Заміщені бензамідні похідні як активатори глюкокінази (gk)

Номер патенту: 103807

Опубліковано: 25.11.2013

Автори: Джаін Мукул Р., Харул Раджендра, Пател Панкайі Р.

Є ще 36 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполуки, що мають структуру загальної формули (І)

, (I)

та їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати, енантіомери, діастереомери, проліки, метаболіти та поліморфні форми, у яких X=О, СН2, S; Y=О, СН2, CR1R2, NR1, NCOR1; НЕТ-1 позначає 5- або 6-членне, приєднане через атом С гетероарильне кільце, яке містить атом азоту в положенні 2 по відношенню до амідного азоту, до якого приєднане кільце, та необов'язково містить 1 чи 2 додаткових кільцевих гетероатоми, незалежно вибрані з О, N та S, причому кільце є необов'язково заміщеним на доступному атомі вуглецю, азоту та/або сірки одним чи декількома R3; кільце Z вибирають з фенілу або НЕТ-3, де НЕТ-3 позначає 5- або 6-членне гетероарильне або гетероциклічне кільце, що містить 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з О, S та N, і в якому феніл або НЕТ-3 є незалежно додатково заміщеними одним чи декількома R3; НЕТ-2 позначає 4-, 5- або 6-членне, приєднане через атоми С або N гетероарильне або гетероциклільне кільце, що містить 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, S та N, і де додатково одна з -СН2-груп у кільці може бути необов'язково заміщена групою -С(О), атом сірки, якщо він присутній в гетероциклічному кільці, може бути необов'язково окисненим до групи S(O) або S(O)2, і де НЕТ-2 є додатково необов'язково заміщеним на будь-якому з доступних атомів одним чи декількома R3; R3 в кожному окремому випадку його присутності незалежно вибирають з водню, галогену, ціано, необов'язково заміщених груп, вибраних з -NR1R2, С(1-6)алкілу, С(2-6)алкенілу, С(2-6)алкіну, С(1-6)галоїдалкілу, С(1-6)алкокси, С(1-6)галоїдалкокси, С(3-6)циклоалкілу, -(CH2)р-COOR1, -(CH2)р-CONR1R2, CONHR1, перфторалкілу, С(1-4)алкоксіалкілу, арилу, арилалкілу, аміно, аміноалкілу, алкіламіно, алкіламіноалкілу, алкіл-С(1-4)алкокси, де в кожному R3, коли він є додатково заміщеним, замісники незалежно вибирають з аміно, галоїду, ціано, нітро, гідроксилу, алкоксигруп; і R1 та R2 в кожному окремому випадку незалежно вибирають з водню, галогену, аміно, ціано, нітро, необов'язково заміщених груп, вибраних з С(1-4)алкільної, С(2-4)алкенільної, С(2-4)алкінільної, С(1-4)алкокси, С(1-4)галоїдалкільної груп; або, альтернативно, якщо це можливо, R1 та R2 разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть додатково утворювати циклоалкільне або гетероциклічне кільце, що містить гетероатоми, вибрані з О, S та N; m=0, 1, 2; n=0, 1, 2; о=0, 1, 2; р=0, 1, 2.

2. Сполука за п. 1, у якій НЕТ-2 вибирають з таких циклічних груп:

, , , , ,

, , , , ,

, , , .

3. Сполуки за п. 1, у яких НЕТ-1 позначає 5- або 6-членне, приєднане через атом С гетероарильне кільце, яке містить атом азоту в положенні 2 по відношенню до амідного азоту, до якого приєднане кільце, та необов'язково містить 1 чи 2 додаткових кільцевих гетероатоми, незалежно вибрані з О, N та S, причому кільце є необов'язково заміщеним одним чи декількома R3; кільце Z позначає феніл, заміщений 1-3 замісниками, вибраними з R3; X=О, СН2, S; Y=О, СН2, CR1R2, NR1, NCOR1; і R3, R1, R2, m, n, о, р та НЕТ-2 мають вказані вище значення.

