +20 °C до +140 °C. Інертними розчинниками для стадії (V)  (I-A) способу є, наприклад, спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол або трет-бутанол, етери, такі як діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий етер або діетиленглікольдиметиловий етер, галогенвуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлоретилен або хлорбензол, вуглеводні, такі як бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан або фракції нафти, або інші розчинники, такі як диметилформамід (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), N, N'-диметилпропіленкарбамід (DMPU), N-метилпіролідинон (NMP), ацетонітрил, а також вода. Можливо також використовувати суміші зазначених вище розчинників. Переважно використовують диметилформамід і толуол, а також суміш диметилформаміду і толуолу. Придатними основами для стадії (V)  (I-A) способу є гідриди лужних металів, такі як гідрид натрію, гідроксиди лужних металів, такі як, наприклад, гідроксид літію, натрію або калію, карбонати лужних металів, такі як карбонат літію, натрію, калію або цезію, гідрокарбонати лужних металів, такі як гідрокарбонат натрію або калію, алкоголяти лужних металів, такі як метилат натрію або калію, етилат натрію або калію або трет-бутилат калію, або органічні аміни, такі як триетиламін, діізопропілетиламін, піридин, 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) або 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN). Переважно використовують піридин. Реакцію (V)  (I-A) здійснюють загалом при температурі від -10 °C до +30 °C, переважно від 0 °C до +20 °C. Взаємодія може відбуватися при нормальному, підвищеному або пониженому тиску (наприклад, від 0,5 до 5 бар). Загалом працюють при нормальному тиску. Інертними розчинниками для стадії (II)  (VI) способу є, наприклад, етери, такі як діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий етер або діетиленглікольдиметиловий етер, вуглеводні, такі як бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан або фракції нафти, або інші розчинники, такі як диметилформамід (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), N, N'-диметилпропіленкарбамід (DMPU), N-метилпіролідинон (NMP), піридин або ацетонітрил. Можливо також використовувати суміші зазначених вище розчинників. Переважно використовують ДМСО. 7 UA 109660 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Реакцію (II)  (VI) здійснюють загалом при температурі від +20 °C до +180 °C, переважно від +100 °C до +160 °C, необов'язково у мікрохвильовій печі. Взаємодія може відбуватися при нормальному, підвищеному або пониженому тиску (наприклад, від 0,5 до 5 бар). Загалом працюють при нормальному тиску. Реакцію (VI)  (VII) здійснюють відомими фахівцям методами в дві стадії спочатку при утворенні іміноестеру з метилатом натрію в метанолі при температурі від 0 °C до +40 °C та шляхом подальшого нуклеофільного приєднання еквіваленту аміаку, такого як, наприклад, аміак або хлорид амонію, в оцтовій кислоті при утворенні амідину (VII) при температурі від +50 до +150 °C. Інертними розчинниками для стадії (VII) + (VIII)  (IX) способу є спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол або трет-бутанол, етери, такі як діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий етер або діетиленглікольдиметиловий етер, вуглеводні, такі як бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан або фракції нафти, або інші розчинники, такі як диметилформамід (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), N, N'диметилпропіленкарбамід (DMPU), N-метилпіролідинон (NMP), піридин, ацетонітрил, а також вода. Можливо також використовувати суміші зазначених вище розчинників. Переважно використовують ДМФА. Придатними основами для стадії (VII) + (VIII)  (IX) способу є гідроксиди лужних металів, такі як, наприклад, гідроксид літію, натрію або калію, карбонати лужних металів, такі як карбонат літію, натрію, калію або цезію, гідрокарбонати лужних металів, такі як гідрокарбонат натрію або калію, алкоголяти лужних металів, такі як метилат натрію або калію, етилат натрію або калію або трет-бутилат калію, або органічні аміни, такі як триетиламін, діізопропілетиламін, піридин, 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) або 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN). Переважно використовують триетиламін. Реакцію (VII) + (VIII)  (IX) здійснюють загалом при температурі від +20 °C до +150 °C, переважно від +80 °C до +120 °C, необов'язково у мікрохвильовій печі. Взаємодія може відбуватися при нормальному, підвищеному або пониженому тиску (наприклад, від 0,5 до 5 бар). Загалом працюють при нормальному тиску. Сполука формули (VIII) може бути одержана аналогічно способу, описаному у літературному джерелі L.F.Cavalieri, J.F.Tanker, A.Bendich, J.Am.Chem.Soc., 1949, 71, 533. Інертними розчинниками для реакції (I-A)  (I-B) є, наприклад, галогенвуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлоретилен або хлорбензол, етери, такі як діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий етер або діетиленглікольдиметиловий етер, або інші розчинники, такі як диметилформамід (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), N, N'-диметилпропіленкарбамід (DMPU), N-метилпіролідинон (NMP), піридин, ацетонітрил. Переважно використовують тетрагідрофуран. Придатними основами для стадії (I-A)  (I-B) способу є гідриди лужних металів, такі як гідрид калію або натрію, карбонати лужних металів, такі як карбонат літію, натрію, калію або цезію, гідрокарбонати лужних металів, такі як гідрокарбонат натрію або калію, алкоголяти лужних металів, такі як метилат натрію або калію, етилат натрію або калію або трет-бутилат калію, аміди, такі як амід натрію, біс(триметилсиліл)амід літію, натрію або калію або діізопропіламід літію, металоорганічні сполуки, такі як бутиллітій або феніллітій, або органічні аміни, такі як триетиламін, діізопропілетиламін, піридин, 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) або 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN). Переважно використовують біс(триметилсиліл)амід літію, біс(триметилсиліл)амід натрію і гідрид натрію. Реакцію (I-A)  (I-B) здійснюють загалом при температурі від -78 °C до +40 °C, переважно від 0 °C до +20 °C. Взаємодія може відбуватися при нормальному, підвищеному або пониженому тиску (наприклад, від 0,5 до 5 бар). Загалом працюють при нормальному тиску. Описані способи одержання можна, наприклад, більш наочно представити на таких схемах синтезу (схеми 1-3): Схема 1 8 UA 109660 C2 F NH2 N F NO2 Cl N N N NH2 N N N F N a) b) N F N NH 2 I H2N NO2 F F N N N N N N F F N c) N N NH 2 N NH 2 H 2N O H 2N N H NH 2 O H 3C [a): Pd(PPh3)4, гексабутилдіолово; b) H2, Pd-C; c) метиловий естер хлормурашиної кислоти, піридин]. Схема 2 F N F N N N F N N N a) F F I N b) N F CN NH H 2N x H3CCO2H F F NC N N N N N N NC N N F c) N d) N NH 2 H 2N 5 N F N N NH 2 N H 2N NH 2 [a): CuCN, ДМСО; b): 1. метилат натрію, метанол, 2. хлорид амонію, оцтова кислота; c): триетиламін; d): H2, Pd-C]. Схема 3 9 UA 109660 C2 F N F N N N N N F F a) N N N N NH 2 NH 2 O H 2N O H 2N N H N H 3C O H 3C O H 3C [a) LiHMDS, метилйодид, ТГФ]. Сполука формули (II) може бути одержана шляхом циклізації сполуки формули (X) N F 5 Cl CN (X) в інертному розчиннику гідразингідратом до одержання сполуки формули (XI) N H N N F NH2 (XI) потім цю сполуку в інертному розчиннику в присутності придатної кислоти Льюїса спочатку піддають взаємодії з ізопентилнітритом до одержання відповідної діазонієвої солі, після чого цю сіль за допомогою йодиду натрію безпосередньо переводять у сполуку формули (XII) N H N N F 10 I (XII) і цю сполуку в подальшому в інертному розчиннику в присутності придатної основи вводять у взаємодію зі сполукою формули (XIII) F Br 15 (XIII) Інертними розчинниками для стадії (X)  (XI) способу є спирти, такі як метанол, етанол, нпропанол, ізопропанол, н-бутанол, трет-бутанол або 1,2-етандіол, етери, такі як діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий