Похідні біфенілів, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб інгібування (варіанти)

1 ПОХІДНІ біфенілів формули Де X вибраний з групи, до якої входять -CN, (СН 2 ) П СО 2 Н, -(CH 2 ) n CONHOH, -О(СН 2 )тСО 2 Н, O(CH 2 ) m CONHOH, -(CH 2 ) n CONHNH 2 , -(CH 2 ) n COZ, (CH 2 ) n Z, -CH(CO 2 H)(CH 2 ) m CO 2 H, (CH 2 ) n O(CH 2 ) m CO 2 H, -CONH(CH 2 ) m CO 2 H, CH(OZ)(CO 2 H), -CH(Z)(CO 2 H), -(CH 2 ) n SO 3 H, (CH.JnPOsDiD,, -NH(CH 2 )mCO 2 H, CONH(CHR 3 )CO 2 H, (1-Н-тетразоліл-5-алкіл-) та ОН, у разі дивалентних структур, Y - -(СН 2 )г, CO(CH 2 ) f CO-, -(CH 2 ) f O(CH 2 )r, -CO(CH 2 )fO(CH 2 ) f CO-(CH 2 ) 9 S(O) b (CH 2 ) f S(O) b (CH 2 ) 9 -, CO(CH 2 ) 9 S(O) b (CH 2 ) f S(O) b (CH 2 ) 9 CO-, -(CH 2 ) f V(CH 2 ) f , -(CH 2 ) f COVCO(CH 2 )f, -CO(CH 2 )fCOVCO(CH 2 ) f CO-, CO(CH 2 )fV(CH 2 ) f CO-, -CONH(CH 2 ) f NHCO-, CO(CH 2 )fW(CH 2 ) f CO-, -(CH 2 ) f WSW(CH 2 )f-, (CH 2 )fCONH(CH 2 ) f NHCO(CH 2 )f-, (CH 2 )fCOW(CH 2 ) f WCO(CH 2 )fабо CH 2 (CH 2 ) f W(CH 2 ) f CH 2 -, де V - -N[(CH 2 ) q ] 2 N-, q, незалежно, - від 2 до 4, та W є арил або гетероарил, у разі тривалентних структур, Y є де Т вибраний з групи, до якої входять -(СН 2 )г, CO(CH 2 )r, -(CH 2 ) 9 S(O) b (CH 2 ) f та CO(CH 2 ) 9 S(O)b(CH 2 )r, де карбонільна група є суміжною з біфенільною одиницею, Ri та R2, незалежно, вибрані з групи, до якої входять водень, алкіл, галоїд, -OZ, -NO 2 , -(CH 2 ) n CO 2 H, -NH 2 Ta-NHZ, R3 вибраний з групи, до якої входять водень, алкіл, аралкіл, пдроксіалкіл, аміноалкіл, алкіл карбоксильна кислота та алкілкарбоксамід, f - від 1 до 16, g - від 0 до 6, п - від 0 до 6, m - від 1 до 6, р - від 0 до 6, b - від 0 до 2, Z - алкіл, арил або аралкіл, Di та D 2 , незалежно, - водень або алкіл, та їх фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри, аміди та проліки 2 ПОХІДНІ біфенілів формули , (II) де X - -COOH, -(СН 2 )пСООН або -О(СН 2 ) П СООН, та Y - -(СН2)п-, -(CH 2 ) n W(CH 2 ) n -, -(CH 2 ) n WOW(CH 2 ) n -, (CH 2 ) n S(CH 2 ) n S(CH 2 )n-, -CO(CH 2 ) n COабо О і о (О ю 52607 манопіранозилокси)феніл]-1,6-біс-оксогексан, (CH2)nCOW(CH2)nWCO(CH2)n-, де W - арил або гетероарил, і п - від 0 до 6, 1,5-біс-[3-(3-карбоксиметилфеніл)-4-(2-а-Ота їх фармацевтично прийнятні солі, складні ефіманопіранозилокси)феніл]-1,5-біс-оксопентан, ри, аміди та проліки 1,4-біс-[3-(3-карбоксиметилфеніл)-4-(2-а-О3 ПОХІДНІ біфенілів за п 2, де Y - -(СЬІ2)г або манопіранозилокси)феніл]-1,4-біс-оксобутан, CH2(CH2)fW(CH2)fCH21,3,5-трис-[3-(3-карбоксиметилфеніл)-4-(2-а-О4 ПОХІДНІ біфенілів за п 2, деХ - З-СН2СО2Н та Yманопіранозилокси)фенілметил]бензол та -(СН2)г або -CH2(CH2)fW(CH2)fCH21,3,5-трис-[4-[3-(3-карбоксиметилфеніл)-4-(а-О5 Похідна біфенілу, вибрана з групи, яка включає