4. Сполуки за п. 1, у яких НЕТ-1 позначає 5- або 6-членне, приєднане через атом С гетероарильне кільце, яке містить атом азоту в положенні 2 по відношенню до амідного азоту, до якого приєднане кільце, та необов'язково містить 1 чи 2 додаткових кільцевих гетероатоми, незалежно вибрані з О, N та S, причому кільце є необов'язково заміщеним одним чи декількома R3; кільце Z позначає НЕТ-3, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з R3; X=О, СН2, S; Y=О, СН2, CR1R2, NR1, NCOR1; і R3, R1, R2, m, n, о, р та НЕТ-2 мають вказані вище значення.

5. Сполуки за п. 1, у яких НЕТ-1 позначає 5- або 6-членне, приєднане через атом С гетероарильне кільце, яке містить атом азоту в положенні 2 по відношенню до амідного азоту, до якого приєднане кільце, та необов'язково містить 1 чи 2 додаткових кільцевих гетероатоми, незалежно вибрані з О, N та S, причому кільце є необов'язково заміщеним одним чи декількома R3; кільце Z позначає феніл, заміщений 1-3 замісниками, вибраними з R3; X=О, СН2, S; Y=О, СН2, CR1R2, NR1, NCOR1; R3, R1, R2, m, n, о та р мають вказані вище значення; і НЕТ-2 вибирають з таких циклічних груп:

, , , , ,

, , , , ,

, , , .

6. Сполуки за п. 1, у яких НЕТ-1 позначає 5- або 6-членне, приєднане через атом С гетероарильне кільце, яке містить атом азоту в положенні 2 по відношенню до амідного азоту, до якого приєднане кільце, та необов'язково містить 1 чи 2 додаткових кільцевих гетероатоми, незалежно вибрані з О, N та S, причому кільце є необов'язково заміщеним одним чи декількома R3; кільце Z позначає НЕТ-3, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з R3; X=О, СН2, S; Y=О, СН2, CR1R2, NR1, NCOR1; R3, R1, R2, m, n, о, р мають вказані вище значення; і НЕТ-2 вибирають з таких циклічних груп:

, , , , ,

, , , , ,

, , , .

7. Сполуки за будь-яким з попередніх пунктів формули, у яких X=О, СН2; Y=О, СН2, CR1R2; кільце Z позначає феніл, заміщений 1-3 замісниками, вибраними з R3; і НЕТ-1, НЕТ-2, R1, R2, R3, m, n, о та р мають вказані вище значення.

8. Сполуки за будь-яким з попередніх пунктів формули, у яких R3 в кожному окремому випадку незалежно позначає водень, галоїд, С(1-6)алкільну, С(2-6)алкенільну та арильну групи.

9. Сполуки за будь-яким з попередніх пунктів формули, у яких замісники на R3 вибирають з галоїду, нітро, гідроксилу та алкоксигруп.

10. Сполуки за будь-яким з попередніх пунктів формули, у яких R1 та R2 в кожному окремому випадку незалежно вибирають з водню, галоїду, гідроксилу, ціано, С(1-4)алкілу та С(1-4)алкоксигруп.

11. Сполуки формули (І) за будь-яким з попередніх пунктів формули, у яких X=О, СН2; Y=О, CR1R2, NR1; кільце Z позначає феніл, заміщений 1-3 замісниками, вибраними з R3, де R3 в кожному окремому випадку незалежно позначає водень, галоїд, С(1-6)алкільні групи; R1 та R2 в кожному окремому випадку незалежно вибирають з водню, галоїду, гідроксилу, ціано, С(1-4)алкілу та С(1-4)алкокси; m=0, 1; n=0, 1; о=0; р=0, 1; НЕТ-2 вибирають з таких циклічних груп:

, , , , ,

, , , , ,

і усі інші символи мають вказані вище значення.

12. Сполука, вибрана з групи, що складається з:

3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)-N-(4-метилтіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)-N-(5-метилтіазол-2-іл)бензаміду;

N-(5-хлортіазол-2-іл)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)бензаміду;

N-(5-фтортіазол-2-іл)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)бензаміду;

етил-4-(гідроксиметил)-2-(3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-iл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)бензамідо)тіазол-5-карбоксилату;

етил-2-(3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)бензамідо)тіазол-5-карбоксилату;

етил-4-(метоксиметил)-2-(3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)бензамідо)тіазол-5-карбоксилату;

етил-2-(2-(3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)бензамідо)тіазол-4-іл)ацетату;

