Заміщені похідні оксіндолу та їхнє застосування для лікування захворювань, залежних від вазопресину

Реферат: Даний винахід стосується нових заміщених похідних оксіндолу формули (І) UA 106200 C2 (12) UA 106200 C2 , фармацевтичних засобів, що їх містять, та їх застосування для лікування захворювань, залежних від вазопресину. UA 106200 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується нових заміщених похідних оксіндолу, фармацевтичних засобів, що їх містять, та їхнього застосування для лікування захворювань, залежних від вазопресину. Вазопресин є ендогенним гормоном, який спричиняє різну дію на органи і тканини. Вважається, що вазопресинова система відіграє роль при різних хворобливих станах, як, наприклад, серцева недостатність і високий кров'яний тиск. У цей час відомі три рецептори (V1a, V1b або V3 і V2), через які вазопресин передає свої численні дії. Тому досліджуються антагоністи цих рецепторів як можливі нові терапевтичні розробки для лікування хвороб (M. Thibonnier, Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740). Є описи нових заміщених оксіндолів, які в положенні 1 мають фенілсульфонільну групу. 1фенілсульфоніл-1,3-дигідро-2H-індол-2-они вже описувалися як ліганди рецепторів вазопресину. У документах WO 93/15051, WO 95/18105, WO 98/25901, WO 01/55130, WO 01/55134, WO 01/164668 і WO 01/98295 також описані похідні, які в положенні 1 оксіндольного скелета містять арилсульфонільні групи. Ці сполуки істотно відрізняються від сполук за винаходом замісниками в положенні 3. Так, у WO 93/15051 і WO 98/25901 описані 1-фенілсульфоніл-1,3-дигідро-2H-індол-2-они як ліганди рецепторів вазопресину, в яких оксіндольний скелет у положенні 3 заміщений двома алкільними залишками, які разом можуть також утворювати циклоалкільний залишок (спірозв'язок). Як альтернатива, спіроцикл може містити гетероатоми, такі як кисень і азот (за вибором із замісниками). Документ WO 95/18105 описує 1-фенілсульфоніл-1,3-дигідро-2H-індол-2-они у ролі ліганду для рецепторів вазопресину, які в положенні 3 містять атом азоту. Крім того, у положенні 3 зв'язані залишки, які вибрані з алкільного, циклоалкільного, фенільного або бензильного залишків, за необхідності заміщених. У WO 03/008407 описані 1-фенілсульфонілоксіндоли, в яких у положенні 3 піридилпіперазин зв'язаний з оксіндолом сечовинною, карбаматною або 2-оксоетильною групою. Поряд із хімічною спорідненістю до рецептора вазопресину V1b, інші властивості також можуть бути переважними для лікування і/або профілактики залежних від вазопресину захворювань, таких як, наприклад: 1) селективність до рецептора вазопресину V1b порівняно з рецептором вазопресину V1a, тобто частка від ділення хімічної спорідненості до рецептора V1a (Ki(V1a) (визначається в наномолярних одиницях (нМ)) і хімічної спорідненості до рецептора V1b (Ki(V1b)) (визначається в наномолярних одиницях (нМ)). Чим більша частка Ki(V1a)/Ki(V1b), тим більша селективність до V1b; 2) селективність до рецептора V1b вазопресину порівняно з рецептором вазопресину V2, тобто частка від ділення хімічної спорідненості до рецептора V2 (Ki(V2) (визначається в наномолярних одиницях (нМ)) і хімічної спорідненості до рецептора V1b (Ki(V1b)) (визначається в наномолярних одиницях (нМ)). Чим більша частка Ki(V2)/Ki(V1b), тим вища селективність до V1b; 3) селективність до рецептора вазопресину V1b порівняно з рецептором окситоцину OT, тобто частка від ділення хімічної спорідненості до рецептора OT (Ki(OT) (визначається в наномолярних одиницях (нМ)) і хімічної спорідненості до рецептора V1b (Ki(V1b)) (визначається в наномолярних одиницях (нМ)). Чим більша частка Ki(OT)/Ki(V1b), тим вища селективність до V1b; 4) метаболічна стабільність, що визначається, наприклад, за допомогою in vitro часу напіврозпаду, що встановлюється в печінкових мікросомах різних видів (наприклад, щура або людини); 5) відсутність або лише незначне інгібування ферментів цитохрому P450 (CYP): цитохром P450 (CYP) є позначенням суперсімейства гемопротеїнів із ферментативною активністю (оксидаза). Вони мають особливе значення також для розкладання (метаболізму) сторонніх речовин, як лікарські препарати або ксенобіотики в організмах ссавців. Найважливішими представниками типів і підтипів CYP у людському організмі є: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6 і CYP 3A4. При одночасному застосуванні інгібіторів CYP 3A4 (наприклад, грейпфрутовий сік, симетидин, еритроміцин) і лікарських речовин, які розкладаються цією ферментною системою і тим самим конкурують за одне і те саме місце зв'язування на ферменті, їх розкладання може сповільнитися, і тим самим небажано підсиляться дії і побічні ефекти лікарських речовин, що приймаються; 6) придатна розчинність у воді (у мг/мл); 7) придатна фармакокінетика (тимчасова залежність концентрації сполуки за винаходом у плазмі або в тканинах, наприклад, головного мозку). Фармакокінетику можна описати такими параметрами: час напіврозпаду (у годинах), об'єм розподілу (у л/кг), кліренс плазми (у 1 UA 106200 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 л/(год.