Катехоламінові похідні та фармацевтична композиція на їх основі
Номер патенту: 98804
Опубліковано: 25.06.2012
Автори: Вікстрьом Хокан Вільгельм, Пюшл Аск, Ларсен Дженіфер, Мьорк Нільс, Йорґенсен Мортен, Банґ-Андерсен Бенні
Формула / Реферат
1. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів і ексципієнтів, де сполука формули І має наступну структуру:
, І
де n = 0, 1;
R1 і R2 незалежно вибрані з водню, С1-6алканоїлу, фенілацетилу або бензоїлу,
R3 вибраний з групи, що складається з водню, метилу, етилу, н-пропілу, циклопропілу, циклобутилу, алілу, пропаргілу, гідроксіетилу, 3-фторпропілу і 2-фторетилу,
і її фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі.
2. Фармацевтична композиція за п. 1, де R3 вибраний з групи, що складається з водню, метилу, етилу, н-пропілу, алілу і пропаргілу.
3. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де R3 вибраний з групи, що складається з циклопропілу, циклобутилу і гідроксіетилу.
4. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де n = 0.
5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-3, де n = 1.
6. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка додатково характеризується тим, що вона містить суттєво чистий транс-діастереоізомер.
7. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-6, де принаймні один з R1 і R2 являє собою ацетил.
8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-6, де принаймні один з R1 і R2 являє собою півалоїл.
9. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-6, де принаймні один з R1 і R2 являє собою бензоїл або фенілацетил.
10. Фармацевтична композиція за п. 1, де n = 1, яка додатково характеризується тим, що вона містить суттєво чистий (4aR,10aR)-енантіомер.
11. Фармацевтична композиція за п. 1, де сполука є вибраною з:
транс-1-метил-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензо[f]індол-5,6-діолу,
цис-1-метил-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1H-бензо[f]індол-5,6-діолу,
транс-1-н-пропіл-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензо[f]індол-5,6-діолу,
цис-1-н-пропіл-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1H-бензо[f]індол-5,6-діолу,
(4aR,10aR)-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діолу,
(4aS,10aS)-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діолу,
(4aR,10aR)-1-метил-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діолу,
(4aS,10aS)-1-метил-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діолу,
(4aR,10aR)-1-етил-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діолу,
(4aS,10aS)-1-етил-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діолу,
(4aR,10aR)-1-н-пропіл-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діолу,
(4aS,10aS)-1-н-пропіл-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діолу,
(4aR,10aR)-1-(2-гідроксіетил)-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діолу,
(4aR,10aR)-1-аліл-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діолу,
(4aR,10aR)-1-проп-2-ініл-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діолу,
(4aR,10aR)-1-циклопропіл-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діолу,
(4aR,10aR)-1-циклобутил-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діолу,
(4aR,10aR)-7-ацетоксі-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6-ілового естеру оцтової кислоти,
(4аS,10аS)-7-ацетоксі-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6-ілового естеру оцтової кислоти,
(4aR,10aR)-7-(2,2-димeтилпpoпioнiлoкcи)-1-метил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6-ілового естеру 2,2-диметилпропіонової кислоти,
(4aS,10аS)-6-ацетокси-1-метил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-7-ілового естеру оцтової кислоти,
(4aS,10аS)-6-ацетоксі-1-етил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-7-ілового естеру оцтової кислоти,
(4aR,10aR)-7-(2,2-диметилпропіонілокси)-1-н-пропіл-1,2,3,4,4а,5,10,10а-oктaгiдpoбeнзo[g]xiнoлiн-6-iлoвoгo естеру 2,2-диметилпропіонової кислоти
або їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей.
12. Фармацевтична композиція за п. 10, де R1 і R2 обидва являють собою водень, a R3 вибраний з групи, що складається з водню, метилу, етилу і н-пропілу, наприклад метилу і н-пропілу.
13. Фармацевтична композиція за п. 10, де R1 і R2 являють собою С1-6алканоїл, a R3 вибраний з групи, що складається з водню, метилу, етилу і н-пропілу.
14. Фармацевтична композиція за п. 6, де n = 0, R1 і R2 обидва являють собою водень, a R3 вибраний з групи, що складається з водню, метилу, етилу і н-пропілу.
15. Фармацевтична композиція за п. 6, де n = 0, R1 і R2 являють собою С1-6алканоїл, a R3 вибраний з групи, що складається з водню, метилу, етилу і н-пропілу.
16. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для приготування лікарського засобу для лікування нейродегенеративних розладів у ссавця.
17. Застосування фармацевтичної композиції за п. 16 для лікування хвороби Паркінсона або хвороби Хантінгтона у ссавця.
18. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки, де сполука є вибраною з:
транс-1-метил-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензо[f]індол-5,6-діолу,
цис-1-метил-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1H-бензо[f]індол-5,6-діолу,
транс-1-н-пропіл-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензо[f]індол-5,6-діолу,
цис-1-н-пропіл-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1H-бензо[f]індол-5,6-діолу,
(4aR,10aR)-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діолу,
(4aS,10aS)-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діолу,
(4aR,10aR)-1-метил-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діолу,
(4aS,10aS)-1-метил-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діолу,
(4aR,10aR)-1-етил-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діолу,
(4aS,10aS)-1-етил-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діолу,
(4aR,10aR)-1-н-пропіл-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діолу,
(4aS,10aS)-1-н-пропіл-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діолу,
(4aR,10aR)-1-(2-гідроксіетил)-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діолу,
(4aR,10aR)-1-аліл-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діолу,
(4aR,10aR)-1-проп-2-ініл-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діолу,
(4aR,10aR)-1-циклопропіл-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діолу,
(4aR,10aR)-1-циклобутил-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діолу,
(4aR,10aR)-7-ацетоксі-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6-ілового естеру оцтової кислоти,
(4аS,10аS)-7-ацетоксі-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6-ілового естеру оцтової кислоти,
(4aR,10aR)-7-(2,2-димeтилпpoпioнiлoкcи)-1-метил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6-ілового естеру 2,2-диметилпропіонової кислоти,
(4aS,10аS)-6-ацетокси-1-метил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-7-ілового естеру оцтової кислоти,
(4aS,10аS)-6-ацетоксі-1-етил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-7-ілового естеру оцтової кислоти,
(4aR,10aR)-7-(2,2-диметилпропіонілокси)-1-н-пропіл-1,2,3,4,4а,5,10,10а-oктaгiдpoбeнзo[g]xiнoлiн-6-iлoвoгo естеру 2,2-диметилпропіонової кислоти.
19. Сіль за п. 18, де сполука є (4aR,10aR)-1-н-пропіл-l,2,3,4,4a,5,10,10a-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діолом.
20. Сіль за п. 19, яка є гідробромідом.
Текст
Реферат: Цей винахід стосується нових катехоламінових похідних формули І R3 N R1O n OR2 , способів їх одержання, фармацевтичних композицій, що містять їх, та їх застосування в терапії. UA 98804 C2 (12) UA 98804 C2 UA 98804 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Цей винахід відноситься до нових катехоламінів і катехоламінових похідних, способів їх одержання, до фармацевтичних композицій, що містять їх, і до їх застосування в терапії. Крім того, сполуки за цим винаходом можуть бути придатними як РЕТ-ліганди. Нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера і хвороба Хантінгтона, набувають все більшого розповсюдження із старінням населення. Одним конкретним нейродегенеративним захворюванням, яке зазвичай розвивається у віці між 50 і 80 роками, є хвороба Паркінсона (PD). Хвороба Паркінсона є розладом мозку, яка характеризується тремором і утрудненістю при ходьбі, русі і координації. Дофамін (DA) є нейромедіатором, який використовується в клітинах мозку для передачі імпульсів для контролю або регулювання скорочення периферичних м'язів. Вважають, що хвороба Паркінсона викликається прогресуючою дегенерацією дофамінергічних нейронів в компактній частині чорної субстанції головного мозку. Дегенерація дофамінергічних нейронів призводить до зниження кількості дофаміну в головному мозку. Вважають, що даний процес порушує функції нервових клітин, так що імпульси не передаються належним чином, приводячи до втрати м'язового контролю і функції. В даний час не існує лікування, що зупиняє прогрес хвороби Паркінсона. Лікування зазвичай направлене на контроль симптомів хвороби Паркінсона, насамперед, шляхом заміщення дофаміну на лево-3,4-дигідроксифенілаланін (L-ДОФА), який в результаті метаболізму перетворюється на дофамін, або шляхом введення хімічних агентів, які стимулюють DAрецептори. Дані рецептори підрозділяються на два широкі класи, рецептори D1-типу і D2-типу. Перший клас підрозділяється на D1-і D5-рецептори, тоді як сімейство D2-рецепторів складається з D2-, D3- і D4-рецепторів. Відомо, що деякі гідроксильовані (феноли або катехоли) фенілетиламіни (самі по собі або ті, що є частиною напівжорсткої/жорсткої кільцевої системи), мають дофамінергічну активність принаймні на тваринних моделях. Проте, їх клінічне застосування обмежене, оскільки вони мають низьку біологічну доступність при пероральному застосуванні або не мають її, найімовірніше, завдяки їх високому пресистемному метаболізму. Проте, апоморфін, який належить до цього класу сполук, клінічно застосовується при лікуванні хвороби