Застосування похідних ретинілу для лікування офтальмічних станів

1. Застосування 4-гідроксифенілретинаміду або 4-метоксифенілретинаміду у виробництві лікарського засобу для зниження утворення або обмеження поширення географічної атрофії або дегенерації фоторецептора в очах ссавця або для лікування сухої форми старечої дегенерації жовтої плями. 2. Застосування за п. 1, де 4гідроксифенілретинамід присутній як сольват або фармацевтично прийнятна сіль. 2 (19) 1 3 Ця заявка претендує на пріоритет [тимчасової заявки США №60/582293, поданої 23 червня 2004p., тимчасової заявки США №60/629695, поданої 19 листопада 2004p., тимчасової заявки США №60/660904, поданої 11 березня 2005p., тимчасової заявки США №60/672405, поданої 18 квітня 2005p., описи яких цілком включені сюди як посилання]. Способи та композиції, описані тут, стосуються лікування офтальмічних станів Цикл перетворень родопсину або ретиноїдний цикл є рядом спричинюваних світлом та каталізованих ферментами реакцій, в яких активний зоровий хромофор родопсин перетворюється на алотранс-ізомер, який згодом відновлюється. Частина циклу відбувається в зовнішньому сегменті паличок, а частина циклу відбувається в пігментному епітелії сітківки (RPE). Компоненти цього циклу включають різні дегідрогенази та ізомерази, а також протеїни для транспортування проміжних сполук між фоторецепторами та RPE. Інші протеїни, асоційовані з циклом перетворень родопсину, відповідають за транспортування, видалення та/або виведення сполук і токсичних продуктів, що накопичуються внаслідок надлишкового продукування ретиноїдів циклу перетворень родопсину, таких як ало-транс-ретиналь (atRAL). Наприклад, N-ретиніліден-N-ретинілетаноламін (А2Е) утворюється при конденсації ало-трансретиналю з фосфатидилетаноламіном. Хоч певні рівні цього флюорофору, що емітує оранжеве світло, переносяться фоторецепторами та RPE, надлишкові кількості можуть спричинити небажані ефекти, включаючи продукування ліпофусцину та, потенційно, друзів під плямою. [Див., наприклад, Finnemann, S.C., Proc. Natl Acad. Sci., 99:3842-47 (2002)]. Крім того, А2Е може бути цитотоксичним для RPE, що може призвести до ушкодження та руйнування сітківки. Друзи є позаклітинними відкладеннями, які накопичуються під RPE та є факторами ризику для розвитку старечої дегенерації жовтої плями. [Див., наприклад, Crabb, J.W., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 99:14682-87 (2002)]. Таким чином, видалення та виведення токсичних продуктів, що утворюються внаслідок побічних реакцій циклу перетворень родопсину, має велике значення, тому що ряд доказів вказує на те, що надлишкове накопичення токсичних продуктів частково відповідає за симптоми, асоційовані з дегенераціями жовтої плями та дистрофіями сітківки. Існують дві загальні категорії старечої дегенерації жовтої плями: волога та суха форми. Суха дегенерація жовтої плями, на яку припадає приблизно 90 процентів всіх випадків, є також відомою як атрофічна, неексудативна або друзоїдна дегенерація жовтої плями. При сухій дегенерації жовтої плями, друзи типово накопичуються під RPE-тканиною у сітківці. Це може призвести до втрати зору, якщо друзи перешкоджатимуть функції фоторецепторів в жовтій плямі. Ця форма дегенерації жовтої плями призводить до поступової втрати зору протягом багатьох років. Волога дегенерація жовтої плями, на яку припадає приблизно 10 процентів випадків, відома також як хоріоїдальна реваскуляризація, субрети 86981 4 нальна реваскуляризація, ексудативна або дископодібна дегенерація. При вологій дегенерації жовтої плями аномальний ріст кровоносних судин може відбуватися під жовтою плямою; ці судини можуть давати витоки крові та рідини в жовту пляму та ушкоджувати фоторецепторні клітини. Дослідження показали, що суха форма дегенерації жовтої плями може призвести до вологої форми дегенерації жовтої плями. Волога форма дегенерації жовтої плями може швидко прогресувати та спричинювати тяжкі ушкодження центрального зору. Дегенерація жовтої плями Штаргардта, також відома як макулярна дистрофія Штаргардта або жовтоплямиста абіотрофія сітківки, є найбільш поширеною ювенільною початковою формою макулярної дистрофії. Дослідження показують, що цей стан передається як аутосомна рецесивна ознака в гені АВСА4 (також відомий як ген ABCR). Цей ген є членом суперсімейства генів ABC, які кодують трансмембранні протеїни, що приймають участь в енергія-залежному транспорті широкого спектра речовин через мембрани. Симптоми дегенерації жовтої плями Штаргардта включають погіршення центрального зору та складнощі з темновою адаптацією, які загалом посилюються з віком, так що багато осіб, уражених дегенерацією жовтої плями Штаргардта, зазнають втрати зору від 20/100 до 20/400. Пацієнтам з дегенерацією жовтої плями Штаргардта загалом рекомендують уникати яскравого світла через потенційне перепродукування ало-транс-ретиналю. Способи діагностики дегенерації жовтої плями Штаргардта включають виявлення атрофічного або "схожого на розплющену бронзу" зовнішнього вигляду ураження в жовтій плямі, та присутності численних жовтувато-білих плям у сітківці, що оточують центральне макулярне ушкодження, які мають атрофічний вигляд. Інші діагностичні тести включають використання електроретинограми, електроокулограми та тестування темнової адаптації. На додаток, для підтвердження діагнозу може бути використана ангіограма з флуоресцеїном. В цьому останньому тесті, виявлення "темної" або "мовчазної" судинної оболонки ока вважається асоційованим з накопиченням ліпофусцину в пігментному епітелії сітківки пацієнта, що є одним з ранніх симптомів дегенерації жовтої плями. Зараз можливості лікування дегенерацій жовтої плями та макулярної дистрофії обмежені. Деякі пацієнти із сухою формою AMD (старечої макулярної дегенерації) реагували на високі дози вітамінів та мінеральних речовин. Крім того, кілька досліджень показали, що лазерна фотокоагуляція друзів запобігає чи уповільнює розвиток друзів, які можуть викликати більш тяжкі симптоми сухої форми AMD. Зрештою, деякі дослідження показали, що екстракорпоральний реоферез має корисний ефект на пацієнтів із сухою формою AMD. Однак, успіхи були обмеженими і продовжує існувати велике бажання створити нові способи та методи лікування для управляння та обмеження втрати зору, асоційованої з дегенераціями та дистрофіями жовтої плями. 5 86981 6 Запропоновані способи, композиції та препаВ іншому аспекті пропонуються способи знирати для (а) лікування офтальмічних станів, та (b) ження утворення N-ретиніліден-Nборотьби із симптомами, які є ознаками (наприретинілетаноламіну, Nклад, факторами ризику) або асоційовані з такими ретиніліденфосфатидилетаноламіну, дигідро-Nофтальмічними станами. В одному аспекті, такі ретиніліден-N-ретинілфосфатидилетаноламіну, Nспособи та композиції включають використання ретиніліден-N-ретиніл-фосфатидилетаноламіну, похідних ретинілу. В інших аспектах, офтальмічдигідро-N-ретиніліден-N-ретинілетаноламіну, ними станами є дегенерації жовтої плями, макулята/або Ν-ретиніліденфосфатидилетаноламіну в рні дистрофії та дистрофії сітківки. В інших аспекочах ссавця, які включають введення ссавцю щотах, способи та композиції використовуються для найменше один раз ефективної кількості першої захисту очей ссавця від світла; в інших аспектах, сполуки, що має структуру формули (І). способи та композиції використовуються для обВ іншому аспекті пропонуються способи знимеження утворення ало-транс-ретиналю, Nження утворення ліпофусцину в очах ссавця, які ретиніліден-N-ретинілетаноламіну, Nвключають введення ссавцю ефективної кількості ретиніліденфосфатидилетаноламіну, дигідро-Nпершої сполуки, що має структуру формули (І). ретиніліден-N-ретинілфосфатидилетаноламіну, NВ іншому аспекті пропонуються способи зниретиніліден-N-ретинілфосфатидилетаноламіну, ження утворення друзів в очах ссавця, які вклюдигідро-N-ретиніліден-N-ретинілетаноламіну, Nчають введення ссавцю ефективної кількості перретиніліденфосфатидилетаноламіну, ліпофусцину, шої сполуки, що має структуру формули (І). географічної атрофії (одним з необмежуючих приВ іншому аспекті пропонуються способи модукладів якої є скотома), дегенерації фоторецепторів лювання лецитин-ретинолацилтрансферази в та/або друзів в очах ссавця. В інших аспектах, такі очах ссавця, які включають введення ссавцю ефеспособи та композиції включають використання ктивної кількості першої сполуки, що має структуру агентів, які можуть ослабити нічний зор. В інших формули (І). аспектах, такі способи та композиції включають В іншому аспекті пропонуються способи лікувикористання агентів для лікування офтальмічних вання дегенерації жовтої плями в очах ссавця, які станів шляхом (а) зниження рівнів ретинолу сировключають введення ссавцю ефективної кількості ватки в організмі пацієнта, (b) модулювання активпершої сполуки, що має структуру формули (І). В ності ферментів або протеїнів, таких як, наприіншому варіанті втілення цього аспекту, дегенераклад, лецитин-ретинолацилтрансфераза та/або ція жовтої плями є ювенільною дегенерацією жовклітинний ретинальдегідзв'язуючий білок, в очах тої плями, включаючи дегенерацію жовтої плями пацієнта, де такі ферменти або протеїни беруть Штаргардта. В іншому варіанті втілення цього асучасть в циклі перетворень родопсину, або (с) попекту, (а) дегенерація жовтої плями є сухою форєднання ефектів (а) та (b). В ще інших аспектах, мою старечої дегенерації жовтої плями або (b) способи та композиції використовуються в комбідегенерація жовтої плями є дистрофією колбочокнації з іншими методами лікування. паличок. В іншому варіанті втілення цього аспекту, В одному аспекті пропонуються способи знидегенерація жовтої плями є вологою формою стаження утворення ало-транс-ретиналю в очах ссаречої дегенерації жовтої плями. В іншому варіанті вця, який включає введення ссавцю щонайменше втілення цього аспекту, дегенерація жовтої плями один раз ефективної кількості першої сполуки, що є хоріоїдальною реваскуляризацією, субретинальмає структуру формули (І): ною реваскуляризацією, ексудативною або дископодібною дегенерацією. В іншому аспекті пропонуються способи зниження утворення або обмеження поширення географічної атрофії (одним з необмежуючих прикладів якої є скотома) та/або дегенерації фоторецепторів в очах ссавця, які включають введення ссавцю ефективної кількості першої сполуки, що має структуру формули (І). де Χ1 вибирають з групи, що складається з В іншому аспекті пропонуються способи зниNR2, О, S, CHR2; R1 означає (CHR2)x-L1-R3, де x ження виникнення аномального росту кровоносних дорівнює 0, 1, 2 або 3; L1 означає простий зв'язок судин під жовтою плямою в очах ссавця, які вклюабо -С(О)-; R2 Н, (С1-С4)-алкіл, F, (С1-С4)чають введення ссавцю ефективної кількості перфторалкіл, (С1-С4)-алкокси, -С(О)ОН, -C(O)-NH2, шої сполуки, що має структуру формули (І). (С1-С4)-алкіламін, -С(О)-(С1-С4)-алкіл, -С(О)-(С1В іншому аспекті пропонуються способи захисС4)-фторалкіл, -С(О)-(С1-С4)-алкіламін та -С(О)ту фоторецепторів в будь-якому оці ссавця, які (С1-С4)-алкокси; і R3 означає Η або структурну грувключають введення ссавцю ефективної кількості пу, необов'язково заміщену 1-3 замісниками, незапершої сполуки, що має структуру формули (І). лежно вибраними з групи, що складається з (С2В іншому аспекті пропонуються способи захисС7)-алкенілу, (С2-С7)-алкінілу, арилу, (С3-С7)ту ока ссавця від світла, які включають введення циклоалкілу, (С5-С7)-циклоалкенілу та гетероциклу, ссавцю ефективної кількості сполуки, що має струза умови, що R3 не є Н, коли одночасно x дорівнює ктуру формули (І). 1 0 і L означає простий зв'язок; або її активного меВ іншому аспекті пропонуються способи перетаболіту чи фармацевтично прийнятних проліків ривання циклу перетворень родопсину в очах ссаабо сольвату. вця, які включають введення ссавцю ефективної кількості сполуки, що має структуру формули (І). 7 86981 8 В іншому аспекті пропонується використання кількість сполуки вводиться ссавцю офтальмічно; сполуки формули (І) у виробництві лікарського (e) ефективна кількість сполуки вводиться іонофозасобу для лікування офтальмічної хвороби або резом; або (f) ефективна кількість сполуки ввостану у тварини, у якої активність щонайменше диться ссавцю ін'єкцією. одного білка циклу перетворень родопсину сприБудь-який з вищеназваних аспектів передбачинює патологію та/або симптоми хвороби або чає подальші варіанти втілення, у яких ссавець є стану. В одному варіанті втілення цього аспекту, людиною, включаючи варіанти втілення, у яких (а) білок циклу перетворень родопсину вибирають з людина є носієм мутантного гена АВСА4 дегенегрупи, що складається з лецитинрації жовтої плями Штаргардта або людина має ретинолацилтрансферази та клітинного ретинальмутантний ген ELOV4 дегенерації жовтої плями дегідзв'язуючого білка. В іншому або додатковому Штаргардта або має генетичну варіацію в факторі варіанті втілення цього аспекту, офтальмічна хвокомплементу Н, асоційованому зі старечою дегероба або стан є ретинопатією. В іншому або альнерацією жовтої плями або (b) людина має офтатернативному варіанті втілення, ретинопатія є дельмічний стан чи ознаку, вибрану з групи, що генерацією жовтої плями. В іншому або складається з дегенерації жовтої плями Штаргардальтернативному варіанті втілення, симптомом та, рецесивного пігментного ретиніту, географічної хвороби або стану є утворення ало-трансатрофії (одним з необмежуючих прикладів якої є ретиналю, N-ретиніліден-N-ретинілетаноламіну, Nскотома), дегенерації фоторецепторів, сухої форретиніліденфосфатидилетаноламіну, дигідро-Nми AMD, рецесивної дистрофії колбочок-паличок, ретиніліден-N-ретиніл-фосфатидилетаноламіну, ексудативної старечої дегенерації жовтої плями, N-ретиніліден-N-ретинілфосфатидилетаноламіну, дистрофії колбочок-паличок та пігментного ретинідигідро-N-ретиніліден-N-ретинілетаноламіну, Nту. Будь-який з вищеназваних аспектів передбачає ретиніліденфосфатидилетанол-аміну, ліпофусциподальші варіанти втілення, у яких ссавець є твану, дегенерація фоторецепторів, географічна атринною моделлю дегенерації сітківки, приклади рофія (одним з необмежуючих прикладів якої є якої описані тут. скотома), хоріоїдальна реваскуляризація та/або Будь-який з вищеназваних аспектів передбадрузи в очах ссавця. чає подальші варіанти втілення, які включають Будь-який з вищеназваних аспектів передбабагатократне введення ефективної кількості спочає подальші варіанти втілення, у яких (а) X1 озналуки, включаючи додаткові варіанти втілення, у чає NR2, де R2 означає Η або (С1-С4)-алкіл; (b) де x яких (і) час між кратними введеннями становить дорівнює 0; (с) x дорівнює 1 і L1 означає -С(О)-; (d) щонайменше один тиждень; (іі) час між кратними R3 означає необов'язково заміщений арил; (e) R3 введеннями становить щонайменше один день; і означає необов'язково заміщений гетероарил; (f) (ііі) сполука вводиться ссавцю щоденно; або (iv) X1 означає NH і R3 означає необов'язково заміщесполука вводиться ссавцю кожні 12 годин. В поданий арил, включаючи ще інші варіанти втілення, у льших або альтернативних варіантах втілення, яких (і) арильна група має один замісник, (іі) ариспосіб включає вихідний від ліків, коли введення льна група має один замісник, вибраний з групи, сполуки тимчасово припиняють або дозу сполуки, що складається з галогену, ОН, О(С1-С4)-алкілу, що вводиться, тимчасово зменшують; після закінNН(С1-С4)-алкілу, О(С1-С4)-фторалкілу та N[(С1чення вільного від введення ліків дня, дозування С4)-алкіл]2, (ііі) арильна група