Похідні бензолу, спосіб їх отримання (варіанти) та фармацевтична композиція на їх основі
Номер патенту: 71959
Опубліковано: 17.01.2005
Автори: Ербер Жан-Марк, БУАЖЕГРЕН Робер, Поль Раймон, Буррі Мартін, Лер П'єр, Буррі Бернар, Нісато Діно, Верн'єр Жан Клод, Каселла П'єр
Формула / Реферат
1. Сполуки формули:
, (І)
де
А- група, вибрана з:
-C
C-, -СН=СН-, -СН2-СН2-,
n дорівнює 1 або 2;
Χ - атом гідрогену, хлору чи флуору, або метил чи метоксил;
Υ - атом гідрогену, або хлору чи флуору;
R1 - циклогексил, монозаміщений, дизаміщений, тризаміщений або тетразаміщений метилом; феніл, монозаміщений чи дизаміщений атомом флуору чи хлору, або метоксилом; циклогептил, трет-бутил, дициклопропілметил, дицикло[3.2.1]октаніл, 4-тетрагідропіраніл, 4-тетрагідротіопіраніл, або 1- чи 2-адамантил, або адамантан-2-ол; або R1 - феніл, слід розуміти, що у цьому випадку Χ та Υ не є гідрогеном;
R2 - атом гідрогену або (С1-С4)алкіл, як варіант, заміщений трифлуорметилом;
R3 - (С5-С7)циклоалкіл;
та адитивні солі цих сполук з фармацевтично прийнятними кислотами, а також їх сольвати та гідрати.
2. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що:
А- група, вибрана з:
-CC-,-СH=СН-, -СН2-СН2-,
n дорівнює 1 або 2;
Χ - атом гідрогену, хлору чи флуору, або метил чи метоксил;
Υ - атом гідрогену, або хлору чи флуору;
R1 - циклогексил, монозаміщений, дизаміщений, тризаміщений або тетразаміщений метилом; феніл, монозаміщений чи дизаміщений атомом флуору чи хлору, або метоксилом; циклогептил, трет-бутил, дициклопропілметил, дицикло[3.2.1]октаніл, 4-тетрагідропіраніл, 4-тетрагідротіопіраніл, або 1- чи 2-адамантил; або R1 - феніл, слід розуміти, що у цьому випадку Χ та Υ не є гідрогеном;
R2 - (С1-С4)алкіл, як варіант, заміщений трифлуорметилом;
R3 - (С5-С7)циклоалкіл;
та адитивні солі цих сполук з фармацевтично прийнятними кислотами, а також їх сольвати та гідрати.
3. Сполуки за пп. 1 чи 2, які відрізняються тим, що мають формулу:
, (І.1)
де:
А - група, вибрана з:
-CC-, -СН=СН-, -СН2-СН2-,
Х - атом гідрогену або хлору;
Υ - атом гідрогену або хлору;
R1 - циклогексил, монозаміщений, дизаміщений, тризаміщений або тетразаміщений метилом; феніл, заміщений атомом хлору, метоксилом або одним чи двома атомами флуору; трет-бутил або 1- чи 2-адамантил; або R1 - феніл, слід розуміти, що у цьому випадку Χ та Υ обидва є атомом хлору;
R2 - (С2-С3)алкіл;
та адитивні солі цих сполук з фармацевтично прийнятними кислотами, а також їх сольвати та гідрати.
4. Сполуки за будь-яким з пп. 1-3, які відрізняються тим, що група А являє собою групу -СН=СН- у Z-конфігурації.
5. Сполуки за будь-яким з пп. 1-4, які відрізняються тим, що група Χ являє собою атом хлору, а група Υ являє собою атом гідрогену чи хлору.
6. Сполуки за будь-яким з пп. 1-5, які відрізняються тим, що R1 - 3,3,5,5-тетраметилциклогексил чи 3,3-диметилциклогексил або 4,4-диметилциклогексил, феніл, монозаміщений чи дизаміщений атомом флуору, або заміщений у позиції 4 атомом хлору; або 1- чи 2-адамантил.
7. Сполуки за пунктом 1, які відрізняються тим, що їх вибрано з групи:
[(Z)-3-(4-адамантан-2-іл-3-хлорфеніл)пропен-2-іл]циклогексилетиламін;
[(Z)-3-(4-адамантан-2-ілфеніл)пропен-2-іл]циклогексилетиламін;
{(Z)-3-[4-(4,4-диметилциклогексил)-2-хлорфеніл]пропен-2-іл}циклогексилетиламін;
[(Z)-3-(4-адамантан-1-іл-3-хлорфеніл)пропен-2-іл]циклогексилетиламін;
[(Z)-3-(4-адамантан-2-іл-3,5-дихлорфеніл) пропен-2-іл]циклогексилетиламін;
[(Z)-3-(4-адамантан-2-іл-3,5-дихлорфеніл)пропен-2-іл]циклогексил-(2-метилетил)амін;
та їх солі з фармацевтично прийнятними кислотами, а також їх сольвати і гідрати.
8. Спосіб отримання сполуки за п. 1, в якій А - група -CC-, а n = 1, який відрізняється тим, що проводять реакцію Маніха між похідним фенілацетилену формули:
, (III)
де R1, X та Υ визначено для (І), формальдегідом та аміном (1) HNR2R3, де R2 та R3 визначено для (І).
