Трициклічні триазольні сполуки

УКРАЇНА (19) UA (11) 116015 (13) C2 (51) МПК (2017.01) C07D 498/14 (2006.01) A61K 31/5383 (2006.01) A61P 25/00 МІНІСТЕРСТВО ЕКОНОМІЧНОГО РОЗВИТКУ І ТОРГІВЛІ УКРАЇНИ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (21) Номер заявки: a 2015 10247 (22) Дата подання заявки: 21.04.2014 (24) Дата, з якої є чинними 25.01.2018 права на винахід: (31) Номер попередньої 13382143.9 (32) Дата подання 19.04.2013 заявки відповідно до Паризької конвенції: попередньої заявки відповідно до Паризької конвенції: (33) Код держави-учасниці EP Паризької конвенції, до якої подано попередню заявку: (41) Публікація відомостей 10.03.2016, Бюл.№ 5 про заявку: (46) Публікація відомостей 25.01.2018, Бюл.№ 2 про видачу патенту: (86) Номер та дата подання міжнародної заявки, поданої відповідно до Договору PCT PCT/EP2014/058036, 21.04.2014 (72) Винахідник(и): Діас-Фернандес Хосе-Луіс (ES), Альманса-Росалес Кармен (ES), Куевас-Кордобес Фелікс (ES) (73) Власник(и): ЛАБОРАТОРІОС ДЕЛЬ ДР. ЕСТЕВЕ, С.А., Avda. Mare de Deu de Montserrat, 221, E08041 Barcelona, Spain (ES) (74) Представник: Кістерський Тимофій Арсенійович, реєстр. №457 (56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою: ANA I. OLIVA ET AL, "Intramolecular AzideAlkyne Cycloaddition for the Fast Assembly of Structurally Diverse, Tricyclic 1,2,3-Triazoles", ORGANIC LETTERS, (20080319), vol. 10, no. 8, doi:10.1021/ol800291t, ISSN 1523-7060, pages 1617 - 1619, XP055068334 [A] 1-15 * whole document, specially compounds 4-8 * WO 2009/071657 A1, 11.06.2009 (54) ТРИЦИКЛІЧНІ ТРИАЗОЛЬНІ СПОЛУКИ (57) Реферат: Даний винахід стосується нових трициклічних триазольних сполук формули (І), що мають високу спорідненість до сигма-рецепторів, особливо сигма-1-рецептора, а також способу їх одержання, композицій, що містять їх, і їхнього застосування як лікарських засобів, наприклад болезаспокійливих. UA 116015 C2 (12) UA 116015 C2 UA 116015 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ Даний винахід відноситься до нових трициклічних триазольних сполук, що мають високу спорідненість до сигма-рецепторів, особливо сигма-1-рецептору, а також до способу їх одержання, до композицій, що містять їх, і до їхнього застосування в якості лікарських засобів. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Останнім часом пошуку нових терапевтичних засобів значно сприяло краще розуміння структури білків і інших біомолекул, пов'язаних із цільовими захворюваннями. Одним з важливих класів зазначених білків є сигма ()-рецептори, рецептори клітинної поверхні центральної нервової системи (ЦНС), які можуть бути пов'язані з дисфоричними, галюциногенними і стимулюючими серцеву діяльність ефектами опіоїдів. У дослідженнях біології та функції сигма-рецепторів були представлені докази того, що ліганди сигмарецепторів можуть бути корисні для лікування психозу і рухових порушень, таких як дистонія та пізня дискінезія, а також рухових порушень, пов'язаних з хореєю Хантингтона або синдромом Турета, і при хворобі Паркінсона (Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Повідомлялося, що відомий ліганд сигма-рецептора римказол демонструє клінічний ефект при лікуванні психозу (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Сайти зв'язування сигма мають переважну спорідненість до правообертових ізомерів деяких опіатних бензоморфанів, таких як (+)SKF 10047, (+)циклазоцин і (+)пентазоцин, а також до деяких нарколептиків, таких як галоперидол. Використовувані в даний заявці «сигма-рецептор/и» являється/являються добре відомими і визначені в наступному джерелі: цей сайт зв'язування являє собою типовий білок, відмінний від опіоїдних, NMDA, дофамінергічних і інших відомих сімейств нейромедіаторних або гормональних сімейств рецепторів (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). Сигма-рецептор має щонайменше два підтипи, які можуть зазнавати дискримінації стереоселективними ізомерами зазначених фармакоактивних лікарських засобів. SKF 10047 має наномолярну спорідненість до сайту сигма-1 (-1) і мікромолярну спорідненість до сайту сигма-2 (-2). Галоперидол має подібну спорідненість для обох підтипів. Рецептор сигма-1 є рецептором не-опіоїдного типу, експресуючого в численних тканинах дорослих ссавців (наприклад, тканинах центральної нервової системи, яєчниках, яєчках, плаценті, наднирковій залозі, селезінці, печінці, нирці, шлунково-кишковому тракті), а також при розвитку ембріона на його ранніх стадіях, і, очевидно, бере участь у великій кількості фізіологічних функцій. Була описана його висока спорідненість до різних фармацевтичних речовин, таких як, зокрема, SKF-10047, (+)-пентазоцин, галоперидол і римказол, відомим лігандам зі знеболюючою, заспокоюючою, антидепресантною, антиамнезійною, антипсихотичною та нейропротекторною активністю. Рецептор сигма-1 представляє особливий інтерес у фармакології, беручи до уваги його можливу фізіологічну роль у процесах, пов'язаних зі знеболюванням, тривогою, залежністю, амнезією, депресією, шизофренією, стресом, нейропротекцією та психозом [Kaiser et al (1991) Neurotransmissions 7 (1): 1-5], [Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355] і [Bowen W.D. (2000) Pharmaceutica Acta Helvetiae 74: 211-218]. Рецептор сигма-2 також експресується в численних тканинах дорослих ссавців (наприклад, тканинах нервової системи, імунної системи, ендокринної системи, печінці, нирках). Рецептори сигма-2 можуть бути компонентами нового шляху апоптозу, що може відігравати важливу роль у регуляції клітинної проліферації або в розвитку клітин. Очевидно, цей шлях складається з рецепторів сигма-2, приєднаних до внутрішньоклітинних мембран, розташованих в органелах, що містять кальцій, таких як ендоплазматичний ретикулум і мітохондрії, які також здатні вивільняти кальцій із зазначених органел. Кальцієві сигнали можна використовувати в сигнальному шляху нормальних клітин і/або для індукції апоптозу. Агоністи рецепторів сигма-2 викликають зміни в морфології клітин, апоптоз у деяких типах клітинних ліній і регулюють експресію мРНК p-глікопротеїну, так, що вони стають потенційно корисними в якості протипухлинних агентів для лікування раку. Фактично, було виявлено, що агоністи рецепторів сигма-2 індукують апоптоз ліній пухлинних клітин молочної залози, стійких до звичайних протипухлинних агентів, які ушкоджують ДНК. Крім того, агоністи рецепторів сигма-2 підсилюють цитотоксичну дію зазначених протипухлинних агентів при концентраціях, у яких агоніст не є цитотоксичним. Таким чином, агоністи рецепторів сигма-2 можна використовувати в якості протипухлинних агентів у дозах, що викликає апоптоз, або в субтоксичних дозах у комбінації з іншими протипухлинними агентами для звернення стійкості до лікарського засобу, тим самим дозволяючи використовувати більш низькі дози протипухлинного агента, і значно знизити його побічні ефекти. Агоністи рецепторів сигма-2 можуть запобігати необоротним побічним ефектам рухового 1 UA 116015 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 типу, викликані типовими нейролептиками. Фактично, було виявлено, що агоністи рецепторів сигма-2 можуть бути корисні в якості агентів для поліпшення послаблюючих ефектів пізньої дискінезії психозів, що з'являються у пацієнтів внаслідок хронічного лікування, за допомогою типових антипсихотичних лікарських засобів, таких як галоперидол. Рецептори сигма-2 також, очевидно, відіграють важливу роль у деяких дегенеративних порушеннях, при яких блокування зазначених рецепторів може бути корисне. Ендогенні сигма-ліганди невідомі, хоча в якості одного з них передбачався прогестерон. Можливі лікарські ефекти, опосередковані сигма-сайтом, включають модуляцію функції глутаматного рецептора, нейромедіаторної відповіді, нейропротекції, поведінки і пізнання (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). Більшість досліджень припускає, що сайти зв'язування сигма (рецепторів) є елементами плазмалеми каскаду передачі сигналу. Повідомлялося, що лікарські засоби, селективні до сигма лігандів, оцінювалися як антипсихотичні засоби (Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). Можна припустити, що присутність сигма-рецепторів у центральній нервовій системі, імунній і ендокринній системах свідчить про ймовірність того, що вони можуть слугувати сполучною ланкою між зазначеними трьома системами. Через потенційні терапевтичні застосування агоністів або антагоністів сигма-рецептора, значні зусилля були спрямовані на пошук селективних лігандів. Таким чином, у рівні техніки розкриті різні ліганди сигма-рецепторів. Наприклад, у міжнародній заявці на патент WO2007/098961 описані похідні 4,5,6,7 тетрагідробензо[b]тіофену, які мають фармакологічну активність щодо сигма-рецептора. Похідні спіро[бензопірану] або спіро[бензофурану] були також описані в EP1847542, а також були описані похідні піразолу (EP1634873) з фармакологічною активністю щодо сигмарецептора. У WO2009/071657 описані сполуки, структурно споріднені зі сполуками згідно з даним винаходом, які також демонструють активність щодо сигма-рецепторів. Сполуки, що описані в даному документі, не демонструють, однак, достатню розчинність у фізіологічних середовищах із забезпеченням належної біодоступності сполуки при введенні пацієнтові. Несподівано, автори даного винаходу виявили, що трициклічні триазольні сполуки загальної формули (I) не тільки демонструють спорідненість до сигма-рецептора в діапазоні від доброго до відмінного, що робить їх особливо підходящими в якості фармакологічно активних агентів у лікарських засобах для профілактики і/або лікування порушень або захворювань, пов'язаних із сигма-рецепторами, але вони також несподівано мають перевагу у вигляді їх високої розчинності у фізіологічних середовищах. Розчинність у водному середовищі викликає найбільший інтерес, оскільки вона потенційно впливає на біодоступність лікарського засобу. Розчинність, у деяких випадках, безпосередньо впливає на швидкість розчинення лікарського засобу, що може прискорити поглинання лікарського засобу і, отже, засіб може діяти швидше. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ У даному винаході описані нові сполуки з високою спорідненістю до сигма-рецепторів і мають високу розчинність у фізіологічних середовищах, які можуть бути використані для лікування станів або захворювань, пов'язаних із сигма. Зокрема, об'єктом даного винаходу є нові трициклічні триазоли загальної формули (I): (I) де R1 вибраний з: - -(C(R3)2)m-арильної групи, в якій арильна група необов'язково заміщена щонайменше одним атомом галогену; - -(C(R3)2)m-гетероарильної групи, в якій гетероарильна група необов'язково заміщена щонайменше одним замісником, вибраним із галогену, C 1-3-алкілу, C1-3-алкокси, C1-3галогеналкокси або C1-3-галогеналкілу, і в якій гетероарильна група необов'язково конденсована з додатковою кільцевою системою; - -(C(R3)2)n-гетероциклоалкільної групи, в якій гетероциклоалкільна група необов'язково 2 UA 116015 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 заміщена щонайменше одним замісником, вибраним із галогену, C 1-3-алкілу, C1-3-алкокси, C1-3галогеналкокси або C1-3-галогеналкілу, і містить щонайменше один атом кисню; R2 вибраний з: - фенільної групи, необов'язково заміщеної щонайменше одним замісником, вибраним із галогену, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкілу або гідроксильної групи; - гетероарильної групи, необов'язково заміщеної щонайменше одним замісником, вибраним із галогену, C1-3-алкілу, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкілу або гідроксильної групи; - гетероциклоалкільної групи, необов'язково заміщеної щонайменше одним замісником, вибраним із галогену, C1-3-алкілу, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкілу або гідроксильної групи; R3 являє собою H або C1-3 алкіл; m являє собою 1-3; n являє собою 0-3; за умови, що коли R1 являє собою -(C(R3)2)m-арильну групу, R2 не являє собою фенільну групу; або її фармацевтично прийнятну сіль, ізомер, проліки або сольват. Також об'єктом даного винаходу є різні способи одержання сполук формули (I). Інший об'єкт винаходу відноситься до застосування таких сполук загальної формули I для лікування або профілактики захворювань або станів, опосередкованих сигма-рецептором, особливо захворювань або станів, опосередкованих рецептором сигма-1. Група захворювань або станів, опосередкованих сигма-рецептором, щодо яких ефективні сполуки згідно з винаходом, включають діарею, порушення ліпопротеїнів, гіперліпідемію, гіпертригліцеридемію, гіперхолестеринемію, ожиріння, мігрень, артрит, гіпертонію, аритмію, виразку, глаукому, порушення навчання, пам'яті й уваги, когнітивні порушення, нейродегенеративні захворювання, демієлінізуючі захворювання, залежність від лікарських засобів і хімічних речовин, включаючи кокаїн, амфетамін, етанол і нікотин; пізню дискінезію, ішемічний інсульт, епілепсію, інсульт, стрес, рак, психотичні стани, зокрема депресію, тривогу або шизофренію; запальні або аутоімунні захворювання. Сполуки згідно з винаходом особливо підходять для лікування або профілактики болю, особливо невропатичного болю, запального болю або інших больових станів, що включають алодинію й/або гіпералгезію. Також, об'єктом даного винаходу є фармацевтичні композиції, що містять одну або більше сполук загальної формули (I) і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу можна модифікувати для введення будь-яким способом уведення, таким як перорально або парентерально, наприклад через дихальні шляхи, назально, ректально і/або внутрішньовенно. Таким чином, сполука відповідно до винаходу може бути адаптована для місцевого або системного застосування, особливо для шкірного, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньосуглобного, внутрішньочеревинного, легеневого, букального, сублінгвального, інтраназального, крізьшкірного, вагінального, перорального або парентерального застосування. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Насамперед, винахід відноситься до сполук загальної формули (I) (I) де R1 вибраний з: - -(C(R3)2)m-арильної групи, в якій арильна група необов'язково заміщена щонайменше одним атомом галогену; - -(C(R3)2)m-гетероарильної групи, в якій гетероарильна група необов'язково заміщена щонайменше одним замісником, вибраним із галогену, C 1-3-алкілу, C1-3-алкокси, C1-3галогеналкокси або C1-3-галогеналкілу, і в якій гетероарильна група необов'язково конденсована з додатковою кільцевою системою; - -(C(R3)2)n-гетероциклоалкільної групи, в якій гетероциклоалкільна група необов'язково 3 UA 116015 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщена щонайменше одним замісником, вибраним із галогену, C 1-3-алкілу, C1-3-алкокси, C1-3галогеналкокси або C1-3-галогеналкілу, і містить щонайменше один атом кисню; R2 вибраний з : - фенільної групи, необов'язково заміщеної щонайменше одним замісником, вибраним із галогену, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкілу або гідроксильної групи; - гетероарильної групи, необов'язково заміщеної щонайменше одним замісником, вибраним із галогену, C1-3-алкілу, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкілу або гідроксильної групи; - гетероциклоалкільної групи, необов'язково заміщеної щонайменше одним замісником, вибраним із галогену, C1-3-алкілу, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкілу або гідроксильної групи; R3 являє собою H або C1-3 алкіл; m являє собою 1-3; n являє собою 0-3; за умови, що коли R1 являє собою -(C(R3)2)m-арильну групу, R2 не являє собою фенільну групу; або її фармацевтично прийнятну сіль, ізомер, проліки або сольват. «Галоген» або «гало», як зазначено в даному винаході, являють собою фтор, хлор, бром або йод. Алкільні радикали C1-3, як зазначено в даному винаході, являють собою насичені аліфатичні радикали. Вони можуть бути лінійними або розгалуженими і можливо заміщеними. C 1-3-алкіл, як зазначено в даному винаході, означає алкільний радикал з 1, 2 або 3 атомами вуглецю. Переважними алкільними радикалами відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежуються ними, є метил, етил, пропіл, н-пропіл, ізопропіл. «Циклоалкіл», як зазначено в даному винаході, означає насичені та ненасичені (але не ароматичні) циклічні вуглеводні, що мають від 3 до 9 атомів вуглецю, які можуть бути незаміщеними, моно- або полізаміщеними. Приклади циклоалкільного радикала переважно включають, але не обмежуються ними, циклопропіл, 2-метилциклопропіл, циклопропілметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил, норадамантил. Циклоалкільні радикали, як визначено в даному винаході, є необов'язково моно- або полізаміщеними замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-3алкілу, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкілу або гідроксильної групи. «Гетероциклоалкіл», як зазначено в даному винаході, означає насичені та ненасичені (але не ароматичні) циклічні вуглеводні, що мають від 3 до 9 атомів вуглецю, які можуть бути незаміщеними, моно- або полізаміщеними, і які мають щонайменше один гетероатом у структурі, вибраний з N або O. Приклади для гетероциклоалкільного радикала переважно включають, але не обмежуються ними, піролін, піролідин, піразолін, азиридин, азетидин, тетрагідропірол, оксиран, оксетан, діоксетан, тетрагідропіран, тетрагідрофуран, діоксан, діоксолан, оксазолідин, піперидин, піперазин, морфолін, азепан або діазепан. Гетероциклоалкільні радикали, як визначено в даному винаході, є необов'язково моно- або полізаміщеними замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-3-алкілу, C1-3-алкокси, C1-3галогеналкокси, C1-3-галогеналкілу або гідроксильної групи. «Арил», як зазначено в даному винаході, означає кільцеві системи з щонайменше одним ароматичним кільцем, але без гетероатомів, навіть тільки в одному з кілець. Зазначені арильні радикали можуть бути необов'язково моно- або полізаміщеними замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-3-алкілу, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкілу або гідроксильної групи. Переважні приклади арильних радикалів включають, але не обмежуються ними, радикали фенілу, нафтилу, флуорантенілу, флуоренілу, тетралінілу, інданілу або антраценілу, які можуть бути необов'язково моно- або полізаміщеними, якщо не зазначено інше. «Гетероарил», як зазначено в даному винаході, означає гетероциклічні кільцеві системи, які мають щонайменше одне ароматичне кільце і можуть необов'язково містити один або більше гетероатомів, вибраних із групи, що складається з азоту або кисню, і може бути необов'язково моно- або полізаміщеними замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-3-алкілу, C1-3алкокси, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкілу або гідроксильної групи. Переважні приклади гетероарилів включають, але не обмежуються ними, фуран, бензофуран, пірол, піридин, піримідин, піридазин, піразин, хінолін, ізохінолін, фталазин, триазол, піразол, ізоксазол, індол, бензотриазол, бензодіоксолан, бензодіоксан, бензімідазол, карбазол і хіназолін. Термін «конденсована» відповідно до даного винаходу означає, що кільце або кільцева система приєднані до іншого кільця або до кільцевої системи, тому терміни «кільцевий» або «кільцеподібний» також використовується фахівцями в даній області, для позначення цього 4 UA 116015 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 виду приєднання. Термін «кільцева система» відповідно до даного винаходу відноситься до кільцевих систем, що включають насичені, ненасичені або ароматичні карбоциклічні кільцеві системи, які містять щонайменше один гетероатом в якості члена кільця й які необов'язково щонайменше монозаміщені. Зазначені кільцеві системи можуть бути конденсовані з іншими карбоциклічними кільцевими системами, такими як арильні групи, нафтильні групи, гетероарильні групи, циклоалкільні групи тощо. Термін «сіль» слід розуміти як будь-яку форму активної сполуки відповідно до винаходу, в якій вона передбачається в іонній формі або заряджена та з'єднана з протиіоном (катіоном або аніоном), або перебуває в розчині. Також під нею розуміють комплекси активної сполуки з іншими молекулами й іонами, зокрема комплекси, утворені за допомогою іонних взаємодій. Термін «фізіологічно прийнятна сіль» або «фармацевтично прийнятна сіль» означає, зокрема, у контексті даного винаходу, сіль (як зазначено вище), отриману або з фізіологічно прийнятною кислотою, тобто солі відповідної активної сполуки з неорганічними або органічними кислотами, які є фізіологічно прийнятними, особливо якщо застосовується на людях і/або ссавцях, або щонайменше з одним, переважно неорганічним катіоном, який є фізіологічно прийнятним, особливо якщо застосовується на людях і/або ссавцях. Прикладами фізіологічно прийнятних солей конкретних кислот є солі соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, гідробромід моногідробромід, моногідрохлорид або гідрохлорид, метіодид, метансульфонової кислоти, мурашиної кислоти, оцтової кислоти, щавлевої кислоти, бурштинової кислоти, яблучної кислоти, винної кислоти, мигдальної кислоти, фумарової кислоти, молочної кислоти, лимонної кислоти, глутамінової кислоти, гіпурової кислоти, пікринової кислоти й/або аспарагінової кислоти. Приклади фізіологічно прийнятних солей конкретних основ включають солі лужних металів і лужно-земельних металів і з NH4. Термін «сольват» слід розуміти, як будь-яку форму активної сполуки відповідно до винаходу, в якій ця сполука пов'язана з іншою молекулою (швидше за все з полярним розчинником) за допомогою нековалентного зв'язування, особливо включаючи гідрати й алкоголяти, наприклад метанолат. Термін «проліки» використовується в самому широкому значенні й охоплює похідні, які перетворюються in vivo у сполуки за винаходом. Такі похідні будуть зрозумілі для фахівців у даній області техніки, і включають, залежно від функціональних груп присутніх у молекулі та без обмеження, наступні похідні сполук згідно з винаходом: складні ефіри, складні ефіри амінокислот, складні ефіри фосфорної кислоти, солі металів і складних ефірів сульфокислот, карбамати й аміди. Приклади добре відомих способів одержання проліків заданої діючої сполуки відомі фахівцям у даній області та можуть бути знайдені, наприклад, в KrogsgaardLarsen et al. “Textbook of Drug design and Discovery” Taylor & Francis (april 2002). Будь-яка сполука, яка є проліками сполуки формули (I) входить в об'єм даного винаходу. Особливо переважними проліками є такі, які збільшують біодоступність сполук згідно з винаходом, при введенні таких сполук пацієнтові (наприклад, дозволяючи сполуці, що вводиться перорально, швидше абсорбуватися в кров) або які поліпшують доставку вихідної сполуки у біологічний компартмент (наприклад, мозок або лімфатичну систему) у порівнянні з вихідними речовинами. У конкретному і переважному варіанті реалізації винаходу R 1 являє собою бензил, необов'язково заміщений щонайменше одним галогеном; -(C(R3)2)m-гетероарильну групу, в якій гетероарил являє собою 5 або 6-членний гетероарильний радикал, що містить 1 - 3 гетероатома, вибраних із N або O, і необов'язково заміщений щонайменше одним замісником, вибраним із галогену, C1-3-алкілу, C1-3-алкокси або C1-3-галогеналкілу; або -(C(R3)2)nгетероциклоалкільну групу, в якій гетероциклоалкільна група являє собою тетрагідропіранільну або тетрагідрофуранільну групу. У більш конкретному і переважному варіанті реалізації R1 вибраний з: 5 UA 116015 C2 m m m N N Ra Ra N n m m Ra O O Rb Ra n O 5 де Ra являє собою водень, галоген, C1-3 алкіл, C1-3-алкокси або C1-3-галогеналкіл, Rb являє собою водень або галоген і m і n такі, як визначено раніше для формули (I). В іншому конкретному варіанті реалізації винаходу R2 являє собою феніл, необов'язково заміщений щонайменше одним замісником, вибраним із галогену або C1-3-галогеналкілу; 5 або 6-членний гетероарильний радикал, що містить 1-3 атомів N і необов'язково заміщений щонайменше одним замісником, вибраним із галогену, C1-3-алкілу або C1-3-алкокси; або тетрагідропіранільну групу. У більш конкретному і переважному варіанті реалізації R2 вибраний з: 6 UA 116015 C2 Rc Rc Rc Rc N Rc Rc Rc Rc N N N N Rc O де Rc являє собою водень, галоген, C1-3-алкіл, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкіл. Більш переважний варіант реалізації винаходу являє собою сполуки загальної формули I, де R1 вибраний з: m m m N N Ra Ra N n m m Ra O O Rb Ra n 5 R2 вибраний з: O 7 UA 116015 C2 Rc Rc Rc Rc N Rc Rc Rc Rc N N N N Rc O 5 10 15 20 25 30 35 де Ra являє собою водень, галоген, C1-3-алкіл, C1-3-алкокси або C1-3-галогеналкіл, Rb являє собою водень або галоген, Rc являє собою водень, галоген, C1-3-алкіл, C1-3-алкокси, C1-3галогеналкіл і m і n такі, як визначено раніше для формули (I). Серед усіх сполук, описаних загальною формулою (I), особливо переважними є сполуки, вибрані з наступних: ● (5aR,8aR)-3-(2-фторфеніл)-7-(піридин-3-ілметил)-4,5a,6,7,8,8a-гексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aRS,8aRS)-3-(2-фторфеніл)-7-(піридин-4-ілметил)-4,5a,6,7,8,8a-гексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aRS,8aRS)-3-(2-фторфеніл)-7-(піридин-2-ілметил)-4,5a,6,7,8,8a-гексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-3-(4-фторфеніл)-7-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-3-(4-фторфеніл)-7-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-3-(2-фторфеніл)-7-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-3-(2-фторфеніл)-7-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-3-(6-метоксипіридин-3-іл)-7-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-3-(2-фторфеніл)-7-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-3-(2-фторфеніл)-7-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-3-(2-фторфеніл)-7-((6-фторпіридин-3-іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-3-(2-фторфеніл)-7-((6-метоксипіридин-3-іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-3-(2-фторфеніл)-7-((6-метоксипіридин-3-іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-3-(2-фторфеніл)-7-((6-(трифторметил)піридин-3-іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-3-(2-фторфеніл)-7-(((R)-тетрагідрофуран-3-іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид 8 UA 116015 