має один замісник, сполуки поновлюють. Тривалість вихідного від який є ОН, (ν) арил є фенілом або (vi) арил є нафліків може змінюватися від 2 днів до 1 року. тилом; (g) сполука є Будь-який з вищеназваних аспектів передбачає подальші варіанти втілення, які включають введення щонайменше одного додаткового агента, вибраного з групи, що складається з індуктора продукування окису азоту, протизапального агента, фізіологічно прийнятного антиоксиданта, фізіологічно прийнятної мінеральної речовини, негативно зарядженого фосфоліпіду, каротеноїду, статину, антиангіогенного лікарського засобу, інгібітора металопротеїнази матриксу, 13-цисретиноєвої кислоти (включаючи похідні 13-цисабо її активним метаболітом або фармацевтично ретиноєвої кислоти), 11-цис-ретиноєвої кислоти прийнятними проліками або сольватом; (h) сполу(включаючи похідні 11-цис-ретиноєвої кислоти), 9ка є 4-гідроксифенілретинамідом або його метацис-ретиноєвої кислоти (включаючи похідні 9-цисболітом або фармацевтично прийнятними проліретиноєвої кислоти) та похідних ретиніламіну. В ками або сольватом; (і) сполука є 4додаткових варіантах втілення: метоксифенілретинамідом або (j) 4(a) додатковий агент є індуктором продукуваноксофенретинідом або його метаболітом або фаня окису азоту, включаючи варіанти втілення, у рмацевтично прийнятними проліками або сольваяких індуктор продукування окису азоту вибирають том. з групи, що складається з цитруліну, орнітину, нітБудь-який з вищеназваних аспектів передбарозованого L-аргініну, нітрозилованого L-аргініну, чає подальші варіанти втілення, у яких (а) ефектинітрозованого N-гідрокси-L-аргініну, нітрозиловавна кількість сполуки системно вводиться ссавцю; ного N-гідрокси-L-аргініну, нітрозованого L(b) ефективна кількість сполуки вводиться ссавцю гомоаргініну та нітрозилованого L-гомоаргініну; перорально; (с) ефективна кількість сполуки вводиться ссавцю внутрішньовенно; (d) ефективна 9 86981 10 (b) додатковий агент є протизапальним аген(k) додатковий агент є ретиніламіновим похідтом, включаючи варіанти втілення, у яких протизаним, включаючи ало-транс-ретиніламінове похідпальний агент вибирають з групи, що складається не, 13-цис-ретиніламінове похідне, 11-цисз нестероїдного протизапального лікарського заретиніламінове похідне або 9-цис-ретиніламінове собу, інгібітора ліпоксигенази, преднізону, дексапохідне; метазону та інгібітора циклооксигенази; (І) додатковий агент вводять (і) перед введен(c) додатковий агент є щонайменше одним фіням сполуки, що має структуру формули (І), (іі) зіологічно прийнятним антиоксидантом, включаюпісля введення сполуки, що має структуру формучи варіанти втілення, у яких фізіологічно прийнятли (І), (ііі) одночасно з введенням сполуки, що має ний антиоксидант вибирають з групи, що структуру формули (І) або (iv) як до, так і після складається з вітаміну С, вітаміну Е, бетавведення сполуки, що має структуру формули (І); каротину, коферменту Q та 4-гідрокси-2,2,6,6або тетраметилпіперадин-N-оксилу, або варіанти вті(m) додатковий агент та сполуку, що має струлення, у яких (і) щонайменше один фізіологічно ктуру формули (І), вводять в одній фармацевтичприйнятний антиоксидант вводять зі сполукою, що ній композиції. має структуру формули (І), або (іі) щонайменше Будь-який з вищеназваних аспектів передбадва фізіологічно прийнятні антиоксиданти вводять чає подальші варіанти втілення, які включають зі сполукою, що має структуру формули (І); проведення ссавцю екстракорпорального реофе(d) додатковий агент є щонайменше однією резу. фізіологічно прийнятною мінеральною речовиною, Будь-який з вищеназваних аспектів передбавключаючи варіанти втілення, у яких фізіологічно чає подальші варіанти втілення, які включають прийнятну мінеральну речовину вибирають з групроведення ссавцю терапії, вибраної з групи, що пи, що складається зі сполуки цинку (II), сполуки складається з обмеженої транслокації сітківки, Cu(ll) та сполуки селену(ІІ), або варіанти втілення, фотодинамічної терапії, лазерного опромінювання які далі включають введення ссавцю щонайменше друзів, хірургії розривів жовтої плями, транслокаодного фізіологічно прийнятного антиоксиданта; ційної хірургії жовтої плями, Phi-Motion, лікування (e) додатковий агент є негативно зарядженим протонним пучком, хірургії відшарування сітківки фосфоліпідом, включаючи варіанти втілення, у та склоподібного тіла, склеральної скобки, субмаяких негативно заряджений фосфоліпід є фосфакулярної хірургії, транспупілярної термотерапії, тидилгліцерином; терапії фотосистеми І, стимуляції мікрострумом, (f) додатковий агент є каротеноїдом, включаюпротизапальних агентів, РНК-втручання, введення чи варіанти втілення, у яких каротеноїд вибирають лікарських засобів для очей, таких як фосфолінйоз групи, що складається з лютеїну та зеаксантину; дид або ехотіофат або інгібітори карбоангідрази, (g) додатковий агент є статином, включаючи імплантації мікрочипа, терапії стовбуровими клітиваріанти втілення, у яких статин вибирають з грунами, терапії генної заміни, терапії рибозимного пи, що складається з росувастатину, пітівастатину, гена, трансплантації фоторецепторсимвастатину, правастатину, церивастатину, мених/ретинальних клітин та акупунктури. вастатину, велостатину, флувастатину, компактиБудь-який з вищеназваних аспектів передбану, ловастатину, далвастатину, флуїндостатину, чає подальші варіанти втілення, які включають аторвастатину, аторвастатину-кальцію та дигідровикористання лазерної фотокоагуляції для видакомпактину; лення друзів з ока ссавця. (h) додатковий агент є антиангіогенним лікарБудь-який з вищеназваних аспектів передбаським засобом, включаючи варіанти втілення, у чає подальші варіанти втілення, які включають яких антиангіогенним лікарським засобом є Rhufab введення ссавцю щонайменше один раз ефективV2, триптофаніл-тРНК синтетаза, анти-VEGF пеної кількості другої сполуки, що має структуру фогильований аптамер, скваламін, ацетат анекортармули (І), де перша сполука відрізняється від другої сполуки. ву, проліки комбретастатину А4, MacugenÔ, міфеБудь-який з вищеназваних аспектів передбапристон, субтенонові ін'єкції триамцинолону чає подальші варіанти втілення, які включають (а) ацетоніду, введення в склоподібне тіло кристалічконтроль утворення друзів в очах ссавця; (b) виміного триамцинолону ацетоніду, AG3340, флуоцирювання рівнів ліпофусцину в очах ссавця метонолонацетонід та VEGF-Trap; дом автофлуоресценції; (с) вимірювання гостроти (і) додатковий агент є інгібітором металопротезору очей ссавця; (d) проведення визначення поля їнази матриксу, включаючи варіанти втілення, у зору очей ссавця, включаючи варіанти втілення, у яких інгібітор металопротеїнази матриксу є ткаяких визначення поля зору є визначенням поля нинними інгібіторами металопротеїназ, a2зору за Хамфрі; (e) вимірювання автофлуоресцемакроглобуліном, тетрацикліном, гідроксаматом, нції або спектрів поглинання Nхелатором, синтетичним фрагментом ММР (метаретиніліденфосфатидилетаноламіну, дигідро-Nлопротеїнази матриксу), сукцинілмеркаптопуриретиніліден-N-ретиніл-фосфатидилетаноламіну, ном, фосфонамідатом та гідроксаміновою кислоN-ретиніліден-N-ретинілфосфатидилетаноламіну, тою; дигідро-N-ретиніліден-N-ретинілетаноламіну (j) додатковий агент є 13-цис-ретиноєвою киста/або N-ретиніліденфосфатидил-етаноламіну в лотою (включаючи похідні 13-цис-ретиноєвої кисочах ссавця; (f) проведення визначення швидкості лоти), 11-цис-ретиноєвою кислотою (включаючи читання та/або гостроти зору при читанні; (g) виміпохідні 11-цис-ретиноєвої кислоти) або 9-цисрювання розміру скотоми; або (h) вимірювання ретиноєвою кислотою (включаючи похідні 9-цисрозміру та числа ушкоджень географічної атрофії. ретиноєвої кислоти); 11 86981 12 Будь-який з вищеназваних аспектів передбаного лікарського засобу, інгібітора металопротеїчає подальші варіанти втілення, які включають нази матриксу, 13-цис-ретиноєвої кислоти (вклювизначення того, чи є ссавець носієм мутантної чаючи похідні 13-цис-ретиноєвої кислоти), 11-цисалелі АВСА4 дегенерації жовтої плями Штаргардретиноєвої кислоти (включаючи похідні 11-циста або має мутантну алель ELOV4 дегенерації ретиноєвої кислоти), 9-цис-ретиноєвої кислоти жовтої плями Штаргардта або має генетичну варі(включаючи похідні 9-цис-ретиноєвої кислоти) та ацію у факторі комплементу Н, асоційованому зі похідних ретиніламіну. В додаткових варіантах старечою дегенерацією жовтої плями. втілення, (а) додатковий агент є фізіологічно приБудь-який з вищеназваних аспектів передбайнятним антиоксидантом; (b) додатковий агент є чає подальші варіанти втілення, які включають індуктором продукування окису азоту; (с) додаткододаткове лікування дегенерації сітківки. вий агент є протизапальним агентом; (d) додаткоВ іншому аспекті пропонуються фармацевтичвий агент є фізіологічно прийнятною мінеральною ні композиції, які включають ефективну кількість речовиною; (e) додатковий агент є негативно засполуки, що має структуру: рядженим фосфоліпідом; (f) додатковий агент є каротеноїдом; (g) додатковий агент є статином; (h) додатковий агент є антиангіогенним агентом; (і) додатковий агент є інгібітором металопротеїнази матриксу; або (j) додатковий агент є 13-цисретиноєвою кислотою. В іншому аспекті пропонуються способи лікування ретинопатії, які включають модулювання рівня ретинолу сироватки в організмі ссавця, де Χ1 вибирають з групи, що складається з включаючи варіанти втілення, у яких (а) ретинопаNR2, О, S, CHR2; R1 означає (CHR2)x-L1-R3, де x 1 тія є ювенільною дегенерацією жовтої плями, дорівнює 0, 1, 2 або 3; L означає простий зв'язок включаючи дегенерацію жовтої плями Штаргардабо -С(О)-; R2 означає структурний фрагмент, вита; (b) ретинопатія є сухою формою старечої дегебраний з групи, що складається з Н, (С1-С4)-алкілу, нерації жовтої плями; (с) ретинопатія є дистрофіF, (С1-С4)-фторалкілу, (С1-С4)-алкокси, -С(О)ОН, єю колбочок-паличок; (d) ретинопатія є пігментним C(O)-NH2, -(С1-С4)-алкіламіну, -С(О)-(С1-С4)-алкілу, ретинітом; (e) ретинопатія є вологою формою ста-С(О)-(С1-С4)-фторалкілу, -С(О)-(С1-С4)-алкіламіну речої дегенерації жовтої плями; (f) ретинопатія є та -С(О)-(С1-С4)-алкокси; і R3 означає Η або струкабо презентує географічну атрофію та/або дегетурний фрагмент, необов'язково заміщений 1-3 нерацію фоторецепторів; або (g) ретинопатія є замісниками, незалежно вибраними з групи, що викликаною ліпофусцином дегенерацією сітківки. складається з (С2-С7)-алкенілу, (С2-С7)-алкінілу, У варіанті втілення вищезгаданого аспекта, арилу, (С3-С7)-циклоалкілу, (С5-С7)-циклоалкенілу спосіб додатково включає введення ссавцю щота гетероциклу; за умови, що R не є Н, якщо однонайменше один раз ефективної кількості першої часно x дорівнює 0 і L1 означає простий зв'язок; сполуки, що має структуру: або її активного метаболіту або фармацевтично прийнятних проліків або сольвату; та фармацевтично прийнятний носій. В наступному варіанті втілення аспекта фармацевтичної композиції (а) фармацевтично прийнятний носій є придатним для введення до очей; (b) фармацевтично прийнятний носій включає лізофосфатидилхолін, моногліцерид та жирну кислоту; (с) фармацевтично прийнятний носій додатково включає борошно, підсолождувач та зволожувач; (d) фармацевтично прийнятний носій включає кукурудзяну олію та неіонну поверхнево-активну речовину; (e) фармацевтично прийнятний носій включає диміристоїлфосфатидилхолін, соєву олію, т-бутиловий спирт та воду; (f) фармацевтично прийнятний носій включає етанол, алкоксиловану касторову олію та неіонну поверхневоактивну речовину; (g) фармацевтично прийнятний носій включає композицію для уповільненого вивільнення; або (h) фармацевтично прийнятний носій включає композицію для швидкого вивільнення. В наступному варіанті втілення аспекта фармацевтичної композиції, фармацевтична композиція додатково включає ефективну кількість щонайменше одного додаткового агента, вибраного з групи, що складається з індуктора продукування окису азоту, протизапального агента, фізіологічно прийнятного антиоксиданта, фізіологічно прийнятної мінеральної речовини, негативно зарядженого фосфоліпіду, каротеноїду, статину, антиангіоген де Χ1 вибирають з групи, що складається з NR2, О, S, CHR2; R1 означає (CHR2)x-L1-R3, де x дорівнює 0, 1, 2 або 3; L1 означає простий зв'язок або -С(О)-; R2 означає структурний фрагмент, вибраний з групи, що складається з Н, (С1-С4)-алкілу, F, (С1-С4)-фторалкілу, (С1-С4)-алкокси, -С(О)ОН, C(O)-NH2, -(С1-С4)-алкіламіну, -С(О)-(С1-С4)-алкілу, -С(О)-(С1-С4)-фторалкілу, -С(О)-(С1-С4)-алкіламіну та -С(О)-(С1-С4)-алкокси; і R3 означає Η або структурну групу, необов'язково заміщену 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з (С2-С7)-алкенілу, (С2-С7)-алкінілу, арилу, (С3-С7)-циклоалкілу, (С5-С7)-циклоалкенілу та гетероциклу; за умови, що R не є Н, якщо одночасно x дорівнює 0 і L1 означає простий зв'язок; або її активного метаболіту або фармацевтично прийнятних проліків або сольвату. В ще іншому варіанті втілення, спосіб додатково включає введення щонайменше одного додаткового агента, вибраного з групи, що складається з індуктора продукування окису азоту, протизапального агента, фізіологічно прийнятного антиоксиданта, фізіологічно прийнят 13 86981 14 ної мінеральної речовини, негативно зарядженого вибраного з групи, що складається з індуктора фосфоліпіду, каротеноїду, статину, антиангіогенпродукування окису азоту, протизапального агенного лікарського засобу, інгібітора металопротеїта, фізіологічно прийнятного антиоксиданта, фізіонази матриксу, 13-цис-ретиноєвої кислоти (вклюлогічно прийнятної мінеральної речовини, негатичаючи похідні 13-цис-ретиноєвої кислоти), 11-цисвно зарядженого фосфоліпіду, каротеноїду, ретиноєвої кислоти (включаючи похідні 11-цисстатину, антиангіогенного лікарського засобу, інгіретиноєвої кислоти), 9-цис-ретиноєвої кислоти бітора металопротеїнази матриксу, 13-цис(включаючи похідні 9-цис-ретиноєвої кислоти) та ретиноєвої кислоти (включаючи похідні 13-циспохідних ретиніламіну. Додаткові варіанти втіленретиноєвої кислоти), 11-цис-ретиноєвої кислоти ня включають способи, у яких: (а) додатковий (включаючи похідні 11-цис-ретиноєвої кислоти), 9агент є індуктором продукування окису азоту; (b) цис-ретиноєвої кислоти (включаючи похідні 9-цисдодатковий агент є протизапальним агентом; (с) ретиноєвої кислоти) та похідних ретиніламіну. Дододатковий агент є щонайменше одним фізіологідаткові варіанти втілення включають способи, у чно прийнятним антиоксидантом; (d) додатковий яких: (а) додатковий агент є індуктором продукуагент є щонайменше однією фізіологічно прийнятвання окису азоту; (b) додатковий агент є протизаною мінеральною речовиною; (e) додатковий агент пальним агентом; (с) додатковий агент є щонайє негативно зарядженим фосфоліпідом; (f) додатменше одним фізіологічно прийнятним ковий агент є каротеноїдом; (g) додатковий агент є антиоксидантом; (d) додатковий агент є щонайместатином; (h) додатковий агент є антиангіогенним нше однією фізіологічно прийнятною мінеральною лікарським засобом; (і) додатковий агент є інгібіторечовиною; (e) додатковий агент є негативно заром металопротеїнази матриксу; або (j) додаткорядженим фосфоліпідом; (f) додатковий агент є вий агент є 13-цис-ретиноєвою кислотою. каротеноїдом; (g) додатковий агент є статином; (h) В іншому варіанті втілення вищезгаданого асдодатковий агент є антиангіогенним лікарським пекта, спосіб для лікування ретинопатії додатково засобом; (і) додатковий агент є інгібітором метавключає модулювання лецитинлопротеїнази матриксу; або (j) додатковий агент є ретинолацилтрансферази в очах ссавця, включа13-цис-ретиноєвою кислотою. ючи варіанти втілення, у яких (а) ретинопатія є В іншому аспекті пропонуються способи лікуювенільною дегенерацією жовтої плями, включаювання ретинопатії, які включають введення ссавцю чи дегенерацію жовтої плями Штаргардта; (b) реагента, який погіршує нічний зор ссавця, включаютинопатія є сухою формою старечої дегенерації чи варіанти втілення, у яких (а) ретинопатія є ювежовтої плями; (с) ретинопатія є дистрофією колбонільною дегенерацією жовтої плями, включаючи чок-паличок; (d) ретинопатія є пігментним ретинідегенерацію жовтої плями Штаргардта; (b) ретитом; (e) ретинопатія є вологою формою старечої нопатія є сухою формою старечої дегенерації жовдегенерації жовтої плями; (f) ретинопатія є або тої плями; (с) ретинопатія є дистрофією колбочокпрезентує географічну атрофію та/або дегенерапаличок; (d) ретинопатія є пігментним ретинітом; цію фоторецепторів; або (g) ретинопатія є викли(e) ретинопатія є вологою формою старечої дегеканою ліпофусцином дегенерацією сітківки. В ще нерації жовтої плями; (f) ретинопатія є або презеніншому варіанті втілення, спосіб далі включає вветує географічну атрофію та/або дегенерацію фодення ссавцю щонайменше один раз ефективної торецепторів; або (g) ретинопатія є викликаною кількості першої сполуки, що має структуру: ліпофусцином дегенерацією сітківки. В ще іншому варіанті втілення, спосіб додатково включає введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості першої сполуки, що має структуру: де Χ1 вибирають з групи, що складається з NR2, О, S, CHR2; R1 означає (CHR2)x-L1-R3, де x дорівнює 0, 1, 2 або 3; L1 означає простий зв'язок або -С(О)-; R2 означає структурний фрагмент, вибраний з групи, що складається з Н, (С1-С4)-алкілу, F, (С1-С4)-фторалкілу, (С1-С4)-алкокси, -С(О)ОН, C(O)-NH2, -(С1-С4)-алкіламіну, -С(О)-(С1-С4)-алкілу, -С(О)-(С1-С4)-фторалкілу, -С(О)-(С1-С4)-алкіламіну та -С(О)-(С1-С4)-алкокси; і R3 означає Η або структурний фрагмент, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з (С2-С7)-алкенілу, (С2-С7)-алкінілу, арилу, (С3-С7)-циклоалкілу, (С5-С7)-циклоалкенілу та гетероциклу; за умови, що R не є Н, якщо одночасно x дорівнює 0 і L1 означає простий зв'язок; або її активного метаболіту або фармацевтично прийнятних проліків або сольвату. В ще іншому варіанті втілення, спосіб додатково включає введення щонайменше одного додаткового агента, де Χ1 вибирають з групи, що складається з NR2, О, S, CHR2; R1 означає (CHR2)x-L1-R3, де x дорівнює 0, 1, 2 або 3; L1 позначає простий зв'язок або -С(О)-; R2 означає структурний фрагмент, вибраний з групи, що складається з Н, (С1-С4)-алкілу, F, (С1-С4)-фторалкілу, (С1-С4)-алкокси, -С(О)ОН, C(O)-NH2, -(С1-С4)-алкіламіну, -С(О)-(С1-С4)-алкілу, -С(О)-(С1-С4)-фторалкілу, -С(О)-(С1-С4)-алкіламіну та -С(О)-(С1-С4)-алкокси; і R3 означає Η або структурну групу, необов'язково заміщену 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з (С2-С7)-алкенілу, (С2-С7)-алкінілу, арилу, (С3-С7)-циклоалкілу, (С5-С7)-циклоалкенілу та гетероциклу; за умови, що R не є Н, якщо одночасно x дорівнює 0 і L1 означає простий зв'язок; або її 15 86981 16 активного метаболіту або фармацевтично прийняця, прийнятну біодоступність в очах ссавця та здатних проліків або сольвату. тність спричинювати лише обмежене та прийнятне В ще іншому варіанті втілення, спосіб додатподразнення очей ссавця. ково включає введення щонайменше одного додаВ іншому або додатковому аспекті пропонуткового агента, вибраного з групи, що складається ються способи зниження утворення або обмеженз індуктора продукування окису азоту, протизапаня поширення географічної атрофії та/або дегенельного агента, фізіологічно прийнятного антиоксирації фоторецепторів в очах ссавця, які включають данта, фізіологічно прийнятної мінеральної речовведення ссавцю щонайменше один раз ефективвини, негативно зарядженого фосфоліпіду, ної кількості першої сполуки, що має структуру каротеноїду, статину, антиангіогенного лікарського формули (І). В додаткових або альтернативних засобу, інгібітора металопротеїнази матриксу, 13варіантах втілення пропонуються способи, які доцис-ретиноєвої кислоти (включаючи похідні 13датково включають введення щонайменше одного цис-ретиноєвої кислоти), 11-цис-ретиноєвої кислододаткового агента, вибраного з групи, що складати (включаючи похідні 11-цис-ретиноєвої кислоти), ється з індуктора продукування окису азоту, про9-цис-ретиноєвої кислоти (включаючи похідні 9тизапального агента, фізіологічно прийнятного цис-ретиноєвої кислоти) та похідних ретиніламіну. антиоксиданта, фізіологічно прийнятної мінеральДодаткові варіанти втілення включають способи, у ної речовини, негативно зарядженого фосфоліпіяких: (а) додатковий агент є індуктором продукуду, каротеноїду, статину, антиангіогенного лікарсьвання окису азоту; (b) додатковий агент є протизакого засобу, інгібітора металопротеїнази матриксу, пальним агентом; (с) додатковий агент є щонай13-цис-ретиноєвої кислоти (включаючи похідні 13менше одним фізіологічно прийнятним цис-ретиноєвої кислоти), 11-цис-ретиноєвої кислоантиоксидантом; (d) додатковий агент є щонаймети (включаючи похідні 11-цис-ретиноєвої кислоти), нше однією фізіологічно прийнятною мінеральною 9-цис-ретиноєвої кислоти (включаючи похідні 9речовиною; (e) додатковий агент є негативно зацис-ретиноєвої кислоти) та похідних ретиніламіну. рядженим фосфоліпідом; (f) додатковий агент є До додаткових або альтернативних варіантів каротеноїдом; (g) додатковий агент є статином; (h) втілення будь-якого з вищезгаданих способів, які додатковий агент є антиангіогенним лікарським включають введення сполуки, що має структуру засобом; (і) додатковий агент є інгібітором метаформули (І), належать способи, які додатково лопротеїнази матриксу; або (j) додатковий агент є включають вимірювання швидкості читання та/або 13-цис-ретиноєвою кислотою. гостроти зору при читанні ссавця. 6 іншому аспекті пропонуються фармацевтичні До додаткових або альтернативних варіантів композиції для (а) зменшення утворення Nвтілення будь-якого з вищезгаданих способів, які ретиніліден-N-ретинілетаноламіну, Nвключають введення сполуки, що має структуру ретиніліденфосфатидилетаноламіну, дигідро-Nформули (І), належать способи, які далі включають ретиніліден-N-ретиніл-фосфатидилетаноламіну, вимірювання числа та/або розміру скотоми в очах N-ретиніліден-N-ретиніл-фосфатидилетаноламіну, ссавця. дигідро-N-ретиніліден-N-ретинілетаноламіну До додаткових або альтернативних варіантів та/або N-ретиніліденфосфатидил-етаноламіну в втілення будь-якого з вищезгаданих способів, які очах ссавця, (b) зменшення утворення ліпофусцивключають введення сполуки, що має структуру ну в очах ссавця, (с) зменшення утворення друзів формули (І), належать способи, які додатково в очах ссавця, (d) запобігання дегенерації жовтої включають вимірювання розміру та/або числа плями в очах ссавця, (e) зменшення утворення ушкоджень від географічної атрофії в очах ссавця. ало-транс-ретиналю в очах ссавця, (f) розриву До додаткових або альтернативних варіантів циклу перетворень родопсину в очах ссавця втілення будь-якого з вищезгаданих способів, які та/або (g) захисту очей ссавця від світла, які вклювключають введення сполуки, що має структуру чають ефективну кількість щонайменше однієї формули (І), належать способи, які додатково сполуки, що має структуру формули (І), та фармавключають зниження етерифікації вітаміну А в цевтично прийнятний носій. очах ссавця. Сполуки, включаючи, без обмеження, такі, що До додаткових або альтернативних варіантів мають структуру формули (І), находять застосувтілення будь-якого з вищезгаданих способів, які вання для (а) зменшення утворення N-ретиніліденвключають введення сполуки, що має структуру N-ретинілетаноламіну, Nформули (І), належать способи, які додатково ретиніліденфосфатидилетаноламіну, дигідро-Nвключають зниження автофлуоресценції ліпофусретиніліден-N-ретинілфосфатидилетаноламіну, Nцину в пігментному епітелії сітківки очей ссавця. ретиніліден-N-ретинілфосфатидилетаноламіну, До додаткових або альтернативних варіантів дигідро-N-ретиніліден-N-ретинілетаноламіну втілення будь-якого з вищезгаданих способів, які та/або N-ретиніліденфосфатидилетаноламіну в включають введення сполуки, що має структуру очах ссавця, (b) зменшення утворення ліпофусциформули (І), належать способи, які додатково ну в очах ссавця, (с) зменшення утворення друзів включають зниження концентрації субстрату білка в очах ссавця, (d) запобігання дегенерації жовтої циклу перетворень родопсину, який є продуктом плями в очах ссавця, (e) зменшення утворення перетворення лецитин-ретинолацилтрансферази ало-транс-ретиналю в очах ссавця та/або (f) захи(LRAT), в очах ссавця. В додаткових або альтерсту очей ссавця від світла, і мають щонайменше нативних варіантах втілення, білок циклу перетвоодну з таких властивостей: здатність розривати рень родопсину, який є продуктом перетворення, цикл перетворень родопсину в очах ссавця, здатвибирають з групи, що складається із шаперонність спричинювати оборотну нічну сліпоту у ссавбілка, ізомерази та дегідрогенази. 17 86981 18 Наступні аспекти передбачають способи знилює активність білків циклу перетворень родопсиження концентрації субстрату для білка циклу пену, що є продуктами перетворень, шляхом зниретворень родопсину, що є продуктом перетвоження концентрації субстратів таких білків циклу рення LRAT, в очах ссавця, які включають перетворень родопсину, що є продуктами перевведення ссавцю щонайменше один раз ефективтворення. В додаткових варіантах втілення, такі ної кількості першої сполуки, що має структуру білки циклу перетворень родопсину, що є продукформули (І). В додаткових або альтернативних тами перетворення, включають ізомерази, шапеваріантах втілення, білок циклу перетворень родорон-білки та дегідрогенази. псину, який є продуктом перетворення, вибирають Інші об'єкти, ознаки та переваги способів та з групи, що складається із шаперон-білка, ізомеракомпозицій, описаних тут, будуть зрозумілими з зи та дегідрогенази. наведеного далі детального опису. Однак, слід Наступні аспекти передбачають способи знирозуміти, що детальний опис та конкретні приклаження етерифікації вітаміну А в очах ссавця, які ди, показуючи конкретні варіанти втілення, навевключають введення ссавцю щонайменше один дені лише для ілюстрації, а тому різноманітні зміни раз ефективної кількості першої сполуки, що має та модифікації, які не виходять за межі суті та обструктуру формули (І). сягу винаходу, будуть очевидними для фахівців з В іншому аспекті пропонуються способи модуцього детального опису. лювання активності клітинного ретинальдегідзв'яВсі згадані тут посилання, включаючи патенти, зуючого білка (CRALBP), які включають введення патентні заявки та публікації, цілком включені сюв контакт CRALBP зі сполуками, що мають струкди за посиланням. туру формули (І). В іншому варіанті втілення, споФіг.1а-1с ілюструють різні аналізи ацетонітрилука безпосередньо контактує з клітинним ретинальних екстрактів сироватки методом оберненольдегідзв'язуючим білком. В іншому варіанті фазової РХ (LC). Сироватку одержували від мивтілення, така модуляція відбувається in vivo. В шей, яким вводили ДМСО (Фіг.1а), 10мг/кг N-4альтернативному варіанті втілення, така модуля(гідроксифеніл)ретинаміду (HPR) (Фіг.1b) або ція відбувається in vitro. В іншому варіанті втілен20мг/кг HPR (Фіг. 1с) протягом 14 днів. ня, така модуляція відбувається в очах ссавця. В Фіг.2а показує концентрацію в очах ало-трансіншому варіанті втілення, така модуляція забезперетинолу (atROL) та HPR як функцію часу у мишей чує корисний терапевтичний ефект для ссавця, після ін'єкції 10мг/кг HPR. який має офтальмічну хворобу або стан. В іншому Фіг.2b показує концентрацію в сироватці аловаріанті втілення, така модуляція поліпшує або в транс-ретинолу та HPR у мишей після 14-денного інший спосіб полегшує щонайменше один симплікування ДМСО, 10мг/кг HPR або 20мг/кг HPR; том, асоційований з офтальмічною хворобою або див. Фіг.11, де наведено уточнену та відкориговану станом у ссавця. В додаткових або альтернативверсію цієї фігури. них варіантах втілення, хворобу або стан вибираФіг.3а ілюструє контрольний аналіз зв'язуванють з групи, що складається з дегенерації жовтої ня при взаємодії ретинолу та ретинол-зв'язуючого плями, макулярної дистрофії, ретинопатії. В додабілка, вимірюваного методом гасіння флуоресценткових або альтернативних варіантах втілення, ції. сполука є 4-гідроксифенілретинамідом; або його Фіг.3b ілюструє аналіз зв'язування для взаєметаболітом або фармацевтично прийнятними модії між ретинолом та ретинол-зв'язуючим білком проліками або сольватом. В додаткових або альв присутності HPR (2мкМ), вимірюваної методом тернативних варіантах втілення, сполука є 4гасіння флуоресценції. метоксифенілретинамідом; або його метаболітом Фіг.4а ілюструє вплив HPR на біосинтез А2РЕабо фармацевтично прийнятними проліками або Н2 у abca4 нуль-мутантних мишей. сольватом. Фіг.4b ілюструє вплив HPR на біосинтез А2Е у В іншому аспекті пропонуються способи опоabca4 нуль-мутантних мишей. середкованого модулювання активності білків цикФіг.5 ілюструє вплив дози HPR на активність лу перетворень родопсину, які не модулюються LRAT в пігментному епітелії сітківки (RPE), визнабезпосередньо сполуками формули (І). В одному чений за допомогою біохімічного аналізу in vitro. варіанті втілення такого аспекта, сполуки формули Фіг.6а ілюструє ефект HPR на біосинтез скла(І) безпосередньо модулюють один з білків циклу дного ефіру ало-транс-ретинілу, визначений за перетворень родопсину (шляхом зв'язування з допомогою in vitro біохімічного аналізу. таким білком або шляхом зв'язування з лігандом Фіг.6b ілюструє ефект HPR на біосинтез 11такого білка, де зв'язування може бути хімічним цис-ретинолу, визначений за допомогою in vitro зв'язуванням, фізичним зв'язуванням або їхньою біохімічного аналізу. комбінацією, включаючи утворення водневого Фіг.6с ілюструє ефект HPR на утилізацію алозв'язку) зі зниженням концентрації очікуваного транс-ретинолу, визначений за допомогою in vitro продукту реакції цього білка циклу перетворень біохімічного аналізу. родопсину. В іншому варіанті втілення, білком циФіг.7 ілюструє взаємодію клітинного ретинальклу перетворень родопсину, який безпосередньо дегідзв'язуючого білка (CRALBP) з різними ліганмодулюється сполуками формули (І), є LRAT. В дами, вимірювану методом гасіння флуоресценції. іншому варіанті втілення, безпосередня модуляція Фіг.8 ілюструє взаємодію CRALBP з різними ліLRAT сполукою формули (І) знижує концентрацію гандами, вимірювану ексклюзійною хроматографіскладних ефірів ало-транс-ретинілу. В іншому ваєю та спектрофотометрією в УФ/видимій області. ріанті втілення, зниження концентрації складних Фіг.9 ілюструє зв'язування N-4ефірів ало-транс-ретинілу опосередковано моду(метоксифеніл)ретинаміду (MPR) з ретинолзв'язу 19 86981 20 ючим білком (RBP), вимірюване методом гасіння нювати певні побічні ефекти у пацієнтів, включаюфлуоресценції. чи порушення нічного зору. [Див., наприклад, Фіг.10 ілюструє модуляцію зв'язування TTR з Decensi, Α., et al., J. Natl. Рак Inst., 86:1-5-110 RBP-MPR, вимірювану методом ексклюзійної хро(1994); Mariani, L, Tumori., 82:444-49 (1996)]. Недаматографії та спектрофотометрії в УФ/видимій вні дослідження також дали певні свідчення того, області. що N-(4-гідроксифеніл)ретинамід може індукувати Фіг.11 ілюструє аналіз ретинолу сироватки