9. Спосіб отримання сполуки за п. 1, в якій А - група -CC-, який відрізняється тим, що проводять сполучення Сузукі між сполукою формули:
, (Ia)
де Х, Υ, n, R2 та R3 визначено для (І), а Z - атом брому чи йоду, або трифлуорметансульфонат (OTf), та похідним бору (2) формули R1-B(OR)2, де R - атом гідрогену, алкіл або арил, у присутності основи та металевого каталізатора.
10. Спосіб отримання сполуки за п. 1, в якій А – група -CC-, а R1 - циклогексил, монозаміщений, дизаміщений, тризаміщений або тетразаміщений метилом; циклогептил, 4-тетрагідропіраніл, 4-тетрагідротіопіраніл або адамантил,
який відрізняється тим, що проводять сполучення між сполукою (Іа), де Ζ - атом йоду або брому, та кетоном (3), відповідним R1, що представлено 
, у присутності основи, з одержанням інтермедіату формули:
, (I’)
де Х, Υ, n, R2 та R3 визначено для (І); вказану сполуку (I’) далі відновлюють у селективних умовах.
11. Спосіб отримання сполук за п. 1, в якій А - група -CC-, який відрізняється тим, що реакцію сполучення проводять між аміном формули:
, (4)
де n, R2 та R3 визначено для (І) та сполукою формули:
, (III)
де R1, Χ та Υ визначено для (І), а Ζ - атом брому чи йоду, або трифлуорметилсульфонат (трифлат або OTf).
12. Спосіб отримання сполуки за п. 1, в якій А- група -СН=СН-, який відрізняється тим, що гідрування сполуки (І), в якій А - ацетиленова група -CC-, проводять воднем у момент виділення або у присутності циклогексену з отриманням етиленової сполуки (І) у формі суміші Z- та Е-ізомерів, або це гідрування проводять у присутності металевого каталізатора на підкладці з отриманням етиленової сполуки (І) у Z-формі, або альтернативно, сполуку (І), де А - ацетиленова група -CC-, піддають реакції з гідридом металу з отриманням етиленової сполуки (І) у Е-формі.
13. Спосіб отримання сполуки за п. 1, в якій А - група -CH2-CH2-, який відрізняється тим, що проводять гідрування сполуки (І), де А - група -СН=СН- або -CC-.
14. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким з пп. 1-7.
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що вона призначена для виготовлення медичного продукту для лікування станів, в яких бажано зменшити імунологічну активність, зокрема автоімунних станів.
16. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що вона призначена для виготовлення медичного продукту для боротьби з проліферацією ракових клітин.
17. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що вона призначена для виготовлення медичного продукту для лікування розладів серцевої частоти.
Текст
, , , , , , . . , , 6,7SKF-10,047, (+)-SKF-10,047 (W. R. Martin et al.., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1976,197, 517-532; B. R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984, 231, 539-544). (+), (+)-NANM, (-). , , , (+)-3-(3)-1(+)-3. ( . L. Largent et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1984, 81, 4983-4987). 4709094 , , -( , DTG. , DTG . Weber et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1986, 83. 8784-8788, (-) SKF-10,047 (+) 3-PPP . L. Largent et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. USA 1986, 238, 739-748. , . , , . . : 10,047 (+) 3 -1 -2-: -1 , . , , -1 -2 (+)-SKFDTG, . 