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ● (5aR,8aR)-3-(2-фторфеніл)-7-(((S)-тетрагідрофуран-3-іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-3-(2-фторфеніл)-7-(((S)-тетрагідрофуран-3-іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-3-(2-фторфеніл)-7-(((R)-тетрагідрофуран-3-іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-7-((6-етоксипіридин-3-іл)метил)-3-(2-фторфеніл)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-7-((6-етоксипіридин-3-іл)метил)-3-(2-фторфеніл)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aRS,8aRS)-3-(4-фторфеніл)-7-(фуран-3-ілметил)-4,5a,6,7,8,8a-гексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-3-(2,4-дифторфеніл)-7-((2,5-диметилфуран-3-іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-3-(2,4-дифторфеніл)-7-((2,5-диметилфуран-3-іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-7-(4-фторбензил)-3-(піридин-2-іл)-4,5a,6,7,8,8a-гексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-7-(4-фторбензил)-3-(піридин-2-іл)-4,5a,6,7,8,8a-гексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aRS,8aRS)-7-(4-фторбензил)-3-(піридин-4-іл)-4,5a,6,7,8,8a-гексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-3-(2,4-дифторфеніл)-7-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-3-(2,4-дифторфеніл)-7-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-7-(4-фторбензил)-3-(3-фторпіридин-2-іл)-4,5a,6,7,8,8a-гексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-3-(5-фторпіридин-2-іл)-7-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-3-(піридин-2-іл)-7-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-4,5a,6,7,8,8a-гексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-7-бензил-3-(піридин-2-іл)-4,5a,6,7,8,8a-гексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-7-бензил-3-(піридин-2-іл)-4,5a,6,7,8,8a-гексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-7-(4-фторбензил)-3-(піридин-3-іл)-4,5a,6,7,8,8a-гексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aR,8aR)-7-(4-фторбензил)-3-(піридин-3-іл)-4,5a,6,7,8,8a-гексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-7-(4-фторбензил)-3-(3-фторпіридин-4-іл)-4,5a,6,7,8,8a-гексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-7-(4-фторбензил)-3-(3-фторпіридин-4-іл)-4,5a,6,7,8,8a-гексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-3-(2-хлор-4-фторфеніл)-7-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-3-(2-хлор-4-фторфеніл)-7-((6-фторпіридин-3-іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-3-(2,4-дифторфеніл)-7-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-3-(2,4-дифторфеніл)-7-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-3-(2-хлор-4-фторфеніл)-7-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-3-(2-хлор-4-фторфеніл)-7-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-3-(2,4-дихлорфеніл)-7-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-3-(2,4-дихлорфеніл)-7-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид 9 UA 116015 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 ● (5aS,8aS)-3-(2,4-дихлорфеніл)-7-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-3-(2-хлор-4-фторфеніл)-7-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-3-(2-хлор-4-фторфеніл)-7-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-3-(2-хлор-4-фторфеніл)-7-((6-метоксипіридин-3-іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-3-(2-хлор-4-фторфеніл)-7-((6-метоксипіридин-3-іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-3-(2,4-дифторфеніл)-7-((6-метоксипіридин-3-іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-3-(2,4-дифторфеніл)-7-((6-метоксипіридин-3-іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-3-(2,4-дихлорфеніл)-7-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-3-(2,4-дихлорфеніл)-7-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-3-(2-хлор-4-(трифторметил)феніл)-7-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-3-(2,4-дихлорфеніл)-7-(((S)-тетрагідрофуран-3-іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-3-(2,4-дихлорфеніл)-7-(((R)-тетрагідрофуран-3-іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-3-(2,4-дихлорфеніл)-7-(((R)-тетрагідрофуран-3-іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-3-(2,4-дихлорфеніл)-7-(((S)-тетрагідрофуран-3-іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-3-(2,4-дифторфеніл)-7-((2-метилфуран-3-іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-3-(2,4-дифторфеніл)-7-((2-метилфуран-3-іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-3-(2,4-дифторфеніл)-7-(фуран-3-ілметил)-4,5a,6,7,8,8a-гексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-3-(2,4-дифторфеніл)-7-(фуран-3-ілметил)-4,5a,6,7,8,8a-гексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-7-(4-фторбензил)-3-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aS,8aS)-7-(4-фторбензил)-3-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид ● (5aR,8aR)-7-(4-фторбензил)-3-(1-метил-1H-піразол-5-іл)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид У конкретному варіанті реалізації винаходу трициклічні триазольні сполуки згідно з винаходом являють собою сполуку загальної формули (Ia): O N R 1' 45 50 N R2 N N (Ia) де R1’ вибраний з: - -(C(R3)2)m-арильної групи, в якій арильна група необов'язково заміщена щонайменше одним атомом галогену; - -(C(R3)2)m-гетероарильної групи, в якій гетероарильна група необов'язково заміщена щонайменше одним замісником, вибраним із галогену, C 1-3-алкілу, C1-3-алкокси, C1-3галогеналкокси або C1-3-галогеналкілу, і в якій гетероарильна група необов'язково конденсована з додатковою кільцевою системою; 10 UA 116015 C2 5 10 15 20 25 - -(C(R3)2)n-гетероциклоалкільної групи, в якій гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена щонайменше одним замісником, вибраним із галогену, C1-3-алкілу, C1-3-алкокси, C1-3галогеналкокси або C1-3-галогеналкілу, і містить щонайменше один атом кисню; R2 вибраний з: - фенільної групи, необов'язково заміщеної щонайменше одним замісником, вибраним із галогену, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкілу або гідроксильної групи; - гетероарильної групи, необов'язково заміщеної щонайменше одним замісником, вибраним із галогену, C1-3-алкілу, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкіл або гідроксильної групи; - гетероциклоалкільної групи, необов'язково заміщеної щонайменше одним замісником, вибраним із галогену, C1-3-алкілу, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкілу або гідроксильної групи; R3 являє собою H або C1-3 алкіл; m являє собою 1-2; і n являє собою 0-2; за умови, що коли R1 являє собою -(C(R3)2)m-арильну групу, R2 не являє собою фенільну групу; або її фармацевтично прийнятну сіль, ізомер, проліки або сольват. В іншому аспекті винахід відноситься до способів одержання сполук загальної формули (I). Було розроблено декілька методик одержання всіх похідних сполук згідно з винаходом, і зазначені методики будуть описані нижче в способах A, B і C. СПОСІБ A Спосіб A являє собою спосіб синтезу сполук згідно із загальною формулою (Ia), які являють собою сполуки формули (I), в яких m і n являють собою щонайменше 1. У цьому випадку описаний спосіб для одержання сполуки загальної формули (Ia): O N R 1' N R2 N N (Ia) який включає взаємодію сполуки загальної формули (VI): O HN N N N R2 (VI) 30 з альдегідом загальної формули (VII): R1' O 35 40 (VII) де R2 такий, як визначено для формули (I) або (Ia), і R1’ такий, як визначено для формули (Ia). Реакцію відновного амінування сполук формули (VI) і (VII) переважно проводять в апротонному розчиннику, такому як, наприклад, дихлоретан, і переважно у присутності органічної основи, такої як діізопропілетиламін, і відновлюючого реагенту, такого як триацетоксиборгідрид натрію. Тип альдегіду, який буде використовуватися, буде залежати від значення кінцевого замісника R1’. Всі використовувані альдегіди (VII) є комерційно доступними. У свою чергу, сполука загальної формули (VI) може бути отримана шляхом гідролізу сполуки загальної формули (V): 11 UA 116015 C2 O O N O N N N R2 (V) Гідроліз сполуки (V) або її енантіомера або рацемічної суміші проводять у кислому середовищі, переважно HСl, і в органічному розчиннику, такому як, наприклад, 1,4-діоксан. Сполуку (V) одержують шляхом нагрівання сполуки загальної формули (IV): R2 O O N O 5 N3 (IV) або її енантіомера або рацемічної суміші в ксилолі або толуолі при температурі в діапазоні 90-130 °C. Кінцева сполука (IV) може бути синтезована за допомогою взаємодії сполуки формули (II): OH O N O N3 (II) 10 і сполуки загальної формули (III): R2 (III) 15 20 X де X являє собою придатну відхідну групу, таку як галоген або сульфонат, і R 2 завжди такий, як визначено для сполук формули (I) або (Ia). Останню реакцію переважно проводять в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран (ТГФ), переважно у присутності неорганічної основи, такої як NaH і йодиду тетрабутиламонію в якості каталізатора при температурі від 0 °С до 30 °С. Сполука формули (II) може бути отримана енантіомерно чистою або у вигляді рацемічної суміші згідно зі способами, описаними в літературі (J. Org. Chem. 1997, 62, 4197-4199; Tetrahedron:Asymmetry 2001, 12, 2989-2997). Сполуки формули (III) можуть бути отримані згідно з традиційними способами (Org. Lett. 2008, 10(8), 1617-1619). Загальна схема синтезу для одержання сполуки згідно зі способом A представлена на Схемі 1: 12 UA 116015 C2 Схема 1 5 Альтернативно, сполуку загальної формули (IV) можна також одержати шляхом взаємодії сполуки загальної формули (IVa) або її енантіомера або рацемічної суміші: зі