2-метоксипіридин-4-ільні похідні

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 109804

Опубліковано: 12.10.2015

Автори: Моррісон Кіт, Боллі Мартін, Мюллер Клаус, Штайнер Беат, Матіс Боріс, Найлер Олівер, Лескоп Сірілл

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполука формули (І)

Формула 1,

у якій

А означає

, або ,

у яких зірочки вказують зв'язок, який приєднаний до піридинової групи формули (І);

R1 означає циклопентил;

R2 означає метил, та R4 означає етил або хлор; або

R2 означає метоксигрупу, та R4 означає хлор;

R3 означає -ОСН2СООН, -ОСН2СН2СН2СООН, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(СН3)-(СН2)m-СООН, 2-[(азетидин-3-карбонова кислота)-1-іл]етокси, 2-[(піролідин-3-карбонова кислота)-1-іл]етокси, 3-[(азетидин-3-карбонова кислота)-1-іл]пропокси, 3-[(піролідин-3-карбонова кислота)-1-іл]пропокси, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(азетидин-3-карбонова кислота)-1-іл]-2-гідроксипропокси, 2-гідрокси-3-[(піролідин-3-карбонова кислота)-1-іл]пропокси, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)n-NH-СН2СН(ОН)-СН2ОН, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)k-NH-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2COOH або -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH;

n незалежно означає 1 або 2;

m незалежно означає 1, 2 або 3; та

k означає 1 або 2;

або її сіль.

2. Сполука за п. 1, де стереоцентр R3-груп 2-[(піролідин-3-карбонова кислота)-1-іл]етокси, 3-[(піролідин-3-карбонова кислота)-1-іл]пропокси, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-СН2СООН, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-СН2СООН, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(азетидин-3-карбонова кислота)-1-іл]-2-гідроксипропокси, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2 та -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH знаходиться у S-конфігурації, або сіль такої сполуки.

3. Сполука за п. 1, де стереоцентр R3-груп 2-[(піролідин-3-карбонова кислота)-1-іл]етокси, 3-[(піролідин-3-карбонова кислота)-1-іл]пропокси, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-СН2СООН, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-СН2СООН, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(азетидин-3-карбонова кислота)-1-іл]-2-гідроксипропокси, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2 та -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH знаходиться у R-конфігурації, або сіль такої сполуки.

4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де А означає

або ,

у яких зірочки вказують зв'язок, який приєднаний до піридинової групи формули (І), або сіль такої сполуки.

5. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де А означає

де зірочка вказує зв'язок, який приєднаний до піридинової групи формули (І), або сіль такої сполуки.

6. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де А означає

або сіль такої сполуки.

7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де R2 означає метил, та R4 означає етил або хлор, або сіль такої сполуки.

8. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де R2 означає метил, та R4 означає етил, або сіль такої сполуки.

9. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де R2 означає метоксигрупу, та R4 означає хлор, або сіль такої сполуки.

10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де R3 означає -ОСН2СООН, -ОСН2СН2СН2СООН, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -ОСН2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(азетидин-3-карбонова кислота)-1-іл]етокси, 2-[(піролідин-3-карбонова кислота)-1-іл]етокси, 3-[(азетидин-3-карбонова кислота)-1-іл]пропокси, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -ОСН2СН(ОН)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, 3-[(азетидин-3-карбонова кислота)-1-іл]-2-гідроксипропокси, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-СН(СН2ОН)2, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)k-NH-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2COOH або -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH, або сіль такої сполуки.

11. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де R3 означає -ОСН2СООН, -ОСН2СН2СН2СООН, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -ОСН2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(азетидин-3-карбонова кислота)-1-іл]етокси, 2-[(піролідин-3-карбонова кислота)-1-іл]етокси, 3-[(азетидин-3-карбонова кислота)-1-іл]пропокси, 3-[(піролідин-3-карбонова кислота)-1-іл]пропокси, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(азетидин-3-карбонова кислота)-1-іл]-2-гідроксипропокси, 2-гідрокси-3-[(піролідин-3-карбонова кислота)-1-іл]пропокси, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-СН(СН2ОН)2, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)k-NH-CO-CH2OH або -ОСН2-(СН2)n-N(CH3)-CO-CH2OH, або сіль такої сполуки.

12. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де R3 означає -ОСН2СООН, -ОСН2СН2СН2СООН, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -ОСН2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(азетидин-3-карбонова кислота)-1-іл]етокси, 2-[(піролідин-3-карбонова кислота)-1-іл]етокси, 3-[(азетидин-3-карбонова кислота)-1-іл]пропокси, 3-[(піролідин-3-карбонова кислота)-1-іл]пропокси, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(азетидин-3-карбонова кислота)-1-іл]-2-гідроксипропокси, 2-гідрокси-3-[(піролідин-3-карбонова кислота)-1-іл]пропокси, OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2CH(OH)-CH2NH-СН2СН2ОН, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2CH2COOH, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2COOH або -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH, або сіль такої сполуки.

13. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де R3 означає -ОСН2СООН, -ОСН2СН2СН2СООН, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -ОСН2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(азетидин-3-карбонова кислота)-1-іл]етокси, 3-[(азетидин-3-карбонова кислота)-1-іл]пропокси, -ОСН2СН(ОН)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(азетидин-3-карбонова кислота)-1-іл]-2-гідроксипропокси, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -ОСН2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-СН(СН2ОН)2, -OCH2-(CH2)k-NH-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2COOH або -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH, або сіль такої сполуки.

14. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де R3 означає -ОСН2СООН, -ОСН2СН2СН2СООН, -OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-СООН, 2-[(азетидин-3-карбонова кислота)-1-іл]етокси, 3-[(азетидин-3-карбонова кислота)-1-іл]пропокси або 3-[(азетидин-3-карбонова кислота)-1-іл]-2-гідроксипропокси, або сіль такої сполуки.

15. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де R3 означає -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(азетидин-3-карбонова кислота)-1-іл]-2-гідроксипропокси, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-СН2СН2ОН або -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, або сіль такої сполуки.

16. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, де m означає 1 або 2, або сіль такої сполуки.

17. Сполука за будь-яким з пп. 1-16, де n означає 1, або сіль такої сполуки.

18. Сполука за п. 1, у якій

А означає

де зірочка вказує зв'язок, який приєднаний до піридинової групи формули (І);

R1 означає циклопентил;

R2 означає метил, та R4 означає етил або хлор; або

R2 означає метоксигрупу, та R4 означає хлор; та

R3 означає -ОСН2СООН, -ОСН2СН2СН2СООН, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)1-2-NH-(CH2)1-2-СООН, -OCH2-CH2-NH-(СН2)3-СООН, -ОСН2-(СН2)1-2-N(СН3)-(СН2)1-2-СООН, 2-[(азетидин-3-карбонова кислота)-1-іл]етокси, 2-[(піролідин-3-карбонова кислота)-1-іл]етокси, 3-[(азетидин-3-карбонова кислота)-1-іл]пропокси, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, 3-[(азетидин-3-карбонова кислота)-1-іл]-2-гідроксипропокси, -ОСН2-(СН2)1-2-NH-СН2СН2ОН, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)2-NH-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)2-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)2-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)1-2COOH, -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2COOH або -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH, або сіль такої сполуки.

19. Сполука за п. 1, де R3 означає -ОСН2СООН, -ОСН2СН2СН2СООН, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)1-2-NH-(CH2)1-2-COOH, -OCH2-CH2-NH-(CH2)3-COOH, -OCH2-(CH2)1-2-N(CH3)-(CH2)1-2-COOH, 2-[(азетидин-3-карбонова кислота)-1-іл]етокси, 2-[(піролідин-3-карбонова кислота)-1-іл]етокси, 3-[(азетидин-3-карбонова кислота)-1-іл]пропокси, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -ОСН2СН(ОН)-СН2N(СН3)-СН2СООН, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(азетидин-3-карбонова кислота)-1-іл]-2-гідроксипропокси, -OCH2-(CH2)1-2-NH-СН2СН2ОН, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)2-NH-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)1-2COOH, -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2COOH або -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH, або сіль такої сполуки.

20. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з:

3-(2-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфеноксі}етиламіно)пропіонової кислоти,

1-(2-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфеноксі}етил)азетидин-3-карбонової кислоти,

(S)-1-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфенокси}-3-(2-гідроксіетиламіно)пропан-2-олу,

2-((S)-3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфенокси}-2-гідроксипропіламіно)пропан-1,3-діолу,

{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфеноксі}оцтової кислоти,

4-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфенокси}масляної кислоти,

(2-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфеноксі}етиламіно)оцтової кислоти,

1-(2-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфеноксі}етил)піролідин-3-карбонової кислоти,

((S)-3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфенокси}-2-гідроксипропіламіно)оцтової кислоти,

3-((S)-3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфенокси}-2-гідроксипропіламіно)пропіонової кислоти,