461 986 : . (2)-[3-(3 -4 : , , Biological Chemistry 1997, 272 (43), 27 707-21115; Immunopharmacology and Immunotoxicology 1996, 18 (2), 179-191. , ( ) , . , , CYP 2D6. 1957 , . . 15 , ;. 450 (CYP) . 450 , , . Xenobiotica, 1986, 16, 367-378. , CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2CI9, CYP 2E1 CYP 3A4 . , CYP 3A4, CYP 2D6 CYP 2C9 ( ) 90% . , , , . , Pharmacol. Ther. 1991, 50, 235-238). 30 ). , , ( CYP 2CI9 CYP 2D6 4CYP 2D6 10% CYP 2D6). (Clin. ( , , , . , , . : , . , . , , , . , . , , CYP 2D6 . . , , , , . , . , , , : -, n XR1 1 -, 2; , , , 2-, 2 , , , [3,2,1] ; , , 4 , 4 ; , 1 , ( 1 X , , 4 ; ; ; 7 , " " . "( , 1 " 4 , 1-4 () : . : -, n 1 R1 -, 2; , , , 2-, 2 , , ; , , 4 , 4 , , 1 ; ; , , : , . : : -, -, XR1 2-, 2 ; ; , ; R2 - ( , , ; , 2 ; , 7 ; X , 4 5 , [3,2,1] , 1 ; ; , R1 R2 - ( R3 - ( . , , , , , , 2 ; , 5 ; ; , -2R1 R2 R3 - ( : R1 2 3 , , , , ; ; 1 ; , X , 2 ; ; , , () (I,1), , - . -, (Z) , . , ,aY , X , , . , , 3,3, 4,44; 1 , [(Z)-3-(4[(Z)-3-(4 : -2- -3-2 ; ; R1 - 3,3,5,5, ; . -2-2 , 2 {(Z)-3-[4-(4,4[(Z)-3-(4[(Z)-3-(4[(Z)-3-(4 )-2 -2 -1- -3-2- -3, 5-2i -3,5 ; -2- ] ) ; -2- ] -2 ; -(2 ; , . , [(Z)-3-(4 -2- -3,5, -2 , . , . () , ( ), . , , , , : , , , , , , , , , , , , , , . 2(1). , . , , , . () . , , () , , , , , C18 , , . () , , -14. , , , , . , () , , , , . , . , , " , , Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. and Wuts P.G.M., ed. John Wiley and Sons, 1991 and in Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. . () , . ( ), , : 1) -: a) n = 1, : b) R1, X , ( ), X, Y, n, R2 R3 (2) R1B(OR)2 ; c) , R1 , 4), ( ) HNR2R3, R2 : ( ), , , , 4 ( ); (OTf), , , , , ; , , (3), , X, , n, R2 d) , R R3 R1, , : R3 ( ); (I ) : , n, R2 R3 () R1, X : ( ), 2) - , -, ( ( ), OTf); -C C-, () Z , () Z , , ( ), () 3) – 2 2-, () 1 -. , 90° , , 1,2 , R1-B(OH)2. , (2) 80 1,4 , b . , II ( ), , , , , , . 1,2 , III. - OTf, , , , , -, ; , , , , . , Synth. Commun. 1981, 11 (7), 513-519 , , 80° 60° , , , , (2) , J. Org. Chem. 1993, 53 (8), 2201-2208. R1-B(OH)2 , , R1Br, , , . ( ), , , , (I ) 1995, hedron, , . , , , Id , , -80 -70° . () 51, 11043-11062, , , . , , , , , , , . , (III), , , , , , . , . . J. Org. Chem. 1993, 55, 7368-7376 , 1995, 1115-1116 Synthesis, 1987,981. ( ), Z , , , , ; , , , () , (DIBALH) . ( ), , , . ! , , 1998, 63, 1109-1118; Syn. Lett. – 2 2-, , , , . , "Catalytic Hydrogenation. Techniques and Applications in Organic Chemistry", Robert L. Augustine, 1965, Marcel Dekker, Inc. New York. (1), 1 : , , 1, = -C C-, a , , n, R1, R2 , , ' R3 (I), R , , , 'D, , (II) , . . : R1 , 1,4 ( ), , , , (IV) . : , R1 ( ), . , , , , , , , . -20° , -10° 2, , R1 , , , , Gazz. Chirn. Ital. (V). ( ), , (V) , 1,2. J. Chem, Soc. ( ) 1970, 2484-2488 10° , , Angew. Chem. Internal. Ed. 1963, 2, 98-99. (V) 1949, 79, 453-457 J. Am.. Chem. Soc. 1947, 69, 1651-1652. 2 , 2 (I ), , OTf, R , . R1-B(OR)2 (2), (Va) ( ) 40° . ( ). (Va) , , . (Vp), , ( ) (1 ). (V ), , , , , (I ) R1 - 4,4 ( ). 