манопіранозилокси)феніл]-4-оксо-21,7-біс-[3-(3-карбоксиметилфеніл)-4-(2-а-Отюбутил]бензол манопіранозилокси)феніл]-гептан, 6 1,6-біс-[3-(3-карбоксиметилфеніл)-4-(2-а-О-ма1,6-біс-[3-(3-карбоксиметилфеніл)-4-(2-а-Онопіранозилокси)феніл]гексан манопіранозилокси)феніл]-гексан, 7 Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п 1 у ефективній КІЛЬКОСТІ та фармацевтично 1,5-біс-[3-(3-карбоксиметилфеніл)-4-(2- *-*- -Dприйнятний носій манопіранозилокси)феніл]-пентан, 8 Спосіб інгібування зв'язування Е-селектину, Р1,4-біс-[3-(3-карбоксиметилфеніл)-4-(2-а-Оселекгину або L-селектину з sl_ex або sl_ea, який манопіранозилокси)феніл]-бутан, включає введення пацієнту ефективної КІЛЬКОСТІ |\|,І\Г-біс-[4-(3-(3-карбоксиметилфеніл)-4-(а-Осполуки за п 1 манопіранозилокси)феніл)бутан-1-оіл]-4,4'9 Спосіб інгібування зв'язування Е-селектину, Ртриметилендипіперидин, селектину або L-селектину з sl_ex або sl_ea, який 3,3'-біс-[3-(3-карбоксиметилфеніл)-4-(2-а-Овключає введення пацієнту ефективної КІЛЬКОСТІ манопіранозилокси)-3-фенілпроп-1 -іл]-1,31,6-біс-[3-(3-карбоксиметилфеніл)-4-(2-а-Одитюпропан, манопіранозилокси)феніл] гексану 1,7-біс-[3-(3-карбоксиметилфеніл)-4-(2-а-Оманопіранозилокси)феніл]-1,7-біс-оксогептан, 1,6-біс-[3-(3-карбоксиметилфеніл)-4-(2-а-О Цей винахід належить до сполук, які пригнічують зв'язування Е-селектину, Р-селектину та Lселектину з сіаліл-Льюісх та сіаліл-Льюіса, та до методів шпбірування зв'язування Е-селектину, Рселектину або L-селектину з сіаліл-Льюісх або сіаліл-Льюіса за допомогою згаданих сполук Цей винахід також має відношення до фармацевтично активних сполук, до складу яких належать сполуки, які шпбірують зв'язування Е-, Р- або Lселектину з сіаліл-Льюісх або сіаліл-Льюіса Передумови створення винаходу Е-селектин, який називають також ELAM-1 (адгезійна молекула-1 лейкоцитів ендотелію) та LEСАМ-2 (адгезійна молекула лектину) глікопротеїном, який знаходиться на поверхні клітин ендотелію, тобто клітин, які вкривають внутрішню поверхню стінок капілярів Е-селектин розпізнає та зв'язується з вуглеводнем сіаліл-Льюісх (sLex), який знаходиться на поверхні певних лейкоцитів Еселектин допомагає лейкоцитам розпізнавати та причіплюватись до стінки капіляру на тих ділянках, на яких тканину, яка оточує капіляр, інфіковано або пошкоджено Е-селектин, фактично, є одним з трьох відомих на цей час селектинів Двома іншими є L-селектин та Р-селектин Р-селектин експресується на запаленому ендотелії та тромбоцитах, має значну структурну схожість до Е-селектину і також може розпізнавати сіаліл-Льюісх L-селектин експресується на лейкоцитах і також має значну структурну схожість до Р- та Е-селектинів Структуру сіаліл-Льюісх та сіаліл-Льюіса (sLea) зображено наведеними далі формулами Іа та ІЬ -ОН ,0Н sLe* Neu5Ac