·кг)), AUC ("area under the curve" – площа під кривою концентрація-час, у нг/(год.·л)), пероральна біодоступність (нормоване на дозу співвідношення AUC після перорального прийому і AUC після внутрішньовенного введення), так зване співвідношення мозок-плазма (співвідношення AUC у тканині мозку до AUC у плазмі); 8) відсутність або незначна блокада hERG-каналу: сполуки, які блокують hERG-канал, можуть спричиняти подовження QT-інтервалу і тим самим призвести до дуже серйозних розладів серцевого ритму (наприклад, так зване "torsade de pointes" – тріпотіння-мерехтіння шлуночків). За допомогою описаного в літературі витіснювального хроматографічного аналізу з дофетилідом, міченим радіоактивною міткою (G.J. Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199) можна визначити потенціал сполук, які блокують hERG-канал. Чим менше IC50 у цьому досліді з дофетилідом, тим є ймовірнішою потужна блокада hERG-каналу. Крім того, блокаду hERG-каналу можна виміряти електрофізіологічними експериментами на клітинах, які були трансфековані hERG-каналом, шляхом так званого "whole-cell patch clamping" (повноклітинного петч-клампа) (G.J. Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199). Завданням даного винаходу було надати сполуки для лікування або профілактики різних захворювань, залежних від вазопресину. Ці сполуки повинні мати високу активність і селективність, передусім високу спорідненість і селективність стосовно рецептора вазопресину V1b. Крім того, речовина згідно з винаходом повинна мати одну або декілька зазначених вище переваг 1)-8). Це завдання вирішене сполуками формули 1 в якій 1 11 11 11 X означає -O-, -O-CH2-, -O-C(=О)-, -NR -, -NR -CH2- або -NR -C(=О)-; 2 X означає простий зв'язок, CO або CH2; 3 X означає N або CH; 4 X означає N або CH; А означає фенілен або 6-членний гетероарилен з 1 або 2 атомами азоту у ролі кільцевих 10 членів, причому фенілен або гетероарилен може бути заміщений 1 або 2 залишками R ; 1 3 R і R незалежно один від одного означають водень, C1-C3-алкіл, C1-C3-фторалкіл, C1-C3алкокси, C1-C3-фторалкокси, галоген або CN; 2 R означає водень або метокси; 1 2 3 причому принаймні один із залишків R , R і R означає водень; 4 R означає водень або C1-C4-алкіл; 5 R означає етокси, фторований етокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси або ізопропокси; 6 R означає водень або метил; 7 R означає водень, I, Br, Cl, F або CN; 8 R означає водень, I, Br, Cl, F або CN; 9 R означає C1-C3-алкіл або C1-C3-фторалкіл; 10 R означає C1-C3-алкіл, C1-C3-фторалкіл, C1-C3-алкокси або C1-C3-фторалкокси; 11 R означає водень, C1-C4-алкіл, C1-C4-фторалкіл, C1-C4-алкокси або C1-C4-фторалкокси; а означає 0, 1 або 2; і m і n незалежно один від одного означають 1 або 2; а також їхніми фармацевтично прийнятними солями та їхніми проліками. 2 UA 106200 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Відповідно до цього, даний винахід стосується сполук формули I (далі також "сполуки I"), а також фармацевтично прийнятних солей сполук I і проліків сполук I. Фармацевтично прийнятні солі сполук формули I, які будуть називатися також фізіологічно прийнятними солями, можуть бути одержані, як правило, взаємодією вільних основ сполук I за винаходом (тобто сполук I відповідно до структурної формули I) із придатними кислотами. Придатні кислоти названі, наприклад, у "Fortschritte der Arzneimittelforschung" (Успіхи у дослідженні лікарських засобів), 1966, Birkhauser Verlag, Bd.10, S.224-285. Сюди підпадають, наприклад, соляна кислота, лимонна кислота, винна кислота, молочна кислота, фосфорна кислота, метансульфонова кислота, оцтова кислота, мурашина кислота, малеїнова кислота і фумарова кислота. Під терміном "проліки" будуть розумітися такі сполуки, які метаболізуються in vivo в сполуки I згідно з винаходом. Типові приклади проліків описані в G.G. Wermeth (Ed.): The Practice of Medicinal Chemistry (Практика медичної хімії), Academic Press, San Diego, 1996, 671-715. Сюди належать, наприклад, фосфати, карбамати, амінокислоти, складні ефіри, аміди, пептиди, сечовини і т.ін. У даному випадку придатними проліками можуть бути, наприклад, такі сполуки I, в яких зовнішній атом азоту зовнішнього азотвмісного кільця утворює амідний/пептидний 4 зв'язок, тим, що цей атом азоту в положенні залишку R заміщується C1-C4-алкілкарбонільною групою, наприклад, ацетилом, пропіонілом, н-пропілкарбонілом, ізопропілкарбонілом, нбутилкарбонілом або трет-бутилкарбонілом (півалоїл), бензоїлом, або зв'язаним через CO залишком амінокислоти, наприклад, зв'язаним через CO гліцином, аланіном, серином, фенілаланіном і т.