етер або діетиленглікольдиметиловий етер, вуглеводні, такі як бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан або фракції нафти, або інші розчинники, такі як диметилформамід (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), N, N'диметилпропіленкарбамід (DMPU), N-метилпіролідинон (NMP), піридин, ацетонітрил, а також 10 UA 109660 C2 5 10 15 20 25 30 35 вода. Можливо також використовувати суміші зазначених вище розчинників. Переважно використовують 1,2-етандіол. Реакцію (X)  (XI) здійснюють загалом при температурі від +60 °C до +200 °C, переважно від +120 °C до +180 °C. Взаємодія може відбуватися при нормальному, підвищеному або пониженому тиску (наприклад, від 0,5 до 5 бар). Загалом працюють при нормальному тиску. Інертними розчинниками для реакції (XI)  (XII) є, наприклад, галогенвуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлоретилен або хлорбензол, етери, такі як діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий етер або діетиленглікольдиметиловий етер, або інші розчинники, такі як диметилформамід (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), N, N'-диметилпропіленкарбамід (DMPU), N-метилпіролідинон (NMP), піридин або ацетонітрил. Переважно використовують ДМФА. Як кислоти Льюїса для стадії (XI)  (XII) способу придатними є комплекс трифториду бору і діетилового етеру, амонійнітрат церію (IV) (CAN), хлорид олова (II), перхлорат літію, хлорид цинку (II), хлорид індію (ІІІ) або бромід індію (III). Переважно використовують комплекс трифториду бору і діетилового етеру. Реакцію (XI)  (XII) здійснюють загалом при температурі від -78 °C до +40 °C, переважно від 0 °C до +20 °C. Взаємодія може відбуватися при нормальному, підвищеному або пониженому тиску (наприклад, від 0,5 до 5 бар). Загалом працюють при нормальному тиску. Інертними розчинниками для реакції (XII) + (XIII)  (II) є, наприклад, галогенвуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлоретилен або хлорбензол, етери, такі як діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий етер або діетиленглікольдиметиловий етер, або інші розчинники, такі як диметилформамід (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), N, N'-диметилпропіленкарбамід (DMPU), N-метилпіролідинон (NMP), піридин, ацетонітрил. Переважно використовують ДМФА. Придатними основами для стадії (XII) + (XIII)  (II) способу є гідриди лужних металів, такі як гідрид калію або натрію, карбонати лужних металів, такі як карбонат літію, натрію, калію або цезію, гідрокарбонати лужних металів, такі як гідрокарбонат натрію або калію, алкоголяти лужних металів, такі як метилат натрію або калію, етилат натрію або калію або трет-бутилат калію, аміди, такі як амід натрію, біс(триметилсиліл)амід літію, натрію або калію або діізопропіламід літію, металоорганічні сполуки, такі як бутиллітій або феніллітій, або органічні аміни, такі як триетиламін, діізопропілетиламін, піридин, 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) або 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN). Переважно використовують карбонат цезію. Реакцію (XII) + (XIII)  (II) здійснюють загалом при температурі від 0 °C до +60 °C, переважно від +10 °C до +25 °C. Взаємодія може відбуватися при нормальному, підвищеному або пониженому тиску (наприклад, від 0,5 до 5 бар). Загалом працюють при нормальному тиску. Описаний спосіб одержання можна, наприклад, більш наочно представити на такій схемі синтезу (схема 4): Схема 4 N Cl N H N N N F N b) F a) CN NH 2 H N F I F N c) N N F I 40 [a): гідразингідрат, 1,2-етандіол; b): ізопентилнітрит, NaI, ТГФ; b): 2-фторбензилбромід, Cs2CO3, ДМФА]. Ще одним об'єктом даного винаходу є сполука: 5-фтор-1-(2-фторбензил)-3-йод-1H-піразоло[3,4-b]піридин 11 UA 109660 C2 F N N N F I . Ще одним об'єктом даного винаходу є сполука: 5-фтор-3-йод-1H-піразоло[3,4-b]піридин H N N N F 5 10 I . Сполуки формул (III) і (XIII) наявні у продажу, відомі з літературних джерел або можуть бути одержані аналогічно відомим з літературних джерел способам. Сполука формули (X) відома з літературних джерел [див., наприклад, Winn M., J. Med. Chem. 1993, 36, 2676-7688; EP 634 413-A1; CN 1613849-A; EP 1626045-A1; WO 2009/018415], може бути одержана аналогічно відомим з літературних джерел способам або як показано нижче на схемі синтезу (схема 5): Схема 5 Cl Cl N Cl Cl N F CN N 25 30 N Cl NH 2 O 20 b) O Cl F 15 NH 2 F a) c) F CN [a): сірчана кислота; b): цинк, метанол, льодяна оцтова кислота; c): ангідрид трифтороцтової кислоти, дихлорметан]. Сполуки згідно з винаходом діють як стимулятори розчинної гуанілатциклази і мають подібні або покращені терапевтичні властивості порівняно із відомими з рівня техніки сполуками, такі як, наприклад, їх властивості in-vivo, такі як, наприклад, фармакокінетичні і фармакодинамічні властивості та/або співвідношення дозування і дії, та/або безпечність. Тому вони є придатними для лікування та/або профілактики захворювань у людей і тварин. Сполуки згідно з винаходом сприяють релаксації судин і уповільненню накопичення тромбоцитів та приводять до зниження кров'яного тиску, а також до збільшення коронарного кровоточу. Такі ефекти опосередковані безпосередньою стимуляцією розчинної гуанілатциклази і підвищенням вмісту внутрішньоклітинного цГМФ. Крім того сполуки згідно з винаходом підсилюють дію речовин, які підвищують рівень цГМФ, таких як, наприклад, EDRF (endotheliumderived relaxing factor = ендотеліальний фактор розслаблення судин), донори NO, протопорфірин IX, арахідонова кислота або похідні фенілгідразину. Сполуки згідно з винаходом є придатними для лікування та/або профілактики серцевосудинних, легеневих, тромбоемболічних і фіброзних захворювань. Крім того сполуки згідно з винаходом можуть бути використані у лікарських засобах для лікування та/або профілактики серцево-судинних захворювань, таких як, наприклад, артеріальна гіпертонія, гостра і хронічна серцева недостатність, ішемічна хвороба серця, стабільна і нестабільна стенокардія, захворювання периферійних і серцевих судин, аритмії, 12 UA 109660 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 порушення ритмів передсердь і шлуночків, а також порушення провідності, такі як, наприклад, атріовентикулярні блокади ступенів I-III (AB-блокада I-III), суправентикулярна тахікардія, мерехтіння передсердь, тріпотіння передсердь, мерехтіння шлуночків, тріпотіння шлуночків, вентикулярна тахікардія, піруетна тахікардія (Torsade de pointes), екстрасистоли передсердя і шлуночка, екстрасистоли із AV-вузла, синдром слабкості синусового вузла, синкопи, AV-вузлова реципрокна тахікардія, синдром Вольффа-Паркінсона-Уайта, гострий коронарний синдром (ACS), аутоімунні захворювання серця (перикардит, ендокардит, вальвуліт, аортит, кардіоміопатії), шок, такий як кардіогенний шок, септичний шок і анафілактичний шок, аневризми, кардіоміопатія боксерів (передчасні скорочення шлуночків = premature ventricular contraction (PVC)), для лікування та/або профілактики тромбоемболічних захворювань і ішемій, таких як міокардіальні ішемії, інфаркт міокарду, апоплексія, гіпертрофія серця, транзиторні і ішемічні напади, прееклампсія, запальні серцево-судинні захворювання, спазми коронарних і периферійних артерій, утворення набряків, таких як, наприклад, набряк легенів, набряк головного мозку, нирковий набряк або набряк, обумовлений серцевою недостатністю, порушення периферійного кровотоку, реперфузійні ушкодження, артеріальні і венозні тромбози, мікроальбумінурія, серцеві слабкість, ендотеліальна дисфункція, для запобігання рестенозам, таким як після тромболітичної терапії, черезшкірної транслюмінальної ангіопластики (PTA), транслюмінальної коронарної ангіопластики (PTCA), трансплантацій серця і операцій шунтування, а також мікро- і макроваскулярним ушкодженням (васкуліту), підвищеному рівню фібриногену і вмісту ліпопротеїдів низької щільності та підвищеній концентрації інгібітора 1 активатора плазміногену (PAI-1), а також для лікування