[((S)-3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфенокси}-2-гідроксипропіл)метиламіно]оцтової кислоти,

1-((S)-3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфенокси}-2-гідроксипропіл)азетидин-3-карбонової кислоти,

2-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфенокси}-N-(2-гідроксіетил)ацетаміду,

напіваміду N-((S)-3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфенокси}-2-гідроксипропіл)малонової кислоти,

напіваміду N-((S)-3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфенокси}-2-гідроксипропіл)бурштинової кислоти,

[(2-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфеноксі}етил)метиламіно]оцтової кислоти,

3-[(2-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфеноксі}етил)метиламіно]пропіонової кислоти,

(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфенокси}пропіламіно)оцтової кислоти,

3-(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфенокси}пропіламіно)пропіонової кислоти,

[(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфенокси}пропіл)метиламіно]оцтової кислоти,

3-[(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфенокси}пропіл)метиламіно]пропіонової кислоти,

1-(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфенокси}пропіл)азетидин-3-карбонової кислоти,

2-(2-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфеноксі}етиламіно)етанолу,

2-(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфенокси}пропіламіно)етанолу,

2-(2-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфеноксі}етиламіно)пропан-1,3-діолу,

2-(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфенокси}пропіламіно)пропан-1,3-діолу,

3-(2-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфеноксі}етиламіно)пропан-1,2-діолу,

3-(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфенокси}пропіламіно)пропан-1,2-діолу,

N-(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфенокси}пропіл)-2-гідроксіацетаміду,

N-(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфенокси}пропіл)-2-гідрокси-N-метилацетаміду,

напіваміду N-(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфенокси}пропіл)малонової кислоти,

напіваміду N-(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфенокси}пропіл)бурштинової кислоти,

напіваміду N-(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфенокси}пропіл)-N-метилмалонової кислоти,

напіваміду N-(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфенокси}пропіл)-N-метилбурштинової кислоти,

4-{2-хлор-4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-6-метоксифенокси}масляної кислоти,

4-{2-хлор-4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-6-метоксифенокси}-N-(2-гідроксіетил)бутираміду,

3-(2-{2-хлор-4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-6-метоксифеноксі}етиламіно)пропіонової кислоти,

N-(3-{2-хлор-4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-6-метоксифенокси}пропіл)-2-гідроксіацетаміду,

4-((2-(4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-2-етил-6-метилфеноксі)етил)аміно)бутанової кислоти та

4-(2-хлор-4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-6-метилфенокси)бутанової кислоти

або солей таких сполук.

21. Сполука за п. 1 вибрана з групи, що складається з:

2-(2-хлор-4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-6-метилфеноксі)оцтової кислоти,

2-(2-хлор-4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-6-метилфенокси)-N-(2-гідроксіетил)ацетаміду,

3-((2-(2-хлор-4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-6-метилфеноксі)етил)аміно)пропанової кислоти,

1-(2-(2-хлор-4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-6-метилфеноксі)етил)азетидин-3-карбонової кислоти,

2-((2-(2-хлор-4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-6-метилфеноксі)етил)аміно)етанолу,

4-(4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-2-етил-6-метилфенокси)-N-(2-гідроксіетил)бутанаміду,

(S)-3-((3-(4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-2-етил-6-метилфенокси)-2-гідроксипропіл)(метил)аміно)пропанової кислоти,

(R)-3-((3-(4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-2-етил-6-метилфенокси)-2-гідроксипропіл)(метил)аміно)пропанової кислоти,

3-((2-(4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-2-етил-6-метилфеноксі)етил)аміно)-3-оксопропанової кислоти,

4-((2-(4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-2-етил-6-метилфеноксі)етил)аміно)-4-оксобутанової кислоти,

2-((2-(2-хлор-4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-6-метоксифеноксі)етил)аміно)оцтової кислоти,

1-(2-(2-хлор-4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-6-метоксифеноксі)етил)азетидин-3-карбонової кислоти,

2-(4-(3-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-етил-6-метилфеноксі)оцтової кислоти,

4-(4-(3-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-етил-6-метилфенокси)бутанової кислоти,

2-((2-(4-(3-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-етил-6-метилфеноксі)етил)аміно)оцтової кислоти,

2-((2-(4-(3-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-етил-6-метилфеноксі)етил)(метил)аміно)оцтової кислоти,

3-((2-(4-(3-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-етил-6-метилфеноксі)етил)аміно)пропанової кислоти,

1-(2-(4-(3-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-етил-6-метилфеноксі)етил)азетидин-3-карбонової кислоти,