ін. Крім того, у ролі проліків є придатними алкілкарбонілоксіалкілкарбамати, в 4 яких зовнішній атом азоту зовнішнього азотвмісного кільця в положенні залишку R містить a b a b групу формули -C(=О)-O-CHR -O-C(=О)-R , в якої R і R незалежно один від одного означають C1-C4-алкіл. Такі карбамати описані, наприклад, у J. Alexander, R. Cargill, S.R. Michelson, H. Schwam, J. Medicinal Chem. 1988, 31(2), 318-322. Потім ці групи можна відщепити в 4 метаболічних умовах, одержуючи сполуки I, в яких R означає Н. У рамках даного винаходу C1-C3-алкіл означає лінійний або розгалужений алкільний залишок з 1-3 атомами вуглецю, такими як метил, етил, н-пропіл або ізопропіл. У рамках даного винаходу C1-C4-алкіл означає лінійний або розгалужений алкільний залишок з 1-4 атомами вуглецю, такими як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил або трет-бутил. У рамках даного винаходу C1-C3-фторалкіл означає лінійний або розгалужений алкільний залишок з 1-3 атомами вуглецю, такий як визначений вище, в якому принаймні один атом водню, наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 атомів водню, заміщені атомами фтору. Прикладами цього є фторметил, дифторметил, трифторметил, 1- і 2-фторетил, 1,1-, 1,2- і 2,2-дифторетил, 1,1,2-, 1,2,2- і 2,2,2-трифторетил, 1,1,2,2-тетрафторетил, 1,2,2,2-тетрафторетил, пентафторетил, 1-, 2і 3-фторпроп-1-іл, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- і 3,3-дифторпроп-1-іл, 1,1,2-, 1,2,2-, 1,1,3-, 2,2,3-, 1,2,3- і 3,3,3-трифторпроп-1-іл, 1- і 2-фторпроп-2-іл, 1,1- і 1,3-дифторпроп-2-іл, 1,1,1трифторпроп-2-іл і т.ін. У рамках даного винаходу C1-C4-фторалкіл означає лінійний або розгалужений алкільний залишок з 1-4 атомами вуглецю, такий як визначений вище, в якому принаймні один атом водню, наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 атомів водню, заміщені атомами фтору. Прикладами, крім названих вище C1-C3-фторалкільних залишків, є 1-, 2-, 3- і 4-фтор-н-бутил, 1,1-, 2,2-, 3,3- і 4,4дифтор-н-бутил, 4,4,4-трифтор-н-бутил, 3-фтор-2-(фторметил)-1-пропіл, 3,3-дифтор-2(дифторметил)-1-пропіл, 3,3,3-трифтор-2-(трифторметил)-1-пропіл і т.ін. C1-C3-алкокси в рамках даного винаходу означає зв'язаний через атом кисню лінійний або розгалужений алкільний залишок з 1-3 атомами вуглецю. Прикладами є метокси, етокси, нпропокси та ізопропокси. C1-C4-алкокси в рамках даного винаходу означає зв'язаний через атом кисню лінійний або розгалужений алкільний залишок з 1-4 атомами вуглецю. Прикладами, крім залишків, зазначених для C1-C3-алкокси, є н-бутокси, втор-бутокси, ізобутокси і трет-бутокси. C1-C3-фторалкокси в рамках даного винаходу означає зв'язаний через атом кисню лінійний або розгалужений алкільний залишок з 1-3 атомами вуглецю, який визначений вище, в якому принаймні один атом водню, наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 атомів водню, заміщені атомами фтору. Прикладами цього є фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1- і 2-фторетокси, 1,1-, 1,2і 2,2-дифторетокси, 1,1,2-, 1,2,2- і 2,2,2-трифторетокси, 1,1,2,2-тетрафторетокси, 1,2,2,2тетрафторетокси, пентафторетокси, 1-, 2- і 3-фторпроп-1-окси, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- і 3,3дифторпроп-1-окси, 1,1,2-, 1,2,2-, 1,1,3-, 2,2,3-, 1,2,3- і 3,3,3-трифторпроп-1-окси, 1- і 2фторпроп-2-окси, 1,1- і 1,3-дифторпроп-2-окси, 1,1,1-трифторпроп-2-окси і т.ін. У рамках даного винаходу C1-C4-фторалкокси означає зв'язаний через атом кисню лінійний 3 UA 106200 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або розгалужений алкільний залишок з 1-4 атомами вуглецю, який визначений вище, в якому принаймні один атом водню, наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 атомів водню заміщені атомами фтору. Прикладами цього, крім залишків, названих вище для C1-C3-фторалкокси, є 1-, 2-, 3- і 4-фтор-нбутокси, 1,1-, 2,2-, 3,3- і 4,4-дифтор-н-бутокси, 4,4,4-трифтор-н-бутокси, 3-фтор-2-(фторметил)1- пропокси, 3,3-дифтор-2-(дифторметил)-1-пропокси, 3,3,3-трифтор-2-(трифторметил)-1пропокси і т.ін. Фторований етокси в рамках даного винаходу означає етокси, в якому 1, 2, 3, 4 або 5 атомів водню заміщені атомами фтору. Прикладами є 1-фторетокси, 2-фторетокси, 1,1-дифторетокси, 1,2-дифторетокси, 2,2-дифторетокси, 1,1,2-трифторетокси, 1,2,2-трифторетокси, 2,2,2трифторетокси, 1,1,2,2-тетрафторетокси і 1,1,2,2,2-пентафторетокси. Галоген у рамках даного винаходу означає фтор, хлор, бром або йод. Фенілен означає двовалентний фенільний залишок, як 1,2-фенілен, 1,3-фенілен і 1,4фенілен. 6-членний гетероарилен з одним або 2 атомами азоту у ролі кільцевих членів означає двовалентний піридильний залишок (піридилен), як 2,3-піридилен, 2,4-піридилен, 2,5-піридилен, 2,6-піридилен, 3,4-піридилен, 3,5-піридилен, 3,6-піридилен, 4,5-піридилен, 4,6-піридилен або 5,6-піридилен; двовалентний піримідильний залишок (піримідилен), як 2,3-піримідилен, 2,4піримідилен, 4,2-піримідилен, 4,5-піримідилен, 4,6-піримідилен або 5,2-піримідилен; двовалентний піразиновий залишок (піразинілен), як 2,3-піразинілен, 2,5-піразинілен або 2,6піразинілен; або двовалентний піридазиновий залишок, (піридазинілен), як 3,4-піридазинілен, 3,5-піридазинілен, 3,6-піридазинілен або 4,5-піридазинілен. Сполуки формули I за винаходом, їхні фармакологічно прийнятні солі та їхні проліки можуть також бути присутніми у вигляді сольватів або гідратів. Під сольватами в рамках даного винаходу розуміють кристалічні форми сполук I або їхні фармацевтично прийнятні солі або їхні проліки, у кристалічну решітку яких вбудовані молекули розчинника. Переважно, молекули розчинника вводяться в стехіометричному співвідношенні. Особливою формою сольватів є гідрати, в яких розчинник являє собою воду. Зазначення, що даються нижче, на придатні і переважні ознаки винаходу, зокрема, 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1 2 3 4 зазначення на змінні R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , X , X , X , X , А, a, m і n у сполуці I, 1 2 3 5 6 7 8 12 1 4 на змінні R , R , R , R , R , R , R , R , X , X і А у сполуці XVIII, а також на відмінні ознаки способу за винаходом і на застосування згідно з винаходом є справедливими для взятих як окремо, так і, переважно, у будь-якій можливій комбінації один з одним. Сполуки I переважно готуються у формі вільних основ (тобто відповідно до структурної формули I) або в формі їхніх кислотно-адитивних солей. 