4 , : X = 3) 2, , , , (V). (V), X (V), . , X X = , , , (Va) . (Va) , 3, X ( ). , , 0° . , , = , 3: (VIII) . , , , n, R2 ( ) R3 ( ), a Z ( ). , OTf. ( ), , : = 1, : X , ( ), a Z R2, R3 n , : ( ), X ( ), , , ( ) HNR2R3; : ' OTf, , , Z , , , (4). , . (II) , (III) , , (III) , a Z' ( ). (4), , ,aZ . , . . (4) ( 30 (13), 1679-1682, 50° (III), , R1 (IX) Z" ( ) ( , n = 1) ( ) HNR2R3 a 3 , 80° . = OTf Tetrahedron Lett. 1989, : ( ), . : , , ( ) , ) : () (Va) (V). . X ( ), a Z , OTf, : , (IVa), , (IV) (II) (V) . , (IV). () , , -2. in vitro , De Haven-Hudkins et al., Life Science 1993, 53, 41-48. (+)-1. (0,3 ) 150 . 10 . [3 ]. , , 0,1 100 . 50 -2in vitro [3H]-DTG, R. Paul et al. Journal of Neuroimmunoiogy 1994, 52, 2 [3H]-DTG 90 20° . 10 DTG . , 3 -1 -(+)-3 37° , 0,5 -) 3 . -(+) . , 133-192. (1 , [3H]-DTG. 1. . D -2 1 500 . , ( 90% ) , SEB LPS Sigma Chemical Co(St Louis, MO). SEB " limulus amoebocyte" Bioproduct, Waikersville, MD). ; 5% 0,00029% , 5% Tween 80 . Balb/C 6-8 , (France) C57BL/6 B6D2F1 8 , (Domaine des Oncins, BP 0109, 69592 L'Arbresle Cedex, France). :5 LPS (10 ) 1 . 1 30 LPS. , -80° . TNF11-10 ELISA (Genzyme, Cambridge). . : 10 . Staphylococcus , Sigma St. Louis, ), 10 (20 , ). 48 . GVH ( ): B6D2F1 (H2b x H2d) . b C57BL/6 ( 2 ) GVH. , GVH. I Charles River IFFA CREDO 30 30 , SEB D( 4 ) 7,5 107 : / : PS= 1 1 PS: 100 . : ( , ) 2% , 2 , 100 Balb/C. . 15 (RPM.I 1640 , 100 L PIPES), , 6 1°6 , (Falcon, Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ), . : 95% + 5% 4 2) 6,6. 95%. , ./ , , 962 .2 . SEB. 37° (Amersham, Les Ullis, France) 4 (Filtermat A, Wallac, Turku, Finland), (Pharmacia LKB, Piscataway, NJ). (Betaplate, Pharmacia LKB). , . 2. . MDA/MB231 ( MDA/MB231 in vitro Laboratories, Grand Island, NY) 10% , 100 ./ 100 ): (Gibco , 1 . 2 105 RPMI 1640 10 (Sigma) 10 (Sigma), 96(Falcon, Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ). . 37° : 95% + 5% 4 . 2 2) (Amersham, Les Ullis, France). 24 , -EDTA (Gibco) (Filtermat A, Wailac, Turku, Finland), (Pharmacia LKB, Piscataway, NJ). (Betaplate, Pharmacia LKB). 3. , . . Sprague Dawley 250-300 . IFFA CREDO. : 4 (UAR). . , Manning et al. (Circ. Res. 1984, 55, 545-548) Kane et al. (Br. J. Pharmacol. 1984, 82, 349-357), .) 60 , ). ( ) . ; 4(ECG), D1I (Gould ES1000 Astromed 7400). , . , , . , . 37° . , 75% PEG-400 5 . 0,1 /100 . . , 0,6% , 2 . 1 /100 . . ECG ( 10 ), (Lambeth, Cardiovasc. Res., 1988, 22, 447-455): (VES), \/), , VT 4- VES, (VF), . , ( ). 4-10 . . , , VF. , VT VES . CYP 2D6 in vitro . : , 20 i, i . CYP 2D6 . , (NADPH) , 20 CYP 2D6. CYP2D6, i , , , , . , -450 (GENTEST Corp.). 1 , , , 24 II. CYP 2D6. J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 321-332. : NADPH ( ), , . , CYP 2D6 . , ( 10% ). , , , 24 . CYP 2D6 , . , CYP 2D6 . , . , , , , , . , , : , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ( , , , , , , , , , , , , ), , , , , , ( , , , , , , , , ), , , , , , , , , . , . . , , , , , , , , , , , , , , , , . , , , , , , , . , , . , . , , , , , . , , . . , , , , , , , , , ), , , , , , , , . , , , , , , , . , , . , 15 0,2 . 10 10-1500 . 25 , -375 -300 , 25 -75 1-5 , . , , . , , , , , , , , , , , . . , , , , . , , . , , , , , , . , , , . , , ( , , ). , , , , , () , , . , , , , . , , . Micro-kofler. , , s= 200 , ; m =() . ;d= ;t= ;q= . : 1 -4-(1,1= = ; = Br; P = 19,905 1-(4 1(Vp): : , V 3 , 101,4 , 0/22 6 19,9 . 1% . , . IVp ; = 96%; . = 82° ( 0,03 ). 2 4,4) 4,4 , -2 3,1 81 88 2 450 -3 -2 , 13 . , . . 31,1 b) 31,1 4,41,6 5% . 