та/або профілактики еректильної дисфункції і сексуальної дисфункції у жінок. В рамках даного винаходу поняття серцевої недостатності включає також специфічні або споріднені форми захворювання, такі як гостра декомпенсована серцева недостатність, недостатність правого шлуночка серця, недостатність лівого шлуночка серця, глобальна серцева недостатність, ішемічна кардіоміопатія, дилатаційна кардіоміопатія, гіпертрофічна кардіоміопатія, ідіопатична кардіоміопатія, природжений порок серця, клапанний порок серця, серцева недостатність при клапанних пороках серця, стеноз мітрального клапану, недостатність мітрального клапану, стеноз клапанів аорти, недостатність клапанів аорти, трикуспідальний стеноз, трикуспідальна недостатність, стеноз клапана легеневої артерії, недостатність клапана легеневої артерії, комбіновані клапанні пороки серця, запалення серцевого м'язу (міокардит), хронічний міокардит, гострий міокардит, вірусний міокардит, серцева недостатність при цукровому діабеті, алкогольна, токсична кардіоміопатія, серцеві хвороби накопичення, діастолічна серцева недостатність, а також систолічна серцева недостатність. Крім того сполуки згідно з винаходом можуть бути застосовані для лікування та/або профілактики артеріосклерозу, порушень ліпідного обміну, гіполіпопротеїнемії, дисліпідемії, гіпертригліцеридемії, гіперліпідемії, гіперхолестеролемії, абеталіпопротеїнемії, ситостеролемії, ксантоматозу, танжерської хвороби, ожиріння (Adipositas), загального ожиріння (Obesitas) і комбінованих гіперліпідемій, а також метаболічного синдрому. Крім того сполуки згідно з винаходом можуть також бути застосовані для лікування та/або профілактики первинних і вторинних феноменів Рейно, порушень мікроциркуляції, кульгавості, периферійної і автономної нейропатій, діабетичних мікроангіопатій, діабетичної ретинопатії, діабетичних виразок на кінцівках, гангрени, CREST-синдрому, еритематозу, оніхомікозу, ревматичних захворювань, а також для прискорення загоєння ран. Крім того сполуки згідно з винаходом придатні для лікування урологічних захворювань, таких як, наприклад, доброякісний синдром простати (BPS), доброякісна гіперплазія простати (BPH), доброякісне збільшення простати (BPE), порушення випорожнення сечового міхура (BOO), синдроми нижніх сечових шляхів (LUTS, включаючи урологічний синдром кішок (FUS)), захворювання сечостатевої системи, включаючи нейрогенний гіперактивний сечовий міхур (OAB) і (IC), нетримання (UI), як, наприклад, змішане, імперативне, стресове нетримання або нетримання сечі внаслідок переповнення сечового міхура (MUI, UUI, SUI, OUI), болі в тазу, доброякісні і злоякісні захворювання органів сечостатевої системи чоловіків і жінок. Крім того сполуки згідно з винаходом придатні для лікування та/або профілактики захворювань нирок, зокрема гострої і хронічної ниркової недостатності. В рамках даного винаходу поняття ниркової недостатності включає як гострі, так і хронічні форми прояву ниркової недостатності, а також вихідні або споріднені захворювання нирок, такі як гіпоперфузія нирок, внутрішньодіалітична гіпотонія, обструктивна уропатія, гломерулопатії, гломерулонефрит, гострий гломерулонефрит, гломерулосклероз, тубулоінтерстиціальні захворювання, невропатичні захворювання, такі як первинне і уроджене захворювання нирок, запалення нирок, імунологічні захворювання нирок, такі як відторгнення трансплантованої 13 UA 109660 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 нирко, захворювання нирок, спричинені імунним комплексом, нефропатія, викликана токсичними речовинами, нефропатія, викликана контрастними речовинами, діабетична і недіабетична нефропатія, пієлонефрит, кіста нирок, нефросклероз, гіпертензивний нефросклероз і нефротичний синдром, які діагностично можуть характеризуватися, наприклад, надмірно зменшеним виділенням креатиніну та/або води, надмірно підвищеною концентрацією сечовини, азоту, калію та/або креатиніну у крові, зміненою активністю ферментів нирок, таких як, наприклад, глутамілсинтетаза, зміненою молярністю і кількістю сечі, підвищеною мікроальбумінурією, макроальбумінурією, ураженням гломерул і артеріол, тубулярної дилатацією, гіперфосфатемією та/або необхідністю діалізу. Даний винахід включає також застосування сполук згідно з винаходом для лікування та/або профілактики наслідків ниркової недостатності, таких як, наприклад, набряк легенів, серцева недостатність, уремія, анемія, порушення електролітного балансу (наприклад, гіперкаліємія, гіпернатріємія) і порушення метаболізму кісткової тканини і метаболізму вуглеводів. Крім того сполуки згідно з винаходом є також придатними для лікування та/або профілактики астматичних захворювань, легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ) і інших форм легеневої гіпертензії (ЛГ), а також захворювання лівої половини серця, ВІЛ, серповидноклітинної анемії, тромбоемболій (ТЕЛА), саркоїдозу, COPD або легеневої гіпертензії, пов'язаної із фіброзом легенів, хронічного обструктивного захворювання легенів (COPD), гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС), гострого ушкодження легенів (ALI), дифіциту альфа1-антитрипсину (AATD), фіброзу легенів, емфіземи легенів (наприклад, емфіземи легенів, викликаної тютюновим димом) і кістозного фіброзу (CF). Описані у даному винаході сполуки представляють собою також активні речовини для боротьби із захворюваннями центральної нервової системи, які відрізняються порушеннями системи NO/цГМФ. Зокрема вони є придатними для покращення сприйняття, концентрації уваги, здатності до навчання або запам'ятовування після когнітивних порушень, які закрема зустрічаються при таких ситуаціях/хворобах/синдромах, як легкі когнітивні розлади ("Mild cognitive impairment"), вікові порушення здатності до навчання і запам'ятовування, вікові втрати пам'яті, судинна деменція, черепно-мозкова травма, апоплексія, деменція, що виникає після апоплексії (постінсультна деменція), посттравматична черепно-мозкова травма, загальні порушення концентрації уваги, порушення концентрації уваги у дітей з проблемою навчання і запам'ятовування, хвороба Альцгеймера, деменція з тільцями Леві, деменція і дегенерація фронтальних долей, включаючи синдром Піка, хвороба Паркінсона, прогресивний нуклеарний парез, деменція і кортикобазальна дегенерація, аміолатеральний склероз (ALS), хвороба Хантингтона, демієлінізація, розсіяний склероз, таламічний синдром, хвороба КройцфельдаЯкоба, ВІЛ-деменція, деменція при шизофренії або психоз Корсакова. Вони також придатні для лікування та/або профілактики таких захворювань центральної нервової системи, як стани страху, напруги і депресії, сексуальні дисфункції і порушення сну, обумовлені розладами центральної нервової системи, а також для регулювання патологічних порушень при прийомі продуктів харчування, виробів смакової промисловості і наркотичних засобів. Крім того сполуки згідно з винаходом є також придатними для регуляції церебрального кровообігу, вони представляють собою ефективні засоби для боротьби із мігренями. Вони є також придатними для профілактики і лікування наслідків церебрального інфаркту (Apoplexia cerebri), таких як апоплексія, церебральної ішемії і черепно-мозкової травми. Крім того сполуки згідно з винаходом можуть також бути застосовані для боротьби із станами болю і шуму у вухах. Крім того сполуки згідно з винаходом мають протизапальну дію і тому вони можуть бути застосовані як протизапальні засоби для лікування та/або профілактики сепсису (SIRS), множинної відмови внутрішніх органів (MODS, MOF), запальних захворювань нирок, хронічних запалень кишечника (IBD, хвоо\роба Крона, UC), панкреатиту, перитоніту, ревматоїдних захворювань, запальних захворювань шкіри, а також запальних захворювань очей. Крім того сполуки згідно з винаходом можуть також бути застосовані для лікування та/або профілактики аутоімунних захворювань. Крім того сполуки згідно з винаходом придатні для лікування та/або профілактики фіброзних захворювань внутрішніх органів, таких як, наприклад, легенів, серця, нирок, кісткового мозку і зокрема печінки, а також дерматологічних фіброзів і фіброзних захворювань очей. В рамках даного винаходу поняття фіброзних захворювань включає зокрема такі поняття, як фіброз печінки, цироз печінки, фіброз легенів, ендоміокардіальний фіброз, нефропатія, гломерулонефрит, інтерстиціальний фіброз нирок, фіброзні зміни внаслідок діабету, фіброз кісткового мозку і подібні фіброзні захворювання, склеродермія, обмежена склеродермія, колоїдні рубці, утворення гіпертрофічних рубці (також після хірургічного втручання), невуси, 14 UA 109660 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 діабетична ретинопатія, проліферативна вітреоретинопатія і захворювання з'єднувальної тканини (наприклад, саркоїдоз). Крім того сполуки згідно з винаходом є придатними для боротьби з утворенням післяопераційних рубців, наприклад, внаслідок операцій з видалення глаукоми. Сполуки згідно з винаходом можуть також бути застосовані косметично для старіючої і ороговілої шкіри. Крім того сполуки згідно з винаходом є придатними для лікування та/або профілактики гепатиту, новоутворень, остеопорозу, глаукоми і парезу шлунку. Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування сполук згідно з винаходом для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема зазначених вище захворювань. Іншим об'єктом даного винаходу є застосування сполук згідно з винаходом для лікування та/або профілактики серцевої недостатності, стенокардії, гіпертонії, легеневої гіпертонії, ішемій, захворювань судин, ниркової недостатності, тромбоемболічних захворювань, фіброзних захворювань і артеріосклерозу. Ще одним об'єктом даного винаходу є відповідні винаходу сполуки для застосування у способі лікування та/або профілактики серцевої недостатності, стенокардії, гіпертонії, легеневої гіпертонії, ішемій, захворювань судин, ниркової недостатності, тромбоемболічних захворювань, фіброзних захворювань і артеріосклерозу. Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування сполук згідно з винаходом для одержання лікарського засобу для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема зазначених вище захворювань. Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування сполук згідно з винаходом для одержання лікарського засобу для лікування та/або профілактики серцевої недостатності, стенокардії, гіпертонії, легеневої гіпертонії, ішемій, захворювань судин, ниркової недостатності, тромбоемболічних захворювань, фіброзних захворювань і артеріосклерозу. Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб лікування та/або профілактики захворювань, зокрема зазначених вище захворювань, шляхом застосування ефективної кількості щонайменше однієї зі сполук згідно з винаходом. Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб лікування та/або профілактики серцевої недостатності, стенокардії, гіпертонії, легеневої гіпертонії, ішемій, захворювань судин, ниркової недостатності, тромбоемболічних захворювань, фіброзних захворювань і артеріосклерозу шляхом застосування ефективної кількості щонайменше однієї зі сполук згідно з винаходом. Сполуки згідно з винаходом можуть бути застосовані окремо або, в разі потреби, у комбінації з іншими активними речовинами. Ще одним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби, що містять щонайменше одну зі сполук згідно з винаходом, а також одну або кілька інших активних речовин, зокрема для лікування та/або профілактики описаних вище захворювань. Нижче наведені приклади придатних та переважних компонентів для комбінування: • органічні нітрати та NO-донори, такі як, наприклад, нітропрусид натрію, нітрогліцерин, ізосорбідмононітрат, ізосорбіддинітрат, молсидомін або SIN-1, а також інгалятивний NO; • сполуки, що інгібують розпад циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), такі як, наприклад. інгібітори фосфодіестераз (ФДЕ) 1, 2 та/або 5, зокрема інгібітори ФДЕ 5, такі як силденафіл, варденафіл та тадалафіл; • антитромботичні засоби, такі як, наприклад, переважно з групи інгібіторів накопичення тромбоцитів, антикоагулянтів або профібринолітичних сполук; • активні речовини, що знижують тиск, такі як, наприклад, переважно з групи антагоністів кальцію, антагоністів ангіотензину AІІ, інгібіторів ACE, антагоністів ендотеліну, інгібіторів реніну, блокаторів альфа-рецепторів, блокаторів бета-рецепторів, антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів, а також діуретиків; та/або • активні речовини, що змінюють обмін речовин, такі як, наприклад, переважно з групи агоністів тироїдних рецепторів, інгібіторів синтезу холестерину, таких як переважно інгібітори HMG-CoA-редуктази або скваленсинтази, ACAT-інгібіторів, СЕРТ-інгібіторів, MTP-інгібіторів, PPAR-альфа-, PPAR-гама- та/або PPAR-дельта-агоністів, інгібіторів абсорбції холестерину, інгібіторів ліпази, полімерних абсорберів жовчної кислоти, інгібіторів реабсорбції жовчної кислоти та антагоністів ліпопротеїну(нів). Під антитромботичними засобами розуміють переважно сполуки з групи, що включає інгібітори накопичення тромбоцитів, антикоагулянти або профібринолітичні речовини. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з інгібітором накопичення тромбоцитів, таким як, наприклад, переважно аспірин, клопідогрель, тиклопідин або дипіридамол. 15 UA 109660 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з інгібітором тромбіну, таким як, наприклад, переважно ксимелагатран, дабігатран, мелагатран, бівалірудин або клексан. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з GPIIb/IIla-агоністами, такими як, наприклад, переважно тирофібан або абциксимаб. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з інгібітором фактору Xa, таким як, наприклад, переважно рівароксабан (BAY 597939), DU-176b, апіксабан, отаміксабан, фідексабан, разаксабан, фондапаринукс, ідрапаринукс, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 або SSR-128428. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з гепарином або похідною (LMW)-гепарину (з низькою молекулярною вагою). Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з антагоністами вітаміну К, такими як, наприклад, переважно кумарин. Під засобами, що знижують тиск, переважно розуміють сполуки з групи, що включає антагоністи кальцію, антагоністи андіотензину AІІ, ACE-інгібітори, антагоністи ендотеліну, інгібітори реніну, блокатори альфа-рецепторів, блокатори бета-рецепторів, антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів, а також діуретики. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з антагоністом кальцію, таким як, наприклад, переважно ніфедипін, амлодипін, верапаміл або дилтіазем. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з блокатором альфа-1-рецепторів, таким як, наприклад, переважно празосин. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з блокатором бета-рецепторів, таким як, наприклад, переважно пропранолол, атенолол, тимолол, піндолол, алпренолол, окспренолол, пенбутолол, бупранолол, метипранолол, надолол, мепіндолол, каразалол, соталол, метопролол, бетаксолол, целіпролол, бісопролол, картеолол, есмолол, лабеталол, карведілол, адапролол, ландіолол, небіволол, епанолол або буциндолол. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з антагоністом рецептора ангіотензину АII, таким як, наприклад, переважно лазортан, кандезартан, валзартан, телмізартан або ембузартан. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінацію з ACE-інгібітором, таким як, наприклад, переважно, еналаприл, каптоприл, лізиноприл, раміприл, делаприл, фозиноприл, хіноприл, периндоприл або трандоприл. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінацію з антагоністом ендотеліну, таким як, наприклад, переважно бозентан, дарузентан, амбрізентан або ситаксзентан. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінацію з інгібітором реніну, таким як, наприклад, переважно аліскірен, SPP-600 або SPP800. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з антагоністом мінералокортикоїдного рецептора, таким як, наприклад, переважно спіронолактон або еплеренон. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з петльовим діуретиком, таким як, наприклад, переважно фуросемід, торасемід, буметанід і піретанід, з калійзберігаючими діуретиками, такими як, наприклад, амілорид і триамтерен, з антагоністами альдостерону, такими як, наприклад, спіронолактон, канреноат калію і еплеренон, а також із тіазидоподібними діуретиками, такими як, наприклад, гідрохлортіазид, хлортілідон, ксипамід і індапамід. Під засобами, що впливають на обмін речовин розуміють, наприклад, переважно сполуки з групи, що включає CETP-інгібітори, агоністи тиреоїдних рецепторів, інгібітори синтезу холестерину, такі як інгібітори HMG-CoA-редуктази або скваленсинтази, ACAT-інгібітори, MTPінгібітори, PPAR-альфа-, PPAR-гамма- та/або PPAR-дельта-агоністи, інгібітори абсорбції холестерину, полімерні абсорбери жовчної кислоти, інгібітори реабсорбції жовчної кислоти, інгібітори ліпази, а також антагоністи ліпопротеїну(-нів). Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінацію з CETP-інгібітором, таким як, наприклад, переважно дальцетрапіб, анацетрапіб, BAY 60-5521, анацетрапіб або CETP-вакцина (CETi-1). 16 UA 109660 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінацію з агоністом тиреоїдного рецептора, таким як, наприклад, переважно D-тироксин, 3,5,3'-трийодотиронін (T3), CGS 23425 або акситиром (CGS 26214). Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінацію з інгібітором HMG-CoA-редуктази з класу статинів, таких як, наприклад, переважно ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин або пітавастатин. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з інгібітором скваленсинтази, таким як, наприклад, переважно BMS-188494 або TAK475. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з ACAT-інгібітором, таким як, наприклад, переважно авасиміб, мелінамід, пактиміб, ефлуциміб або SMP-797. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з MTP-інгібітором, таким як, наприклад, переважно імплітапід, BMS-201038, R-103757 або JTT-130. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з PPAR-гама-агоністом, таким як, наприклад, переважно піоглітазон або розиглітазон. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з PPAR-дельта-агоністом, таким як, наприклад, переважно GW 501516 або BAY 685042. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з інгібітором абсорбції холестерину, таким як, наприклад, переважно езетиміб, тиквезид або памаквезид. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з інгібітором ліпази, таким як, наприклад, переважно орлістат. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з полімерним абсорбером жовчної кислоти, таким як, наприклад, переважно холестирамін, колестипол, колесолвам, холестаГель або колестимід. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з інгібітором реабсорбції жовчної кислоти, таким як, наприклад, переважно ASBT (= IBAT)-інгібітори, наприклад, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 або SC-635. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з антагоністом ліпопротеїну(нів), таким як, наприклад, переважно гемкабен кальцій (CI-1027) або нікотинова кислота. Ще одним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби, що містять щонайменше одну сполуку згідно з винаходом зазвичай у комбінації з однією або кількома інертними, нетоксичними, фармацевтично придатними допоміжними речовинами, а також їх застосування для зазначених вище цілей. Сполуки згідно з винаходом можуть проявляти систематичну та/або локальну дію. Для досягнення цієї мети їх вводять відповідним чином, наприклад, перорально, парентерально, легеневим способом, назально, під язик, на язик, за щоку, ректально, дермально, трансдермально, кон'юктивально, у вухо або у вигляді імплантату чи стенту. Для таких видів застосування сполуки згідно з винаходом можуть бути використані у відповідних формах. Для перорального застосування згідно з рівнем техніки придатними є функціонуючі лікарські форми, що характеризуються швидким та/або модифікованим вивільненням сполук згідно з винаходом та до складу яких ці сполуки входять у кристалічній та/або аморфній та/або розчиненій формі, такі як, наприклад, таблетки (непокриті або покриті оболонками, наприклад, оболонками, стійкими до шлункового соку, або оболонками, які повільно розчиняються або не розчиняються взагалі, що контролюють вивільнення сполуки згідно з винаходом), таблетки або плівки/облатки, плівки/ліофілізати, капсули, які швидко розчиняються у ротовій порожнині (наприклад, тверді або м'які желатинові капсули), драже, грануляти, гранули, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини. Парентеральне застосування може відбуватися при виключенні стадії всмоктування (наприклад, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, внутрішньосерцево, інтраспінально або інтралюмбально) або за умови включення стадії всмоктування (наприклад, внутрішньом'язово, підшкірно, у шкіру, перкутанно або внутрішньочеревним способом). Придатними для парентерального застосування є такі форми, як ін'єкційні та інфузійні композиції у вигляді розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків. 17 UA 109660 C2 5 10 15 20 25 30 35 Для інших видів застосування придатними є, наприклад, лікарські засоби для інгаляції (а саме порошкові інгалятори, розпилювачі), краплі, розчини або спреї в ніс; таблетки на язик, під язик або защоку, плівки/облатки або капсули, супозиторії, композиції для вух або очей, вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, мікстури "бовтушки"), ліпофільні суспензії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (наприклад, пластирі), молочко, пасти, піни, присипки, імплантати або стенти. Перевагу надають пероральному або парентеральному застосуванню, зокрема пероральному застосуванню. Сполуки згідно з винаходом можуть бути переведені у згадані форми застосування. Це можна здійснювати відомими способами шляхом змішування з інертними, нетоксичними, фармацевтично придатними допоміжними речовинами. До таких допоміжних речовин належать зокрема носії (наприклад, мікрокристалічна целюлоза, лактоза, маніт), розчинники (наприклад, рідкі поліетиленгліколі), емульгатори і диспергатори або змочувальні агенти (наприклад, додецилсульфат натрію, олеат поліоксисорбіту), зв'язувальні агенти (наприклад, полівінілпіролідон), синтетичні і природні полімери (наприклад, альбумін), стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота), барвники (наприклад, неорганічні пігменти, такі як оксиди заліза) та речовини, що коригують смак та/або запах. Загалом виявили, що при парентеральному застосуванні для досягнення ефективних результатів кількість активної речовини переважно становить від приблизно 0,001 до 1 мг/кг ваги тіла, переважно від прибл. 0,01 до 0,5 мг/кг ваги тіла. При пероральному застосуванні дозування становить прибл. від 0,01 до 100 мг/кг, переважно прибл. від 0,01 до 20 мг/кг та особливо переважно від 0,1 до 10 мг/кг ваги тіла. Крім того при необхідності можна відступати від вказаних кількостей залежно від ваги тіла, форми застосування, індивідуальної реакції на активну речовину, виду композиції та моменту або інтервалу її застосування. Так, наприклад, у деяких випадках достатнім може виявитися застосування меншої кількості, ніж вказана вище мінімальна гранична кількість, а у інших випадках необхідно перевищувати максимальну граничну кількість. У випадку застосування більших кількостей варто розподілити цю кількість на кілька окремих доз для застосування протягом дня. Наведені нижче приклади виконання пояснюють винахід та в жодному разі не обмежують обсяг його охорони. Показники в % у дослідженнях і прикладах, якщо не зазначено нічого іншого, означають мас. %; частини – масові частини. Співвідношення розчинників, коефіцієнти розчинення та показники концентрації розчинів рідина/рідина стосуються відповідно об'єму. A. Приклади Скорочення і абревіатури: водн. розр. ш. с ПХІ м.