1 2 3 2 У сполуках I принаймні один із залишків R , R , R означає водень. Переважно, принаймні R 1 3 1 3 означає водень. При цьому особливо переважно, щоб R або R , або R і R відрізнялися від водню. 1 3 У визначеннях R і R C1-C3-алкокси переважно означає етокси або метокси, зокрема метокси. C1-C3-фторалкокси переважно означає C1-C2-фторалкокси, тобто фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1- і 2-фторетокси, 1,1-, 1,2- і 2,2-дифторетокси, 1,1,2-, 1,2,2- і 2,2,2-трифторетокси, 1,1,2,2-тетрафторетокси, 1,2,2,2-тетрафторетокси або пентафторетокси, переважно фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторетокси або 2,2,2трифторетокси, зокрема, трифторметокси, 2,2-дифторетокси або 2,2,2-трифторетокси. 1 3 В одній переважній формі здійснення R і R незалежно один від одного означають водень, 1 3 CN, C1-C3-алкокси або C1-C3-фторалкокси. При цьому у визначеннях залишків R і R C1-C3алкокси переважно означає етокси або метокси, зокрема, метокси. C 1-C3-фторалкокси переважно означає C1-C3-фторалкокси, тобто фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1- і 2-фторетокси, 1,1-, 1,2- і 2,2-дифторетокси, 1,1,2-, 1,2,2 і 2,2,2-трифторетокси, 1,1,2,2тетрафторетокси, 1,2,2,2-тетрафторетокси або пентафторетокси, переважно фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторетокси або 2,2,2-трифторетокси, зокрема, трифторметокси, 2,2-дифторетокси або 2,2,2-трифторетокси. 1 В одній особливо переважній формі здійснення R означає водень, метокси, етокси, фторметокси, дифторметокси або трифторметокси, переважніше водень, метокси або трифторметокси, зокрема, водень або метокси. 3 В одній особливо переважній формі здійснення R означає водень, C1-C3-алкокси або C1-C3фторалкокси, переважніше водень, метокси, етокси, фторметокси, дифторметокси або трифторметокси, ще переважніше водень, метокси або трифторметокси, зокрема, водень або метокси, зокрема, метокси. 1 3 В одній переважній формі здійснення принаймні один із залишків R і R означає метокси. 2 2 В одній переважній формі здійснення R означає водень. Альтернативно, R переважно 4 UA 106200 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3 2 означає метокси, і R і R одночасно означають водень. Однак особливо переважно R означає водень. 1 3 2 В одній особливій формі здійснення R і R означають метокси, а R водень; або один із 1 3 2 залишків R і R означає метокси, інший означає водень, і R означає водень. 4 В одній переважній формі здійснення R означає водень, метил, етил, н-пропіл або ізопропіл, особливо переважно водень, метил або етил, зокрема, водень або метил. 5 В одній переважній формі здійснення R означає етокси або фторований етокси, особливо переважно етокси, 2,2-дифторетокси або 2,2,2-трифторетокси, зокрема, етокси. 6 В одній переважній формі здійснення R означає Н. 5 6 В одній особливо переважній формі здійснення R означає етокси, і R означає H. При цьому 4 X означає N або CH, переважно N. 5 6 В альтернативній особливо переважній формі здійснення R означає етокси, і R означає 4 метил. При цьому X переважно означає N. 5 6 В альтернативній особливо переважній формі здійснення R означає ізопропокси, і R 4 означає H. При цьому X переважно означає N. 5 В альтернативній особливо переважній формі здійснення R означає фторований етокси, переважно 2,2-дифторетокси або 2,2,2-трифторетокси, особливо переважно 2,2-дифторетокси, і 6 4 R означає H. Одночасно, при цьому X переважно означає CH. 4 Особливо переважно X означає N. 5 6 4 Зокрема, R означає етокси, і R означає H. При цьому X означає N або CH, переважно N. 7 8 В одній переважній формі здійснення R і R одночасно не є CN. 7 8 В одній переважній формі здійснення R і R одночасно не є Н. 7 Переважно, R означає F, Cl, I або CN, особливо переважно I, Cl або CN, зокрема, CN. 8 Переважно R означає Н або F. 7 8 7 8 Зокрема, R означає CN, і R одночасно означає Н або F, або R означає I, і R одночасно 7 8 означає Н або F, зокрема, Н, або R означає Cl, і R одночасно означає Н або F, зокрема, Н. 9 В одній переважній формі здійснення R означає метил або етил. а переважно дорівнює 0 або 1, зокрема, 0. 10 В одній переважній формі здійснення R означає метил або метокси. 11 В одній переважній формі здійснення R означає водень, C1-C4-алкіл або C1-C4-алкокси, особливо переважно водень, метил або метокси, зокрема, водень. 1 11 11 В одній переважній формі здійснення X означає -O-CH2-, -O-C(=О)-, -NR -, -NR -CH2- або 11 1 11 11 11 NR -C(=О)-. Особливо переважно, X означає -O-C(=О)-, -NR -, -NR -CH2- або -NR -C(=О)-. 