3 4-3,5a) N-(3,5200 ; -2 . = 78° ( 100 . , 22 ). 5 ,1 100 3,5 3000 , , 12 , 182° . b) N-(421,3 34 1000 -3,582 6 420 50° . 5 84,86 N-(3,5 12 220 120° , 5 , ( 50% ) 670 12 , -3,5 , , , 5° . 230 70 15 160° .= . = 224° . c) 4-3,5202 N-(4-3,5 d) 100 4 , , , 3000 90 . 280 160° . = 132° . 125 , 90 29 . 200 1 . . . 1 ) , . : 10,5 (s, 1 ); 7,0 (s, 2 ). 4/6 ( 4 1 -[4-(1 27,5 -3,3,5,5 , V.I 1,6 -78° ( Vp) 100 6,92 . 10 1 3,3,5,5 20 20 -78° 1 140 , . . , , , , . , 95/5 ( = 88%; . = 135° . 1-[4-( -3,3 ) ; : , 1-[4-( -2 1-[4-( -4-(1,12 . , V',2 V',3 -3,3 , V',4 5 1-[4-(3,3,5,5 , 38,1 V.I 45 { 40,45 V ) 56,21 35° . . 40 39,4 1-[4-( 230 -3,3,5,5 40° . , 29,4 2 . 4 . , . , 95/5 ( ) , = 68%; . = 54° . : 1-[4-(3,3 1-[4-( , -2 , 6 1-[4-(4,4a) 1-[4-(1,1328 1,6 V,2 V,3 , VI,1 ]-4, 4-78° 1100 . 66 4,41 , 117 1-78° 210 -4-(1,12 , -78° . . . =88° . b) 99,32 1-[4-(1,1 ]-4,4 500 300 ; 151 . 600 102 , 65° , 12 , 30° . 47 300 . . , 99/1 ( ) . 7 1-[4-(4,4 , V,4 )1-(1,1 )-4-(4,4 136,13 1-[4-(4,412 -1 13 { 0,5 VI, 1} 250 . (PTSA) 50% . . . b) ) 250 . 3 5% , . 12 , 1 -[3 , 8 -4-(3,3,5,5 99/1 ( ) ; , 40,25 V,5 0° , 5 1-[4-(3,3,5,5 1,565, , ) 2 . = 60° . { 350 V.I), 0° . (d = 17,1 -78° ), , . , . , 7/3 ( ) ; : , 1-[3,6 1-[3 V,6 -4-(3,3,5,5 , -4-(3,3 , V,5, : , V,8 1-(3-4-6 , V,9 V,8: R1 = = 3- , = 3)3, 1 : 7,8 (s, 1 ); 7,7 (d, 1 ); 7,5 (d, 1 ); 2,5 (s, 3 ); 1,4 (s, 9 ). 1-(3,5-4, V,10 1-[3 -(4,4 V,7 , V,11 = 74%; . = 64° . 1-[3,5-4-(3,3,5,5 9 1-[(3-4VII,1:X = 3-CI;Y = H 167 , 45° , , VII.1 63,5 167 48 , , 300 90/10 ( . = 07° . ; -2 500 1,2 . . VI 1.1 10 20 2-1200 1,2 , ) . (4,1) 80% 3 30,3 50° 29,7 80° 6 . , V.I . 1 : 3,3 (s, 2 ); 3,0 (s, 1 ); 2,5 (q, 2 ); 2,4 ( , 1 ); 1,8-1,1 ( , 10 ); 1,0 (t, 3 ). : -2, 4,2 -2, 4,3 11 -3, . (4,4) a) -3- (474,8 36 80° . 15° , 25 -3- -1. 12 , 70 15° , , . . 1 : 7,8 (d, 2H); 7,4 (d, 2H); 4,0 (t, 2H); 3,8 (s, 1H); 2,5 (t, 2H); 2,4 (s, 3 ) b) 57,9 , ), 21,7 35,7 100 12 . . . ; . = 92-94° ( 13 ). 12 4-2, Va,1 26,2 0° 26,7 1-[(3-4( VII, 1) 700 . 0° 36 , 0,1 . , . , 95/5 ( ) . 1 : 8,2 (s, 1 ); 8,0 (d, 1H); 7,8 (d, 1H). : 4-2,6, Va,2 (Va,2): = 3- ; = 6- ; = OTf 1 :8,2( , 2 ); 2,6(8, 3 ). 4-2, 4-2. (llla.l): X = 3-CI; = 1 : 8,1 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,6 (d, 1H). 13 2-4-[3-( -1, la.I . 2,14 -2 ( VII,1} . ), 0,06 [ 12 , 4 4 , 10 0,413 VI. . 12 2 . . , 100/0 1 99/1 ( -320 , ). ; = 76% : 7,8 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 3,6 (s, 2H); 2,6 (q, 2K); 2,4 (m, 1H); 1,9-1,1 (m,10H);0,9(t,3H). 1-[3 14 -4-(4 19,7 4,2 5,51 , V.12 -2 ( ), 10 84,5 , 17,9 4, 591 8 . 60° 12 , 200 . . 1 , 97/3 ( ) : 8,0 (s, 1 ); 7,9 (d, 1 ); 7,5 ( , 3 ); 7,3 ( , 2 ); 2,6 (s, 3 ). V, 13—V, 17 1 : 1 1-(2,6 -4 1-(2,6 3 , -4' 15 -3-[3 ; = 94%. V,18 -4 , V.I 9 -4-(3,3,5,5 , 3,51 IV,1 -5° 2 5 3,72 20 30 . [ 20 2,84 50 3,92 V,6) 12 10 . . , 1-[3 -4-(3,3,5,5 , 50 , . , 97/3 ( ) . 1 : 10,2 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 6,6 (d, 1H); 3,4 (m, 1H); 1,5 ( , 2 ); 1,3 ( , 4 ); 1,1 (s, 6H); 0,9 (s, 6H). IV,2-IV, 17 2-3 : 3 16 -4-(3,3,5,5 , 5,3 150 . 80 1,4 ,1. , . 15 3 3-[3 -4-(3,3,5,5 ( . 1 IV, 1) 130 1,4, . 1 , . , ; = 80%. : 7,5 (s, 1 ); 7,3 ( , 2 ); 4,2 (s, 1 ); 3,2 ( , 1 ); 1,4 ( , 2 ); 1,2 ( , 4 ); 1,0 (s, 6 ); 0,9 (s, 6H). 