сполукою загальної формули (X): Y R2 10 (X) де Y являє собою придатну відхідну групу, таку як галоген. Зазначену реакцію комбінації переважно проводять у присутності Pd(PРh3)4 і CuI в якості каталізаторів і триетиламіну або сумішей триетиламіну і ДМФА в якості розчинника при температурі в діапазоні 60-110 °C. Дану реакцію представлено на Схемі 2: Схема 2 R2 R2 Y O O (X) N O 15 O O N N3 O (IVa) N3 (IV) Проміжні сполуки формули (V) можна також одержати альтернативним способом, показаним 13 UA 116015 C2 нижче на схемі 3. Крім того, схема 3 також описує можливість одержання сполуки формули (V), де R2 являє собою тетрагідропіран в якості конкретного варіанта реалізації (сполука Va). Схема 3 I O O O N3 O O N N O N3 (IVa) (XI) O O O N O N N N O B (XIV) R2 R2 O O N O N N N (V) I (XII) O O B O (XV) O O O N N N N O O (Va) 5 10 15 20 25 O O N N N N O (XIII) Як було показано вище, сполуку формули (IVa) або її енантіомер або рацемічну суміш, отриману як показано в схемі 2, піддають йодуванню з йодуючим реагентом, таким як гідройодид N-йодморфоліну, переважно у присутності CuI в якості каталізатора й у розчиннику, такому як ТГФ, з одержанням сполуки формули (XI). Потім сполуку (XI) нагрівають у ксилолі або толуолі при температурі в діапазоні 90-130 °C з одержанням сполуки (XII). Сполука формули (XII) може бути або піддана взаємодії з пінаколовим ефіром боронової кислоти формули (XIV), щоб безпосередньо одержати сполуку загальної формули (V), або якщо потрібна сполука загальної формули (Va), здійснюють інший спосіб, який включає взаємодію сполуки (XII) з пінаколовим ефіром боронової кислоти формули (XV) з одержанням сполуки (XIII). Зазначену реакцію здійснюють у присутності Pd(PРh3)4 в якості каталізатора та неорганічної основи, переважно K2CO3 або Na2CO3, у суміші органічних розчинників і води, переважно суміші диметоксіетан/етанол/вода або толуол/етанол/вода, при температурі в діапазоні 80-110 °С. Альтернативно, реакція може бути проведена в мікрохвильовому реакторі. Всі використовувані складні ефіри боронової кислоти є комерційно доступними. В якості заключного етапу одержання сполуки формули (Va) алкенільну проміжну сполуку (XIII) або її енантіомер відновлюють форміатом амонію, переважно у присутності Pd/C в якості каталізатора в органічному розчиннику, переважно в суміші ТГФ/метанол. СПОСІБ B Спосіб B являє собою спосіб, альтернативний способу A для одержання сполук загальної формули (Ia). У цьому випадку описаний спосіб для одержання сполуки загальної формули (Ia): 14 UA 116015 C2 O N R 1' N R2 N N (Ia) який включає відновлення сполуки загальної формули (IX): O O N R1' N N N R2 (IX) 5 Відновлення сполуки загальної формули (IX) може бути проведене з відновлюючим агентом, таким як, наприклад, BH3 в апротонному розчиннику, переважно ТГФ, переважно при температурі в діапазоні 0 °C - 78 °C. У свою чергу сполуки загальної формули (IX) можуть бути отримані шляхом взаємодії сполуки загальної формули (VI) (як описано в способі A) зі сполукою загальної формули (VIII): O R 1' 10 15 X (VIII) де X являє собою придатну відхідну групу, таку як галоген. Останню реакцію переважно проводять у присутності органічної основи, переважно діізопропілетиламіну, в апротонному розчиннику, переважно дихлорметані, при температурі від 0 °C до 30 °C. Всі використовувані сполуки (VIII) є комерційно доступними. Схему синтезу згідно зі способом B представлено на схемі 4 нижче: Схема 4 15 UA 116015 C2 СПОСІБ C Спосіб C являє собою спосіб синтезу сполук згідно із загальною формулою (I), де n являє собою 0. Спосіб включає взаємодію сполуки формули (VI) з кетоном формули (VIIa): O R1 5 (VIIa) де R1 являє собою -(C(R3)2)n-гетероциклоалкільну групу і n=0 Наприклад, якщо тетрагідро-2Н-піран-4-іл потрібен у положенні R1, слід використовувати кетон: O 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 O Додатковий аспект даного винаходу відноситься до терапевтичного застосування сполук загальної формули (I). Як згадувалося вище, сполуки загальної формули (I) показують сильну спорідненість до сигма-рецепторів і можуть поводитися як їх агоністи, антагоністи, зворотні агоністи, часткові антагоністи або часткові агоністи. Таким чином, сполуки загальної формули (I) є підходящими в якості лікарських засобів. Вони підходять для лікування та профілактики порушень і захворювань, опосередкованих сигма-рецепторами, особливо, рецепторами сигма-1. У цьому сенсі, сполуки формули (I) є дуже гарними заспокійливими й імунодепресантними засобами і дуже підходять для лікування та профілактики діареї, порушення ліпопротеїнів, гіперліпідемії, гіпертригліцеридемії, гіперхолестеринемії, ожиріння, мігрені, артриту, гіпертонії, аритмії, виразки, глаукоми, порушення навчання, пам'яті й уваги, когнітивних порушень, нейродегенеративних захворювань, демієлінізуючих захворювань, залежності від лікарських засобів і хімічних речовин, включаючи кокаїн, амфетамін, етанол і нікотин; пізньої дискінезії, ішемічного інсульту, епілепсії, інсульту, стресу, раку, психічних станів, зокрема депресії, тривоги або шизофренії; запальних або аутоімунних захворювань. Сполуки формули (I) особливо підходять для лікування болю, особливо невропатичного болю, запального болю або інших больових станів, що включають алодинію й/або гіпералгезію. БІЛЬ визначається Міжнародною асоціацією з вивченню болю (IASP) як «неприємне сенсорне й емоційне переживання, пов'язане з фактичним або потенційним ушкодженням тканини, або описується в термінах такого ушкодження (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210). Незважаючи на те, що біль завжди суб'єктивний, її причини або синдроми можуть бути класифіковані. У переважному варіанті реалізації сполуки згідно з винаходом використовують для лікування та профілактики алодинії і, більш конкретно, механічної або термічної алодинії. В іншому переважному варіанті реалізації сполуки згідно з винаходом використовують для лікування та профілактики гіпералгезії. У ще одному переважному варіанті реалізації сполуки згідно з даним винаходом використовують для лікування та профілактики невропатичного болю і, більш конкретно, для лікування та профілактики гіперпатії. Пов'язаний аспект винаходу відноситься до застосування сполук формули (I) для одержання лікарського засобу для лікування порушень і захворювань, опосередкованих сигмарецепторами, як відзначалося раніше. Інший аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше сполуку загальної формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, проліки, ізомер або сольват, і щонайменше фармацевтично прийнятний носій, добавку, ад’ювант або середовище, що переносить. Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може бути отримана у вигляді лікарського засобу в різних фармацевтичних формах, що містять щонайменше сполуку, яка зв'язується з сигма-рецептором, і необов'язково щонайменше одну додаткову активну речовину і/або необов'язково щонайменше одну допоміжну речовину. Допоміжні речовини або добавки можуть бути вибрані з носіїв, допоміжних речовин, допоміжних матеріалів, мастильних речовин, наповнювачів, розчинників, розріджувачів, барвників, смакових кондиціонерів, таких як цукри, антиоксидантів і/або склеюючих речовин. У випадку супозиторіїв це може означати воски або ефіри жирних кислот або консерванти, емульгатори і/або носії для парентерального застосування. Вибір зазначених допоміжних матеріалів і/або добавок і кількостей, які будуть використовуватися, буде залежати від форми 16 UA 116015 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 застосування фармацевтичної композиції. Фармацевтична композиція, відповідно до винаходу, може бути модифікована для будь-якої форми введення, будь то перорально або парентерально, наприклад, через дихальні шляхи, назально, ректально й/або внутрішньовенно. Переважно, композиція підходить для перорального або парентерального введення, більш переважно для перорального, внутрішньовенного, внутрішньочеревинного, внутрішньом'язового, підшкірного, інтратекального, ректального, трансдермального, крізьслизового або назального введення. Композиція згідно з винаходом може бути отримана для перорального введення у будь-якій формі, переважно вибраній з групи, що складається з таблеток, драже, капсул, пігулок, жувальних гумок, порошків, крапель, гелів, соків, сиропів, розчинів і суспензій. Композиція згідно з даним винаходом для перорального введення, також може бути у формі мультичастинок, переважно мікрочастинок, мікротаблеток, пелет або гранул, необов'язково, спресована в таблетку, заповнена в капсулу або суспендована у підходящій рідині. Підходящі рідини відомі фахівцям у даній області техніки. Підходящі форми для парентерального застосування являють собою розчини, суспензії, відновлювані сухі препарати або спреї. Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути отримані у вигляді депозитів у розчиненій формі або у вигляді пластиру, для крізьшкірного застосування. Шкірні застосування включають мазі, гелі, креми, лосьйони, суспензії або емульсії. Переважною формою ректального введення є введення за допомогою супозиторіїв. Відповідний лікарський засіб може, залежно від способу його введення, також містити одну або більше допоміжних речовин, відомих фахівцям у даній області. Лікарський засіб відповідно до даного винаходу, може бути отриманий згідно зі стандартними процедурами, відомими фахівцям у даній області. Добова доза для людей і тварин може варіюватися залежно від факторів, які залежать від відповідних видів або інших факторів, таких як вік, стать, вага або ступені захворювання тощо. Добова доза для людей може переважно становити в діапазоні від 1 до 2000, переважно від 1 до 1500, більш переважно від 1 до 1000 мг активної речовини, що вводиться протягом одного або декількох прийомів до дня. Наступні приклади є тільки ілюстративними для деяких варіантів реалізації даного винаходу і не можуть розглядатися як обмежуючі його будь-яким чином. ПРИКЛАДИ Приклад одержання та проміжна сполука формули (IV) Синтез (3R,4R)-трет-бутил-3-азидо-4-((3-(2-фторфеніл)проп-2-ін-1-іл)окси)-піролідин-1карбоксилату До суспензії NaН (0,80 г, 60% дисперсія в маслі, 20 ммоль) у сухому ТГФ (25 мл), охолодженої при 0 °C в атмосфері азоту, повільно додавали розчин (3R,4R)-трет-бутил-3азидо-4-гідроксипіролідин-1-карбоксилату (3,50 г, 15,3 ммоль) у сухому ТГФ (25 мл). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 45 хв. Потім, повільно додавали йодид тетрабутиламонію (TBAI) (0,57 г, 1,53 ммоль) і розчин 1-(3-бромпроп1-ініл)-2-фторбензолу (3,92 г, 18,4 ммоль) у ТГФ (50 мл) при 0 °C. Реакційну суміш перемішували при температурі від 0 °C до к.т. протягом ночі. Додавали насичений водний розчин NH4Cl і суміш екстрагували EtОАc. Органічний шар промивали водою, сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії, силікагель, градієнт від гексану до етилацетату, з одержанням титульної сполуки (4,68 г, 85% вихід) у вигляді жовтого масла. 1 H-ЯМР (400МГц, CDCl3): суміш двох ротамерів,  ppm: 7,42 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 4,47 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). Даний спосіб використовували для одержання проміжних сполук формули (IV) у синтезі прикладів формули (I) 1-21. Приклад одержання проміжної сполуки формули (IV) a) Синтез (3S,4S)-трет-бутил-3-азидо-4-(проп-2-інілокси)піролідин-1-карбоксилату (S,SIVa) 17 UA 116015 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Розчин азидоспирту (3S,4S)-трет-бутил-3-азидо-4-гідроксипіролідин-1-карбоксилату (3,5 г, 15,3 ммоль) у сухому ТГФ (28 мл) додавали до суспензії NaН (1,23 г, 60% дисперсія в маслі, 30,7 ммоль) у ТГФ (25 мл) в атмосфері аргону, охолодженій при 0 °C. Після припинення виділення пухирців реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 45 хв. Потім, пропаргілбромід (3,42 мл, 80% розчин у толуолі, 30,7 ммоль) і суспензію TBAI (0,57 г, 1,5 ммоль) у ТГФ (5 мл) повільно додавали при 0 °C і реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі від 0 °С до кт. Додавали нас. розчин NH4Cl і екстрагували EtОАc, промивали водою, сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували. У результаті очищення за допомогою флеш-хроматографії, силікагель, градієнт від гексану до суміші гексан:етилацетат (1:1) одержували необхідний продукт (3,62 г, 89% вихід) у вигляді жовтого масла. 1 H-ЯМР (400МГц, CDCl3), суміш двох ротамерів,  ppm: 4,20 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,48 (s, 1H), 1,43 (s, 9H). b) Синтез (3S,4S)-трет-бутил-3-азидо-4-((3-(3-фторпіридин-4-іл)проп-2-ін-1іл)окси)піролідин-1-карбоксилу Суміш CuI (20 мг, 0,10 ммоль), Pd(PРh3)4 (24 мг, 0,021 ммоль) і 3-фтор-4-йодпіридин (469 мг, 2,10 ммоль) в Et3N (28 мл) в атмосфері аргону перемішували при к.т. протягом 60 хв. Потім, додавали розчин (3S,4S)-трет-бутил-3-азидо-4-(проп-2-інілокси)піролідин-1-карбоксилату (560 мг, 2,10 ммоль) в Et3N (17 мл) і суміш нагрівали при 60 °C протягом ночі. Після охолодження до к.т., додавали воду і суміш екстрагували EtОАc. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували. У результаті очищення за допомогою флешхроматографії, силікагель, градієнт від гексану до етилацетату, одержували необхідний продукт (398 мг, 52%) і відповідну циклічну проміжну сполуку загальної формули (V) (118 мг, 15% вихід). 1 H-ЯМР (400МГц, CDCl3): суміш двох ротамерів,  ppm: 8,50 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 5 Hz, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). Даний спосіб використовували для одержання проміжних сполук формули (IV) у синтезі прикладів формули (I) 24-63. Приклади одержання проміжної сполуки формули (V) Синтез (5aR,8aR)-трет-бутил-3-(2-фторфеніл)-5a,6,8,8a-тетрагідропіроло [3,4b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин-7(4H)-карбоксилату Розчин (3R,4R)-трет-бутил-3-азидо-4-((3-(2-фторфеніл)проп-2-ін-1-іл)окси)-піролідин-1карбоксилату (4,68 г, 13,0 ммоль) у ксилолі (560 мл) нагрівали при 120 °C протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували і розчинник випарювали. У результаті очищення за допомогою флеш-хроматографії, силікагель, градієнт від гексану до етилацетату одержували необхідний продукт (4,02 г, 86% вихід) у вигляді жовтуватої твердої речовини. 1 H-ЯМР (400МГц, CDCl3): суміш двох ротамерів,  ppm: 7,97 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,27 (td, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 9 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 16, 2 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,6-4,2 (m, 2H), 4,1-3,8 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,39 (m, 1H),1,50 (s, 9H). Приклади одержання проміжних сполук формули (V) a) Синтез (3R,4R)-трет-бутил-3-азидо-4-((3-йодпроп-2-ін-1-іл)окси)-піролідин-1карбоксилат 18 UA 116015 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 До розчину (3R,4R)-трет-бутил-3-азидо-4-(проп-2-інілокси)піролідин-1-карбоксилату (0,69 г, 2,6 моль) у ТГФ (15 мл) додавали CuI (25 мг, 0,13 ммоль) і гідройодид N-йодморфоліну (1,0 г, 2,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 2 год, після чого утворювався осад. Суспензію виливали у подушку з нейтрального алюмінію та фільтрат збирали під вакуумом. Тверду фазу промивали ДХМ і об'єднаний фільтрат концентрували випарюванням. Продукт одержували у вигляді жовтого масла (0,99 г, 97% вихід). 1 H-ЯМР (400МГц, CDCl3): суміш двох ротамерів,  ppm: 4,38 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). b) Синтез (5aR,8aR)-трет-бутил-3-йод-5a,6,8,8a-тетрагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин-7(4H)-карбоксилату Розчин (3R,4R)-трет-бутил-3-азидо-4-((3-йодпроп-2-ін-1-іл)окси)піролідин-1-карбоксилату (0,99 г, 2,5 ммоль) у толуолі (65 мл) нагрівали при 100 °C протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували і розчинник випарювали. У результаті очищення за допомогою флешхроматографії, силікагель, градієнт від гексану до суміші гексан:етилацетат (8:2), одержували 1 необхідний продукт (0,76 г, 77% вихід). H-ЯМР (400МГц, CDCl3), суміш двох ротамерів,  ppm: 5,11 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,5-4,2 (m, 2H), 4,0-3,8 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 1,49 (s, 9H). c) Синтез (5aR,8aR)-трет-бутил-3-(3,6-дигідро-2H-піран-4-іл)-5a,6,8,8aтетрагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин-7(4H)-карбоксилату (XIII) До суміші (5aR,8aR)-трет-бутил-3-йод-5a,6,8,8a-тетрагідропіроло[3,4-b][1,2,3]-триазоло[1,5d][1,4]оксазин-7(4H)-карбоксилату (250 мг, 0,64 ммоль), пінаколового ефіру 3,6-дигідро-2Hпіран-4-боронової кислоти (161 мг, 0,76 моль), K2CO3 (352 мг, 2,55 ммоль) і Pd(Ph3)4 (37 мг, 0,032 ммоль) в атмосфері аргону додавали суміш диметоксіетан/EtОН/вода 4/1/0,2 (21 мл). Реакційну суміш нагрівали при 90 °C протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли ДХМ, промивали насич. розчином NaНСО3, сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували у вакуумі. У результаті очищення за допомогою флеш-хроматографії, силікагель, градієнт від гексану до суміші гексан:етилацетат (1:1), одержували необхідний продукт (160 мг, 72% вихід). 1 H-ЯМР (400МГц, CDCl3), суміш двох ротамерів,  ppm: 5,85 (s, 1H), 5,28 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,5-4,2 (m, 4H), 4,0-3,8 (m, 4H), 3,53 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 1,49 (s, 9H). d) Синтез (5aR,8aR)-трет-бутил-3-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-5a,6,8,8aтетрагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин-7(4H)-карбоксилату (Va) Суспензію (5aR,8aR)-трет-бутил-3-(3,6-дигідро-2H-піран-4-іл)-5a,6,8,8a-тетрагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин-7(4H)-карбоксилату (325 мг, 0,93 ммоль), форміату амонію (882 мг, 14,0 ммоль) і Pd/C (20% об./об., 65 мг) в MeОН/ТГФ (1:1) (30 мл) в атмосфері азоту нагрівали при 75 °C протягом ночі. Суспензію фільтрували через целіт і промивали MeОН. Фільтрат випарювали у вакуумі й отриманий залишок розділяли між ДХМ і водою. Органічний шар промивали насич. NaНСО3, сушили над Na2SO4, фільтрували і розчинник видаляли у вакуумі. Необхідний продукт одержували у вигляді білої твердої речовини (319 мг, 98% вихід). 