1 11 11 11 Переважніше X означає -NR - або -NR -CH2-, зокрема, -NR -CH2-. При цьому в цих 1 11 переважних значеннях X R переважно має одне з вищезгаданих переважних значень, зокрема, означає Н. 2 В одній переважній формі здійснення X означає простий зв'язок. 3 В одній переважній формі здійснення X означає N. При цьому особливо переважно, якщо m 3 і n обидва дорівнюють 2. Відповідно до цього кільце, яке містить X як кільцевий член, особливо переважно означає піперазин-1-ільне кільце. 3 В одній альтернативно переважній формі здійснення X означає CH. При цьому особливо 3 переважно, якщо m і n обидва дорівнюють 2. Відповідно до цього кільце, яке містить X як кільцевий член, особливо переважно означає піперидин-4-ільне кільце. 3 В одній альтернативно переважній формі здійснення X означає CH. При цьому особливо 3 переважно, якщо m і n обидва дорівнюють 1. Відповідно до цього кільце, яке містить X як кільцевий член, особливо переважно означає азетидин-3-ільне кільце. 3 В одній альтернативно переважній формі здійснення X означає CH. При цьому особливо 3 переважно, якщо m означає 1, а n означає 2. Відповідно до цього кільце, яке містить X як кільцевий член, особливо переважно означає піролідин-3-ільне кільце. 3 3 Однак особливо переважно X означає N, і m і n обидва означають 2, або X означає CH, і m 3 і n обидва означають 1. Зокрема, X означає N, а m і n обидва означають 2. В одній переважній формі здійснення А означає фенілен, наприклад, 1,2-, 1,3- або 1,4фенілен. При цьому особливо переважно А означає 1,3- або 1,4-фенілен, зокрема, 1,4-фенілен. В одній альтернативно переважній формі здійснення А означає піридилен або піримідилен, особливо переважно піридилен. Особливо переважно А в цьому випадку означає 3,5- або 3,6піридилен, зокрема, 3,6-піридилен. Однак особливо переважно А означає фенілен, наприклад, 1,2-, 1,3- або 1,4-фенілен, переважніше 1,3- або 1,4-фенілен, зокрема, 1,4-фенілен. 10 А переважно не заміщене R . Переважним об'єктом винаходу є сполуки формули I, де 5 UA 106200 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R означає Н або метокси; 2 R означає Н; 3 R означає метокси; 4 R означає Н, метил або етил; 5 R означає етокси; 6 R означає Н; 7 R означає CN; 8 R означає Н або F; 1 X означає -NH- або -NHCH2-; 2 X означає простий зв'язок; 3 X означає N; 4 X означає N; А означає 1,4-фенілен; а дорівнює 0; і m і n означають 2; а також їхні фармацевтично прийнятні солі і проліки. Особливо переважним об'єктом винаходу є при цьому сполуки формули I, в яких: 1 R означає Н або метокси; 2 R означає Н; 3 R означає метокси; 4 R означає Н або метил; 5 R означає етокси; 6 R означає Н; 7 R означає CN; 8 R означає Н або F; 1 X означає -NHCH2-; 2 X означає простий зв'язок; 3 X означає N; 4 X означає N; А означає 1,4-фенілен; а дорівнює 0; і m і n означають 2; а також їхні фармацевтично прийнятні солі і проліки. Переважним об'єктом винаходу є сполуки формули I, в яких 1 R означає Н або метокси; 2 R означає Н; 3 R означає метокси; 4 R означає Н, метил або етил; 5 R означає етокси; 6 R означає Н; 7 R означає I; 8 R означає Н; 1 X означає -NH- або -NHCH2-; 2 X означає простий зв'язок; 3 X означає N; 4 X означає N; А означає 1,4-фенілен; а дорівнює 0; і m і n означають 2; а також їхні фармацевтично прийнятні солі і проліки. Особливо переважним об'єктом винаходу при цьому є сполуки формули I, в яких 1 R означає Н або метокси; 2 R означає Н; 3 R означає метокси; 4 R означає Н або метил; 5 R означає етокси; 6 R означає Н; 7 R означає I; 8 R означає Н; 1 X означає -NHCH2-; 6 UA 106200 C2 2 5 10 X означає простий зв'язок; 3 X означає N; 4 X означає N; А означає 1,4-фенілен; а дорівнює 0; і m і n означають 2; а також їхні фармацевтично прийнятні солі і проліки. Прикладами переважних варіантів здійснення даного винаходу є сполуки формул I.1-I.56, а 1 1 2 3 4 7 8 також їхні фармацевтично прийнятні солі і проліки, де залишки X , R , R , R , R , R і R мають зазначені вище загальні значення або, зокрема, переважні значення. Особливо переважно, 1 2 3 4 7 8 залишки R , R , R , R , R і R мають значення, наведені в таблиці А. 7 UA 106200 C2 8 UA 106200 C2 9 UA 106200 C2 10 UA 106200 C2 11 UA 106200 C2 12 UA 106200 C2 13 UA 106200 C2 14 UA 106200 C2 15 UA 106200 C2 16 UA 106200 C2 5 10 15 Переважні сполуки формул I.1-I.56 зазначені в наступних таблицях 1–336. Таблиця 1 1 1 2 3 4 7 8 Сполуки формули I.1, в яких X означає -NH2-CH2-, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиця 2 1 1 2 3 4 7 8 Сполуки формули I.1, в яких X означає -NH-, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиця 3 1 1 2 3 4 7 8 Сполуки формули I.1, в яких X означає -NH-C(=О)-, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиця 4 1 1 2 3 4 7 8 Сполуки формули I.1, в яких X означає -O-CH2-, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиця 5 1 1 2 3 4 7 8 Сполуки формули I.1, в яких X означає -O-, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає 17 UA 106200 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відповідному рядку в