Паркінсона, хоча і не доставляється перорально (зазвичай шляхом періодичного підшкірного введення або безперервної інфузії протягом дня). В даний час проводиться декілька клінічних досліджень альтернативної стратегії доставки для лікування апоморфіном при хворобі Паркінсона, наприклад лікарських форм для інтраназального і сублінгвального введень. Проте, дані зусилля ще не привели до альтернативного варіанту клінічного лікування хвороби Паркінсона. Прямі агоністи DA-рецепторів здатні активувати DA-ауторецептори, а також постсинаптичні DA-рецептори. Мабуть, переважає вплив ауторецепторної стимуляції, коли, наприклад, апоморфін вводиться в низьких дозах, тоді як при більш високих дозах зниження перенесення дофаміну переважується за рахунок збільшення стимуляції постсинаптичних рецепторів. Антипсихотична дія на людину низьких доз, наприклад, апоморфіну, ймовірно, обумовлена ауторецепторною стимуляцією [для обговорення даних клінічних досліджень дивися Tamminga; J. Neurol. Trans., 109(3), 411 (2002)]. L-ДОФА (L-DOPA) (попередник дофаміну) є ефективним лікарським засобом при хворобі Паркінсона з не дуже хорошим ФК-профілем, що приводить до дискінезії та інших змін у відповідь. Селективні D2-агоністи (наприклад праміксепол) викликають меншу дискінезію, але втрачають ефективність на пізній стадії хвороби Паркінсона і з часом потребують доповнення або заміни на L-ДОФА. L-ДОФА і апоморфін є в даний час найбільш ефективними лікарськими засобами при хворобі Паркінсона і здійснюють стимулювання як D1-, так і D2-рецепторів. Як згадувалося вище, низька біодоступність катехоламінів при пероральному введенні перешкоджає їх клінічному застосуванню як пероральних лікарських засобів. Споріднені фенольні аміни мають аналогічну низьку біодоступність при пероральному введенні, що обмежує їх клінічне застосування як активних при пероральному введенні лікарських засобів. Проте ротиготин, який належить до цього класу сполук, був недавно рекомендований як новий лікарський засіб при хворобі Паркінсона, що базується на трансдермальній доставці. У разі апоморфіну дослідження на тваринах показали, що трансдермальна доставка або доставка за допомогою імплантатів можуть бути можливими способами введення. Проте, коли досліджували доставку апоморфіну з імплантатів у мавп [F.Bibbiani, L.С.Constantini, R.Patel, T.N. Chase Experimental Neurology 2005, 192, 73], було виявлено, що в більшості випадків тварини повинні були піддаватися лікуванню імунодепресантом дексаметазоном для запобігання місцевому подразненню та іншим ускладненням після операції по імплантації. Трансдермальна доставка апоморфіну також була пов'язана з місцевим подразненням і забарвленням шкіри. 1 UA 98804 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Окрім хвороби Паркінсона, іншими захворюваннями є хвороби похилого віку, при яких може бути сприятливим посилення дофамінергічної передачі для запобігання брадикінезії і депресії і для поліпшення психічних функцій, включаючи різні аспекти пізнавальної здатності, як описано вище. Це може мати позитивний ефект у пацієнтів у стані депресії і може застосовуватися при ожирінні як анорексигенний засіб. Це може сприяти поліпшенню при мінімальній мозковій дисфункції (MBD), нарколепсії і, ймовірно, при негативних, позитивних, а також когнітивних симптомах шизофренії. Синдром неспокійних ніг (RLS) і синдром періодичних рухів кінцівок (PLMD) є іншими показаннями, які піддаються клінічному лікуванню за допомогою DA-агоністів. Крім того, також, мабуть, поліпшується стан при імпотенції і еректильній дисфункції за допомогою лікування DA-агоністами. Таким чином, поліпшення сексуальних функцій, як у жінок, так і у чоловіків, є іншим можливим показанням для лікування за допомогою DA-агоністів після еректильної дисфункції (імпотенція у чоловіків), і сексуальна стимуляція, наприклад, у жінок при менопаузі (стимуляція змазування піхви і ерекції клітора), ймовірно, може бути досягнута за допомогою DA-рецепторної стимуляції. В зв'язку з цим варто відзначити, що апоморфін, коли дається сублінгвально, клінічно застосовується для поліпшення стану при еректильній дисфункції. Клінічні дослідження терапії L-ДОФА і D2-агоністом праміпексолом при хворобі Хантінгтона показали багатообіцяючі результати; таким чином, лікування хвороби Хантінгтона є іншим потенційним застосуванням сполук за цим винаходом. Дофамін залучений у регулювання серцево-судинної і ниркової систем, і, відповідно, ниркова недостатність і гіпертонія можуть вважатися за інші показання для сполук за винаходом. Альтернатива лікарським формам катехоламінів для неперорального застосування включає застосування проліків. Проблема, пов'язана з розробкою таких сполук для клінічного застосування, полягає в складності, пов'язаній з прогнозом перетворення на сам катехоламін у людини. У літературі представлені різні естерні проліки катехоламінів, такі як покриті ентеросолюбільною оболонкою естери NPA для дуоденальної доставки [дивися, наприклад, Wikstrom, Dijkstra, Cremers, Ivo; WO 