11,2-11,15 4 5 : \ 17 3,591,5 , -78° 1 2,1 20 1-78° 1 . 200 -3,5 300 -78° . , . 1 7,4( , 3 );7,2( , 2 ). 18 4-3, (Va,3); X = 3-CI; = ; = Br Va. 3 . 12 1 . . 14,2 100 4600 (-75 ) 250 . 0° 133,34 0° , 28,3 2 0° . 12 . , , . 19 3-3-(4-3(IVa.l): = 3- ; = ; 15,08 ; , IVa.l 3° 200 6° . 30 40 . = 80° . = Br 16 Va,3) = 57%; . 18,9 50 13,4 412 . , ( -3 30 , , . ; [3-(4 )140 20 -3 -2 -2 = 87%; , . = 134° . ,2. -4, , 80° . 17,5 330 2300 -3-(4 230 -380° . . . , 120 1,4400 1,4/1,4 . b) [3-(4 -336% . II. ) -2 . 10,36 400 0,54 4 . , , ) 1,2 99/1 ( . . , . 1 : 7,7 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 3,5 (s, 2H); 2,6 (q, 2H); 2,4 (m, 1H); 1,8-1,1 ( , 10 ); 0,9 (t, 3 ). 21 2-4-(4,4, ,1 a) 2-4-(1-4,4100 1,6 -78° 15,1 4-2150 -78° 1 . 10,1 4,4( 3,1} -78° 30 , 12 . 1 . . , , 98/2 90/10 ( ). 11,8 . 1 : (s, 1 ); 7,2(d, 2H); 6,9(d, 2H); 4,5 (s, 1H); 1,9-1,1 (m, 8H); 0,9 (s, 6H) b) 50 1 57% 11,8 2-4-(1-4,4200 . 3 . 40% , . . , 95/5 ( ) . 1 : 9,8 (s, 1 ); 7,1 (s, 1 ); 7 (d, 1 ); 6,9 (d, 1 ); 1,9 ( , 1 ); 1,6-1,2 ( , 8 ); 0,9 (s, 6H) ,2- ,4 : 4-( -2- )-3,5, ,2, -21 : 10,1 (s, 1H); 6,8 (s, 2 ); 3,4 (s, 1H); 2,4 (s, 2H); 2,3-1,4 (m, 12H) 4-( -2, ,3 1 : 9,1 (s, 1H); 7,1 (d, 2H); 6,7 (d, 2H); 2,8 (s, 1H); 2,4 (s, 2H); 1,9-1,4 (m, 12H) 4-( -2- )-3, IX,4 1 : 9,8 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 6,9 (d, 1H); 2,8 (s, 1H); 2,3 (m, 2H); 1,9 ( , 5 ); 1,7( , 35 );1,5( ,2 ) 22 4-( -4, IX,5 a) 4-(3,6-4 , 12,7 48,1 4 150 -40° 100 18 . 1 1,6 . , . , , 90/10 80/20 ( ). : 9,4 (s, 1 ); 7,2 (d, 1H); 6,7 (d, 1H); 6,0 (t, 1H); 4,1 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 2,4 (t, 2H) b) 5,5 4-(3,6-4550 10% 100 , 3 . . 1 : 9,1 (s, 1 ); 7 (d, 2 ); 6,6 (d, 2 ); 3,9 ( , 2 ); 3,4 ( , 2 ); 2,6 ( , 1 ); 1,6 ( , 4 ) : 4-(4,4, ,6 : 9 (s, 1 ); 7 (d, 2 ); 6,7 (d, 2 ); 2,2 ( , 1 ); 1,6-1,2 ( , 8 ); 0,9 (s, 6H) 23 4-( -2- )-3,5, IX,7 ) 2-(2,6-4 -24-3,5, 22 ). b) 19 , , 200 200 . , /N 1 3. . . 24 2-4-(4,4, 8,2 5° 9,7 2-4-(4, 4( IX, 1) 60 0° 30 12 . . . . , , 100/0 99/1 ( ). 15 . 1 : 7,7 (s, 1 ); 7,5 (d, 1 ); 7,4 (d, 1 ); 2,5 (m, 1 ); 1,6-1,2 (m, 8 ); 0,92 (s, 3 ); 0,86 (s, 3 ). III. 2-111,7 : 4-( -2- )-3,5, III,2 1 : 7,7 (d, 1H); 7,6 (d, 1H); 3,6 (m, 1H); 3,0-1,0 (m, 14 ) 4-( -2,) ,3 1 : 7,5 (d, 2H); 7,4 (d, 2H); 3,0 (s, 1H); 2,4 (s, 2H); 1,9 (m, 5H); 1,8-1,5 (m, 7H) 4-( -2- )-3, III. 4 1 : 7,6-7,4 (m, 3 ); 3,0 (s, 1 ); 2,4 (m, 2 ); 1,9 (m, 5H); 1,8-1,4 (m, 7H) 4-( -1, ,5 1 : 7,5 (d, 2 ); 7,3 (d, 2 ); 2,1 (m, 3 ); 1,8 (m, 25 6 ); 1,7 (m, 6H) 4-( -4, III,6 1 : 7,4 (s, 4 ); 3,9 ( , 2 ); 3-4 (m, 2 ); 2,8 ( , 1 ); 1,7 ( , 4 ) 4-(4,4, III,7 1 : 7,4-7,3 (m, 4 ); 2,6 ( , 1 ); 1,6-1,2 ( , 8 ); 0,93 (s, 3 ); 0,90 (s, 3 ) , , 1 ( ), 1 : = 1, [3-(4 8,6 -2 -2 36% 11,2 100 2 2-(4 ( II,3) 0,58 II 2 , . ; 2-12 . = 124° ( ,0,5 2 ). . 2 . (3-[4-(3,3,5,5 -2 1,2 . 400 1,2 16 3 . (a) 1H : 7,4 (m, 2H); 7,3 (d, 1H); 3,6 (s, 2H); 3,4 (m, 1H); 2,8 (m, 1H); 2,6 (q, 2H); 1,3-0,9 (m, 27H) 12 [3-(2,6-4-2. . = 205° ( 13 ). 7, 3,4 2325 3-(2-4-[3-( -3' -4 -2 ] . -1 ( , 2,2 10,4 , 0,68 ), 1,23 , 15 , 0,7 4 , , , 99/1 ( ) . . ; 14 15 : . = 130° ( -0,2 2 ). )2-{2 -4-[3-( [3-(4 -1-230,5 15% -3, 17,5 [3-(4 -3 ) -21 -75° 30 -2 , 1 -75° 200 -75° 2 . 