як невронально-подібну диференціацію в деяких функцію концентрації фенретиніду. культурах клітин RPE людини. [Див. Chen, S., et Фіг.12 зображує кореляційну криву, яка зв'язує al., J. Neurochem., 84:972-81 (2003)]. концентрацію фенретиніду зі зниженням рівнів Несподівано, сполуки формули (І) можуть бути ретинолу, А2РЕ-Н2 та А2Е у АВСА4 нульвикористані для створення корисного ефекту у мутантних мишей. пацієнтів, що страждають від, або є сприйнятлиФіг.13 ілюструє (А) гасіння флуоресценції білка вими до, різних дегенерацій та дистрофій жовтої CRALBP 11-цис-ретиналем (11 cRAL) та (В) гасінплями, включаючи, без обмеження, сухі форми ня флуоресценції білка CRALBP фенретинідом. старечої дегенерації жовтої плями та дегенерацію Фіг.14 ілюструє спектроскопічний аналіз зв'яжовтої плями Штаргардта. Конкретніше, сполуки зування фенретиніду з CRALBP. формули (І) забезпечують щонайменше деякі з Фіг.15 ілюструє гасіння флуоресценції апонаступних корисних ефектів для таких пацієнтівCRALBP як функцію концентрації 11 cRAL або фелюдей: зменшення кількості ало-транс-ретиналю нретиніду. (atRAL), зменшення утворення А2Е, зменшення Фіг.16 ілюструє ефект фенретиніду на етериутворення ліпофусцину, зменшення утворення фікацію вітаміну А в пігментному епітелії сітківки. друзів та зниження чутливості до світла. СпостеріФіг.17 ілюструє склад ретиноїдів у адаптовагається знижена тенденція до утворення А2Е в них до світла мишей, які одержували ДМСО та офтальмічних та очних тканинах, спричинена, часHPR (панель А); вплив HPR на регенерацію зоротково, зниженням надлишкового накопичення алового хромофора (панель В); ефект HPR на метатранс-ретиналю в цих тканинах. Оскільки А2Е сам болічний цикл знебарвленого хромофора (панель є цитотоксичним для RPE (що може призвести до С); та електрофізіологічні виміри функції паличок загибелі клітин сітківки), введення сполук, що ма(панель D), функція паличок та колбочок (панель ють структуру формули (І) (самих або в комбінації Е) та регенерацію від фотознебарвлення (панель з іншими агентами, як описано тут) знижує швидF). кість накопичення А2Е, цитотоксичного агента, тим Фіг.18 ілюструє аналіз рівнів А2РЕ-Н2 та А2Е самим забезпечуючи корисний ефект для пацієняк функцію дози фенретиніду та періоду лікування та. На додаток, оскільки А2Е є важливим флюо(панелі A-F) та автофлуоресценції ліпофусцину в рофором ліпофусцину, знижені кількості А2Е в RPE ABCA4 нуль-мутантних мишей як функцію офтальмічних та очних тканинах також призводять лікування фенретинідом (панелі G-I). до зменшеної тенденції до накопичення ліпофусФіг.19 ілюструє зроблені методом світлової міцину в таких тканинах. Таким чином, в деяких відкроскопії зображення сітківки тварин, які одержуношеннях описані тут способи та композиції можна вали ДМСО- та HPR. вважати лікуванням на основі ліпофусцину, тому Фіг. 20 ілюструє оптичну густину та флуоресщо введення сполук, які мають структуру формули ценцію хроматограм екстрактів очного келиха кон(І) (самих або в комбінації з іншими агентами, як трольних мишей (панель А) та мишей, які раніше описано тут) зменшує, знижує або іншим чином одержували терапію HPR (панель В) після 12впливає на накопичення ліпофусцину в офтальміденного періоду відпочинку від ліків; оптичну гусчних та/або очних тканинах. Зменшення швидкості тину та флуоресценцію хроматограм екстрактів накопичення ліпофусцину в офтальмічних та/або очного келиха контрольних мишей (панель С) та очних тканинах створює корисний ефект для пацімишей, які раніше одержували терапію HPR (паєнтів, які мають хвороби або стани, такі як дегененель D) після 28-денного періоду відпочинку від рації та/або дистрофії жовтої плями. ліків; гістограма зображує відносні рівні А2Е для На додаток, оскільки суха форма старечої демишей, описаних на панелях A-D. генерації жовтої плями є часто попередником воСполуки, що мають структуру формули (І), вилогої форми старечої дегенерації жовтої плями, користовувалися для лікування раку. Зокрема, застосування сполук формули (І) може бути також сполука N-(4-гідроксифеніл)ретинамід, також відовикористане як запобіжна терапія цього офтальміма як фенретинід, HPR або 4-HPR, широко тестучного стану. валася для лікування раку молочної залози [Moon Цікаво, що сполуки формули (І) та/або їхні поet al., Cancer Res., 39:1339-46 (1979)]. Фенретинід хідні також впливають на ферменти або білки цикописаний в [патентах США №№ 4190594 та лу перетворень родопсину. Наприклад, в етерифі4323581]. Крім того, відомі інші способи одержання кації у пігментному епітелії сітківки бере участь фенретиніду, а численні аналоги фенретиніду булецитин-ретинолацилтрансфераза (LRAT), яка ли одержані та протестовані на їхню ефективність каталізує перенесення ацильної групи від лецитидля лікування раку. [Див., наприклад, публікацію ну до ретинолу. Введення сполук формули (І) патентної заявки США 2004/0102650; патент США та/або їхніх похідних модифікує активність LRAT, №6696606; Villeneuve & Chan, Тетраhеgrоn Letters, що може створити корисний ефект для пацієнтів, 38:6489-92 (1997); Um, S.J., et al., Chem. Pharm. які страждають від, або є сприйнятливими до, різBull., 52:501-506 (2004)]. Однак, викликає занепоних дегенерацій та дистрофій жовтої плями. коєння загальна тенденція таких сполук спричи 21 86981 22 Вітамін А в сироватці доставляється до екстформу. Для відновлення чутливості до світла, алорапечінкових цільових тканин та негайно етерифітранс-ретиналь, що утворюється, повинен бути кується мембранно-зв'язаним ферментом LRAT. перетворений знов на 11-цис-ретиналь за допомоLRAT каталізує перенесення жирної кислоти з гою мультиферментного процесу, який відбувамембранних фосфоліпідів до ретинолу, тим самим ється в пігментному епітелії сітківки - моношарі створюючи ало-транс-ретинільні складні ефіри, які клітин, суміжному із сітківкою. є основною формою зберігання вітаміну А в усіх Дегенерації та дистрофії жовтої плями або сіттканинах. В RPE, ало-транс-ретинільні складні ківки. Дегенерація жовтої плями (яка також назиефіри є єдиним субстратом унікального ферменту вається дегенерацією сітківки) є хворобою очей, ізомерази, який генерує прекурсор світлочутливого яка включає погіршення функцій жовтої плями, зорового хромофора, 11-цис-ретинол. Наступне центральної ділянки сітківки. Приблизно 85-90% окиснення цього ретиноїду та кон'югація з опсиновипадків дегенерації жовтої плями є "сухого" (атвим апопротеїном в сітківці приводить до утворенрофічного або не-неоваскулярного) типу. При сухій ня родопсину. дегенерації жовтої плями погіршення функцій сітБуло показано, що N-4ківки асоційоване з утворенням дрібних жовтих (гідроксифеніл)ретинамід спричинює помітне інгівідкладень, відомих як друзи, під жовтою плямою; бування активності LRAT в мембранах, приготована додаток, накопичення ліпофусцину в RPE приних з печінки та тонкої кишки. Додатково, ми упеводить до дегенерації фоторецепторів та геограрше продемонстрували (наприклад, Приклад 13), фічної атрофії. Це явище приводить до стоншення що активність LRAT в RPE очей інгібується HPR. та висихання жовтої плями. Положення та ступінь Як обговорюється в прикладах, введення HPR є стоншення в сітківці, спричиненого друзами, безтакож асоційованим зі зниженням ретинолу сиропосередньо корелює з величиною втрати центраватки та ретинол зв'язуючого білка (RBP). Таким льного зору. Дегенерація пігментованого шару чином, на додаток до системних ефектів HPR (насітківки та атрофія фоторецепторів над друзами приклад, знижені рівні ретинолу сироватки), споможе спричинити повільну втрату центрального стерігається також внутрішньоклітинний, ферментзору. Зрештою, втрата пігментного епітелію сітківспецифічний ефект (наприклад, активність LRAT в ки та розташованих під ним фоторецепторних кліклітинах RPE). Той факт, що гомеостаз вітаміну А тин приводить до географічної атрофії. Введення в очах залежить не лише від доставки ретинолу з ссавцю щонайменше однієї сполуки, що має струсироватки, але також від внутрішньоклітинних зактуру формули (І), може зменшити утворення або пасів ретинільних складних ефірів для утворення обмежити поширення дегенерації фоторецепторів зорового хромофора, дозволяє припустити, що та/або географічної атрофії в очах ссавця. Лише ефекти HPR можуть бути дуже сильно виражені в як приклад, введення HPR та/або MPR ссавцю цьому органі. може бути використане для лікування дегенерації На додаток, сполуки, що мають структуру фофоторецепторів та/або географічної атрофії в очах рмули (І), також зв'язуються з клітинним ретинальссавця. дегідзв'язуючим білком (CRALBP), який є іншим При "вологій" дегенерації жовтої плями утвобілком циклу перетворень родопсину. Для ілюстрюються нові кровоносні судини (тобто, реваскурації цього ефекту та лише як приклад, дані, предляризація) з поліпшенням кровопостачання тканиставлені на Фіг.7 та 8, демонструють, що HPR ни сітківки, конкретніше, під жовтою плямою зв'язуються з CRALBP. Таким чином, в офтальмічділянкою сітківки, яка відповідає за гострий них тканинах, де може бути присутнім CRALBP, центральний зор. Нові судини легко ушкоджуються очікується, що сполуки, які мають структуру форта інколи розриваються, спричинюючи кровотечу мули (І), зв'язуються з CRALBP і, внаслідок цього, та ушкодження оточуючих тканин. Хоч волога де(а) модулюють зв'язування інших сполук, таких як генерація жовтої плями спостерігається лише в ретинальдегід, з CRALBP, (b) модулюють активприблизно 10 процентів всіх випадків дегенерації ність CRALBP, (с) служать лігандом CRALBP, (d) жовтої плями, вона спричинює приблизно 90% зазнають впливу активності, каталізованої випадків сліпоти, асоційованої з дегенерацією жоCRALBP, включаючи транспортну активність втої плями. Реваскуляризація може привести до та/або (e) служать терапевтичним агентом в опишвидкої втрати зору та поступового рубцювання саних тут способах та композиціях. тканин сітківки та кровотечі в очах. Ця рубцева Цикл перетворень родопсину. Сітківка хребеттканина та кров створюють темну деформовану них містить два типи фоторецепторних клітин ділянку в полі зору, часто спричинюючи юридично палички та колбочки. Палички спеціалізовані для визнану сліпоту. Волога дегенерація жовтої плями зору в умовах низьких рівнів освітлення. Колбочки звичайно починається зі спотворення центральноє менш чутливими та забезпечують зор з високим го поля зору. Прямі лінії стають хвилястими. Багачасовим та просторовим розрізненням і сприйнятто людей з дегенерацією жовтої плями також потя кольорів. При денному освітленні, реакція павідомляють про затьмарення зору та сліпі плями личок є надмірною і зор медіюється самими лише (скотома) в їхньому полі зору. Білки-промотори колбочками. Обидва типи клітин містять структуру, росту, які називаються фактором росту судинного називану зовнішнім сегментом, яка включає стовендотелію або VEGF, були вибрані мішенями для пчик мембранних дисків. Реакції зорового переініціювання такого аномального судинного росту в творення відбуваються на поверхнях цих дисків. очах. Це відкриття привело до інтенсивних досліПершою стадією зору є поглинання фотону моледжень експериментальних лікарських засобів, які кулою опсинового пігменту (родопсину), яке вклюінгібують або блокують VEGF. Дослідження покачає ізомеризацію хромофора з 11-цис в ало-трансзали, що анти-VEGF агенти можуть бути викорис 23 86981 24 тані для блокування та запобігання аномальному На додаток, існують кілька типів дегенерацій росту кровоносних судин. Такі анти-VEGF агенти жовтої плями, що уражають дітей, підлітків або зупиняють або інгібують стимуляцію VEGF, внадорослих, які є загальновідомими як рання або слідок чого зменшується ріст кровоносних судин. ювенільна дегенерація жовтої плями. Багато з цих Такі анти-VEGF агенти можуть також успішно затипів є спадковими та вважаються макулярною безпечувати антиангіогенез або блокувати здатдистрофією, а не дегенерацією. Деякі приклади ність VEGF індукувати ріст кровоносних судин під макулярних дистрофій включають: дистрофію косітківкою, а також просочування з кровоносних лбочок-паличок, дистрофію рогівки, дистрофію судин. Введення ссавцю щонайменше однієї споФукса, макулярну дистрофію Сорсбі, хворобу Беслуки, що має структуру формули (І), може зменшита та ювенільну щілину сітківки, а також дегенерати утворення або обмежити поширення вологої цію жовтої плями Штаргардта. форми старечої дегенерації жовтої плями в очах Хімічна термінологія ссавця. Лише як приклад, введення HPR та/або "Алкокси" група стосується групи (алкіл)О-, де MPR ссавцю може бути використане для лікування алкіл має визначені тут значення. вологої форми старечої дегенерації жовтої плями "Алкільна" група стосується аліфатичної вугв очах ссавця. Аналогічно, сполуки формули (І) леводневої групи. Алкільний структурний фраг(включаючи, лише як приклад, HPR та/або MPR) мент може бути "насиченою алкільною" групою, можуть бути використані для лікування хоріоїдащо означає, що він не містить ніяких алкенових льної реваскуляризації та утворення аномальних або алкінових структурних фрагментів. Алкільний кровоносних судин під жовтою плямою в очах ссаструктурний фрагмент може також бути "ненасивця. ченим алкільним" структурним фрагментом, що Дегенерація жовтої плями Штаргардта є макуозначає, що він містить щонайменше один алкелярною дистрофією, що виявляється як рецесивна новий або алкіновий структурний фрагмент. "Алформа дегенерації жовтої плями з початком у дикеновий" структурний фрагмент стосується групи, тинстві. [Див., наприклад, Allikmets et al., Science, яка складається щонайменше з двох атомів вугле277:1805-07 (1997); Lewis et al., Am. J. Hum. цю та щонайменше одного вуглець-вуглецевого Genet., 64:422-34 (1999); Stone et al., Nature подвійного зв'язку, а "алкіновий" структурний фраGenetics, 20:328-29 (1998); Allikmets, Am. J. Hum. гмент стосується групи, яка складається щонайGen., 67:793-799 (2000); Klevering, et al., менше з двох атомів вуглецю та щонайменше одOphthalmology, 111:546-553 (2004)]. Дегенерація ного вуглець-вуглецевого потрійного зв'язку. жовтої плями Штаргардта характеризується клініАлкільний структурний фрагмент, будь то насичечно прогресуючою втратою центрального зору та ний чи ненасичений, може бути розгалуженим, прогресивною атрофією RPE над жовтою плямою лінійним або циклічним. За дегенерацію жовтої плями Штаргардта відпові"Алкільний" структурний фрагмент може мати дають мутації в гені АВСА4 білка Rim (RmP) лювід 1 до 10 атомів карбону (в даному описі, числодини. На ранніх стадіях хвороби, пацієнти виявлявий інтервал, такий як "1-10", стосується кожного ють уповільнену темнову адаптацію при цілого числа в даному інтервалі; наприклад, "1-10 нормальній в інших відношеннях функції паличок. атомів карбону" означає, що алкільна група може Гістологічно, дегенерація жовтої плями Штаргардскладатися з 1 атома карбону, 2 атомів карбону, 3 та асоційована з відкладеннями гранул пігменту атомів карбону і т.