02100377] і агоніст D1-подібних рецепторів адроголід (Adrogolide, ABT-431; DAS-431, діацетильні проліки А-86929). Адроголід піддається високому метаболізму при первинному проходженні через печінку у людини після перорального введення дози і в результаті має низьку біодоступність при пероральному введенні (приблизно 4%). У пацієнтів з хворобою Паркінсона введений внутрівенно (IV, в/в) адроголід має антипаркінсонічну ефективність, порівнянну з ефективністю L-ДОФА [Giardina, Williams; CNS Drug Reviews, 7, 305 (2001)]. Альтернативний підхід передбачає "захист" двох гідроксильних груп у катехолі у вигляді відповідного метилендіокси (MDO) ацеталю, у вигляді ацеталю, одержаного з відмітного від формальдегіду альдегіду, або у вигляді кеталю, одержаного з різних кетонів. Про даний принцип одержання проліків повідомлялося для апорфінів більше 20 років тому [Baldessarini, Ram, Neumeyer; Neuropharmacology, 21(10), 953 (1982)]. З цих можливих проліків для апоморфіну і споріднених сполук тільки проліки, що походять з N-н-пропіл-апоморфіну (NPA) і формальдегіду, демонстрували значну ефективність на тваринних моделях хвороби Паркінсона. Протягом наступних приблизно 25 років дані результати не привели до лікарського засобу для хвороби Паркінсона, який базувався б на MDO-захищених апопорфінах або споріднених сполуках. Не дивлячись на багаторічний інтерес в даній галузі, очевидно, як і раніше існує незадоволена потреба щодо розробки ефективних, таких, що добре переносяться, і перорально активних лікарських засобів для лікування хвороби Паркінсона. Змішаний агоніст D1-подібних рецепторів/ D2-подібних рецепторів, що дає тривалу дофамінергічну стимуляцію, може задовольнити таку незадоволену потребу. Цей винахід відноситься до нових катехоламінових похідних, які, як виявили автори цього винаходу, можуть бути відповідною заміною сучасним препаратам, що продаються, для терапії нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Паркінсона і хвороба Хантінгтона, і до препаратів для терапії за іншими показаннями, що обговорюються тут, такими як, наприклад, дискінетичні розлади, когнітивний розлад і синдром неспокійних ніг (RLS), і до сполук, які є їх проліками, що метаболізуються in vivo. Когнітивний розлад може відбуватися у декількох груп пацієнтів, наприклад, пацієнтів з шизофренією, депресією або психічно хворих і пацієнтів з синдромом дефіциту уваги і гіперактивності (ADHD), хворобою Паркінсона, помірним когнітивним розладом (МСІ), деменцією, тривогою, порушенням пам'яті, пов'язаним з віком, хворобою Альцгеймера або посттравматичним стресовим розладом, і пацієнтів, приймаючих бензодіазепіни або трициклічні антидепресанти, і у ряді нейродегенеративних захворювань на додаток до хвороби Паркінсона і хвороби Альцгеймера. Вираз "когнітивний розлад" відноситься до утруднень відносно уваги, навчання, пам'яті і виконавчої функції (відповідні реакції на зовнішні стимули). Вони можуть 2 UA 98804 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 включати: порушення уваги, дезорганізоване мислення, сповільнене мислення, утрудненість розуміння, зниження концентрації, зниження здатності вирішувати проблему, зниження пам'яті, утрудненість у виразі думок і/або утрудненість в узагальненні думок, відчуттів і поведінки і гальмуванні невідповідних (неадекватних) думок, а також утрудненість в увазі і активності, мовному навчанні і пам'яті, візуальному навчанні і пам'яті, швидкості обробки інформації і соціальному пізнанні. Метою цього винаходу є забезпечення новими сполуками, які є агоністами дофаміну як D1подібних рецепторів, так і D2-подібних рецепторів, і які можуть застосовуватися при лікуванні неврологічних і психіатричних захворювань. Додатковою метою цього винаходу є забезпечення новими сполуками для перорального введення при лікуванні хвороби Паркінсона і інших захворювань або розладів, які позитивно відповідають на посилену дофамінергічну передачу. РЕТ-дослідження (позитронно-емісійна томографія) є важливим інструментом при діагностиці хвороби Паркінсона. Деякі сполуки за цим винаходом мають потенційне застосування як РЕТ-лігандів для візуалізації DA-рецепторів або як проміжних сполук для одержання таких лігандів, які можуть, наприклад, застосовуватися в дослідженнях локалізації рецепторів, а також для аналізу визначення "зайнятості" рецепторів для сполук з афінністю до DA-рецепторів. Тому додатковою метою є забезпечення радіоактивно міченими сполуками за цим винаходом, які вважаються корисними РЕТ-лігандами. Додаткові цілі винаходу стануть очевидними при читанні цього опису. Таким чином, в одному аспекті цей винахід відноситься до сполук формули І: I, Де n=0,1; R1 і R2 незалежно вибрані з водню, С1-6 алканоїлу, фенілацетилу або бензоїлу, або де R1 і R2 об'єднані і утворюють метиленову (СН2) групу, карбонільну (С=О) групу або оксалільну (О=СС=О) групу; R3 вибраний з групи, що складається з водню, метилу, етилу, н-пропілу, циклопропілу, циклобутилу, алілу, пропаргілу, гідроксіетилу, 