таблиці А. Таблиця 6 1 1 1 2 3 4 7 8 Сполуки формули I.1, в яких X означає X -O-C(=О)-, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 7-12 1 Сполуки формули I.2, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 13-18 1 Сполуки формули I.3, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 19-24 1 Сполуки формули I.4, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 25-30 1 Сполуки формули I.5, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 31-36 1 Сполуки формули I.6, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 37-42 1 Сполуки формули I.7, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 43-48 1 Сполуки формули I.8, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 49-54 1 Сполуки формули I.9, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 55-60 1 Сполуки формули I.10, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 61-66 1 Сполуки формули I.11, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 67-72 1 Сполуки формули I.12, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 73-78 1 Сполуки формули I.13, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 79-84 1 Сполуки формули I.14, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 85-90 1 Сполуки формули I.15, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 91-96 1 Сполуки формули I.16, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 97-102 1 Сполуки формули I.17, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 103-108 1 Сполуки формули I.18, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 109-114 1 Сполуки формули I.19, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 115-120 1 Сполуки формули I.20, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 18 UA 106200 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 121-126 1 Сполуки формули I.21, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 127-132 1 Сполуки формули I.22, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 133-138 1 Сполуки формули I.23, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 139-144 1 Сполуки формули I.24, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 145-150 1 Сполуки формули I.25, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 151-156 1 Сполуки формули I.26, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 157-162 1 Сполуки формули I.27, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 163-168 1 Сполуки формули I.28, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 169-174 1 Сполуки формули I.29, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 175-180 1 Сполуки формули I.30, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 181-186 1 Сполуки формули I.31, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 187-192 1 Сполуки формули I.32, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 193-198 1 Сполуки формули I.33, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 199-204 1 Сполуки формули I.34, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 205-210 1 1 Сполуки формули I.35, причому X в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у 1 2 3 4 7 8 таблицях 1, 2, 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 211-216 1 Сполуки формули I.36, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 217-222 1 Сполуки формули I.37, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 223-228 1 Сполуки формули I.38, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 229-234 1 Сполуки формули I.39, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 235-240 19 UA 106200 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Сполуки формули I.40, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 241-246 1 Сполуки формули I.41, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 247-252 1 Сполуки формули I.42, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 253-258 1 Сполуки формули I.43, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 259-264 1 Сполуки формули I.44, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 265-270 1 Сполуки формули I.45, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 271-276 1 Сполуки формули I.46, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 277-282 1 Сполуки формули I.47, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 283-288 1 Сполуки формули I.48, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 289-294 1 Сполуки формули I.49, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 295-300 1 Сполуки формули I.50, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 301-306 1 Сполуки формули I.51, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 307-312 1 Сполуки формули I.52, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 313-318 1 Сполуки формули I.53, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 319-324 1 Сполуки формули I.54, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 325-330 1 Сполуки формули I.55, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиці 331-336 1 Сполуки формули I.56, в яких X має відповідно одне із значень, зазначених у таблицях 1, 2, 1 2 3 4 7 8 3, 4, 5 або 6, і комбінація R , R , R , R , R і R