2-((3-(4-(3-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-етил-6-метилфенокси)пропіл)аміно)оцтової кислоти,

2-(4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-етил-6-метилфеноксі)оцтової кислоти,

4-(4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-етил-6-метилфенокси)бутанової кислоти,

3-((2-(4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-етил-6-метилфеноксі)етил)аміно)пропанової кислоти,

1-(2-(4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-етил-6-метилфеноксі)етил)азетидин-3-карбонової кислоти,

(S)-1-(4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-етил-6-метилфенокси)-3-((2-гідроксіетил)аміно)пропан-2-олу,

(S)-2-((3-(4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-етил-6-метилфенокси)-2-гідроксипропіл)аміно)пропан-1,3-діолу та

(S)-4-((3-(4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-етил-6-метилфенокси)-2-гідроксипропіл)аміно)-4-оксобутанової кислоти

або солей таких сполук.

22. Фармацевтична композиція, що включає сполуку за будь-яким з пп. 1-21, або її фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтично прийнятний носій.

23. Сполука за будь-яким з пп. 1-21, або її фармацевтично прийнятна сіль, або фармацевтична композиція за п. 22 для застосування як лікарського засобу.

24. Сполука за будь-яким з пп. 1-21, або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування для попередження або лікування захворювань або порушень, пов'язаних з активованою імунною системою.

25. Сполука за будь-яким з пп. 1-21, або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування для попередження або лікування захворювань або порушень, вибраних з групи, що складається з відторгнення трансплантованих органів, таких як нирка, печінка, серце, легеня, підшлункова залоза, рогова оболонка ока та шкіра; реакцій "трансплантат проти хазяїна", викликаних трансплантацією стовбурових клітин; аутоімунних синдромів, включаючи ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, запальні захворювання кишечнику, такі як хвороба Крона та неспецифічний виразковий коліт, псоріаз, псоріатичний артрит, тиреоїдит, такий як тиреоїдит Хашимото, увеоретиніт; атопічних захворювань, таких як риніт, кон'юнктивіт, дерматит; астми; діабету І типу; післяінфекційних аутоімунних захворювань, включаючи ревматичну атаку та післяінфекційний гломерулонефрит; солідного раку та пухлинних метастазів.

26. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-21, або її фармацевтично прийнятної солі, для одержання фармацевтичної композиції для попередження або лікування захворювань або порушень, пов'язаних з активованою імунною системою.