3-фторнропілу і 2-фторетилу, і їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, за умовою, що сполука не є одним з наступних рацематів: рацемічний-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідро-бензо[g]хінолін-6,7-діол, рацемічний-1-метил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагідро-бензо[g]хінолін-6,7-діол, рацемічний-1 етил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагідро-бензо [g] хінолін-6,7-діол, рацемічний-1-н-пропіл-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагідро-бензо [g] хінолін-6,7-діол. С1-6 алканоїльна група означає нерозгалужену або розгалужену алканоїльну групу, що містить від 1 до шести атомів вуглецю, приклади якої включають формільну групу, ацетилову групу, півалоїльну групу і тому подібне. У конкретному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І у вигляді суттєво чистого індивідуального енантіомера або індивідуального діастереомера. У іншому конкретному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І у вигляді суміші енантіомерів, суміші діастереомерів або суттєво чистого поліморфу. У конкретному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, які мають транс-сконденсовані кільцеві системи. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули I, які мають цис-сконденсовані кільцеві системи. У варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, для яких n=0. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, для яких n=1. У окремих варіантах здійснення винаходу сполука є вибраною з однієї з конкретних сполук, описаних в "Експериментальній частині". 3 UA 98804 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У конкретному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де Rз вибраний з групи, що складається з водню, метилу, етилу, н-пропілу, алілу і пропаргілу. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де Rз вибраний з групи, що складається з циклопропілу, циклобутилу і гідроксіетилу. У конкретному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де n=1, і які додатково характеризуються тим, що вони є суттєво чистими (4aR,10aR)-енантіомерами. Винахід додатково відноситься до сполук формули І, де R1 і R2 обидва являють собою водень, а Rз вибраний з групи, що складається з водню, метилу, етилу і н-пропілу. Винахід також відноситься до сполук формули І, де R1 і R2 об'єднані і утворюють метиленову (СН2) групу, a R3 вибраний з групи, що складається з водню, метилу, етилу і н-пропілу, такої як метил і н-пропіл. У окремих варіантах здійснення винаходу сполука є вибраною з однієї з наступних конкретних сполук: транс-1-метил-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензо[f]індол-5,6-діол, цис-1-метил-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензо[f]індол-5,6-діол, транс-1-н-пропіл-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензо[f]індол-5,6-діол, цис-1-н-пропіл-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензо [f]індол-5,6-діол, (4aR,10aR)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діол, (4aS,10aS)-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діол, (4aR,10aR)-1-метил-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діол, (4aS,10aS)-1-метил-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діол, (4aR,10aR)-1-етил-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діол, (4aS,10aS)-1-етил-1,2,3,4,4a,5,10,10a-октагідробензо[g]xінолiн-6,7-дioл, (4aR,10aR)-1-н-пропіл-1,2,3,4,4a,5,10,10a-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діол, (4aS,10aS)-1-н-пропіл-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діол, (4aR,10aR)-1-(2-гідроксіетил)-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діол, (4aR,10aR)-1-аліл-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діол, (4aR,10aR)-1-проп-2-ініл-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діол, (4aR,10aR)-1-циклопропіл-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-6,7-діол, (4aR,10aR)-1-циклобутил-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагідробснзо[g]хінолін-6,7-діол, (6aR,10aR)-6,6a,7,8,9,10,10a,11-октагідро-1,3-діокса-7-аза-циклопента[а]антрацен, (6aR,10aR)-7-метил-6,6a,7,8,9,10,10a,11-октагідро-1,3-діокса-7-азациклопента[а] антрацен, (6aR,10aR)-7-етил-6,6a,7,8,9,10,10a,11-октагідро-1,3-діокса-7-аза-циклопента[а] антрацен, (6aR,10aR)-7-н-пропіл-6,6a,7,8,9,10,10а, 11-октагідро-1,3-діокса-7-азациклопента[а]антрацен, (4aR,10aR)-7-aцeтoкcи-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oктaгiдpoбeнзo[g]xiнoлін-6-iлoвий естер оцтової кислоти, (4aS,10аS)-7-ацетокси-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагідробензо[g]xiнoлiн-6-iлoвий естер оцтової кислоти, (4aR,10аR)-7(2,2-диметилпропіонілокси)-1-метил-1,2,3,4,4а,5,10,10аоктагідробeнзo[g]xiнoлiн-6-іловий естер 2,2-диметилпропіонової кислоти, (4aS,10aS)-6-aцетокси-1-метил-1,2,3,4,4a,5,10,10a-октагідробензо[g]xiнолін-7-іловий естер оцтової кислоти, (4aS,10аS)-6-ацетоксі-1-етил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагідробензо[g]хінолін-7-іловий