д., до та включаючи 10 атомів ліпофусцину в клітинах RPE. карбону, хоч дане визначення також охоплює виМутації в АВСА4 також зв'язані з рецесивним користання терміну "алкіл" без зазначення числопігментним ретинітом, [див., наприклад, Cremers et вого інтервалу). Алкільна група може також бути al., Hum. Мої. Genet, 7:355-62 (1998)], рецесивною "нижчим алкілом", який має 1-5 атомів карбону. дистрофією колбочок-паличок, див. там же, та Алкільна група описаних тут сполук може бути неексудативною старечою дегенерацією жовтої позначена як "С1-С4-алкіл" або аналогічно. Лише плями, [див., наприклад, Allikmets et al., Science, як приклад, "С1-С4 алкіл" вказує, що алькільний 277:1805-07 (1997); Lewis et aL, Am. J. Hum. Genet, ланцюг містить від одного до чотирьох атомів кар64:422-34 (1999)], хоч частота випадків мутацій бону, тобто, алькільний ланцюг вибирають з групи, АВСА4 при AMD залишається непевною. [Див. що складається з метилу, етилу, пропілу, ізопропіStone et al., Nature Genetics, 20:328-29 (1998); лу, н-бутилу, ізобутилу, втор-бутилу та т-бутилу. Allikmets, Am. J. Hum. Gen., 67:793-799 (2000); Типові алкільні групи включають, без жодних обKlevering, et al., Ophthalmology, 111:546-553 межень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізо(2004)]. Аналогічно дегенерації жовтої плями Штабутил, третинний бутил, пентил, гексил, етеніл, ргардта, ці хвороби асоційовані з уповільненою пропеніл, бутеніл, циклопропіл, циклобутил, циктемновою адаптацією паличок. [Див. Steinmetz et лопентил, циклогексил і т.п. al., Brit J. Ophthalm., 77:549-54 (1993)]. ВідкладенТермін "алкіламін" стосується групи ня ліпофусцину в клітинах RPE також, очевидно, N(алкіл)хНy, де x та у вибирають з групи х=1, у=1 відіграє важливу роль при AMD, [див. Kliffen et al., та х=2, у=0. Якщо х=2, то алкільні групи, взяті раMicrosc. Res. Tech., 36:106-22 (1997)] та в деяких зом, можуть необов'язково утворювати циклічну випадках пігментного ретиніту. [Див. Bergsma et кільцеву систему. al., Nature, 265:62-67 (1977)]. На додаток, аутосомТермін "алкеніл" стосується типу алкільної на домінантна форма дегенерації жовтої плями групи, у якій перші два атоми алкільної групи утвоШтаргардта спричинена мутаціями в гені ELOV4. рюють подвійний зв'язок, який не є частиною аро[Див. Karan, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (2005)]. матичної групи. Таким чином, алкенільна група починається атомами -C(R)=C-R, де R означає 25 86981 26 Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John решту алкенільної групи, що може бути такою саWiley & Sons, New York, NY, 1999, що цілком ме або відмінною. Необмежуючі приклади алкенівключене сюди за посиланням]. льної групи включають -СН=СН , -С(СН3)=СН, Термін "ароматичний" або "арильний" стосуСН=ССН3 та -С(СН3)=ССН3. Алкенільний структується ароматичної групи, яка має щонайменше рний фрагмент може бути розгалуженим, лінійним одне кільце з кон'югованою пі-електронною систеабо циклічним (в цьому випадку, він також називамою та включає групи як карбоциклічного арилу ється "циклоалкенільною" групою). (наприклад, феніл) так і гетероциклічного арилу Термін "алкініл" стосується типу алкільної гру(або "гетероарильну" чи "гетероароматичну") (напи, у якому перші два атоми алкільної групи утвоприклад, піридин). Термін включає моноциклічні рюють потрійний зв'язок. Таким чином, алкінільна або поліциклічні групи з конденсованими кільцями група починається з атомів -CºC-R, де R стосуєть(тобто, кільця, які мають спільні пари сусідніх атося решти алкінільної групи, що може бути такою мів карбону). Термін "карбоциклічний" стосується саме або іншою. Необмежуючі приклади алкінільсполуки, яка містить одну чи більше ковалентно ної групи включають -СºCН, -СºCСН3 та замкнених кільцевих структур, причому атоми, що СºССН2СН3. Частина "R" алкінільного структурноутворюють скелет кільця, є всі атомами карбону. го фрагмента може бути розгалуженою, лінійною Термін, таким чином, відрізняє карбоциклічні кільабо циклічною. ця від гетероциклічних, у яких кільцевий скелет "Амід" є хімічним структурним фрагментом містить щонайменше один атом, що відрізняється формули -C(O)NHR або -NHC(O)R, де R вибиравід карбону. ють з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, "Ціано" група стосується групи -CN. арилу, гетероарилу (приєднаного через кільцевий Термін "циклоалкіл" стосується моноциклічноатом карбону) та гетероаліциклічного фрагмента го або поліциклічного радикала, який містить тіль(приєднаного через кільцевий атом карбону). Амід ки вуглець та водень і може бути насиченим, частможе бути молекулою амінокислоти або пептиду, ково ненасиченим або повністю ненасиченим. приєднаною до сполуки формули (І), з утворенням Циклоалкільні групи включають групи, що мають при цьому проліків. Може бути амідований будьвід 3 до 10 кільцевих атомів. Ілюстративні приклаякий амінний, гідроксильний або карбоксильний ди циклоалкільних груп включають такі структурні бічний ланцюг описаних тут сполук. Процедури та фрагменти: конкретні групи для одержання таких амідів є відомими фахівцям в цій області і можуть бути легко знайдені в таких джерелах, як [Greene and Wuts, Термін "складний ефір" стосується хімічного структурного фрагмента формули -COOR, де R вибирають з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу (приєднаного через кільцевий атом карбону) та гетероаліциклічного фрагмента (приєднаного через кільцевий атом карбону). Може бути етерифікований будь-який аміновий, гідроксильний або карбоксильний бічний ланцюг описаної тут сполуки. Процедури та конкретні групи для одержання таких складних ефірів є відомими фахівцям в цій області і можуть бути легко знайдені в таких джерелах, як [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, що цілком включене сюди за посиланням]. Термін "галоїд" або, альтернативно, "галоген", означає фтор, хлор, бром або йод. Кращими галоїдними групами є фтор, хлор та бром. Терміни "галоїдалкіл," "галоїдалкеніл," "галоїдалкініл" та "галоїдалкокси" включають алкільні, алкенільні, алкінільні та алкоксиструктури, заміщені однією чи більше галоїдними групами або їхніми комбінаціями. Терміни "фторалкіл" та "фторалкокси" включають галоїдалкільні та галоїдалкоксигрупи, відповідно, у яких галоїдом є фтор. Терміни "гетероалкіл", "гетероалкеніл" та "гетероалкініл" включають необов'язково заміщені 27 86981 28 алкільні, алкенільні та алкінільні радикали, які мавмісний "гетероароматичний" або "гетероарильють один чи більше атом скелетного ланцюга, виний" структурний фрагмент стосується ароматичбраний з атомів, що відрізняються від вуглецю, ної групи, у якій щонайменше один зі скелетних наприклад, кисню, азоту, сірки, фосфору або їхніх атомів кільця є атомом азоту. Поліциклічна гетекомбінацій. роарильна група може бути конденсованою або Терміни "гетероарил" або, альтернативно, "генеконденсованою. Ілюстративні приклади гетеротероароматичний фрагмент" стосується арильної арильних груп включають такі структурні фрагменгрупи, яка включає один чи більше кільцевих гетети: роатомів, вибраних з азоту, кисню та сірки. N Термін "гетероцикл" стосується гетероароматичних та гетероаліциклічних груп, що містять від одного до чотирьох гетероатомів, кожний з яких вибраний з О, S та N, де кожна гетероциклічна група має від 4 до 10 атомів в своїй кільцевій системі, та за умови, що кільце зазначеної групи не містить два суміжних атоми О або S. Неароматичні гетероциклічні групи включають групи, що мають лише 4 атоми в їхній кільцевій системі, але ароматичні гетероциклічні групи повинні мати щонайменше 5 атомів в їхній кільцевій системі. Гетероциклічні групи включають бензол-конденсовані кільцеві системи. Прикладом 4-членної гетероциклічної групи є азетидиніл (похідне від азетидину). Прикладом 5-членної гетероциклічної групи є тіазоліл. Прикладом 6-членної гетероциклічної групи є піридил, а прикладом 10-членної гетероциклічної групи є хінолініл. Прикладами неароматичних гетероциклічних груп є піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, тіетаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тіепаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, 2піролініл, 3-піролініл, індолініл, 2Н-піраніл, 4Нпіраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, 3-азабіцикло[3.1.0]гексаніл, 3 азабіцикло[4.1.0]гептаніл, 3H-індоліл та хінолізиніл. Прикладами ароматичних гетероциклічних груп є піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл та фуропіридиніл. Вищеназвані групи, як похідні від перелічених вище груп, можуть бути приєднаними до атома С або N, якщо це можливо. Наприклад, група, що є похідною від піролу, може бути пірол-1-ілом (N-приєднаною) або пірол-3-ілом (С-приєднаною). Далі, група, похідна від імідазолу, може бути імідазол-1-ілом чи імідазол-3-ілом (обидві N-приєднані) або імідазол-2ілом, імідазол-4-ілом чи імідазол-5-ілом (усі Сприєднані). Гетероциклічні групи включають бензоконденсовані кільцеві системи та кільцеві системи, заміщені одним чи двома оксо (=O) структурними фрагментами, такими як піролідин-2-он. "Гетероаліциклічна" група стосується циклоалкільної групи, яка включає щонайменше один гетероатом, вибраний з азоту, кисню та сірки. Радикали можуть бути сконденсовані з арилом або гетероарилом. Ілюстративні приклади гетероциклоалкільної групи включають: 29 Термін гетероаліциклічний також включає всі кільцеві форми вуглеводів, включаючи, без обмеження, моносахариди, дисахариди та олігосахариди. Термін "-членне кільце" може охоплювати будь-яку циклічну структуру. Термін "-членний" має позначати число скелетних атомів, які утворюють кільце. Таким чином, наприклад, циклогексил, піридин, піран та тіопіран є 6-членними кільцями, а циклопентил, пірол, фуран та тіофен є 5членними кільцями. "Ізоціанатна" група стосується групи -NCO. "Ізотіоціанатна" група стосується групи -NCS. "Меркаптильна" група стосується групи (алкіл)S-. Терміни "нуклеофіл" та "електрофіл" використовуються тут в своїх звичайних значеннях, відомих в хімічному синтезі та/або фізичній органічній хімії. Вуглецеві електрофіли типово включають один чи більше алкільний, алкенільний, алкінільний або ароматичний (sp3, sp2 або spгібридизований) атом карбону, заміщений будьяким атомом або групою, що має електронегативність за Полінгом більшу, ніж у власне вуглеця. Приклади вуглецевих електрофілів включають, без обмеження, карбоніли (альдегіди, кетони, складні ефіри, аміди), оксими, гідразони, епоксиди, азиридини, алкіл-, алкеніл- та ари л галоїди, ацили, сульфонати (арил, алкіл і т.п.). Інші приклади вуглецевих електрофілів включають ненасичені атоми карбону, електронно спряжені з електронакцепторними групами, прикладами яких є 6-карбон в альфа-ненасичених кетонах або атоми карбону у фторзаміщених арильних групах. Способи створення вуглецевих електрофілів, особливо з одержанням точно контрольованих продуктів, є відомими фахівцям в області органічного синтезу. Відносне розташування ароматичних замісників (орто, мета та пара) створює хімічні ознаки для розрізнення таких стереоізомерів і є загальновизнаним в області хімії ароматичних сполук. При пара- та мета-заміщенні проекції двох замісників мають різні орієнтації. Орто-розташовані замісники орієнтовані під кутом 60° по відношенню один до 86981 30 одного; мета-розташовані замісники орієнтовані під кутом 120° по відношенню один до одного; пара-розташовані замісники орієнтовані під кутом 180° по відношенню один до одного. Відносне розташування замісників, а саме, орто, мета, пара, також впливає на електронні властивості замісників. Не прив'язуючись до будь-якого певного типу чи рівня теорії, відомо, що орто- та пара-розташовані замісники електронно впливають один на одного в більшому ступеню, ніж відповідні мета-розташовані замісники. Метадизаміщені ароматичні сполуки часто синтезують з використанням шляхів синтезу, які відрізняються від відповідних методик для орто-та парадизаміщених ароматичних сполук. Термін "структурний фрагмент" стосується певного сегменту або функціональної групи молекули. Хімічни структурні фрагменти часто вважають хімічними частинками, що входять до складу молекули або приєднані до неї. Термін "зв'язок" або "простий зв'язок" стосується хімічного зв'язу між двома атомами або двома структурними фрагментами, якщо атоми, з'єднані цим зв'язком, вважаються частиною більшої за розміром субструктури. "Сульфінільна" група стосується -S(=O)-R, де R вибирають з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу (приєднаного через кільцевий атом карбону) та гетероаліциклічного фрагмента (приєднаного через кільцевий атом карбону) "Сульфонільна" група стосується -S(=O)2-R, де R вибирають з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу (приєднаного через кільцевий атом карбону) та гетероаліцикліч 31 86981 32 ного фрагмента (приєднаного через кільцевий ної сполуки перед доставкою. Розріджувачі можуть атом карбону) бути також використані для стабілізації сполуки, "Тіоціанатна" група стосується групи -CNS. тому що вони можуть створювати більш стабільне Термін "необов'язково заміщений" означає, що середовище. Солі, розчинені в забуферених роззазначена група може бути заміщеною однією чи чинах (які також можуть забезпечувати контроль більше додатковими групами, індивідуально та або підтримання рН), використовуваних як розрінезалежно вибраними з алкілу, циклоалкілу, ариджувачі фахівцями в цій області, включають, без лу, гетероарилу, гетероаліциклічного фрагмента, обмеження, фосфатно-сольовий буферний розгідрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкілтіо, чин. арилтіо, ціано, галоїду, карбонілу, тіокарбонілу, Термін "фізіологічно прийнятний" стосується ізоціанато, тіоціанато, ізотіоціанато, нітро, пергаматеріалу, такого як носій або розріджувач, що не лоїдалкілу, перфторалкілу, силілу та аміно, вклюперешкоджає біологічній активності або властивочаючи моно- та дизаміщені аміногрупи та їхні застям сполуки і є нетоксичним. хищені похідні. Захисні групи, які можуть Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стоутворювати захищені похідні вказаних вище заміссується композиції сполуки, що не спричинює істоників, відомі фахівцям в цій області і можуть бути тного подразнення в організмі, до якого її вводять, знайдені в таких джерелах, як Greene and Wuts, та не перешкоджає біологічній активності або влавище. стивостям сполуки. Фармацевтично прийнятні солі Представлені тут сполуки можуть мати один можуть бути одержані шляхом проведення реакції чи більше хіральних центрів, причому кожний сполуки формули (І) з кислотами, такими як хлоцентр може існувати в R- або S-конфігурації. ристоводнева кислота, бромистоводнева кислота, Представлені тут сполуки включають всі діастересірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислоомерні, енантіомерні та епімерні форми, а також та, метансульфонова кислота, етансульфонова їхні відповідні суміші. Стереоізомери можуть бути кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова одержані, якщо бажано, відомими фахівцям спокислота і т.п. Фармацевтично прийнятні солі мособами, такими як, наприклад, розділення стереожуть також бути одержані шляхом проведення ізомерів за допомогою хіральних хроматографічреакції сполуки формули (І) з основою з утворенних колонок. ням солі, такої як амонієва сіль, сіль лужного меОписані тут способи та композиції включають талу, така як натрієва або калієва сіль, сіль лужновикористання N-оксидів, кристалічних форм (також земельного металу, така як кальцієва або магнієва відомих як поліморфи) або фармацевтично прийнсіль, сіль органічних основ, таких як дициклогексиятних солей сполук, що мають структуру формули ламін, N-метил-D-глюкамін, (І), а також активних метаболітів цих сполук, які трис(гідроксиметил)метиламін, та солі з амінокисвиявляють такий саме тип активності. Лише як лотами, такими як аргінін, лізин і т.