1 H-ЯМР (400МГц, CDCl3), суміш двох ротамерів,  ppm: 5,24 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 16 19 UA 116015 C2 Hz, 1H), 4,5-4,2 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,0-3,8 (m, 2H), 3,53 (m, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 1,85 (m, 4H), 1,49 (s, 9H). e) Синтез (5aR,8aR)-7-(4-фторбензил)-3-(1-метил-1H-піразол-5-іл)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину 5 10 15 20 25 30 35 40 45 У 25 мл віалу для мікрохвильової печі завантажували (5aR,8aR)-трет-бутил 3-йод-5a,6,8,8aтетрагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин-7(4H)-карбоксилат (60 мг, 0,15 ммоль), пінаколовий ефір 1-метил-1H-піразол-5-боронової кислоти (48 мг, 0,23 ммоль), Na2CO3 (49 мг, 0,46 ммоль) і Pd(Ph3)4 (16 мг, 0,015 ммоль) і продували аргоном до додавання суміші толуол:етанол:вода (3:3:1) (4,2 мл). Отриману суспензію опромінювали мікрохвилями при 100 °C протягом 18 хв. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли ДХМ і концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії, силікагель, градієнт від гексану до суміші 1 гексан:ацетон (6:4) з одержанням необхідного продукту (19 мг, 36% вихід). H-ЯМР (400МГц, CDCl3), суміш двох ротамерів,  ppm: 7,52 (d, J = 2 Hz, 1H) 6,15 (d, J = 2 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,5-4,2 (m, 2H), 4,23 (s, 3H), 4,0-3,9 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 1,50 (s, 9H). Даний спосіб використовували для одержання проміжних сполук формули (V) у синтезі прикладів формули (I) 64-66. Приклад одержання проміжної сполуки формули (VI) Синтез (5aR,8aR)-3-(2-фторфеніл)-4,5a,6,7,8,8a-гексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину До розчину (5aR,8aR)-трет-бутил-3-(2-фторфеніл)-5a,6,8,8a-тетрагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин-7(4H)-карбоксилату (4,01 г, 11,1 ммоль) у діоксані (28 мл) додавали розчин 4M HСl у діоксані (36,2 мл) та суміш перемішували при к.т. протягом 3 год. Суміш концентрували досуха з одержанням титульної сполуки (3,52 г, 95% вихід) у вигляді дигідрохлориду. 1 H-ЯМР (400МГц, MeOD)  ppm: 7,85 (td, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,36 (td, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J = 12, 8, 1 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 16, 1 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,5-4,3 (m, 2H), 3,87 (dd, J = 11,6 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 11 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 11 Hz, 1H). Приклади одержання сполук загальної формули (I), Спосіб A Приклад 14: (5aR,8aR)-3-(2-фторфеніл)-7-((6-(трифторметил)піридин-3-іл) метил)4,5a,6,7,8,8a-гексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид До суспензії (5aR,8aR)-3-(2-фторфеніл)-4,5a,6,7,8,8a-гексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин дигідрохлориду (45 мг, 0,135 ммоль) в DCE (2,2 мл) додавали DIPEA (71 мкл, 0,40 ммоль) і суміш перемішували при кт протягом 5 хв. Додавали розчин 6-(трифторметил)нікотинальдегіду (35 мг, 0,2 ммоль) в DCE (0,5 мл) і NaВН(OАc) 3 (57 мг, 0,27 ммоль) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 16 год. Додавали ДХМ і промивали насич. розчином NaНСО3 і сольовим розчином, сушили над Na 2SO4, фільтрували і концентрували. У результаті очищення за допомогою флеш-хроматографії, силікагель, градієнт від гексану до етилацетату, одержували необхідний продукт (53 мг, 94% вихід). Попередній продукт (46 мг, 0,11 ммоль) розчиняли в AcОЕt (1 мл) і додавали 1,25 M розчин HСl в EtОН (88 мкл, 0,11 ммоль). Через 30 хв перемішування суміш концентрували з одержанням гідрохлориду у вигляді білої твердої речовини (49 мг). час утримання ВЕРХ: 6,15 хв; HRMS: 420,1435 (M+H). 20 UA 116015 C2 5 10 15 20 25 30 35 Приклади 15, 16, 17, 18, 56, 57, 58, 59 були отримані діастереомерно й енантіомерно чистими за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (Chiralpak IA 250x10 мм, 5 мкМ, елюент: гептан/ДХМ/EtОН, 5 мл/хв) відповідних сумішей діастереомерів, отриманих у результаті реакції енантіомерно чистої проміжної сполуки (VI) і рацемічного альдегіду (VII). Приклад одержання сполук загальної формули (I), Спосіб B a) ((5aS,8aS)-3-(2,4-дифторфеніл)-5a,6,8,8a-тетрагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазин-7(4H)-іл)(2,5-диметилфуран-3-іл)метанон До розчину дигідрохлориду (5aS,8aS)-3-(2,4-дифторфеніл)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину (80 мг, 0,25 ммоль) і DIPEA (115 мкл 0,66 ммоль) у ДХМ (12 мл), 2,5-диметилфуран-3-карбонілхлорид (43 мкл, 0,33 ммоль) повільно додавали при 0 °C, і суміш перемішували при кт в атмосфері аргону протягом ночі. Додавали ДХМ і промивали насиченим розчином NaНСО3 і сольовим розчином, сушили над MgSО 4, фільтрували і концентрували досуха. У результаті очищення за допомогою флешхроматографії, силікагель, градієнт від гексану до етилацетату, одержували необхідний продукт 1 (100 мг, 99% вихід). H-ЯМР (400МГц, CDCl3)  ppm: 7,97 (m, 1H) 7,03 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,32 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,16 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,66 (m,1H), 2,47(s, 3H), 2,28 (s, 3H). b) Приклад 22: (5aS,8aS)-3-(2,4-дифторфеніл)-7-((2,5-диметилфуран-3-іл)метил)4,5a,6,7,8,8a-гексагідропіроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазину гідрохлорид O F N F N N N O До 1 M розчину борану в ТГФ (1,1 мл; 1,09 ммоль), охолодженого при 0 °C в атмосфері азоту, додавали розчин ((5aS,8aS)-3-(2,4-дифторфеніл)-5a,6,8,8a-тетрагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин-7(4H)-іл)(2,5-диметилфуран-3-іл)метанону (87 мг, 0,22 ммоль) у сухому ТГФ (2,6 мл). Отриману суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Метанол (2 мл) і 10% розчин KOH (1 мл) додавали при 0 °C і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом однієї години. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та залишок розбавляли ДХМ і промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над Na2SO4, фільтрували і розчинник видаляли при зниженому тиску. У результаті очищення за допомогою флеш-хроматографії, силікагель, градієнт від гексану до етилацетату, одержували необхідний продукт (27 мг, 32% вихід). Попередній продукт (27 мг, 0,07 ммоль) розчиняли в AcОЕt (1 мл) і додавали 1,25 M розчин HСl в EtОН (56 мкл, 0,07 ммоль). Через 30 хв перемішування суміш концентрували з одержанням гідрохлориду у вигляді білої твердої речовини (28 мг). Час утримання ВЕРХ: 5,85 хв; HRMS: 387,1647 (M+H) Даний спосіб використовували для одержання прикладів формули (I) 22-23. У таблиці I нижче показані сполуки, отримані згідно зі способами, описаними вище: 21 UA 116015 C2 Таблиця І Приклад Структура O Назва F N 1 N N N N O F N 2 N N N N O F N 3 N N N N O O 4 N N N N O 5 O N N N N O 6 O N N N O 7 F N O F N N N N O 8 O N N N N N (5aR,8aR)-3-(2-фторфеніл)7-(піридин-3-ілметил)4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5·HCl d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aRS,8aRS)-3-(2фторфеніл)-7-(піридин-4ілметил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4Cl b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aRS,8aRS)-3-(2фторфеніл)-7-(піридин-2ілметил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5·HCl d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aS,8aS)-3-(4-фторфеніл)7-(тетрагідро-2H-піран-4іл)-4,5a,6,7,8,8aF гексагідропіроло[3,4·HCl b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aR,8aR)-3-(4-фторфеніл)7-(тетрагідро-2H-піран-4іл)-4,5a,6,7,8,8aF гексагідропіроло[3,4·HCl b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aS,8aS)-3-(2-фторфеніл)7-(тетрагідро-2H-піран-4іл)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4·HCl b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aR,8aR)-3-(2-фторфеніл)7-(тетрагідро-2H-піран-4іл)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4·HCl b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aS,8aS)-3-(6метоксипіридин-3-іл)-7(тетрагідро-2H-піран-4-іл)O 4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4·HCl b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид 22 ВЕРХ Кін. (час розчин. утри(мкМ) мання, хв) HRMS >20,00 4,81 352,1577 (M+H) >10,00 4,82 352,1584 (M+H) >10,00 5,09 352,1583 (M+H) >10,00 4,93 345,1733 (M+H) >10,00 4,92 345,1733 (M+H) >10,00 4,80 367,1558 (M+Na) >10,00 4,79 367,1558 (M+Na) >10,00 4,41 380,1680 (M+Na) UA 116015 C2 Таблиця І Приклад Структура O Назва F N 9 N N N O ·HCl O F N 10 N N N O ·HCl O F N N N N 11 N ·HCl F 12 ·HCl O F N N N N 13 N O ·HCl O F N N 14 N N N F ·HCl F F O F N 15 N N N O ·HCl O O 16 N N N N F ·HCl (5aS,8aS)-3-(2-фторфеніл)7-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aR,8aR)-3-(2-фторфеніл)7-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aR,8aR)-3-(2-фторфеніл)7-((6-фторпіридин-3іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aR,8aR)-3-(2-фторфеніл)7-((6-метоксипіридин-3іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aS,8aS)-3-(2-фторфеніл)7-((6-метоксипіридин-3іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aR,8aR)-3-(2-фторфеніл)7-((6(трифторметил)піридин-3іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aS,8aS)-3-(2-фторфеніл)7-(((R)-тетрагідрофуран-3іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aR,8aR)-3-(2-фторфеніл)7-(((S)-тетрагідрофуран-3іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид 23 ВЕРХ Кін. (час розчин. утри(мкМ) мання, хв) HRMS >10,00 4,80 359,1865 (M+H) >10,00 4,86 359,1886 (M+H) >10,00 5,23 370,1490 (M+H) >10,00 5,26 382,1962 (M+H) >10,00 5,29 382,1693 (M+H) >10,00 6,15 420,1435 (M+H) >10,00 4,83 345,1733 (M+H) >10,00 4,83 345,1737 (M+H) UA 116015 C2 Таблиця І Приклад Структура O Назва F N 17 N N N O O O 18 F N N N N O F N N N N 19 N O O F N 20 N N N N O O N 21 N N N O O F N 22 N N N O O F N 23 N N N O O N N N 24 N N F (5aS,8aS)-3-(2-фторфеніл)7-(((S)-тетрагідрофуран-3іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4·HCl b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aR,8aR)-3-(2-фторфеніл)7-(((R)-тетрагідрофуран-3іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5·HCl d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aR,8aR)-7-((6етоксипіридин-3-іл)метил)3-(2-фторфеніл)4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4·HCl b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aS,8aS)-7-((6етоксипіридин-3-іл)метил)3-(2-фторфеніл)4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5·HCl d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aRS,8aRS)-3-(4фторфеніл)-7-(фуран-3ілметил)-4,5a,6,7,8,8aF гексагідропіроло[3,4·HCl b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aS,8aS)-3-(2,4дифторфеніл)-7-((2,5диметилфуран-3-іл)метил)F 4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4·HCl b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aR,8aR)-3-(2,4дифторфеніл)-7-((2,5диметилфуран-3-іл)метил)F 4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4·HCl b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aR,8aR)-7-(4фторбензил)-3-(піридин-2іл)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5·HCl d][1,4]оксазину гідрохлорид 24 ВЕРХ Кін. (час розчин. утри(мкМ) мання, хв) HRMS >10,00 4,81 345,1734 (M+H) >10,00 4,83 345,1744 (M+H) >10,00 5,56 396,1852 (M+H) >10,00 5,55 396,1840 (M+H) >10,00 5,29 341,1426 (M+H) >10,00 5,85 387,1647 (M+H) >10,00 5,85 387,1648 (M+H) >10,00 5,16 352,1570 (M+H) UA 116015 C2 Таблиця І Приклад Структура Назва (5aS,8aS)-7-(4фторбензил)-3-(піридин-2N іл)-4,5a,6,7,8,8aN гексагідропіроло[3,4N N b][1,2,3]триазоло[1,5·HCl d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aRS,8aRS)-7-(4O фторбензил)-3-(піридин-4N іл)-4,5a,6,7,8,8aN гексагідропіроло[3,4N N b][1,2,3]триазоло[1,5·HCl d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aS,8aS)-3-(2,4дифторфеніл)-7O F (тетрагідро-2H-піран-4-іл)F 4,5a,6,7,8,8aN N N ·HCl гексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aR,8aR)-3-(2,4дифторфеніл)-7O F (тетрагідро-2H-піран-4-іл)F 4,5a,6,7,8,8aN N N ·HCl гексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aR,8aR)-7-(4O фторбензил)-3-(3F фторпіридин-2-іл)N 4,5a,6,7,8,8aN N N гексагідропіроло[3,4·HCl b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aS,8aS)-3-(5фторпіридин-2-іл)-7O (тетрагідро-2H-піран-4-іл)F 4,5a,6,7,8,8aN N N N ·HCl гексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aS,8aS)-3-(піридин-2-іл)O 7-(тетрагідро-2H-піран-4N іл)-4,5a,6,7,8,8aN гексагідропіроло[3,4N N ·HCl b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aR,8aR)-7-бензил-3O (піридин-2-іл)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4N N b][1,2,3]триазоло[1,5N N ·HCl d][1,4]оксазину гідрохлорид ВЕРХ Кін. (час розчин. утри(мкМ) мання, хв) HRMS O N 25 F N 26 F 27 28 O O N N N 29 F 30 31 32 O O N N N 25 >10,00 5,13 374,1396 (M+Na) >10,00 4,11 352,1574 (M+H) >10,00 4,96 363,1639 (M+H) >10,00 4,93 363,1639 (M+H) >10,00 5,17 370,1466 (M+H) >10,00 4,73 346,1663 (M+H) >10,00 4,22 328,1763 (M+H) >10,00 4,99 334,1663 (M+H) UA 116015 C2 Таблиця І Приклад Структура O N N N N O N N N N 34 F O N N N N 35 F O F N 36 N N N F O F N 37 N N N F O 38 Cl N N N N O Cl N N N N 39 N F O O 40 (5aS,8aS)-7-бензил-3(піридин-2-іл)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5·HCl d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aS,8aS)-7-(4фторбензил)-3-(піридин-3N іл)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5·HCl d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aR,8aR)-7-(4фторбензил)-3-(піридин-3N іл)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5·HCl d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aR,8aR)-7-(4фторбензил)-3-(3фторпіридин-4-іл)N 4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4·HCl b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aS,8aS)-7-(4фторбензил)-3-(3фторпіридин-4-іл)N 4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4·HCl b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aS,8aS)-3-(2-хлор-4фторфеніл)-7-(тетрагідро2H-піран-4-іл)F 4,5a,6,7,8,8a·HCl гексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aR,8aR)-3-(2-хлор-4фторфеніл)-7-((6F фторпіридин-3-іл)метил)4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4·HCl b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aR,8aR)-3-(2,4дифторфеніл)-7-(2(тетрагідро-2H-піран-4F іл)етил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4·HCl b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид N 33 O Назва ВЕРХ Кін. (час розчин. утри(мкМ) мання, хв) N N N N F 26 HRMS >10,00 5,04 334,1654 (M+H) >10,00 4,16 352,1586 (M+H) >10,00 4,16 352,1575 (M+H) >10,00 4,80 370,1491 (M+H) >10,00 4,80 370,1474 (M+H) >10,00 5,02 379,1320 (M+H) >10,00 5,49 404,1096 (M+H) >10,00 5,20 391,1942 (M+H) UA 116015 C2 Таблиця І Приклад Структура O 41 F N O N N N O Cl N 42 N N N O O Cl N 43 N N N O O O 44 N N N N Cl O O 45 N N N N Cl O 46 O N N N N O 47 O N N N N Cl Cl Назва (5aS,8aS)-3-(2,4дифторфеніл)-7-(2(тетрагідро-2H-піран-4F іл)етил)-4,5a,6,7,8,8a·HCl гексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aR,8aR)-3-(2-хлор-4фторфеніл)-7-((тетрагідро2H-піран-4-іл)метил)F 4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4·HCl b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aS,8aS)-3-(2-хлор-4фторфеніл)-7-((тетрагідро2H-піран-4-іл)метил)F 4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4·HCl b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aR,8aR)-3-(2,4дихлорфеніл)-7((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aCl гексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5·HCl d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aS,8aS)-3-(2,4дихлорфеніл)-7((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aCl гексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5·HCl d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aS,8aS)-3-(2,4дихлорфеніл)-7(тетрагідро-2H-піран-4-іл)Cl 4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4·HCl b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aR,8aR)-3-(2-хлор-4фторфеніл)-7-(2(тетрагідро-2H-піран-4F іл)етил)-4,5a,6,7,8,8a·HCl гексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид 27 ВЕРХ Кін. (час розчин. утри(мкМ) мання, хв) HRMS >10,00 5,20 391,1953 (M+H) >10,00 5,15 393,1502 (M+H) >10,00 5,19 393,1502 (M+H) >10,00 5,52 409,1196 (M+H) >10,00 5,52 409,1181 (M+H) >10,00 5,42 395,1043 (M+H) >10,00 5,32 407,1669 (M+H) UA 116015 C2 Таблиця І Приклад Структура O 48 Назва Cl N F O N N N O ·HCl Cl N F N N N 49 N O ·HCl O Cl N F N N N 50 N O ·HCl O F N F N N N 51 N O ·HCl O F N F N 52 N N N O ·HCl O 53 O Cl N N N O 54 Cl N N O ·HCl Cl Cl N N N ·HCl (5aS,8aS)-3-(2-хлор-4фторфеніл)-7-(2(тетрагідро-2H-піран-4іл)етил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aR,8aR)-3-(2-хлор-4фторфеніл)-7-((6метоксипіридин-3іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aS,8aS)-3-(2-хлор-4фторфеніл)-7-((6метоксипіридин-3іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aR,8aR)-3-(2,4дифторфеніл)-7-((6метоксипіридин-3іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aS,8aS)-3-(2,4дифторфеніл)-7-((6метоксипіридин-3іл)метил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aS,8aS)-3-(2,4дихлорфеніл)-7-(2(тетрагідро-2H-піран-4іл)етил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид (5aR,8aR)-3-(2,4дихлорфеніл)-7-(2(тетрагідро-2H-піран-4іл)етил)-4,5a,6,7,8,8aгексагідропіроло[3,4b][1,2,3]триазоло[1,5d][1,4]оксазину гідрохлорид 28 ВЕРХ Кін. (час розчин. утри(мкМ) мання, хв) HRMS >10,00 5,33 407,1647 (M+H) >10,00 5,51 416,1284 (M+H) >10,00 5,50 416,1285 (M+H) >10,00 5,41 400,1596 (M+H) >10,00 5,42 400,1585 (M+H) >10,00 5,65 423,1351 (M+H) >10,00 5,65 423,1341 (M+H)