р. ДМФА ДМСО ДДК від теор. екв. водний розчин розраховано широкий синглет (у ЯМР) пряма хімічна іонізація (у МС) момент розкладення диметилформамід диметилсульфоксид динамічна диференційна калориметрія від теоретичного (виходу) еквівалент(и) іонізація при електростатичному ESI розпилюванні (у МС) Et етил знайд. знайдено год. година(-ни) високоефективна рідинна ВЕРХ хроматографія мас-спектрометрія високої МСВРЗ роздільної здатності конц. концентрований 18 UA 109660 C2 рідинна хроматографія/масспектрометрія LiHMDS гексаметилдисилазид літію Me метил хв. хвилина(-ни) МС мас-спектрометрія ЯМР ядерний магнітний резонанс Pd2dba3 трис(дибензиліденацетон)дипаладій Ph феніл ПОМ поляризаційний оптичний мікроскоп КТ кімнатна температура Чу час утримання (у ВЕРХ) ТГА термодравіметричний аналіз ТГФ тетрагідрофуран УФ ультрафіолетова спектрометрія співвідношення об'єм: об'єм об./об. (розчину) РХ-МС 5 10 15 20 25 30 35 40 Методи РХ/МС: Метод 1: тип приладу МС: Waters ZQ; тип приладу ВЕРХ: Agilent 1100 з діодно-матричним детектором; колонка: Thermo Hypersil GOLD 3 мкм 20 мм x 4 мм; елюент A: 1 л води + 0,5 мл 50 %-ної мурашиної кислоти, елюент B: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50 %-ної мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 100 % A  3,0 хв. 10 % A  4,0 хв. 10 % A  4,1 хв. 100 % A (потік 2,5 мл/хв.); термостат колонок: 55 °C; потік: 2 мл/хв.; УФ-детектування: 210 нм. Метод 2: інструмент: Waters ACQUITY SQD UPLC System; колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 мкм 50 × 1 мм; елюент A: 1 л води + 0,25 мл 99 %-ної мурашиної кислоти, елюент B: 1 л ацетонітрилу + 0,25 мл 99 %-ної мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 90 % A → 1,2 хв. 5 % A → 2,0 хв. 5 % A термостат колонок: 50 °C; потік: 0,40 мл/хв.; УФ-детектування: 210-400 нм. Метод 3: інструмент: Micromass Quattro Premier з Waters UPLC Acquity; колонка: Thermo Hypersil GOLD 1,9 мкм 50 × 1 мм; елюент A: 1 л води + 0,5 мл 50 %-ної мурашиної кислоти, елюент B: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50 %-ної мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 90 % A → 0,1 хв. 90 % A → 1,5 хв. 10 % A → 2,2 хв. 10 % A термостат колонок: 50 °C; потік: 0,33 мл/хв.; УФдетектування: 210 нм. Загальні методи: ПОМ: поляризаційну оптичну мікроскопію здійснюють поляризаційним оптичним мікроскопом із системою для визначення розміру частинок Clemex PS3 і мікроскопом Leica DM, оснащеним 50X, 100X, 200X і 500X лінзами, монохромною цифровою камерою високої роздільної здатності 1600 × 1200 пікселів і моторизованим по вісях X-Y предметним столиком Marzhauser (що керується пристроєм Clemex ST-2000). Зразки кристалічного матеріалу аналізують на предметному склі (76 × 26 мм) у краплі масла, причому зразок накривають покривним склом (22 × 40 мм). ДДК: динамічну диференційну калориметрію здійснюють для визначення температури e плавлення. Визначення здійснюють за допомогою пристрою ДДК Mettler-Toledo 823 , оснащеного робототехнічним пристроєм для аналізу зразків TSO801RO і програмним e забезпеченням STAR . Приблизно від 1,5 до 3 мг зразка зважують у малій алюмінієвій чаші, кришки із отворами закривають. Тепловий потік вимірюють у температурному діапазоні від 30 до 400 °C при швидкості нагрівання 10 °C/хв. у потоці аргону, який пропускають зі швидкістю 30 мл/хв… ТГА: термодравіметричний аналіз здійснюють за допомогою пристрою ТГА Mettler-Toledo e TGA/SDTA851 , оснащеного робототехнічним пристроєм для аналізу зразків TSO801RO і e програмним забезпеченням STAR . Приблизно від 1,5 до 3 мг зразка зважують у малій відкритій алюмінієвій чаші (100 мкл). Масу зразка вимірюють у температурному діапазоні від 30 до 400 °C при швидкості нагрівання 10 °C/хв. у потоці аргону, який пропускають зі швидкістю 30 мл/хв… Елементний аналіз здійснюють відомими фахівцям методами відповідно до промислового стандарту DIN-ISO 17025 фірми Currenta GmbH & Co… Вихідні і проміжні сполуки: Приклад 1A 2,6-дихлор-5-фторнікотинамід 19 UA 109660 C2 Cl N Cl NH2 F O 5 10 Суспензію 25 г (130,90 ммоль) 2,6-дихлор-5-фтор-3-ціанопіридину в концентрованій сірчаній кислоті (125 мл) протягом 1 години перемішують при 60-65 °C. Після охолодження до кімнатної температури вміст колби виливають у льодяну воду і тричі екстрагують етилацетатом (відповідно 100 мл). Об'єднані органічні фази промивають водою (100 мл), а потім насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (100 мл), сушать та випаровують на ротаційному випарнику. Одержаний матеріал сушать у високому вакуумі. Вихід: 24,5 г (90 % від теор.). 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,95 (ш. с, 1H), 8,11 (ш. с, 1H), 8,24 (д, 1H). Приклад 2A 2-хлор-5-фторнікотинамід Cl N F 15 20 25 O До суспензії 21,9 г (335,35 ммоль) цинку в метанолі (207 мл) при кімнатній температурі додають 44 г (210,58 ммоль) 2,6-дихлор-5-фторнікотинаміду. Потім додають оцтову кислоту (18,5 мл) і при перемішуванні протягом 24 годин кип'ятять зі зворотнім холодильником. Після цього вміст колби декантують із цинку і додають етилацетат (414 мл), а також насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (414 мл) та інтенсивно перемішують. Потім відсмоктують через кізельгур і тричі промивають етилацетатом (відповідно 517 мл). Органічну фазу відокремлюють, а водну фазу промивають етилацетатом (258 мл). Об'єднані органічні фази один раз промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (414 мл), сушать і концентрують у вакуумі. До одержаних таким чином кристалів додають дихлорметан (388 мл) і перемішують протягом 20 хвилин. Знову відсмоктують, промивають діетиловим етером і відсмоктують досуха. Вихід: 20,2 г (53 % від теор.). 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,87 (ш. с, 1H), 7,99 (дд, 1H), 8,10 (ш. с, 1H), 8,52 (д, 1H). Приклад 3A 2-хлор-5-фторнікотинонітрил Cl N F 30 35 NH2 N До суспензії 46,2 г (264,66 ммоль) 2-хлор-5-фторнікотинаміду в дихлорметані (783 мл) додають 81,2 мл (582,25 ммоль) триетиламіну і охолоджують до 0 °C. Потім при перемішуванні повільно по краплях додають 41,12 мл (291,13 ммоль) ангідриду трифтороцтової кислоти і протягом 1,5 години перемішують при 0 °C. Після цього реакційний розчин двічі промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (відповідно 391 мл), сушать і концентрують у вакуумі. Вихід: 42,1 г (90 % від теор.). 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 8,66 (дд, 1H), 8,82 (д, 1H). Приклад 4A 5-фтор-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-амін H N N N F NH2 40 Суспензію 38,5 г (245,93 ммоль) 2-хлор-5-фторнікотинoнітрилу поміщають в 1,2-етандіол (380 мл) і після цього додають гідразингідрат (119,6 мл, 2,459 моль). При перемішуванні 20 UA 109660 C2 5 протягом 4 годин кип'ятять зі зворотнім холодильником. При охолодженні продукт випадає в осад. До жовтих кристалів додають воду (380 мл) і протягом 10 хвилин перемішують при кімнатній температурі. Потім суспензію відсмоктують через пористий скляний фільтр, промивають водою (200 мл) і охолодженим до -10 °C ТГФ (200 мл). Залишок сушать у високому вакуумі над пентоксидом фосфору. Вихід: 22,8 г (61 % від теор.). 