п., або іншими приклад, відомим метаболітом фенретиніду є N-(4відомими фахівцям способами. метоксифеніл)ретинамід, також відомий як 4-MPR "Метаболіт" розкритої тут сполуки є похідним або MPR. Іншим відомим метаболітом фенретиніцієї сполуки, який утворюється в ході метаболізму ду є 4-оксофенретинід. В деяких випадках, сполусполуки. Термін "активний метаболіт" стосується ки можуть існувати як таутомери. Всі таутомери біологічно активного похідного сполуки, що утвовключені до обсягу представлених тут сполук. На рюється під час метаболізму сполуки. Термін "медодаток, описані тут сполуки можуть існувати як таболізований" стосується суми процесів (вклюнесольватовані, а також як сольватні форми з фачаючи, без обмеження, реакції гідролізу та реакції, рмацевтично прийнятними розчинниками, такими каталізовані ферментами), якими певна речовина як вода, етанол і т.п. Сольватні форми представзмінюється в організмі. Таким чином, ферменти лених тут сполук також вважаються розкритими можуть здійснювати специфічні структурні зміни у тут. сполуці. Наприклад, цитохром Р450 каталізує різФармацевтичні композиції номанітні окисні та відновні реакції, у той час як Іншим аспектом є фармацевтичні композиції, уридиндифосфатглюкуронілтрансферази каталіщо включають сполуку формули (І) та фармацевзують перенесення активованої молекули глюкутично прийнятний розріджувач, ексципієнт або ронової кислоти до ароматичних спиртів, аліфатиносій. чних спиртів, карбонових кислот, амінів та вільних Термін "фармацевтична композиція" стосуєтьсульфгідрильних груп. Додаткову інформацію про ся суміші сполуки формули (І) з іншими хімічними метаболізм можна знайти в [The Pharmacological компонентами, такими як носії, стабілізатори, розBasis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill ріджувачі, диспергатори, суспендувальні агенти, (1996)]. загусники та/або ексципієнти. Фармацевтична Метаболіти розкритих тут сполук можуть бути композиція полегшує введення сполуки в організм. ідентифіковані шляхом введення сполук хазяїну та Фахівцям відомі численні методики введення споаналізу зразків тканини хазяїна або шляхом інкулуки, включаючи, без обмеження: внутрішньовенбування сполук з клітинами печінки in vitro та анане, пероральне, аерозольне, парентеральне, офлізу утворюваних сполук. Обидва способи добре тальмічне, легеневе та місцеве введення. відомі фахівцям. Термін "носій" стосується відносно нетоксичЛише як приклад, MPR є відомим метаболітом них хімічних сполук або агентів, які полегшують HPR, які обидва охоплені структурою формули (І). введення сполуки в клітини або тканини. MPR накопичується системно у пацієнтів, які на Термін "розріджувач" стосується хімічних спопостійній основі одержують лікування HPR. Однією лук, які використовуються для розведення потрібз причин системного накопичення MPR є те, що 33 86981 34 MPR повільно (якщо взагалі) метаболізується, у Шляхи введення той час як HPR метаболізується до MPR. На додаПридатні шляхи введення можуть, наприклад, ток, MPR може мати відносно повільний кліренс. включати пероральне, ректальне, трансмукозальТаким чином, (а) необхідно враховувати фармаконе, трансдермальне, легеневе, офтальмічне або кінетику та фармакодинаміку MPR при введенні та інтестинальне введення; парентеральну доставку, визначенні біодоступності HPR, (b) MPR є більш включаючи внутрішньом'язові, підшкірні, внутрішстабільним до метаболізму, ніж HPR, і (с) MPR ньовенні, інтрамедулярні ін'єкції, а також інтратеможе мати більш негайну біодоступність, ніж HPR, кальні, прямі інтравентрикулярні, інтраперитонеапісля всмоктування. Іншим відомим метаболітом льні, інтраназальні або інтраочні ін'єкції. фенретиніду є 4-оксофенретинід. Альтернативно, сполука може бути введена MPR може також вважатися активним метаболокально, а не системно, наприклад, шляхом ін'єлітом. Як показано на Фіг.9 та 10, MPR (як і HPR) кції сполуки безпосередньо в орган, часто у формі може зв'язуватися з ретинолзв'язуючим білком депо або композиції уповільненого вивільнення. (RBP) та запобігати зв'язуванню RBP з трансеритКрім того, можна вводити лікарський засіб у виглярином (TTR). В результаті, при введенні пацієнту ді системи цільової доставки лікарського засобу, HPR або MPR, одним з очікуваних характерних наприклад, в ліпосомі з покриттям з органрезультатів буде те, що MPR буде накопичуватися специфічного антитіла. Ліпосоми будуть націлені і зв'язуватися з RBP та інгібувати зв'язування рена, та селективно поглинатися, органом. На додатинолу з RBP, а також зв'язування RBP з TTR. Відток, лікарський засіб може бути створений в формі повідно, MPR може (а) служити інгібітором зв'язукомпозиції для швидкого вивільнення, у формі вання ретинолу з RBP, (b) служити інгібітором композиції для уповільненого вивільнення або в зв'язування RBP з TTR, (с) обмежувати транспорт формі композиції з проміжним часом вивільнення. ретинолу до певних тканин, включаючи офтальміКомпозиція/Складання композицій чні тканини, та (d) транспортуватися RBP до певФармацевтичні композиції, які включають споних тканин, включаючи офтальмічні тканини. MPR, луку формули (І), можуть бути виготовлені у споочевидно, слабше зв'язується з RBP, ніж HPR, і, сіб, який сам по собі є відомим, наприклад, за дотаким чином, є менш сильним інгібітором зв'язупомогою звичайних процесів змішування, вання ретинолу з RBP. Тим не менш, очікується, розчинення, гранулювання, приготування драже, що як MPR, так і HPR будуть інгібувати, приблизно відмулювання, емульгування, інкапсулювання, еквівалентно, зв'язування RBP з TTR. Крім того, включення або пресування. очікується, що MPR (як і HPR) буде зв'язуватися з Фармацевтичні композиції можуть бути склабілками циклу перетворень родопсину, включаючи дені у звичайний спосіб з використанням одного чи LRAT та CRALBP. MPR має, в цьому відношенні, більше фізіологічно прийнятних носіїв, включаючи такий саме спосіб дії, як і HPR, і може служити ексципієнти та допоміжні засоби, які полегшують терапевтичним агентом в описаних тут способах переробку активних сполук в препарати, що мота композиціях. жуть бути використані фармацевтично. Власне "Проліки" стосуються агента, який перетворюскладання композиції залежить від вибраного ється на вихідний лікарський засіб in vivo. Проліки шляху введення. Можуть бути використані будь-які є часто корисними, тому що, в деяких ситуаціях, їх з добре відомих методів, носіїв та ексципієнтів, як може бути легше ввести, ніж вихідний лікарський зрозуміло фахівцям; наприклад, як описано в засіб. Вони можуть, наприклад, бути біодоступниRemington's Pharmaceutical Sciences, вище. ми при пероральному введенні, у той час як вихідСполуки формули (І) можуть бути введені різна форма не має таких властивостей. Проліки моними шляхами, включаючи всі форми місцевої жуть також мати поліпшену розчинність в доставки в очі. Додатково, сполуки формули (І) фармацевтичних композиціях порівняно з вихідможуть бути введені системно, наприклад, пероним лікарським засобом. Прикладом проліків, без рально або внутрішньовенно. Сполуки формули (І) обмеження, буде сполука формули (І), яку вводять можуть бути введені місцево до очей і можуть бути у вигляді складного ефіру ("проліки") для сприяння виготовлені в формі різноманітних офтальмічних перенесенню через клітинну мембрану, для якої композицій для місцевого введення, таких як розрозчинність у воді погіршує мобільність, але яка чини, суспензії, гелі або рідкі мазі. Таким чином, потім метаболічно гідролізується до карбонової "введення до очей" охоплює, без обмеження, внукислоти, активної форми, після потрапляння усетрішньоочні ін'єкції, субретинальні ін'єкції, інтравіредину клітини, де розчинність у воді є корисною. треальні ін'єкції, періокулярне введення, субкон'юДодатковим прикладом проліків може бути коротнктивальні ін'єкції, ретробульбарні ін'єкції, кий пептид (поліамінокислота), зв'язаний з кислотінтракамеральні ін'єкції (включаючи в передню або ною групою, де пептид метаболізується з вивільсклоподібну камеру), субтенонові ін'єкції або імненням активного структурного фрагмента. плантати, офтальмічні розчини, офтальмічні суОписані тут сполуки можуть бути введені паціспензії, офтальмічні рідкі мазі, очні імплантати та єнту-людині per se або в фармацевтичних компоочні вставки, інтраочні розчини, використання іозиціях, де їх змішують з іншими активними інгредінофорезу, включення до хірургічних розчинів для єнтами, наприклад, для комбінованої терапії, або з промивання та перев'язних матеріалів (лише як придатним носієм (носіями) чи ексципієнтом (експриклад, насичений бавовняний тампон, що встаципієнтами). Методики складання композицій та вляється під склепіння). введення сполук за даною заявкою можна знайти Введення композиції в очі загалом приводить в ["Remington: The Science and Practice of до прямого контакту агентів з рогівкою, через яку Pharmacy," 20th ed. (2000)]. проходить щонайменше частина введених агентів. 35 86981 36 Часто, композиція має ефективний час перебуванПридатні композиції можуть також включати ня в очах від приблизно 2 до приблизно 24 годин, один чи більше офтальмічно прийнятний агент більш типово від приблизно 4 до приблизно 24 регулювання рН або буферний агент, включаючи годин, і найбільш типово від приблизно 6 до прикислоти, такі як оцтова, борна, лимонна, молочна, близно 24 годин. фосфорна та хлористоводнева кислоти; основи, Композиція, яка включає сполуку формули (І), такі як гідроксид натрію, фосфат натрію, борат може мати, наприклад, форму рідини, з агентами натрію, цитрат натрію, ацетат натрію, лактат наприсутніми в розчині, в суспензії, або в обох цих трію та трис-гідроксиметиламінометан; та буфери, формах. Типово, коли композицію вводять як розтакі як цитрат/декстроза, бікарбонат натрію та чин або суспензію, перша частина агента знахохлорид амонію. Такі кислоти, основи та буфери диться в розчині, а друга частина агента знаховключаються в кількостях, потрібних для підтридиться в дисперсній формі, в суспензії у рідкій мання рН композиції в офтальмічно прийнятному матриці. В деяких варіантах втілення, рідка компоінтервалі значень. зиція може включати гелеву композицію. В інших Придатні композиції можуть також включати варіантах втілення, рідка композиція є водною. одну чи більше офтальмічно прийнятних солей в Альтернативно, композиція може мати форму рідкількості, потрібній для доведення осмоляльності кої мазі. композиції до офтальмічно прийнятного інтервалу Корисні композиції можуть бути водним розчизначень. Такі солі включають сполуки, які містять ном, суспензією або розчином/суспензією, які мокатіони натрію, калію або амонію, та аніони хлорижуть мати форму очних крапель. Бажана доза моду, цитрату, аскорбату, борату, фосфату, бікарбоже бути введена до очей як відоме число крапель. нату, сульфату, тіосульфату або бісульфіту; приНаприклад, при об'ємі краплі 25мкл, введення 1-6 датні солі включають хлорид натрію, хлорид калію, крапель забезпечить доставку 25-150мкл компотіосульфат натрію, бісульфіт натрію та сульфат зиції. Водні композиції типово містять від приблизамонію. но 0,01% до приблизно 50%, більш типово від Інші придатні композиції можуть також вклюприблизно 0,1% до приблизно 20%, ще більш тичати один чи більше офтальмічно прийнятних конпово від приблизно 0,2% до приблизно 10%, та сервантів для інгібування мікробної активності. найбільш типово від приблизно 0,5% до приблизно Придатні консерванти включають ртутьвмісні ре5% мас/об., сполуки формули (І). човини, такі як мерфен та тіомерсал; стабілізоваТипово, водні композиції мають офтальмічно ний діоксид хлору; та четвертинні амонієві сполуприйнятні рН та осмоляльність. "Офтальмічно ки, такі як бензалконій хлорид, прийнятний" по відношенню до препарата, компоцетилтриметиламоній бромід та цетилпіридиній зиції або інгредієнта, типово означає відсутність хлорид. стійкого шкідливого ефекту на око, яке лікують, Ще інші придатні композиції можуть включати або його функціонування або на загальний стан одну чи більше офтальмічно прийнятну поверхнездоров'я суб'єкта, якого лікують. Перехідні ефекти, во-активну речовину для підвищення фізичної такі як незначне подразнення або "пекуче" відчутстабільності або в інших цілях. Придатні неіонні тя, є звичайними при місцевому введенні до очей поверхнево-активні речовини включають гліцериагентів та не суперечать тому, що даний препарат, ди поліоксіетиленових жирних кислот та рослинкомпозиція або інгредієнт вважаються "офтальміних олій, наприклад, поліоксіетилен(60)чно прийнятними". гідрогенована касторова олія; та поліоксіетиленаКорисні водні суспензії можуть також включати лкільні прості ефіри та алкілфенільні прості ефіри, один чи більше полімерів як суспендувальні агеннаприклад, октоксинол 10, октоксинол 40. ти. Придатні полімери включають водорозчинні Ще інші придатні композиції можуть включати полімери, такі як целюлозні полімери, наприклад, один чи більше антиоксидантів для підвищення гідроксипропілметилцелюлоза, та водонерозчинні хімічної стабільності, якщо це потрібно. Придатні полімери, такі як зшиті карбоксилвмісні полімери. антиоксиданти включають, лише як приклад, аскоПридатні композиції можуть також включати офтарбінову кислоту та метабісульфіт натрію. льмічно прийнятний мукоадгезивний полімер, вибКомпозиції водних суспензій можуть бути упараний, наприклад, з карбоксиметилцелюлози, карковані в однодозові контейнери, непридатні для бомеру (полімер акрилової кислоти), повторного закривання. Альтернативно, можуть полі(метилметакрилату), поліакриламіду, полікарбути використані багатодозові контейнери, придабофілу, співполімеру акрилової кислотні для повторного закривання, і в цьому випадку ти/бутилакрилату, альгінату натрію та декстрану. композиція типово включає консервант. Корисні композиції можуть також включати Офтальмічна композиція може також мати офтальмічно прийнятні солюбілізатори для поліпформу твердого виробу, який може бути вставлешення розчинності сполуки формули (І). Термін ний між оком та віком або в кон'юнктивальному "солюбілізатор" загалом включає агенти, які примішку, де з нього вивільняється агент. Вивільнення водять до утворення міцелярного розчину або відбувається в лакримальну рідину, яка омиває справжнього розчину агента. Деякі офтальмічно поверхню рогівки або безпосередньо до самої роприйнятні неіонні поверхнево-активні речовини, гівки, з якою твердий виріб звичайно тісно контакнаприклад, полісорбат 80, можуть бути придатнитує. Тверді вироби, придатні для імплантації в очі ми як солюбілізатори, так само як офтальмічно в такий спосіб загалом складаються переважно з прийнятні гліколі, полігліколі, наприклад, поліетиполімерів і можуть бути біорозкладаними або неленгліколь 400, та гліколеві ефіри. біорозкладаними. 