відповідає відповідному рядку в таблиці А. Таблиця A Приклад № A-1 A-2 A-3 A-4 A-5 A-6 1 R H метокси етокси OCF3 H метокси 2 R H H H H H H 3 R H H H H метокси метокси 20 4 R H H H H H H 7 R CN CN CN CN CN CN 8 R H H H H H H UA 106200 C2 Таблиця A Приклад № A-7 A-8 A-9 A-10 A-11 A-12 A-13 A-14 A-15 A-16 A-17 A-18 A-19 A-20 A-21 A-22 A-23 A-24 A-25 A-26 A-27 A-28 A-29 A-30 A-31 A-32 A-33 A-34 A-35 A-36 A-37 A-38 A-39 A-40 A-41 A-42 A-43 A-44 A-45 A-46 A-47 A-48 A-49 A-50 A-51 A-52 A-53 A-54 A-55 A-56 A-57 A-58 A-59 A-60 1 R етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H H H H H H H H H H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H H H H H H H H H H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H H H H H H 2 R H H H H H H H H H H H H H H метокси H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H метокси H H H H H H H H H H H H H H H H H H 3 R метокси метокси етокси етокси етокси етокси OCH2F OCHF2 OCF3 OCH2CH2F OCH2CHF2 OCH2CF3 Cl CN H H H H H метокси метокси метокси метокси етокси етокси етокси етокси OCH2F OCHF2 OCF3 OCH2CH2F OCH2CHF2 OCH2CF3 Cl CN H H H H H метокси метокси метокси метокси етокси етокси етокси етокси OCH2F OCHF2 OCF3 OCH2CH2F OCH2CHF2 OCH2CF3 21 4 R H H H H H H H H H H H H H H H метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил 7 R CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN 8 R H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H UA 106200 C2 Таблиця A Приклад № A-61 A-62 A-63 A-64 A-65 A-66 A-67 A-68 A-69 A-70 A-71 A-72 A-73 A-74 A-75 A-76 A-77 A-78 A-79 A-80 A-81 A-82 A-83 A-84 A-85 A-86 A-87 A-88 A-89 A-90 A-91 A-92 A-93 A-94 A-95 A-96 A-97 A-98 A-99 A-100 A-101 A-102 A-103 A-104 A-105 A-106 A-107 A-108 A-109 A-110 A-111 A-112 A-113 A-114 1 R H H H H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H H H H H H H H H H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H H H H H H H H H H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H 2 R H H метокси H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H метокси H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H метокси H H H H H H H H H 3 R Cl CN H H H H H метокси метокси метокси метокси етокси етокси етокси етокси OCH2F OCHF2 OCF3 OCH2CH2F OCH2CHF2 OCH2CF3 Cl CN H H H H H метокси метокси метокси метокси етокси етокси етокси етокси OCH2F OCHF2 OCF3 OCH2CH2F OCH2CHF2 OCH2CF3 Cl CN H H H H H метокси метокси метокси метокси етокси 22 4 R етил етил етил н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл H H H H H H H H H 7 R CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN I I I I I I I I I 8 R H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H UA 106200 C2 Таблиця A Приклад № A-115 A-116 A-117 A-118 A-119 A-120 A-121 A-122 A-123 A-124 A-125 A-126 A-127 A-128 A-129 A-130 A-131 A-132 A-133 A-134 A-135 A-136 A-137 A-138 A-139 A-140 A-141 A-142 A-143 A-144 A-145 A-146 A-147 A-148 A-149 A-150 A-151 A-152 A-153 A-154 A-155 A-156 A-157 A-158 A-159 A-160 A-161 A-162 A-163 A-164 A-165 A-166 A-167 A-168 1 R метокси етокси OCF3 H H H H H H H H H H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H H H H H H H H H H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H H H H H H H H H 2 R H H H H H H H H H H H метокси H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H метокси H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H метокси 3 R етокси етокси етокси OCH2F OCHF2 OCF3 OCH2CH2F OCH2CHF2 OCH2CF3 Cl CN H H H H H метокси метокси метокси метокси етокси етокси етокси етокси OCH2F OCHF2 OCF3 OCH2CH2F OCH2CHF2 OCH2CF3 Cl CN H H H H H метокси метокси метокси метокси етокси етокси етокси етокси OCH2F OCHF2 OCF3 OCH2CH2F OCH2CHF2 OCH2CF3 Cl CN H 23 4 R H H H H H H H H H H H H метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил R I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I 7 8 R H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H UA 106200 C2 Таблиця A Приклад № A-169 A-170 A-171 A-172 A-173 A-174 A-175 A-176 A-177 A-178 A-179 A-180 A-181 A-182 A-183 A-184 A-185 A-186 A-187 A-188 A-189 A-190 A-191 A-192 A-193 A-194 A-195 A-196 A-197 A-198 A-199 A-200 A-201 A-202 A-203 A-204 A-205 A-206 A-207 A-208 A-209 A-210 A-211 A-212 A-213 A-214 A-215 A-216 A-217 A-218 A-219 A-220 A-221 A-222 1 R H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H H H H H H H H H H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H H H H H H H H H H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 2 R H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H метокси H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H метокси H H H H H H H H H H H H 3 R H H H H метокси метокси метокси метокси етокси етокси етокси етокси OCH2F OCHF2 OCF3 OCH2CH2F OCH2CHF2 OCH2CF3 Cl CN H H H H H метокси метокси метокси метокси етокси етокси етокси етокси OCH2F OCHF2 OCF3 OCH2CH2F OCH2CHF2 OCH2CF3 Cl CN H H H H H метокси метокси метокси метокси етокси етокси етокси етокси 24 4 R н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл H H H H H H H H H H H H 7 R I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br 8 R H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H