100 7,51 -75° . -21 . , . , , 100/0 99/1 ( ). . b) 9,78 11,12 6,63 25 3 2 80° , , 50 25 30° . , 5,12 2,99 , , . , , . , , 92,5/7,5 ( ; 97/3 ( ) . = 110° ( -0,3 ) . 2 ). 17 {3-[4-(4,4 )-2 1,42 ( 0,19 -2 , )-2 4,1), 15 [4-(4,4, 3,4 , ( 200 12 8,03 100 . . , 95/5 1 90/10 ( -2III. ), ). , . . . : 11 (s, 11 ); 7,6-7,4 ( , 2 ); 7,3 (d/ 1 ); 4,3 (s, 2 ); 3,2 ( , 2 ); 1,5 ( , 1 ); 2,2-1,1 ( , 22 ); 0,9 (d, 6H). 18-28 : 18 [4-(4-2- -1,2) -3 ) 4 , (J.Am.Chem.Soc, 1926, 48, 3129 -3 .; ° , 26 27 2 3 28 3 17, 1 10,3 (s, 1 ); 7,4 ( , 4 ); 4,3 (s, 2 ); 3,8 ( , 1 ); 2,4 (s, 2 ); 2,1-1,1 ( , 30 ) 0,4(8, 1 ); 7,6 (d,1H); 7,5 (S.1H); 7,4 (d,1H); 4,4 (s,2H);·3,8 ( , 1 ); 3,4 ( , ); 2,9 (s, 1H); 2,4 (s, 2H); 2,1-1,2 ( , 28 ) 10,3(s, 1H); 7,6 (s,2H); 4,3 (s,2H); 3,5-1,0 ( , 32 ) 29 {(Z)-3-[3 -4-(3,3,5,5 3 -2-i 50 3 ). 0,3 , 3,5% 95/5 ( ) , , . . 83%; . . =158° ( 0,1 2 ). 30-54 29 : (a) , : 50 . 0,26 50° , . 15 (b) ; . . = 158° ( 100 ). : ; . = 104° ( . = 166° ( ) ) (a) (b) + : 392,4 ( + ); 251,3 135,3 44, 4,2 53 [(Z)-3-(2,6 -4 -2 . 54 [(Z)-4-(4 . = 178° -2- -3 -3 ), 13 ) 3129 , 44: 4 -3 (J.Am.Chem.Soc, 1926, 48, (b), 4 -2,6 (J. Am. Chem. Soc1933, 55,2125-2126) 64 {( )-3-[3 24,3 -4-(3,3,5,5 1 4 4 -2 . (DIBALH) . 40 40° 1 7. , , . . ; 65-67 , = 169° ( , -0,2 64. 2 ). 65 {( )-3-[4-(3,3,5,5 -2 . 66 {( )-3-[4-(2 -2 67 {( )-3-[4-(2 )-3,5 -2 68 {3-[3 -4-(3,3,5,5 3 0,4 10% 50 . , , 97/3 ( ) . . . = 154° ). 69-78 : ; 77 [3-(2,6 -4 {-3-[4-(2 )-3,5 78
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюBenzene derivatives, a method for the preparation thereof (variants) and a pharmaceutical composition based thereon
Автори англійськоюBourrie Bernard, Pol Rajmon
Назва патенту російськоюПроизводные бензола, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
Автори російськоюБурри Бернар, Поль Раймон
МПК / Мітки
МПК: A61P 37/06, A61K 31/135, A61P 9/00, C07D 309/04, A61P 35/00, A61P 9/06, A61P 37/00, C07C 217/54, C07C 213/00, C07C 209/60, C07C 211/41, A61K 31/351, C07C 215/00, C07B 61/00, A61P 43/00, C07C 211/40, C07C 209/68
Мітки: спосіб, похідні, варіанти, фармацевтична, композиція, бензолу, основі, отримання
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/25-71959-pokhidni-benzolu-sposib-kh-otrimannya-varianti-ta-farmacevtichna-kompoziciya-na-kh-osnovi.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні бензолу, спосіб їх отримання (варіанти) та фармацевтична композиція на їх основі</a>
Похідні 8-азабіцикло[3.2.1]окт-2-ену, спосіб їх отримання (варіанти) та фармацевтична композиція на їх основі
Номер патенту: 68347
Опубліковано: 16.08.2004
Автори: Ольсен Гуннар М., Нільсен Сімон Фельдбек, Петерс Дан, Нільсен Ельсабет Остергор
МПК: C07D 451/02, A61K 31/46
Мітки: спосіб, отримання, фармацевтична, 8-азабіцикло[3.2.1]окт-2-ену, варіанти, основі, композиція, похідні
Формула / Реферат:
1.Похідне 8-азабіцикло[3.2.1]окт-2-ену формули I,деR - гідроген, С1-6 алкіл або С 2-6 алкеніл, або бензил, аR1 - піридил, тіазоліл, тієніл або фурильна група, в якій моноциклічний гетероарил може бути необов’язково одно- або багаторазово заміщений замісниками, вибраними з групи, яку складають алкіл, алкоксил, галоген, CF3, OCF3, CN та нітрогрупа, абохінолініл, бензофурил, бензотієніл, бензотіазоліл,...