2-(2-(3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)бензамідо)тіазол-4-іл)оцтової кислоти;

N-(4-(2-аміно-2-оксоетил)тіазол-2-іл)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)бензаміду;

N-(4-(2-(діетиламіно)-2-оксоетил)тіазол-2-іл)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)бензаміду;

3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)-N-(4-(2-оксо-2-(піперидин-1-іл)етил)тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)-N-(4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил)тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)-N-(4-(2-морфоліно-2-оксоетил)тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)-N-(піразин-2-іл)бензаміду;

метил-6-(3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)бензамідо)нікотинату;

N-(бензо[d]тіазол-2-іл)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)бензаміду;

N-(1Н-індазол-4-іл)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)бензаміду;

N-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигідротіазол-2-іл)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)бензаміду;

3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)-N-(1Н-піразол-3-іл)бензаміду;

3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-N-(5-метил-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)бензаміду;

N-(5-циклопропіл-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)бензаміду;

N-(5-циклопропіл-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-3-(4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)бензаміду;

3-(4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)-N-(4-метилтіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)-N-(5-метилтіазол-2-іл)бензаміду;

N-(5-хлортіазол-2-іл)-3-(4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)бензаміду;

N-(5-фтортіазол-2-іл)-3-(4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)бензаміду;

3-(4-(3-етил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(3-етил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)феноксі)-5-((1-етил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(3-етил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)феноксі)-5-((1-ізопропіл-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)-N-(5-метилтіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенокси)-N-(5-фтортіазол-2-іл)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)метокси)бензаміду;

3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)-N-(4-метилтіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)-N-(5-метилтіазол-2-іл)бензаміду;

N-(5-хлортіазол-2-іл)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)бензаміду;

N-(5-фтортіазол-2-іл)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)бензаміду;

етил-4-(метоксиметил)-2-(3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)бензамідо)тіазол-5-карбоксилату;

етил-2-(2-(3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)бензамідо)тіазол-4-іл)ацетату;

2-(2-(3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)бензамідо)тіазол-4-іл)оцтової кислоти;

N-(4-(2-аміно-2-оксоетил)тіазол-2-іл)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)бензаміду;

N-(4-(2-(діетиламіно)-2-оксоетил)тіазол-2-іл)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)бензаміду;

3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)-N-(4-(2-оксо-2-(піперидин-1-іл)етил)тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)-N-(4-(2-морфоліно-2-оксоетил)тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)-N-(4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил)тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(1-етил-2-оксопіролідин-3-ілокси)-5-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(1-ізопропіл-2-оксопіролідин-3-ілокси)-5-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(5-етил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

N-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигідротіазол-2-іл)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-iл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)бензаміду;

N-(бензо[d]тіазол-2-іл)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)бензаміду;

3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-N-(5-метил-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)бензаміду;

N-(5-циклопропіл-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)бензаміду;

N-(1Н-індазол-4-іл)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)бензаміду;

3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)-N-(піразин-2-іл)бензаміду;

метил-6-(3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)бензамідо)нікотинату;

3-(4-(5-етил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(5-ізопропіл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(1-етил-2-оксопіролідин-3-ілокси)-5-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)-N-(4-метилтіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)-N-(5-метилтіазол-2-іл)бензаміду;

N-(5-хлортіазол-2-іл)-3-(4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)бензаміду;

N-(5-фтортіазол-2-іл)-3-(4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)бензаміду;

N-(бензо[d]тіазол-2-іл)-3-(4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)бензаміду;

3-(4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенокси)-N-(5-метил-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)бензаміду;

N-(5-циклопропіл-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-3-(4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)бензаміду;

3-(4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)-N-(1Н-піразол-3-іл)бензаміду;

3-(4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенокси)-N-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)бензаміду;

3-(4-(1Н-імідазол-2-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(1Н-бензо[d]імідазол-2-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(1-метил-1Н-бензо[d]імідазол-2-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)-5-(4-(1-метил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл)фенокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-ціанофенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілоксі)-5-(4-(оксазол-2-іл)фенокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(1,3-диметил-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

(S)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)феноксі)-5-((2-оксопіролідин-3-іл)окси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

(R)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)феноксі)-5-((2-оксопіролідин-3-іл)окси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