UA 106200 C2 Таблиця A Приклад № A-223 A-224 A-225 A-226 A-227 A-228 A-229 A-230 A-231 A-232 A-233 A-234 A-235 A-236 A-237 A-238 A-239 A-240 A-241 A-242 A-243 A-244 A-245 A-246 A-247 A-248 A-249 A-250 A-251 A-252 A-253 A-254 A-255 A-256 A-257 A-258 A-259 A-260 A-261 A-262 A-263 A-264 A-265 A-266 A-267 A-268 A-269 A-270 A-271 A-272 A-273 A-274 A-275 A-276 1 R H H H H H H H H H H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H H H H H H H H H H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H H H H H H H H H H метокси етокси 2 R H H H H H H H H метокси H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H метокси H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H метокси H H H 3 R OCH2F OCHF2 OCF3 OCH2CH2F OCH2CHF2 OCH2CF3 Cl CN H H H H H метокси метокси метокси метокси етокси етокси етокси етокси OCH2F OCHF2 OCF3 OCH2CH2F OCH2CHF2 OCH2CF3 Cl CN H H H H H метокси метокси метокси метокси етокси етокси етокси етокси OCH2F OCHF2 OCF3 OCH2CH2F OCH2CHF2 OCH2CF3 Cl CN H H H H 25 4 R H H H H H H H H H метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил н-пропіл н-пропіл н-пропіл 7 R Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br 8 R H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H UA 106200 C2 Таблиця A Приклад № A-277 A-278 A-279 A-280 A-281 A-282 A-283 A-284 A-285 A-286 A-287 A-288 A-289 A-290 A-291 A-292 A-293 A-294 A-295 A-296 A-297 A-298 A-299 A-300 A-301 A-302 A-303 A-304 A-305 A-306 A-307 A-308 A-309 A-310 A-311 A-312 A-313 A-314 A-315 A-316 A-317 A-318 A-319 A-320 A-321 A-322 A-323 A-324 A-325 A-326 A-327 A-328 A-329 A-330 1 R OCF3 H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H H H H H H H H H H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H H H H H H H H H H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H H H 2 R H H H H H H H H H H H H H H H H H метокси H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H метокси H H H H H H H H H H H H H H H 3 R H метокси метокси метокси метокси етокси етокси етокси етокси OCH2F OCHF2 OCF3 OCH2CH2F OCH2CHF2 OCH2CF3 Cl CN H H H H H метокси метокси метокси метокси етокси етокси етокси етокси OCH2F OCHF2 OCF3 OCH2CH2F OCH2CHF2 OCH2CF3 Cl CN H H H H H метокси метокси метокси метокси етокси етокси етокси етокси OCH2F OCHF2 OCF3 26 4 R н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл H H H H H H H H H H H H H H H 7 R Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl 8 R H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H UA 106200 C2 Таблиця A Приклад № A-331 A-332 A-333 A-334 A-335 A-336 A-337 A-338 A-339 A-340 A-341 A-342 A-343 A-344 A-345 A-346 A-347 A-348 A-349 A-350 A-351 A-352 A-353 A-354 A-355 A-356 A-357 A-358 A-359 A-360 A-361 A-362 A-363 A-364 A-365 A-366 A-367 A-368 A-369 A-370 A-371 A-372 A-373 A-374 A-375 A-376 A-377 A-378 A-379 A-380 A-381 A-382 A-383 A-384 1 R H H H H H H H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H H H H H H H H H H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H H H H H H H H H H метокси етокси OCF3 H метокси 2 R H H H H H метокси H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H метокси H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H метокси H H H H H H 3 R OCH2CH2F OCH2CHF2 OCH2CF3 Cl CN H H H H H метокси метокси метокси метокси етокси етокси етокси етокси OCH2F OCHF2 OCF3 OCH2CH2F OCH2CHF2 OCH2CF3 Cl CN H H H H H метокси метокси метокси метокси етокси етокси етокси етокси OCH2F OCHF2 OCF3 OCH2CH2F OCH2CHF2 OCH2CF3 Cl CN H H H H H метокси метокси 27 4 R H H H H H H метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил етил н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл 7 R Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl 8 R H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H UA 106200 C2 Таблиця A Приклад № A-385 A-386 A-387 A-388 A-389 A-390 A-391 A-392 A-393 A-394 A-395 A-396 A-397 A-398 A-399 A-400 A-401 A-402 A-403 A-404 A-405 A-406 A-407 A-408 A-409 A-410 A-411 A-412 A-413 A-414 A-415 A-416 A-417 A-418 A-419 A-420 A-421 A-422 A-423 A-424 A-425 A-426 A-427 A-428 A-429 A-430 A-431 A-432 A-433 A-434 A-435 A-436 A-437 A-438 1 R етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H H H H H H H H H H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H H H H H H H H H H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H метокси етокси OCF3 H H H H H H 2 R H H H H H H H H H H H H H H метокси H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H метокси H H H H H H H H H H H H H H H H H H 3 R метокси метокси етокси етокси етокси етокси OCH2F OCHF2 OCF3 OCH2CH2F OCH2CHF2 OCH2CF3 Cl CN H H H H H метокси метокси метокси метокси етокси етокси етокси етокси OCH2F OCHF2 OCF3 OCH2CH2F OCH2CHF2 OCH2CF3 Cl CN H H H H H метокси метокси метокси метокси етокси етокси етокси етокси OCH2F OCHF2 OCF3 OCH2CH2F OCH2CHF2 OCH2CF3 28 4 R н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл ізопропіл H H H H H H H H H H H H H H H H H H 7 R Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl F F F F F F F F F F F F F F F F F F 8 R H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H