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 5,54 (с, 2H), 7,96 (дд, 1H), 8,38 (м, 1H), 12,07 (м, 1H). Приклад 5A 5-фтор-3-йод-1H-піразоло[3,4-b]піридин H N N N F 10 15 20 25 I В ТГФ (329 мл) поміщають 10 г (65,75 ммоль) 5-фтор-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-аміну і охолоджують до 0 °C. Потім повільно додають 16,65 мл (131,46 ммоль) комплексу трифториду бору і діетилового етеру. Реакційну суміш знову охолоджують до -10 °C. Після цього розчин 10,01 г (85,45 ммоль) ізопентилнітриту повільно додають до ТГФ (24,39 мл) і перемішують протягом наступних 30 хвилин. Суміш розріджують холодним діетиловим етером (329 мл), а утворену тверду речовину відфільтровують. Одержану таким чином діазонієву сіль порціями поміщають в охолоджений до 0 °C розчин 12,81 г (85,45 ммоль) йодиду натрію в ацетоні (329 мл) та суміш протягом 30 хвилин перемішують при кімнатній температурі. Реакційну суміш додають у льодяну воду (1,8 л) і двічі екстрагують етилацетатом (відповідно 487 мл). Зібрані органічні фази промивають насиченим водним розчином хлориду натрію (244 мл), сушать, фільтрують та концентрують. Одержують 12,1 г (чистота 86 %, 60 % від теор.) бажаної сполуки у вигляді коричневої твердої речовини. Неочищений продукт без додаткового очищення вводять у наступну реакцію. + РХ-МС (метод 1): Чу = 1,68 хв.; МС (ESI-поз.): m/z=264 (M+H) Приклад 6A 5-фтор-1-(2-фторбензил)-3-iod-1H-піразоло[3,4-b]піридин F N N N F 30 35 40 I У ДМФА (2538 мл) поміщають 141 г (462,11 ммоль) сполуки з прикладу 5A та після цього додають 96,09 г (508,32 ммоль) 2-фторбензилброміду, а також 165,62 г (508,32 ммоль) карбонату цезію. Суміш протягом 2 годин перемішують при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш додають до насиченого водного розчину хлориду натрію (13670 мл) і двічі екстрагують етилацетатом (5858 мл). Зібрані органічні фази промивають насиченим водним розчином хлориду натрію (3905 мл), сушать, фільтрують і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі (розчинник: петролейний етер/етилацетат 97:3), а фракції продукту концентрують. Одержану тверду речовину розчиняють дихлорметані і один раз промивають насиченим водним розчином тіосульфату натрію (500 мл), а потім насиченим водним розчином хлориду натрію (500 мл). Концентрують досуха, а залишок змулюють з діетиловим етером, відсмоктують і сушать у високому вакуумі. Одержують 106,6 г (62 % від теор.) бажаної сполуки. 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 5,73 (с, 2H), 7,13-7,26 (м, 3H), 7,33-7,41 (м, 1H), 7,94 (дд, 1H), 8,69-8,73 (м, 1H). Приклад 7A 2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-5-нітропіримідин-4,6-діамін 21 UA 109660 C2 F N N N F N N NH 2 H 2N 5 10 15 NO2 В 1,4-діоксан (86 мл) в атмосфері аргону поміщають 860 мг (2,32 ммоль) сполуки з прикладу 6A та реакційну суміш протягом 10 хвилин продувають аргоном. Після цього додають 3,51 мл (6,95 ммоль) гексабутилдіолова, а також 483 мг (2,55 ммоль) 2-хлор-5-нітропіримідин-4,6діаміну (одержують аналогічно: Helvetica Chimica Acta (1951), 34, 835-40). Потім додають 860 мг (0,744 ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) і реакційну суміш протягом ночі кип'ятять зі зворотнім холодильником. Після цього охолоджують до кімнатної температури, додають воду і двічі екстрагують етилацетатом. Зібрані органічні фази сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Залишок вимішують в етилацетаті, тверду речовину відфільтровують і сушать у високому вакуумі. Одержують 355 мг (чистота 62 %, 24 % від теор.) бажаної сполуки. Неочищений продукт без додаткового очищення вводять у наступну реакцію. РХ-МС (метод 2): Чу = 1,03 хв. + МС (ESI-поз.): m/z=399 (M+H) Приклад 8A 5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-карбонітрил F N N N F 20 25 N Суспензію 16,03 г (43,19 ммоль) 5-фтор-1-(2-фторбензил)-3-йод-1H-піразоло[3,4-b]-піридину (приклад 6A) і 4,25 г (47,51 ммоль) ціаніду міді поміщають в ДМСО (120 мл) і протягом 2 годин перемішують при 150 °C. Після охолодження вміст колби охолоджують до прибл. 40 °C, виливають у розчин концентрованої аміачної води (90 мл) і води (500 мл), додають етилацетат (200 мл) і недовго перемішують. Водну фазу відокремлюють і ще двічі екстрагують етилацетатом (відповідно 200 мл). Об'єднані органічні фази двічі промивають 10 %-ним водним розчином хлориду натрію (відповідно 100 мл), сушать і концентрують у вакуумі. Неочищений продукт без додаткового очищення вводять у наступну реакцію. Вихід: 11,1 г (91 % від теор.). 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 5,87 (с, 2H), 7,17-7,42 (м, 4H), 8,52 (дд, 1H), 8,87 (дд, 1H). Приклад 9A Ацетат 5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-карбоксімідаміду 22 UA 109660 C2 F N N N F 5 10 15 x CH3COOH NH 2 HN До 2,22 г (41,07 ммоль) метилату натрію в метанолі (270 мл) додають 11,1 г (41,07 ммоль) 5фтор-1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-карбонітрилу (приклад 8A) і протягом 2 годин перемішують при кімнатній температурі. Потім додають 2,64 г (49,29 ммоль) хлориду амонію і оцтову кислоту (9,17 мл) та протягом ночі кип'ятять зі зворотнім холодильником. Після цього концентрують досуха, а залишок поміщають у воду (100 мл) і етилацетат (100 мл) та за допомогою 2N розчину їдкого натру встановлюють значення pH 10. Протягом прибл. 1 години інтенсивно перемішують при кімнатній температурі. Одержану суспензію відсмоктують і промивають етилацетатом (100 мл), водою (100 мл) і ще раз етилацетатом (100 мл). Залишок сушать у високому вакуумі над пентоксидом фосфору. Вихід: 9,6 г (78 % від теор.). + МС (ESI-поз.): m/z=288 (M+H) 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,85 (с, 3H), 5,80 (с, 2H), 7,14-7,25 (м, 3H), 7,36 (м, 1H), 8,42 (дд, 1H), 8,72 (дд, 1H). Приклад 10A 2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-5-[(E)-фенілдіазеніл]-піримідин4,6-діамін F N N N F N N NH 2 H 2N N N 20 25 30 До води (40 мл) і концентрованої соляної кислоти (7,07 мл) при перемішуванні додають 3,85 г (41,34 ммоль) аніліну та охолоджують до 0 °C. Потім по краплях додають розчин 2,85 г (41,34 ммоль) нітриту натрію у воді (21 мл) при температурі від 0 °C до 5 °C і протягом 15 хвилин перемішують при 0 °C. Після цього при 0 °C по краплях швидко додають розчин 4,28 г (52,25 ммоль) ацетату натрію у воді (19 мл), а потім при ретельному перемішуванні по краплях додають розчин 2,73 г (41,34 ммоль) динітрилу малонової кислоти в етанолі (10 мл). Через 2 години при 0 °C утворений осад відсмоктують та тричі промивають водою (відповідно 50 мл) і петролейним етером (50 мл). Ще вологий залишок розчиняють в ДМФА (46 мл) та по краплях додають у розчин 9,5 г (33,07 ммоль) ацетату 5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4b]піридин-3-карбоксімідаміду (приклад 9A) в ДМФА (46 мл) і триетиламіні (5,76 мл) при температурі рівно 85 °C. Потім протягом 4 годин перемішують при 100 °C та протягом ночі залишають охолоджуватися до кімнатної температури. Суміш виливають у воду (480 мл) і 23 UA 109660 C2 5 перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. Після відсмоктування осаду його двічі промивають водою (відповідно 100 мл) і двічі метанолом (відповідно 50 мл), а потім сушать у високому вакуумі. Вихід: 9,6 г (59 % від теор.). РХ-МС (метод 2): Чу = 1,21 хв. + МС (ESI-поз.): m/z=458 (M+H) Приклад 11A 2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]піримідин-4,5,6-триамін F N N N F N N NH 2 H 2N 10 15 20 25 30 NH 2 Варіант A: Одержання, виходячи з прикладу 7A: У піридин (30 мл) поміщають 378 мг (0,949 ммоль) сполуки з прикладу 7A і після цього додають 143 мг (0,135 ммоль) паладію (10 %-ного на активованому вугіллі). Суміш протягом ночі гідрують при кімнатній температурі при нормальному тиску водню. Потім суспензію фільтрують через кізельгур, а залишок на фільтрі промивають етанолом. Фільтрат концентрують і одержують 233 мг (81 %-на, 51 % від теор.) бажаної сполуки, яку без додаткового очищення вводять у наступну реакцію. Варіант B: Одержання, виходячи з прикладу 10A: У ДМФА (800 мл) поміщають 39,23 г (85,75 ммоль) сполуки з прикладу 10A і після цього додають 4 г паладію (10 %-ного на активованому вугіллі). Суміш при перемішуванні протягом ночі гідрують при нормальному тиску водню. Потім суміш фільтрують через кізельгур та промивають незначною кількістю ДМФА, а потім незначною кількістю метанолу і концентрують досуха. До залишку додають етилацетат і ретельно перемішують, осад відсмоктують, промивають етилацетатом і діізопропіловим етером та сушать у високому вакуумі над Sicapent. Вихід: 31,7 г (100 % від теор.). РХ-МС (метод 2): Чу = 0,78 хв. + МС (ESI-поз.): m/z=369 (M+H) Приклади виконання: Приклад 1 Метил-{4,6-діаміно-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-піримідин-5іл}карбамат