естер оцтової кислоти, (4aR,10aR)-7-(2,2-димeтилпpoпioнiлoкcи)-1-н-пропіл-1,2,3,4,4а,5,10,10аоктагідробензо[g]xiнолін-6-iловий естер 2,2-диметилпропіонової кислоти або їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей. У одному аспекті, цей винахід відноситься до радіоактивно мічених сполук формули І і до їх застосування в різних біологічних тестах, таких як РЕТ-дослідження, дослідження зв'язування in vivo і тести in vitro. У додатковому аспекті, цей винахід забезпечує застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі як лікарського засобу. Сполука формули І, або у вигляді вільної основи, або у вигляді фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі, або у вигляді фармацевтичної композиції може вводитися будь-яким придатним способом, наприклад, перорально, букально, сублінгвально, неперорально або парентерально, і сполука може бути представлена у вигляді будь-якої придатної форми для такого введення, наприклад, для перорального введення - у формі пігулок, капсул, порошків, сиропів, розчинів або дисперсій, для неперорального введення - у формі, наприклад, трансдермальних пластирів, або для парентерального введення - у формі дисперсій або 4 UA 98804 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розчинів для ін'єкції. У одному варіанті здійснення сполука формули І вводиться у формі твердої фармацевтичної субстанції, зручно у вигляді пігулки або капсули. Сполуки формули І утворюють фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі з широким колом органічних і неорганічних кислот. Такі солі також є частиною даного винаходу. Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі сполуки формули І утворюються з фармацевтично прийнятної кислоти, що добре відомо в даній галузі техніки. Такі солі включають фармацевтично прийнятні солі, перелічені в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 219 (1977), і вони відомі фахівцеві. Типові неорганічні кислоти, використовувані для утворення таких солей, включають хлористоводневу, бромистоводневу, йодистоводневу, азотну, сірчану, фосфорну, гіпофосфорну, метафосфорну, пірофосфорну і тому подібну кислоти. Солі, одержані з органічних кислот, таких як аліфатичні моно- і дикарбонові кислоти, фенілзаміщені алканові кислоти, гідроксіалканові і гідроксіалкандіові кислоти, ароматичні кислоти, аліфатичні і ароматичні сульфонові кислоти, можуть також застосовуватися. Такі фармацевтично прийнятні солі, таким чином, включають хлорид, бромід, йодид, нітрат, ацетат, фенілацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динітробензоат, гідроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, ізобутират, фенілбутират гідроксибутират, бутин-1,4-дикарбоксилат, гексин-1,4-дикарбоксилат, капрат, каприлат, цинамат, цитрат, форміат, фумарат, гліколят, гептаноат, гіппурат, лактат, малат, малеат, гідроксималеат, малонат, манделат, мезилат, нікотинат, ізонікотинат, оксалат, фталат, терефталат, пропіолат, пропіонат, фенілпропіонат, саліцилат, себакат, сукцинат, суберат, бензолсульфонат, п-бромбензолсульфонат, хлорбензолсульфонат, етилсульфонат, 2гідроксіетилсульфонат, метилсульфонат, нафтален-1-сульфонат, нафтален-2-сульфонат, нафтален-1,5-сульфонат, п-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат і тому подібні. Способи одержання твердих фармацевтичних препаратів також добре відомі в даній галузі техніки. Пігулки можуть, таким чином, бути одержані шляхом змішування активного компоненту з традиційними ад'ювантами, наповнювачами і розріджувачами і наступного пресування суміші у відповідній таблетувальній машині. Приклади ад'ювантів, наповнювачів і розріджувачів включають мікрокристалічну целюлозу, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, лактозу, маніт, сорбіт, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, камедь і тому подібне. Може також застосовуватися будь-який інший ад'ювант або добавка, такі як барвники, ароматизатори, консерванти тощо, за умовою, що вони сумісні з активними компонентами. Зокрема, таблетована лікарська форма за винаходом може бути одержана прямим пресуванням сполуки формули І в суміші з традиційними ад'ювантами і розріджувачами. Альтернативно, для пресування в пігулки може використовуватися одержаний шляхом вологого гранулювання або шляхом гранулювання з розплаву гранулят сполуки формули І, необов'язково в суміші з традиційними ад'ювантами або розріджувачами. Розчини сполуки формули І для ін'єкцій можуть бути одержані шляхом розчинення активного компоненту і можливих добавок в частині розчинника для ін'єкцій, переважно стерильній воді, доведення розчину до бажаного об'єму, стерилізації розчину і заповнення відповідних ампул або судин. Може бути додана будь-яка відповідна добавка, традиційно вживана в цій галузі техніки, така як агенти ізотонічності, консерванти, антиоксиданти, агенти, що підвищують розчинність, тощо. Альтернативно, активний компонент, наприклад, у вигляді вільної основи може бути розчинений в легкотравному або нелегкотравному