2,4,4-тризаміщені похідні 1,3-діоксолану як антифунгіциди, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція на їх основі (варіанти)
Номер патенту: 71543
Опубліковано: 15.12.2004
Автори: Меєрпоель Лєвен, Оддс Франк Кристофер, Хеєрес Ян, Ван-Ден Босше Хьюго Флорент Адольф, Ван Дер Векен Льюіс Йозеф Елізабет
МПК: A61K 31/496, A61K 31/41, C07D 405/14, A61K 31/10, C07D 405/12
Мітки: похідні, основі, антифунгіциди, 1,3-діоксолану, спосіб, варіанти, отримання, композиція, 2,4,4-тризаміщені, фармацевтична
Формула / Реферат:
1. 2,4,4-тризаміщені похідні 1,3-діоксолану формули (І),їх N-оксиди, їх фармацевтично прийнятні солі або їх стереохімічна ізомерна форма, де n дорівнює нулю, 1, 2 чи 3; X означає N чи СН; кожне R1 незалежно означає галоген, нітрогрупу, ціаногрупу, аміногрупу, гідроксигрупу, С1-4алкіл, С1-4алкілоксигрупу або трифторметильну групу; R2 означає водень, С3-7 алкеніл, С3-7алкініл, арил;...
Алкіламінозаміщені похідні бензодіоксану, бензофурану або бензопірану для релаксації фундального відділу шлунка, спосіб їх отримання (варіанти) та фармацевтична композиція на їх основі
Номер патенту: 70308
Опубліковано: 15.10.2004
Автори: Фершуерен Вім Гастон, де Брюйн Марк Франс Леопольд, Шровен Марк Франсіс Жозефін, Вігерінк Піт Том Берт Пауль
МПК: A61P 43/00, A61P 1/00, C07D 405/14, A61K 31/506, A61K 31/4166, C07D 405/12, C07D 417/12, A61K 31/443, A61K 31/454
Мітки: отримання, похідні, основі, фармацевтична, варіанти, композиція, алкіламінозаміщені, спосіб, бензодіоксану, шлунка, фундального, відділу, бензопірану, бензофурану, релаксації
Формула / Реферат:
1. Алкіламінозаміщені похідні бензодіоксану, бензофурану або бензопірану формули (І) ,їх стереохімічно ізомерна форма, їх N-оксидна форма або їх фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль, деAlk1 означає С1-4-алкілкарбоніл, С1-4-алкілкарбоніл-С1-4-алкіл, карбоніл, карбоніл-С1-4-алкіл або С1-6-алкандіїл, необов'язково заміщений гідроксильною групою, С1-4-алкоксигрупою, С1-4-алкілкарбонілоксигрупою,...
Похідні камптотецину (варіанти), спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція на їх основі
Номер патенту: 49005
Опубліковано: 16.09.2002
Автори: Цуніно Франко, Мерліні Лучо, Пенко Серджо
МПК: A61K 31/4738, A61P 35/00, A61K 31/47, A61K 31/00, A61P 43/00, A61K 31/4745, C07D 491/22
Мітки: основі, композиція, фармацевтична, одержання, похідні, камптотецину, спосіб, варіанти
Формула / Реферат:
l. Похідні камптотецину формули (І) , (I)або їх фармацевтично сприйнятливі солі, в яких:R1 - -CN, -CH(CN)-R4, -CH=C(CN)-R4, -CH2-CH(CN)-R4, -C(=NOH)-NH2, -C(=NH)-NH2, -CH=C(NO2)-R4, -CH(CN)-R5, -CH(CH2NO2)-R5; 5-тетразоліл, 2-(4,5-дигідрооксазоліл), 1,2,4-оксадіазолін-3-іл-5-он;R2 - гідроген;R3 - гідроген, ОR6;R4 - гідроген, лінійний чи розгалужений С1-С6алкіл, -CN, COOR7;R5 - гідроген,...
Похідні біфенілів, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб інгібування (варіанти)
Номер патенту: 52607
Опубліковано: 15.01.2003
Автори: Бьюі Хуонг, Кассір Джасмал М., Уілер Каті Л., Скотт Іан Л., Дюпре Брайан, Келлер Карін М., Коган Тімоті
МПК: A61P 1/00, A61K 31/70, A61K 31/7034, C07H 15/18, A61K 31/7028, A61P 35/00, A61P 37/00, A61P 29/00, C07H 15/203, A61P 11/00, A61P 9/00, A61P 31/04, A61P 43/00
Мітки: похідні, варіанти, основі, інгібування, біфенілів, композиція, спосіб, фармацевтична
Формула / Реферат:
1. Похідні біфенілів формули:, (II)деΧ вибраний з групи, до якої входять -СN, -(СН2)nСО2Н, -(CH2)nCONHOH, -O(СН2)mСO2Н, -O(CH2)mCONHOH, -(CH2)nCONHNH2, -(CH2)nCOZ, -(CH2)nZ, -СН(СO2Н)(СН2)mСO2Н, -(СН2)nО(СН2)mСO2Н, -CONH(CH2)mCO2H, -CH(OZ)(CO2H), -CH(Z)(CO2H), -(СН2)nSO3Н, -(СН2)nРО3D1D2, -NH(CH2)mCO2H, -CONH(CHR3)CO2H, (1-Н-тетразоліл-5-алкіл-) та -ОН;у разі дивалентних структур, Υ - -(СН2)f-,...
Попередній патент: Спосіб вилучення вільних жирних кислот із жирів і олій біологічного походження або їхніх парових дистилятів
Наступний патент: Спосіб виготовлення стерильної, здатної до стиснення упаковки фармацевтичного продукту
Випадковий патент: Еластичний вогнетривкий ущільнювач