Текст

Реферат: Винахід стосується похідних піридину формули (І) R N O 1 R 2 R A R 3 4 , Формула (І) 1 2 3 4 у якій A, R , R , R та R приймають значення, зазначені у описі, їх одержання та їх застосування як фармацевтично активних сполук. Зазначені вище сполуки, зокрема, діють як імуномодулюючі агенти. UA 109804 C2 (12) UA 109804 C2 UA 109804 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до агоністів рецептору S1P1/EDG1 формули (I), та до їх застосування як активні компоненти при одержанні фармацевтичних композицій. Винахід також стосується пов’язаних аспектів, у тому числі способів одержання сполук, фармацевтичних композицій, що містять сполуку формули (I), та їх застосування як сполук, що покращують судинну функцію, та як імуномодулюючі агенти, окремо або у комбінації з іншими активними сполуками або типами терапії. Передумови створення винаходу Імунна система людини призначена для захисту організму від сторонніх мікроорганізмів та речовин, які є причиною інфекції та захворювання. Складні регуляторні механізми забезпечують те, щоб імунна відповідь направлялася на речовину або організм, що вдирається, а не на хазяїна. У деяких випадках, зазначені контрольні механізми стають розрегульованими та можуть розвиватися аутоімунні реакції. Результатом неконтрольованої запальної відповіді є важке ушкодження органу, клітин, тканини або суглобу. У процесі лікування, звичайно відбувається пригнічення всієї імунної системи та здатність організму реагувати на інфекції також суттєво знижується. Типові лікарські засоби зазначеного класу включають азатіоприн, хлорамбуцил, циклофосфамід, циклоспорин, або метотрексат. Кортикостероїди, які послабляють запалення та пригнічують імунну відповідь, можуть викликати побічні явища при застосуванні для лікування впродовж тривалого часу. Нестероїдні протизапальні лікарські засоби (NSAID) можуть знижувати біль та запалення, однак, вони демонструють значні побічні явища. Альтернативні способи лікування включають агенти, які активують або блокують сигнальний шлях цитокінів. Пероральні активні сполуки, що мають імуномодулюючі властивості, що не пригнічують відповідні імунні реакції та що мають ослаблені побічні явища, дозволять суттєво поліпшити поточні способи лікування розрегульованих запальних захворювань. У галузі трансплантації органів, для того, щоб запобігти відторгненню органу, імунна відповідь хазяїна повинна бути пригнічена. У реципієнтів органу-трансплантату може спостерігатися певне відторгнення навіть у тому випадку, якщо вони одержують імунодепресантні лікарські засоби. Найбільш часте відторгнення відбувається впродовж перших декількох тижнів після трансплантації, але випадки відторгнення можуть також спостерігатися впродовж місяців або навіть років після трансплантації. Для забезпечення максимального захисту проти відторгнення при зведенні до мінімуму побічних явищ звичайно використовують комбінації, що включають до трьох або чотирьох лікарських засобів. Стандартні лікарські засоби, які використовуються у цей час для лікування відторгнення трансплантованих органів, впливають на окремі внутрішньоклітинні шляхи активації лейкоцитів типу Т або типу В. Прикладами таких лікарських засобів є циклоспорин, даклізумаб, базиліксимаб, еверолімус або FK506, які перешкоджають вивільненню цитокіну або пригнічують відповідний сигнальний шлях; азатіоприн або лефлуномід, які інгібують синтез нуклеотидів; або 15-дезоксиспергуалін, інгібітор диференціації лейкоцитів. Сприятлива дія неспецифічних імунодепресантних типів терапії пов'язана з їхніми діями; однак, загальне пригнічення імунітету, яке здійснюють зазначені лікарські засоби, знижує захисну реакцію імунної системи на інфекцію або злоякісні новоутворення. Крім того, стандартні імунодепресантні лікарські засоби часто застосовуються у високих дозах та можуть викликати або прискорювати ушкодження органу. Опис винаходу Даний винахід забезпечує нові сполуки формули (I), які є агоністами сполученого з G-білком рецептору S1P1/EDG1 та мають сильну та тривалу імуномодулюючу дію, яка досягається за рахунок зниження числа T- та B-лімфоцитів, які циркулюють та інфільтруються, без впливу на процеси дозрівання, пам'яті або росту лімфоцитів. Зниження циркулюючих T- / B-лімфоцитів у результаті S1P1/EDG1 агонізму, можливо у комбінації із спостережуваним поліпшенням функціонування шару ендотеліальних клітин, пов'язаним з активацією S1P1/EDG1, робить такі сполуки придатними для лікування неконтрольованих запальних захворювань та для поліпшення судинної функції. Документ відомого рівня техніки WO 2008/029371 (документ D1) розкриває сполуки, які діють як агоністи рецептору S1P1/EDG1 та демонструють імуномодулюючу дію, як описано вище. Неочікувано було виявлено, що сполуки даного винаходу мають знижений потенціал стискати тканини дихальних шляхів/судин у порівнянні з відповідними аналогами, загалом заявленими у документі відомого рівня техніки D1. Отже, сполуки даного винаходу демонструють перевагу щодо їхнього профілю безпеки, наприклад, більш низький ризик бронхоконстрикції. Сполуки загалом заявлені у D1 (сполуки 1-4, 7, та 10) та сполуки 5, 6, 8, 9, та 11, які можуть 1 UA 109804 C2 розглядатися як близькі аналоги прикладів 1-4, 7, 45, 5, 6, 35, 41, та 50, відповідно, показані на Фігурі 1. 