маслі, їх суміші або подібному, щоб приготувати депо-форми для внутрішньом'язового введення, здатні вивільняти активний компонент протягом тривалого періоду часу. Фармацевтичні склади сполуки формули І, які використовуються при трансдермальному застосуванні, такі як трансдермальні пластири, можуть необов'язково містити активатори проникнення, сприяючі перенесенню активного компоненту через шкіру. Відповідно до другого аспекту, цей винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивні солі і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів і ексципієнтів. У конкретному варіанті здійснення винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі, де R1 і R2 обидва являють собою водень, a R3 вибраний з групи, що складається з водню, метилу, етилу і н-пропілу, для неперорального введення, такого як трансдермальне, назальне, букальне, внутрішньом'язове або підшкірне введення. У додатковому аспекті, цей винахід охоплює застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для приготування лікарського засобу для лікування нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Паркінсона і хвороба Хантінгтона. 5 UA 98804 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У додатковому аспекті, цей винахід охоплює застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для приготування лікарського засобу для лікування психозів, імпотенції, ниркової недостатності, серцевої недостатності або гіпертонії. У іншому аспекті, цей винахід забезпечує застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для виробництва лікарського засобу для лікування когнітивного розладу у ссавця. У ще додатковому аспекті, цей винахід забезпечує застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для виробництва лікарського засобу для лікування синдрому неспокійних ніг (RLS) або синдрому періодичних рухів кінцівок (PLMD). У іншому аспекті, цей винахід забезпечує застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для виробництва лікарського засобу для лікування порушень рухів, бідності рухів, дискінетичних розладів, порушень ходи або інтенційного тремору у ссавця. У додатковому аспекті, цей винахід охоплює застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для лікування нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Паркінсона і хвороба Хантінгтона. У додатковому аспекті, цей винахід охоплює застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для лікування психозів, імпотенції, ниркової недостатності, серцевої недостатності або гіпертонії. У іншому аспекті, цей винахід забезпечує застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для лікування когнітивного розладу у ссавця. У ще додатковому аспекті, цей винахід забезпечує застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для лікування синдрому неспокійних ніг (RLS) або синдрому періодичних рухів кінцівок (PLMD). У іншому аспекті, цей винахід забезпечує застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для лікування порушень рухів, бідності рухів, дискінетичних розладів, порушення ходи або інтенційного тремору у ссавця. У окремих аспектах, цей винахід забезпечує застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для виробництва лікарських засобів, які призначені для перорального введення або для неперорального введення. Винахід також забезпечує спосіб лікування ссавця, страждаючого від нейродегенеративного розладу, такого як хвороба Паркінсона і хвороба Хантінгтона, який передбачає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. У іншому аспекті, цей винахід також забезпечує спосіб лікування ссавця, страждаючого від психозів, імпотенції, ниркової недостатності, серцевої недостатності або гіпертонії, який передбачає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. У додатковому аспекті, цей винахід забезпечує спосіб лікування ссавця, страждаючого від когнітивного розладу, який передбачає введення ссавцеві ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. Винахід також відноситься до способу лікування ссавця, страждаючого від синдрому неспокійних ніг (RLS) або синдрому періодичних рухів кінцівок (PLMD), який передбачає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятній адитивної солі. У окремих аспектах цей винахід також відноситься до способу лікування ссавця, страждаючого від порушень рухів, бідності рухів, дискінетичних розладів, порушення ходи або інтенційного тремору, який передбачає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. У конкретному варіанті здійснення винаходу ссавцем є людина. Терапевтично ефективна кількість сполуки формули І, розрахована у вигляді добової дози сполуки формули (І) вище у формі вільної основи, відповідно знаходиться між 0,01 і 125 мг/добу, доцільніше, між 0,05 і 100 мг/добу, наприклад, переважно між 0,1 і 50 мг/добу. У конкретному варіанті здійснення добова доза сполуки формули І складає між 1 і 10 мг/добу. У іншому варіанті здійснення добова доза сполуки формули І складає менше приблизно 1 мг/добу. У окремому варіанті