37 86981 38 Для внутрішньовенних ін'єкцій, сполуки форцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, гідроксипмули (І) можуть бути виготовлені у формі водних ропілметилцелюлоза, натрієва сіль карбоксиметирозчинів, краще, в фізіологічно сумісних буферах, лцелюлози; або інші, такі як полівінілпіролідон таких як розчин Хенка, розчин Рингера або фізіо(PVP чи повідон) або фосфат кальцію. Якщо балогічний сольовий буфер. Для трансмукозального жано, можуть бути додані дезінтегратори, такі як введення, в препараті використовуються пенетразшита натрієва кроскармелоза, полівінілпіролідон, нти, відповідні до бар'єра. Такі пенетранти є загаагар або альгінова кислота чи її сіль, така як альгілом відомими фахівцям. Для інших парентеральнат натрію. них ін'єкцій, придатні композиції можуть включати На серцевини драже наносять придатні поводні або неводні розчини, краще, з фізіологічно криття. З цією метою можуть бути використані сумісними буферами або ексципієнтами. Такі ексконцентровані розчини цукру, які можуть необов'яципієнти є загалом відомими фахівцям. зково містити гуміарабік, тальк, полівінілпіролідон, Однією придатною композицією для солюбілігель карбополу, поліетиленгліколь та/або діоксид зації великої кількості сполук формули (І) є, лише титану, розчини лаку та придатні органічні розчиняк приклад, позитивно, негативно чи нейтрально ники або суміші розчинника. Барвники або пігмензаряджені фосфоліпіди або змішані системи ліпідти можуть бути додані до покриття таблеток або них агрегатів жовчна сіль/фосфатидилхолін, такі драже для ідентифікації або для позначення різяк описані в [Li, C.Y., et al., Pharm. Res. 13:907-913 них комбінацій доз активної сполуки. (1996)]. Інша композиція, що може бути використаФармацевтичні препарати, які можуть бути зана для цієї самої мети зі сполуками, що мають стосовані перорально, включають складені капсуструктуру формули (І), передбачає використання ли, виготовлені з желатину, а також м'які герметирозчинника, який включає спирт, такий як етанол, чні капсули, виготовлені з желатину та в комбінації з алкоксилованою касторовою олією. пластифікатора, такого як гліцерин або сорбіт. [Див., наприклад, патентну публікацію США Складені капсули можуть містити активні інгредіє№2002/0183394]. Альтернативно, композиція, що нти в суміші з наповнювачами, такими як лактоза, включає сполуку формули (І), є емульсією, яка зв'язуючими, такими як крохмалі, та/або змащуваскладається з ліпоїду, диспергованого у водній льними речовинами, такими як тальк або стеарат фазі, стабілізуючої кількості неіонної поверхневомагнію і, необов'язково, стабілізаторами. В м'яких активної речовини, необов'язково, розчинника та, капсулах, активні сполуки можуть бути розчиненинеобов'язково, агента ізотонічності. Див. id. Ще ми або суспендованими в придатних рідинах, таінша композиція, що містить сполуку формули (І), ких як жирні масла, рідкий парафін або рідкі полівключає кукурудзяну олію та неіонну поверхневоетиленгліколі. На додаток, можуть бути додані активну речовину. [Див. патент США №4665098]. стабілізатори. Всі препарати для перорального Ще інша композиція, що містить сполуку формули введення повинні бути в дозах, придатних для (І), включає лізофосфатидилхолін, моногліцерид такого введення. та жирну кислоту. [Див. патент США №4874795]. Для букального або сублінгвального введення, Ще інша композиція, що містить сполуку формули композиції можуть мати форму таблеток, льодяни(І), включає борошно, підсолождувач та зволожуків або гелей, виготовлених у звичайний спосіб. вач. [Див. міжнародну публікацію № WO Інша придатна композиція для введення спо2004/069203]. І ще інша композиція, що містить лук, що мають структуру формули (І), використосполуку формули (І), включає диміристоїлфосфавує пристрої для трансдермальної доставки ("платидилхолін, соєву олію, т-бутиловий спирт та воду. стири"). Такі трансдермальні пластири можуть [Див. публікацію патентної заявки США №US бути використані для забезпечення безперервної 2002/0143062]. або небезперервної інфузії сполук за даним винаДля перорального введення, композиції сполуходом в контрольованій кількості. Конструкція та ки формули (І) легко скласти шляхом поєднання використання трансдермальних пластирів для активної сполуки з фармацевтично прийнятними доставки фармацевтичних агентів добре відомі носіями або ексципієнтами, добре відомими фахіфахівцям. [Див., наприклад, патент США вцям. Такі носії дозволяють виготовити композиції №5023252]. Такі пластири можуть бути сконструописаних тут сполук у вигляді таблеток, порошків, йовані для безперервної, пульсуючої доставки або пілюль, драже, капсул, рідин, гелей, сиропів, елікдоставки за вимогою фармацевтичних агентів. сирів, сумішей, суспензій і т.п., для орального приКрім цього, трансдермальна доставка сполук фоймання пацієнтом, що лікується. Фармацевтичні рмули (І) може бути здійснена за допомогою іонопрепарати для орального застосування можуть форетичних пластирів і т.п. Трансдермальні пласбути одержані шляхом змішування одного чи бітири можуть забезпечувати контрольовану льше твердого ексципієнта з однією чи більше з доставку сполук. Швидкість всмоктування може описаних тут сполук, необов'язково, помелу одербути уповільнена шляхом використання мембран з жаної суміші та переробки суміші гранул, після контрольованою швидкістю або включення сполудодавання придатних допоміжних засобів, якщо ки до полімерної матриці або гелю. Навпаки, прибажано, для одержання серцевин таблеток або скорювачі всмоктування можуть бути використані драже. Придатними ексципієнтами є, зокрема, для посилення всмоктування. Препарати, придатні наповнювачі, такі як цукри, включаючи лактозу, для трансдермального введення, можуть мати цукрозу, маніт або сорбіт; препарати целюлози, форму окремих пластирів і можуть бути ліпофільтакі як, наприклад, кукурудзяний крохмаль, пшениними емульсіями або забуференими водними розчний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний чинами, розчиненими та/або диспергованими в крохмаль, желатин, трагакантова камедь, метилполімері або адгезиві. Трансдермальні пластири 39 86981 40 можуть бути розміщені на різних ділянках тіла папрепарати сполук можуть бути виготовлені з прицієнта, включаючи очі. датними полімерними або гідрофобними матеріаДодатковими іонофоретичними пристроями, лами (наприклад, як емульсія в прийнятному масщо можуть бути використані для очного введення лі) або іонообмінними смолами або у вигляді сполук, які мають структуру формули (І), є аплікамалорозчинних похідних, наприклад, малорозчинтор Eyegate, створений та запатентований фірмою ної солі. Optis France S.A., та система очного іонофорезу Форми депо для ін'єкцій можуть бути виготовлені шляхом формування мікрокапсулюючих матOcuphorÔ, розроблена фірмою lomed, Inc. риць (також відомих як мікрокапсульні матриці) Для введення шляхом інгаляції, сполуки форсполук формули (І) в біодеградуючих полімерах. В мули (І) зручно доставляють в формі аерозольного залежності від співвідношення лікарського засобу спрею з упаковок під тиском або за допомогою до полімеру та природи конкретного використанорозпилювача, з використанням придатного газуго полімеру, можна контролювати швидкість вивівитиснювача, наприклад, дихлордифторметану, льнення лікарського засобу. Композиції депо для трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, діокін'єкцій можуть бути також виготовлені шляхом сиду вуглецю або іншого придатного газу. У випавключення лікарського засобу в ліпосоми або мікдку аерозолю під тиском, одинична доза може буроемульсії. Лише як приклад, задні юкстасклерати визначена шляхом забезпечення клапана для льні депо можуть бути використані як спосіб введоставки відмірюваної кількості. Капсули та картдення для сполук, що мають структуру формули риджі, наприклад, із желатину, для використання в (І). Склера є тонким безсудинним шаром, який інгаляторі або інсуфляторі, можуть бути складені складається з високовпорядкованої колагенової таким чином, щоб містити порошкоподібну суміш сітки, що оточує більшу частину ока хребетних. сполуки та придатної порошкоподібної основи, Оскільки склера є безсудинною, вона може бути такої як лактоза або крохмаль. використана як природне депо, з якого введений Сполуки можуть бути введені до композицій ін'єкцією матеріал не може бути швидко видаледля парентерального введення шляхом ін'єкції, ний або виведений з ока. Композиція, що викориснаприклад, болюсної ін'єкції або безперервної інтовується для введення сполуки в склеральний фузії. Препарати для ін'єкції можуть мати форму шар ока, може бути будь-якою формою, придатдозованих разових форм, наприклад, в ампулах ною для введення в склеру ін'єкцією через канюлю або в багатодозових контейнерах з доданим конмалого діаметра, придатну для ін'єкції в склеральсервантом. Композиції можуть мати форму суний шар. Прикладами форм для введення ін'єкціспензій, розчинів або емульсій в масляному або єю є розчини, суспензії або колоїдні суспензії. водному носіях і може містити допоміжні агенти, Фармацевтичний носій для гідрофобних спотакі як суспендувальні, стабілізатори та/або дислук формули (І) є системою співрозчинників, яка пергатори. включає бензиловий спирт, неполярну поверхнеФармацевтичні препарати для парентеральново-активну речовину, змішуваний з водою органічго введення включають водні розчини активних ний полімер та водну фазу. Система співрозчинсполук у водорозчинній формі. Додатково, суспенника може складатися з 10% етанолу, 10% зії активних сполук можуть бути виготовлені як поліетиленгліколю 300, 10% поліетиленгліколь 40масляні суспензії, придатні для ін'єкції. Придатні касторовою олією (ПЕГ40-касторова олія) у 70% ліпофільні розчинники або носії включають жирні водному розчині. Ця система співрозчинника добмасла, такі як кунжутна олія, або складні ефіри ре розчиняє гідрофобні сполуки та сама створює синтетичних жирних кислот, такі як етилолеат або низьку токсичність при системному введенні. Звитригліцериди чи ліпосоми. Водні суспензії для ін'єчайно, співвідношення компонентів системи співкцій можуть містити речовини, які підвищують в'язрозчинників може значно змінюватися без погіркість суспензії, такі як натрієва сіль карбоксиметишення її характеристик розчинності та токсичності. лцелюлози, сорбіт або декстран. Необов'язково, Крім того, може змінюватися ідентичність компосуспензія може також містити придатні стабілізанентів співрозчинника: наприклад, замість ПЕГ40тори або агенти, які підвищують розчинність спокасторової олії можуть бути використані інші низьлук, для забезпечення можливості приготування котоксичні неполярні поверхнево-активні речовивисококонцентрованих розчинів. ни, може бути змінений розмір фракції поліетиленАльтернативно, активний інгредієнт може мати гліколю 300; поліетиленгліколь можна замінити форму порошку для відновлення придатним носііншими біосумісними полімерами, наприклад, поєм, наприклад, стерильною апірогенною водою, лівінілпіролідоном; і водний розчин може включати перед застосуванням. інші цукри або полісахариди. Сполуки можуть також бути виготовлені як реАльтернативно, можуть бути використані інші ктальні композиції, такі як ректальні гелі, ректальні системи доставки гідрофобних фармацевтичних піни, ректальні аерозолі, супозиторії або утримусполук. Ліпосоми та емульсії є добре відомими вальні клізми, наприклад, які містять звичайні осприкладами носіїв для доставки або носіїв гідронови супозиторіїв, такі як какаова олія або інші фобних лікарських засобів. Можуть бути викорисгліцериди. тані також певні органічні розчинники, такі як NНа додаток раніше описаних препаратів, спометилпіролідон, хоч звичайно за рахунок збільлуки можуть також бути виготовлені у формі прешення токсичності. Додатково, сполуки можуть паратів депо. Такі довгодіючі препарати можуть бути доставлені з використанням систем уповільбути введені шляхом імплантації (наприклад, підненого виділення, таких як напівпроникні матриці шкірно або внутрішньом'язово) або шляхом внуттвердих гідрофобних полімерів, що містять терарішньом'язової ін'єкції. Таким чином, наприклад, 41 86981 42 ного та/або терапевтичного лікування. Термін "ліпевтичний агент. Були виявлені різні матеріали кування" використовується для позначення профіуповільненого виділення, які є добре відомими лактичного та/або терапевтичного лікування. При кваліфікованим фахівцям. Капсули уповільненого терапевтичному застосуванні, композиції вводять виділення можуть, в залежності від їхньої хімічної пацієнту, який вже страждає від хвороби, стану природи, вивільняти сполуки на протязі від кількох або розладу, в кількості, достатній для зцілення тижнів до більш ніж 100 днів. В залежності від хіміабо щонайменше часткового зупинення розвитку чної природи та біологічної стабільності терапевсимптомів хвороби, розладу або стану. Кількості, тичного реагенту, можуть бути використані додатефективні для такого застосування, будуть залекові стратегії стабілізації білка. жати від тяжкості та перебігу хвороби, розладу або Одна композиція для введення сполук, що стану, попередньої терапії, стану здоров'я пацієнмають структуру формули (І), яка використовувата і реакції на лікарські засоби, та від думки лікарялася з фенретинідом для лікування нейробластокуратора. Вважається, що кваліфікований фахіми і раків простати та яєчнику, продається фірмою вець може легко визначити такі терапевтично Avanti Polar Lipids, Inc. (Alabaster, Alabama) під ефективні кількості за допомогою стандартних назвою Lym-X-SorbÔ. Ця композиція, що включає експериментів (наприклад, клінічних випробувань впорядковану ліпідну матрицю, яка містить лізоз ескалацією дози). фосфатидилхолін, моногліцерид та жирну кислоту, При профілактичному застосуванні, композипризначена для поліпшення доступності фенретиції, що містять описані тут сполуки, вводять пацієніду при пероральному введенні. Така композиція, нту, який є сприйнятливим до, або має ризик винитобто, композиція для орального введення, яка кнення конкретної хвороби, розладу або стану. включає лізофосфатидилхолін, моногліцерид та Така кількість визначається як "профілактично жирну кислоту, пропонується також для забезпеефективна кількість або доза". При такому засточення поліпшеної біодоступності сполук, що мають суванні точна кількість також залежить від стану структуру формули (І), при лікуванні офтальмічних здоров'я пацієнта, ваги і т.п. Вважається, що квата очних хвороб і станів, включаючи, без обмеліфікований фахівець зможе легко визначити такі ження, дегенерації та дистрофії жовтої плями. профілактично ефективні кількості за допомогою Всі описані тут композиції можуть бути поліпстандартних експериментів (наприклад, клінічних шені шляхом введення антиоксидантів, агентів випробувань з ескалацією дози). хелатоутворення з металами, тіолвмісних сполук Терміни "посилювати" або "посилення" озната інших звичайних стабілізаторів. Приклади таких чають підвищення або подовження активності або стабілізаторів включають, без обмеження: (а) від тривалості бажаного ефекту. Таким чином, по відприблизно 0,5% до приблизно 2% мас./об. гліценошенню до посилення ефекту терапевтичних рину, (b) від приблизно 0,1% до приблизно 1% агентів, термін "посилення" стосується здатності мас./об. метіоніну, (с) від приблизно 0,1% до припідвищувати або подовжувати, по показниках акблизно 2% мас./об. монотіогліцерину, (d) від притивності або тривалості, ефект інших терапевтичблизно 1мМ до приблизно 10мМ ЕДТА, (e) від них агентів на систему. "Ефективна з погляду поприблизно 0,01% до приблизно 2% мас./об. аскорсилення кількість" в тому значенні, що бінової кислоти, (f) від 0,003% до приблизно 0,02% використовується тут, стосується кількості, достамас./об. полісорбату 80, (g) від 0,001% до приблитньої для посилення ефекту іншого терапевтичнозно 0,05% мас/об., полісорбату 20, (h) аргінін, (і) го агента в бажаній системі. При введенні пацієнгепарин, (j) декстрансульфат, (k) циклодекстрини, ту, кількості, ефективні для такого застосування, (І) пентозанполісульфат та інші гепариноїди, (m) залежатимуть від тяжкості та перебігу хвороби, двовалентні катіони, такі як магнію та цинку; або розладу або стану, попередньої терапії, стану (n) їхні комбінації. здоров'я пацієнта та реакції на лікарські засоби і Багато сполук формули (І) можуть бути одервід думки лікаря-куратора. жані у формі солей з фармацевтично сумісними У випадку, коли стан пацієнта не поліпшуєтьпротиіонами. Фармацевтично сумісні солі можуть ся, за рішенням лікаря введення сполук може пробути одержані з багатьма кислотами, включаючи, водитися хронічно, тобто, протягом тривалого пебез обмеження, хлористоводневу, сірчану, оцтову, ріоду часу, в тому числі, протягом життя пацієнта, молочну, винну, яблучну, бурштинову і т.