5 Фігура 1: Структури сполук, які є близькими аналогами сполук даного винаходу. Дані щодо звуження кільця трахеї щура, зведені у таблицю 1, ілюструють перевагу сполук даного винаходу у порівнянні із сполуками, що підпадають під обсяг документа відомого рівня 2 UA 109804 C2 5 10 15 20 25 30 35 техніки D1. Наприклад, сполуки прикладів 1 та 2 даного винаходу показують значно знижений потенціал звуження кільця трахеї щура у порівнянні з їхніми близькими аналогами, сполукою 1 та сполукою 2, відповідно, вищевказані аналоги підпадають під обсяг документу D1. У той час як сполука 1 та сполука 2 обидві показують значне звуження трахеї щура при концентрації 30 нМ, сполуки прикладів 1 та 2 показують схожу дію тільки при концентрації, у 10 разів більш високої. Подібним чином, сполуки прикладів 3 та 4 даного винаходу показують значно знижений потенціал звуження кільця трахеї щура у порівнянні з їхніми близькими аналогами сполукою 3 та сполукою 4, відповідно, вищевказані аналоги підпадають під обсяг документу D1. У той час як сполука 3 та сполука 4, обидві показують значне звуження трахеї щура при концентрації 10 мкМ, сполуки прикладів 3 та 4 не ініціюють якого-небудь звуження до концентрації 30 мкМ. Концепція даного винаходу додатково підтверджується сполуками прикладів 5 та 6. Сполуки прикладів 5 та 6 чітко показують знижений потенціал звужувати кільця трахеї щура у порівнянні з їхніми відповідними аналогами, сполукою 5 та сполукою 6, відповідно. Сполука 6, наприклад, звужує кільця трахеї щура вже при концентрації 10 нМ, у той час як сполука прикладу 6 показує порівнянну дію тільки при 300 нМ. Сполука прикладу 7 показує значне звуження при концентрація тільки 1 мкМ, у той час як його близький аналог, загалом заявлений у D1, сполука 7, значно звужує кільця трахеї при 100 нМ. При концентрації 100 нМ сполука прикладу 50 приводить до звуження трахеї, порівнянного з таким, індукованим за допомогою 50 мМ KCl. Порівнянне звуження спостерігається із сполукою 11 вже при 10 нМ. Приклади, розглянуті дотепер, усі мають метил-етильну схему заміщення на фенільному кільці. Наступні приклади демонструють, що концепція зниженого потенціалу звужувати кільця трахеї щура поширюється на сполуки з іншими схемами заміщення на фенільному кільці. Наприклад, сполука 9, що включає хлор-метильну схему заміщення на фенільному кільці, показує значне звуження трахеї при концентраціях 10 та 30 нМ, у той час як сполука прикладу 41 даного винаходу, не показує зовсім або показує тільки незначне звуження при цих концентраціях. Подібним чином, повне звуження трахеї у порівнянні з 50 мМ KCl, спостерігається при концентрації 1 мкМ сполуки 10, у той час як сполука прикладу 45 показує значне звуження трахеї тільки при 10 мкМ. Приклади включення хлор-метокси схеми заміщення на фенільному кільці показують таку ж поведінку. Як зазначено раніше, метокси-піридинові сполуки даного винаходу (наприклад, сполука прикладу 35) показують знижений потенціал звужувати кільця трахеї щура у порівнянні з їхніми найближчими метил-піридиновими аналогами (наприклад, сполукою 8). Сполука прикладу 54 означає оксадіазольний ізомер прикладу 6. Як показано у таблиці 1, ці дві сполуки мають майже однаковий потенціал звужувати трахею щура, демонструючи, що природа оксадіазолу не впливає на цю властивість конкретної сполуки. Взяті разом, дані, представлені у таблиці 1 ясно демонструють, що метокси-піридинові похідні даного винаходу перевершують відповідні метил-піридинові аналоги, незалежно від 2 3 4 природи A та замісників R , R та R у формулі (I) (див. нижче). 3 UA 109804 C2 Таблиця 1 Звуження трахеї щура у % від звуження, індукованого за допомогою 50 мМ KCl, дані являють собою середні значення принаймні 2 незалежних експериментів. н.в. = не визначений. Відносно експериментальних подробиць та інших даних див. Приклад 69 Сполука Сполука 1 Сполука 2 Сполука 3 Сполука 4 Сполука 5 Сполука 6 Сполука 7 Сполука 8 Сполука 9 Сполука 10 Сполука 11 Приклад 1 Приклад 2 Приклад 3 Приклад 4 Приклад 5 Приклад 6 Приклад 7 Приклад 35 Приклад 41 Приклад 45 Приклад 50 Приклад 54 5 10 15 20 1 нМ 3 нМ н.в. н.в. 10 нМ

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

2-methoxy-pyridin-4-yl derivatives

Автори англійською

Bolli, Martin, Lescop, Cyrille, Mathys, Boris, Morrison, Keith, Muller, Klaus, Nayler, Oliver, Steiner, Beat

Автори російською

Болли Мартин, Лескоп Сирилл, Матис Борис, Моррисон Кит, Мюллер Клаус, Найлер Оливер, Штайнер Беат

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/4439, C07D 413/04, A61P 37/00

Мітки: похідні, 2-метоксипіридин-4-ільні

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/43-109804-2-metoksipiridin-4-ilni-pokhidni.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">2-метоксипіридин-4-ільні похідні</a>

Подібні патенти