здійснення добова доза сполуки формули І складає приблизно 0,1 мг/добу. 6 UA 98804 C2 5 10 15 20 У додатковому варіанті здійснення винахід забезпечує склад для перорального введення, що містить від 0,001 мг до 125 мг сполуки формули І. У додатковому варіанті здійснення винахід забезпечує склад для перорального введення, що містить від 0,001 мг до 0,1 мг сполуки формули І. У додатковому варіанті здійснення винахід забезпечує склад для перорального введення, що містить від 0,01 мг до 1 мг сполуки формули І. У додатковому варіанті здійснення винахід забезпечує склад для перорального введення, що містить від 0,1 мг до 10 мг сполуки формули І. Ілюстративний матеріал Фіг. 1: Крива залежності "доза-ефект" для залежної від концентрації стимуляції 2+ внутріклітинного вивільнення Са під впливом дофаміну в hD5-трансфектованих клітинах CHOGa16. Фіг. 2: Кристалічна структура сполуки прикладу 2d12. Абсолютну конфігурацію визначали на підставі аномального розсіювання "важкого" атома брому. Докладний опис винаходу Сполуки за цим винаходом мають два хіральні центри (позначені за допомогою * у формулі нижче) I Сполуки за винаходом, отже, можуть існувати в двох різних діастереомерних формах, цис- і транс-ізомерів, ці обидві форми входять до обсягу цього винаходу. Цис-форми сполук формули І 25 Транс-форми сполук формули І Кільцеві атоми сполуки за винаходом нумеруються таким чином: 7 UA 98804 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Діастереомерні форми, кожна, додатково мають дві енантіомерні форми, що означає, що сполуки формули І в основному існують у вигляді індивідуальних (R,R), (R,S), (S,S) і (S,R) енантіомерів. Було знайдено, що сполуки формули І поводяться як перорально активні аналоги апоморфіну, що робить їх потенційно придатними відносно лікування хвороби Паркінсона і інших захворювань/розладів, які позитивно відповідають на посилену дофамінергічну передачу. Конкретний приклад здійснення цього винаходу відноситься до застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної адитивної солі для поліпшення пізнавальної здатності у ссавця в стані когнітивного розладу, де стан пов'язаний з шизофренією. У іншому варіанті здійснення винаходу стан пов'язаний з хворобою Паркінсона. У іншому варіанті здійснення винаходу стан пов'язаний з деменцією, такою як СНІД-деменція. У іншому варіанті здійснення винаходу стан пов'язаний з тривожним розладом. У іншому варіанті здійснення винаходу стан пов'язаний з порушенням пам'яті, пов'язаним з віком. У іншому варіанті здійснення винаходу стан пов'язаний з депресією, включаючи велику депресію, зокрема у немолодих. У іншому варіанті здійснення винаходу стан пов'язаний із застосуванням бензодіазепінів. У іншому варіанті здійснення винаходу стан пов'язаний із застосуванням трициклічних антидепресантів. У іншому варіанті здійснення винаходу стан пов'язаний з хворобою Альцгеймера. У іншому варіанті здійснення винаходу стан пов'язаний з синдромом дефіциту уваги і гіперактивності (ADHD). У іншому варіанті здійснення винаходу стан пов'язаний з посттравматичним стресовим розладом (PTCD). У додатковому варіанті здійснення цей винахід відноситься до застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної адитивної солі для лікування дискінезії у ссавця. У іншому варіанті здійснення цей винахід відноситься до застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної адитивної солі для лікування ссавця, страждаючого від депресії, такої як велика депресія, біполярного розладу або тривоги. Згідно з цим винаходом, було виявлено, що викликає інтерес нейрофармакологічна відмінність між двома транс-енантіомерами недериватизованих катехоламінів формули І (R1 і R2 = Н), які були одержані в енантіомерно чистому вигляді за допомогою способу цього винаходу. Таким чином, було продемонстровано, що (4аR,10аR)-енантіомери є сильними подвійними D1/D2-агоністами із значеннями ЕС50
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюCatecholamine derivatives and pharmaceutical composition based thereon
Автори англійськоюJorgensen Morten, Bang-Andersen Benny, Puschl, Ask, Mork, Niels, Larsen, Jennifer, Wikstrom, Hakan, Vilhelm
Назва патенту російськоюКатехоламиновые производные и фармацевтическая композиция на их основе
Автори російськоюЙоргенсен Мортен, Банг-Андерсен Бенни, Пюшл Аск, Мьорк Нильс, Ларсен Дженифер, Викстрем Хокан Вильгельм
МПК / Мітки
МПК: C07D 221/08, A61K 31/4741, A61P 25/00, C07D 209/60
Мітки: похідні, композиція, основі, катехоламінові, фармацевтична
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/43-98804-katekholaminovi-pokhidni-ta-farmacevtichna-kompoziciya-na-kh-osnovi.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Катехоламінові похідні та фармацевтична композиція на їх основі</a>
Попередній патент: Спосіб виробництва “легких” гречаних зерен
Наступний патент: Туалетний змивний пристрій з випуском регульованої кількості активної речовини
Випадковий патент: Апарат для лікування захворювань суглобів, м'язів та сухожиль кисті руки