F N N N F N N NH 2 H 2N O N H O CH 3 24 UA 109660 C2 5 10 15 У піридин (600 мл) поміщають 31,75 г (86,20 ммоль) сполуки з прикладу 11A в атмосфері аргону і охолоджують до 0 °C. Потім по краплях додають розчин 6,66 мл (86,20 ммоль) метилового естеру хлормурашиної кислоти у дихлорметані (10 мл) і суміш протягом 1 години перемішують при 0 °C. Після цього температуру реакційної суміші доводять до кімнатної, концентрують у вакуумі і кілька разів відганяють із толуолом. Залишок змішують із сумішшю вода/етанол, потім відсмоктують через пористий скляний фільтр та промивають етанолом і етилацетатом. Після цього залишок знову змішують із діетиловим етером, відсмоктують, а потім сушать у високому вакуумі. Вихід: 24,24 г (65 % від теор.). РХ-МС (метод 2): Чу = 0,79 хв. + МС (ESI-поз.): m/z=427 (M+H) 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 3,62 (ш. с, 3H), 5,79 (с, 2H), 6,22 (ш. с, 4H), 7,10-7,19 (м, 2H), 7,19-7,26 (м, 1H), 7,32-7,40 (м, 1H), 7,67 і 7,99 (2 ш. с, 1H), 8,66 (м, 1H), 8,89 (дд, 1H). Приклад 2 Метил-{4,6-діаміно-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-піримідин-5іл}метилкарбамат F N N N F N N NH 2 O H 2N N H 3C 20 25 30 O CH 3 200 мг (0,469 ммоль) метил-{4,6-діаміно-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-піразоло-[3,4b]піридин-3-іл]піримідин-5-іл}карбамату (приклад 1) при 0 °C поміщають в ТГФ (5 мл). Потім додають 0,704 мл (0,704 ммоль) розчину гексаметилдисилазану літію (1M в ТГФ) і протягом 20 хвилин перемішують при цій температурі. Після цього додають 43,8 мкл (0,704 ммоль) йод метану і нагрівають до кімнатної температури. Через 1 годину при цій температурі процес припиняють додаванням води (1 мл), концентрують, а залишок розділяють препаративною ОФВЕРХ (градієнт вода (+0,05 % мурашиної кислоти)-ацетонітрил). Вихід: 90 мг (44 % від теор.). РХ-МС (метод 2): Чу = 0,85 хв. + МС (ESI-поз.): m/z=441 (M+H) 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 3,00 (с, 3H), 3,53 і 3,66 (2 с, 3H), 5,81 (с, 2H), 6,57 (ш. с, 4H), 7,13 (м, 2H), 7,22 (м, 1H), 7,35 (м, 1H), 8,67 (м, 1H), 8,87 (дд, 1H). Приклад 3 Метил-{4,6-діаміно-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-піримідин-5іл}-(2,2,2-трифторетил)карбамат 25 UA 109660 C2 F N N N F N N NH 2 O H 2N N O F F 5 10 15 CH 3 F 3,470 г (8,138 ммоль) сполуки з прикладу 1 суспендують в 35 мл ТГФ, при 0 °C додають 358 мг (8,952 ммоль) гідриду натрію (60 %-на суспензія у мінеральному маслі) і протягом 90 хвилин перемішують при 0 °C, при цьому утворюється розчин. Додають 2,519 г (8,952 ммоль) 2,2,2трифторетилтрихлорметансульфонату і суміш протягом 48 годин перемішують при кімнатній температурі. Потім змішують з водою і концентрують на ротаційному випарнику. Залишок поміщають у етилацетат, органічну фазу двічі промивають водою і сушать над сульфатом натрію. Одержують 5,005 г цільової сполуки (79 % від теор., чистота за ВЕРХ 65 %). 250 мг залишку очищують препаративною ВЕРХ (елюент: метанол/вода, градієнт 30:70  90:10). + РХ-МС (метод 2): Чу = 0,97 хв.; МС (EI-поз.): m/z=509 [M+H] . 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.ч.] = 3,63 (с, 3H), 4,06-4,15 (м, 2H), 5,80 (с, 2H), 6,46 (ш. с, 4H) 7,11-7,15 (м, 2H), 7,20-7,25 (м, 1H), 7,33-7,38 (м, 1H), 8,66 (дд, 1H), 8,91 (дд, 1H). Приклад 4 Метил-{4,6-діаміно-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-піримідин-5іл}карбамату гідрохлорид F N N N F N N NH2 H2N 20 25 N H O O CH 3 x HCl Розчин 100 мг (0,235 ммоль) сполуки з прикладу 1 в 2 мл 1,4-діоксану одержують у коричневій скляній пляшечці об'ємом 5 мл. До цього розчину послідовно додають 2 мл ізопропанолу і 235 мкл (0,235 ммоль) 1M соляної кислоти та розчин перемішують при кімнатній температурі до випаровування розчинників. Після сушки на повітрі виділяють 102 мг (94 % від теор.) сполуки із заголовку. ПОМ (100x): кристалічна ДДК: 224 °C (м.р., ΔH=189 Дж/г) ТГА: 1 % втрати ваги при 80 °C РХ-МС (метод 3): Чу = 0,91 хв. + МС (ESI-поз.): m/z=427 (M+H) 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.ч.] = 3,35 і 3,65 (2 с, 3H), 5,92 (с, 2H), 7,15 (дд, 1H), 7,25 (м, 2H), 7,37 (м, 1H), 7,75 (ш. с, 4H), 8,08 і 8,39 (2 с, 1H), 8,82 (м, 2H), 13,2 (ш. с, 1H). Елементний аналіз для C19H16F2N8O2+HCl: 26 UA 109660 C2 5 розраховано: %C 49,31; %H 3,70; %N 24,21; знайдено: %C 49,5; %H 3,7; %N 24,3. Приклад 5 Метил-{4,6-діаміно-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-yl]-піримідин-5іл}карбамату сульфат F N N N F N N NH2 H2N x H2SO4 O N H O CH 3 10 15 20 Розчин 100 мг (0,235 ммоль) сполуки з прикладу 1 в 2 мл 1,4-діоксану одержують у коричневій скляній пляшечці об'ємом 5 мл. До цього розчину послідовно додають 2 мл ізопропанолу і розчин 938 мкл (0,235 ммоль) 0,25M сірчаної кислоти та розчин перемішують при кімнатній температурі до випаровування розчинників. Після сушки на повітрі виділяють 103 мг (83,7 % від теор.) сполуки із заголовку. ПОМ (100x): кристалічна ДДК: 242 °C (м.р., ΔH=115 Дж/г) ТГА: ніякої втрати ваги до моменту розкладення РХ-МС (метод 3): Чу = 0,91 хв. + МС (ESI-поз.): m/z=427 (M+H) 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.ч.] = 3,56 і 3,66 (2 с, 3H), 5,93 (с, 2H), 7,16 (м, 2H), 7,25 (дд, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,59 (ш. с, 4H), 8,03 і 8,32 (2 с, 1H), 8,82 (м, 2H), 13,0 (ш. с, 1H). Елементний аналіз для C19H16F2N8O2+H2SO4: розраховано: %C 43,51; %H 3,46; %N 21,37; знайдено: %C 43,6; %H 3,4; %N 21,2. Приклад 6 Метил-{4,6-діаміно-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-піримідин-5іл}карбамату фосфат F N N N F N N NH2 H 2N 25 N H x H3PO4 O O CH 3 Розчин 100 мг (0,235 ммоль) сполуки з прикладу 1 в 2 мл 1,4-діоксану одержують у коричневій скляній пляшечці об'ємом 5 мл. До цього розчину послідовно додають 2 мл ТГФ і 27 UA 109660 C2 5 10 15 розчин 16 мкл (0,235 ммоль) 85 %-ної фосфорної кислоти в 0,3 мл води та розчин перемішують при кімнатній температурі до випаровування розчинників. Після сушки на повітрі виділяють 105 мг (85,4 % від теор.) сполуки із заголовку. ПОМ (100x): кристалічна ДДК: 183 °C (м.р., ΔH=65 Дж/г) ТГА: 6 % втрати ваги до моменту розкладення РХ-МС (метод 3): Чу = 0,91 хв. + МС (ESI-поз.): m/z=427 (M+H) 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.ч.] = 3,57 і 3,62 (2 с, сигнал води перекритий сигналом метилу, 3H), 5,79 (с, 2H), 6,22 (ш. с, 4H), 7,15 (м, 2H), 7,22 (дд, 1H), 7,36 (м, 1H), 7,67 і 7,99 (2 с, 1H), 8,66 (м, 1H), 8,90 (м, 1H). 31 P-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.ч.] = -1,1 Елементний аналіз для C19H16F2N8O2+H3PO4+2 H2O: розраховано: %C 40,72; %H 4,14; %N 19,99; знайдено: %C 40,5; %H 4,0; %N 19,5. Приклад 7 Метил-{4,6-діаміно-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-піримідин-5іл}карбамату мезилат F N N N F N N NH 2 H 2N N H O x H3CSO3H O CH 3 20 25 30 35 Розчин 100 мг (0,235 ммоль) сполуки з прикладу 1 в 2 мл 1,4-діоксану одержують у коричневій скляній пляшечці об'ємом 5 мл. До цього розчину послідовно додають 2 мл етанолу і розчин 22,5 мг (0,235 ммоль) метансульфонової кислоти в 0,3 мл води та розчин перемішують при кімнатній температурі до випаровування розчинників. Після сушки на повітрі виділяють 103 мг (84 % від теор.) сполуки із заголовку. ПОМ (100x): кристалічна ДДК: 154 °C (ΔH=11,7 Дж/г), 167 °C (ΔH = -5 Дж/г), 215,2 °C (розкл., ΔH=56,1 Дж/г) ТГА: поступова втрата ваги в процесі вимірювання РХ-МС (метод 3): Чу = 0,91 хв. + МС (ESI-поз.): m/z=427 (M+H) 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [м.ч.] = 2,31 (с, 3H), 3,57 і 3,66 (2 с, 3H), 5,93 (с, 2H), 7,17 (м, 2H), 7,25 (дд, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,66 (ш. с, 4H), 8,06 і 8,34 (2 с, 1H), 8,81 (дд, 1H), 8,83 (с, 1H), 13,0 (ш. с, 1H). Елементний аналіз для C19H16F2N8O2+CH4O3S+H2O: розраховано: %C 44,44; %H 4,10; %N 20,7; знайдено: %C 44,3; %H 4,1; %N 20,2. Приклад 8 Метил-{4,6-діаміно-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-піримідин-5іл}карбамату етан-1,2-дисульфонат 28