(S)-N-(бензо[d]тіазол-2-іл)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)феноксі)-5-((2-оксопіролідин-3-іл)окси)бензаміду;

(R)-N-(бензо[d]тіазол-2-іл)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)феноксі)-5-((2-оксопіролідин-3-іл)окси)бензаміду;

(R)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-N-(4-метилтіазол-2-іл)-5-((2-оксопіролідин-3-іл)окси)бензаміду;

(S)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-N-(4-метилтіазол-2-іл)-5-((2-оксопіролідин-3-іл)окси)бензаміду;

(R)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-N-(5-метилтіазол-2-іл)-5-((2-оксопіролідин-3-іл)окси)бензаміду;

(S)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-N-(5-метилтіазол-2-іл)-5-((2-оксопіролідин-3-іл)окси)бензаміду;

(R)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)феноксі)-5-((2-оксопіролідин-3-іл)окси)-N-(4-фенілтіазол-2-іл)бензаміду;

(S)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)феноксі)-5-((2-оксопіролідин-3-іл)окси)-N-(4-фенілтіазол-2-іл)бензаміду;

(R)-етил-2-(3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-iл)феноксі)-5-((2-оксопіролідин-3-іл)окси)бензамідо)тіазол-4-карбоксилату;

(S)-етил-2-(3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)феноксі)-5-((2-оксопіролідин-3-іл)окси)бензамідо)тіазол-4-карбоксилату;

3-(4-(1,3-диметил-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(1,3-диметил-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)-N-(4-метилтіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(1,3-диметил-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)-N-(5-метилтіазол-2-іл)бензаміду;

N-((5-хлортіазол-2-іл)-3-(4-(1,3-диметил-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)бензаміду;

3-(4-(1,3-диметил-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)фенокси)-N-(5-фтортіазол-2-іл)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)бензаміду;

3-(4-(1,3-диметил-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)феноксі)-5-(1-етил-2-оксопіролiдин-3-ілокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(1,3-диметил-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)феноксі)-5-(1-ізопропіл-2-оксопіролідин-3-ілокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

3-(4-(1,3-диметил-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)фенокси)-N-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигідротіазол-2-іл)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)бензаміду;

N-(бензо[d]тіазол-2-іл)-3-(4-(1,3-диметил-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)фенокси)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)бензаміду;

3-(4-(1,3-диметил-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)феноксі)-N-(1Н-індазол-4-іл)-5-(1-метил-2-оксопіролідин-3-ілокси)бензаміду;

(S)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)окси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

(R)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)окси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

(S)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)окси)-N-(5-метилтіазол-2-іл)бензаміду;

(R)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)окси)-N-(5-метилтіазол-2-іл)бензаміду;

(S)-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)окси)-N-(4-метилтіазол-2-іл)бензаміду;

(R)-3-(4-(5-метил-1,3,4-oкcaдiaзoл-2-iл)фeнoкcи)-5-((1-мeтил-2-oкcoпipoлiдин-3-iл)oкcи)-N-(4-мeтилтiaзoл-2-iл)бeнзaмiдy;

(S)-3-(4-(5-етил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)окси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

(R)-3-(4-(5-етил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)окси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

(S)-3-(4-(5-ізопропіл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)окси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

(R)-3-(4-(5-ізопропіл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)окси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

(S)-3-(4-(5-ізопропіл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)окси)-N-(5-метилтіазол-2-іл)бензаміду;

(R)-3-(4-(5-ізопропіл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)окси)-N-(4-метилтіазол-2-іл)бензаміду;

(S)-3-(4-(5-ізопропіл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-5-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)окси)-N-(4-метилтіазол-2-іл)бензаміду;

(S)-3-((1-етил-2-оксопіролідин-3-іл)окси)-5-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

(R)-3-((1-етил-2-оксопіролідин-3-іл)окси)-5-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-N-(тіазол-2-іл)бензаміду;

(R)-3-((1-етил-2-оксопіролідин-3-іл)окси)-5-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-N-(5-метилтіазол-2-іл)бензаміду;

(S)-3-((1-етил-2-оксопіролідин-3-іл)окси)-5-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-N-(5-метилтіазол-2-іл)бензаміду;

(R)-3-((1-етил-2-оксопіролідин-3-іл)окси)-5-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-N-(4-метилтіазол-2-іл)бензаміду;

(S)-3-((1-етил-2-оксопіролідин-3-іл)окси)-5-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси)-N-(4-метилтіазол-2-іл)бензаміду та їх фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів, енантіомерів, діастереомерів, проліків, метаболітів та поліморфних форм.

13. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) за будь-яким з попередніх пунктів формули та, необов'язково, один чи декілька фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або ексципієнтів.

14. Фармацевтична композиція за п. 12, яка є придатною для зниження рівнів глюкози крові та для підвищення секреції інсуліну при лікуванні діабету типу II.

15. Спосіб лікування діабету типу II, який включає введення пацієнту, що потребує цього, ефективної кількості сполуки формули (І) відповідно до будь-якого з попередніх пунктів формули або її фармацевтичної композиції відповідно до будь-якого з попередніх пунктів формули.

16. Використання сполуки формули (І) або її фармацевтичної композиції відповідно до будь-якого з попередніх пунктів формули для виробництва лікарського засобу для підвищення секреції інсуліну для лікування діабету типу II.

17. Лікарський засіб для лікування діабету типу II, який передбачає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтичної композиції за будь-яким з попередніх пунктів формули пацієнту або суб'єкту, що потребує цього.

18. Сполуки формули (І) або їх фармацевтичні композиції за будь-яким з попередніх пунктів формули, придатні для лікування хворобливих станів, медійованих глюкокіназою.

Текст

Реферат: Даний винахід стосується заміщених бензамідних похідних загальної формули І та їх фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів, енантіомерів, діастереомерів, проліків, метаболітів та поліморфних форм і може бути корисним для лікування хворобливих станів, медійованих глюкокіназою. Сполуки, розкриті тут, можуть бути використані для зниження рівнів глюкози крові та для підвищення секреції інсуліну при лікуванні діабету типу II. Винахід також стосується способів одержання сполук за винаходом, фармацевтичних композицій, що містять сполуки, та їх використання. O Y O Net-1 X n N H m X Z Net-2 (I) UA 103807 C2 (12) UA 103807 C2 UA 103807 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується заміщених бензамідних похідних та їх фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів, енантіомерів, діастереомерів, проліків, метаболітів та поліморфних форм, і може бути придатним для лікування хворобливих станів, медійованих глюкокіназою. Розкриті тут сполуки можуть бути використані для зниження рівнів глюкози крові та для підвищення секреції інсуліну при лікуванні діабету типу II. Винахід також стосується способів одержання сполук за винаходом, фармацевтичних композицій, що містять сполуки, та їх використання. ВІДОМИЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Глюкокіназа (GK) також називається гексокіназою IV або гексокіназою D та належить до сімейства гексокіназ. Вона каталізує фосфорилювання гексоз, таких як D-глюкоза, D-маноза, D2фруктоза та 2-дезокси-D-глюкоза, за допомогою MgATP (Cardenas, M. L. et. al., Biochim. Biophys. Acta, 1401, 242-264 (1998)). Глюкокіназа відрізняється від інших гексокіназ показниками своєї ферментативної кінетики. Вона має позитивну кооперативність та низьку афінність до глюкози. На відміну від інших гексокіназ, вона не інгібується своїм кінцевим продуктом глюкоза6-фосфатом. Глюкокіназа переважно експресується у печінці та панкреатичних β-клітинах. Концентрація глюкози, при якій глюкокіназа виявляє свою максимальну активність, становить 8 мМ. Інші три гексокінази насичуються при дуже низьких концентрациях глюкози (

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Substituted benzamide derivatives as glucokinase (gk) activators

Автори англійською

Kharul, Rajendra, Jain, Mukul, R., Patel, Pankaj, R.

Автори російською

Харул Раджендра, Джаин Мукул Р., Пател Панкайи Р.

МПК / Мітки

МПК: C07D 413/12

Мітки: заміщені, активаторі, бензамідні, похідні, глюкокінази

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/44-103807-zamishheni-benzamidni-pokhidni-yak-aktivatori-glyukokinazi-gk.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Заміщені бензамідні похідні як активатори глюкокінази (gk)</a>

Подібні патенти