д. Солі є для послаблення або іншого контролю чи обмезвичайно краще розчинними у водних або інших ження симптомів хвороби або стану пацієнта. протонних розчинниках, ніж відповідні форми вільУ випадку, коли стан пацієнта поліпшується, за ної кислоти або основи. рішенням лікаря, введення сполук може проводиСпособи лікування. Дози та комбіновані терапії тися безперервно; альтернативно, доза лікарськоТермін "ссавець" позначає усіх ссавців, вклюго засобу, що вводиться, може бути тимчасово чаючи людей. Ссавці включають, лише як признижена або його введення може бути тимчасово клад, людей, нелюдиноподібних приматів, корів, припинене на певний період часу (тобто, "вихідний собак, кішок, кіз, овець, свиней, пацюків, мишей та від ліків"). Тривалість вихідного від ліків може змікролів. нюватися від 2 днів до 1 року, включаючи, лише як Термін "ефективна кількість" в тому значенні, приклад, 2 дні, 3 дні, 4 дні, 5 днів, 6 днів, 7 днів, 10 що використовується тут, стосується такої кількосднів, 12 днів, 15 днів, 20 днів, 28 днів, 35 днів, 50 ті сполуки, що вводиться, яка полегшить в певноднів, 70 днів, 100 днів, 120 днів, 150 днів, 180 днів, му ступеню один чи більше симптомів хвороби, 200 днів, 250 днів, 280 днів, 300 днів, 320 днів, 350 стану або розладу, що лікується. днів та 365 днів. Зменшення дози під час вихідного Композиції, які містять описану тут сполуку від ліків може находитися в інтервалі 10%-100%, (сполуки), можуть бути введені для профілактич 43 86981 44 включаючи, лише як приклад, 10%, 15%, 20%, рами оксиду азоту (NO), статинами, негативно 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, зарядженими фосфоліпідами, антиоксидантами, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% та 100%. мінеральними речовинами, протизапальними агеПісля поліпшення стану пацієнта вводять, при нтами, антиангіогенними агентами, інгібіторами необхідності, підтримуючу дозу. Згодом, дозуванметалопротеаз матриксу та каротеноїдами. В кільня або частота введення або обидва показники кох випадках, придатні комбіновані агенти можуть можуть бути зменшені, в залежності від симптомів, належати до численних категорій (лише як придо рівня, при якому підтримується поліпшення клад, лютеїн є антиоксидантом та каротеноїдом). хвороби, розладу або стану. Пацієнти можуть, одКрім того, сполуки формули (І) можуть також бути нак, потребувати періодичного лікування на довговведені з додатковими агентами, які можуть ствостроковій основі при будь-якому рецидиві симпторювати корисний для пацієнта ефект, включаючи, мів. лише як приклад, циклоспорин А. Кількість даного агента, що відповідатиме таНа додаток, сполуки формули (І) можуть також кій кількості, буде змінюватися в залежності від бути використані в комбінації з процедурами, які таких факторів, як конкретна сполука, хвороблиможуть створювати додатковий або синергічний вий стан та його тяжкість, індивідуальні ознаки корисний ефект для пацієнта, включаючи, лише як (наприклад, вага) суб'єкта або хазяїна, що потреприклад, використання екстракорпорального реобує лікування, але, тим не менш, може бути виферезу (також відомого як мембранна диферензначена стандартними методами, відомими фахіційна фільтрація), використання імплантованих вцям, відповідно до конкретних обставин історії мініатюрних телескопів, лазерна фотокоагуляція хвороби, включаючи, наприклад, конкретний агент, друзів та мікростимулююча терапія. що вводиться, шлях введення, стан, що лікується, Було показано, що використання антиоксиданта суб'єкт або хазяїн, лікування якого проводиться. тів є корисним для пацієнтів з дегенераціями та Загалом, однак, дози, використовувані для лікудистрофіями жовтої плями. [Див., наприклад, Arch. вання дорослої людини, будуть типово находитися Ophthalmol., 119: 1417-36 (2001); Sparrow, et al., J. в інтервалі 0,02-5000мг на добу, краще, 1-1500мг Biol. Chem., 278:18207-13 (2003)]. Приклади прина добу. Бажана доза може зручно мати вигляд датних антиоксидантів, що можуть бути викорисєдиної дози або кратних доз, що вводяться однотані в комбінації з щонайменше однією сполукою, часно (або протягом короткого періоду часу) або з яка має структуру формули (І), включають вітамін відповідними інтервалами, наприклад, з двома, С, вітамін Е, бета-каротин та інші каротеноіди, трьома, чотирма чи більше субдозами на добу. кофермент Q, 4-гідрокси-2,2,6,6В певних випадках, може бути бажаним ввететраметилпіперидин-N-оксил (також відомий як дення щонайменше однієї з описаних тут сполук Tempol), лютеїн, бутильований гідрокситолуол, (або фармацевтично прийнятну сіль, складний ресвератол, аналог тролоксу (PNU-83836-E) та ефір, амід, проліки або сольват) в комбінації з інекстракт чорниці шим терапевтичним агентом. Лише як приклад, Було також показано, що використання певних якщо одним з побічних ефектів, що виникають у мінеральних речовин є корисним для пацієнтів з пацієнта при прийманні однієї зі сполук за даним дегенераціями та дистрофіями жовтої плями. винаходом, є запалення, то може бути бажаним [Див., наприклад, Arch. Ophthalmol., 119: 1417-36 вводити протизапальний агент в комбінації з вихі(2001)]. Приклади придатних мінеральних речовин, дним терапевтичним агентом. Або, лише як приякі можуть бути використані в комбінації з щонайклад, терапевтична ефективність однієї з описаних менше однією сполукою, що має структуру фортут сполук може бути посилена шляхом введення мули (І), включають мідьвмісні мінерали, такі як ад'юванту (тобто, власне ад'ювант може мати лиоксид міді(ІІ) (лише як приклад); цинквмісні мінеше мінімальну терапевтичну користь, але, в комбірали, такі як оксид цинку (лише як приклад); та нації з іншим терапевтичним агентом, загальний селенвмісні сполуки. терапевтичнтй корисний ефект для пацієнта посиБуло також показано, що використання певних люється). Або, лише як приклад, корисний ефект негативно заряджених фосфоліпідів є корисним для пацієнта може бути підвищений шляхом введля пацієнтів з дегенераціями та дистрофіями жодення однієї з описаних тут сполук з іншим теравтої плями. [Див., наприклад, Shaban & Richter, певтичним агентом (що також включає режим ліBiol. Chem., 383:537-45 (2002); Shaban, et al., Exp. кування), який також має терапевтичний корисний Eye Res., 75:99-108 (2002)]. Приклади придатних ефект. Лише як приклад, при лікуванні дегенерації негативно заряджених фосфоліпідів, які можуть жовтої плями, яке передбачає введення однієї з бути використані в комбінації з щонайменше одніописаних тут сполук, підвищений терапевтичний єю сполукою, що має структуру формули (І), вклюефект може бути одержаний шляхом надання пачають кардіоліпін та фосфатидилгліцерин. Позицієнту інших терапевтичних агентів або терапій тивно заряджені та/або нейтральні фосфоліпіди дегенерації жовтої плями. В будь-якому випадку, також можуть бути корисними для пацієнтів з денезалежно від хвороби, розладу або стану, що генераціями та дистрофіями жовтої плями при лікується, загальний корисний ефект для пацієнта використанні в комбінації зі сполуками, що мають може бути просто сумою ефектів двох терапевтиструктуру формули (І). чних агентів або пацієнт може відчувати синергічБуло виявлено кореляцію використання певний корисний ефект. них каротеноїдів з підтриманням фотопротекції, Конкретні необмежуючі приклади можливих необхідної для фоторецепторних клітин. Каротенокомбінованих терапій включають використання їди є природними пігментами групи терпеноїдів від щонайменше однієї сполуки формули (І) з індуктожовтого до червоного кольору, які можуть бути 45 86981 46 офтальмічного стану (такого як дегенерації та дисзнайдені в рослинах, водоростях, бактеріях та детрофії жовтої плями та дистрофії сітківки) при ввеяких тваринах, таких як птиці та молюски. Каротеденні в комбінації зі сполуками формули (І). Приноїди є великим класом молекул, в якому було датні статини включають, лише як приклад, ідентифіковано більш ніж 600 природних каротеноросувастатин, пітівастатин, симвастатин, правасїдів. Каротеноїди включають вуглеводні (каротени) татин, церивастатин, мевастатин, велостатин, та їхні оксигеновані, спиртові похідні (ксантофіли). флувастатин, компактин, ловастатин, далвастаВони включають актиніоеритрол, астаксантин, тин, флуїндостатин, аторвастатин, аторвастатинкантаксантин, капсантин, капсорабін, b-8'-апокальцїй (який є гемікальцієвою сіллю аторвастатикаротеналь (апо-каротеналь), b-12'-апону) та дигідрокомпактин. каротеналь, a-каротен, b-каротен, "каротен" (суміш Придатні протизапальні агенти, з якими моa- та b-каротенів), g-каротени, b-цирптоксантин, жуть бути використані сполуки формули (І), вклюлютеїн, лікопен, віолеритрин, зеаксантин та склачають, лише як приклад, аспірин та інші саліциладні ефіри гідроксил- або карбоксилвмісних членів ти, кромолін, недокроміл, теофілін, зілеутон, сімейства. Багато каротеноїдів присутні в природі зафірлукаст, монтелукаст, пранлукаст, індометав цис- та транс-ізомерних формах, у той час як цин та інгібітори ліпоксигенази; нестероїдні протисинтетичні сполуки часто є рацемічними сумішами. запальні лікарські засоби (NSAID) (такі як ібупроУ людей в сітківці селективно накопичуються фен та напроксин); преднізон, дексаметазон, переважно два каротеноїди: зеаксантин та лютеїн. інгібітори циклооксигенази (тобто, інгібітори СОХ-1 Ці два каротеноїди, як вважається, сприяють захита/або СОХ-2, такі як NaproxenÔ або CelebrexÔ); сту сітківки, тому що вони є потужними антиоксистатини (лише як приклад, росувастатин, пітівасдантами, які поглинають сине світло. Дослідження татин, симвастатин, правастатин, церивастатин, на перепілках показали, що групи, вирощені на мевастатин, велостатин, флувастатин, компактин, каротеноїд-дефіцитній дієті, мали сітківки з низьловастатин, далвастатин, флуїндостатин, аторвакими концентраціями зеаксантину та страждали статин, аторвастатин-кальцій (який є гемікальцієвід тяжких світлових ушкоджень, про що свідчить вою сіллю аторвастатину) та дигідрокомпактин); та дуже висока кількість апоптичних фоторецепторнеасоційовані стероїди. них клітин, у той час як група з високими концентПридатні інгібітори металопротеази матриксу раціями зеаксантину мала мінімальні ушкодження. (ММР) також можуть бути введені в комбінації зі Приклади каротеноїдів, придатних для викориссполуками формули (І) з метою лікування офтальтання в комбінації з щонайменше однією сполумічних станів або симптомів, асоційованих з дегекою, що має структуру формули (І), включають нераціями жовтої плями або сітківки. Відомо, що лютеїн та зеаксантин, а також будь-які вищезгадаММР гідролізують більшість компонентів позакліні каротеноїди. тинного матриксу. Ці протеази відіграють головну Придатні індуктори оксиду азоту включають роль в багатьох біологічних процесах, таких як сполуки, які стимулюють ендогенний NO або піднормальне ремоделювання тканини, ембріогенез, вищують рівні ендогенного ендотелій-похідного загоєння ран та ангіогенез. Однак, надлишкова розслаблюючого фактора (EDRF) in vivo або є експресія MMΡ спостерігалась при багатьох хвосубстратами синтази оксиду азоту. Такі сполуки робливих станах, включаючи дегенерацію жовтої включають, наприклад, L-аргінін, L-гомоаргінін та плями. Багато ММР були ідентифіковані, більшість N-гідрокси-L-аргінін, включаючи їхні нітрозовані та з них є мультидоменними цинк-ендопептидазами. нітрозиловані аналоги (наприклад, нітрозований LРяд інгібіторів металопротеаз є відомими [див., аргінін, нітрозилований L-аргінін, нітрозований Nнаприклад, огляд інгібіторів ММР Whittaker M. et гідрокси-L-аргінін, нітрозилований N-гідрокси-Lal., Chemical Reviews 99(9):2735-2776 (1999)]. Тиаргінін, нітрозований L-гомоаргінін та нітрозиловапові приклади інгібіторів ММР включають тканинні ний L-гомоаргінін), прекурсори L-аргініну та/або інгібітори металопротеаз (ТІМР) (наприклад, ТІМРїхні фізіологічно прийнятні солі, включаючи, на1, ТІМР-2, ТІМР-3 або ТІМР-4), a2-макроглобулін, приклад, цитралін, орнітин, глутамін, лізин, політетрацикліни (наприклад, тетрациклін, міноциклін пептиди, які містять щонайменше одну з цих аміта доксициклін), гідроксамати (наприклад, нокислот, інгібітори ферменту аргінази (наприклад, BATIMASTAT, MARIMISTAT та TROCADE), хелаN-гідрокси-L-аргінін та 2(S)-аміно-6тори (наприклад, ЕДТА, цистеїн, ацетилцистеїн, Dбороногексанова кислота) та субстрати синтази пеніциламін та солі золота), синтетичні фрагменти оксиду азоту, цитокіни, аденозин, брадикінін, калММР, сукцинілмеркаптопурини, фосфонамідати та ретикулін, бісакоділ та фенолфталеїн. EDRF є гідроксамінові кислоти. Приклади інгібіторів ММР, судинним розслаблюючим фактором, що секретущо можуть бути використані в комбінації зі сполується ендотелієм, і був ідентифікований як оксид ками формули (І), включають, лише як приклад, азоту або його близько споріднене похідне [Palmer будь-які вищезгадані інгібітори. et al., Nature, 327:524-526 (1987); Ignarro et al., Було також показано, що використання антиProc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:9265-9269(1987)]. ангіогенних або анти-VEGF лікарських засобів є Статини служать ліпід-знижувальними агентакорисним для пацієнтів з дегенераціями та дисми та/або придатними індукторами оксиду азоту. трофіями жовтої плями. Приклади придатних анНа додаток, був продемонстрований взаємозв'язок тиангіогенних або анти-VEGF лікарських засобів, між використанням статинів та уповільненням виякі можуть бути використані в комбінації з щонайявлення або розвитку дегенерації жовтої плями [G. менше однією сполукою, що має структуру форMcGwin, et al., British Journal of Ophthalmology, мули (І), включають руфаб V2 (LucentisÔ), трип87:1121-25 (2003)]. Таким чином, статини можуть тофаніл-тРНК синтетазу (TrpRS), Еуе001 (антибути корисними для пацієнта, який страждає від 47 86981 48 агентів; ми передбачаємо використання численних VEGF пегильован аптамер), скваламін, RetaaneÔ терапевтичних комбінацій. Лише як приклад, спо15мг (суспензія ацетату анекортаву для депо; лука, що має структуру формули (І), може вводиAlcon, Inc.), проліки комбретастатину А4 (СА4Р), тися разом із щонайменше одним антиоксидантом MacugenÔ, MifeprexÔ (міфепристон - ru486), субта щонайменше одним негативно зарядженим тенонові ін'єкції триамцинолону ацетоніду, ввефосфоліпідом; або сполука, що має структуру фодення в склоподібне тіло кристалічного триамцирмули (І), може бути введена разом із щонайменнолонацетоніду, Prinomastat (AG3340 ше одним антиоксидантом та щонайменше одним синтетичний інгібітор металопротеази матриксу, індуктором продукування окису азоту; або сполука, Pfizer), флуоцинолонацетонід (включаючи інтраощо має структуру формули (І), може бути введена чний імплантат флуоцинолону, разом із щонайменше одним індуктором продукуBausch&Lomb/Control Delivery Systems), інгібітори вання окису азоту та щонайменше одним негативVEGFR (Sugen) та VEGF-Trap (Regeneron/Aventis). но зарядженим фосфоліпідом; і т.д. Інші фармацевтичні терапії, що використовуКрім того, сполуки формули (І) можуть також валися для полегшення порушень зору, можуть бути використані в комбінації з процедурами, які бути використані в комбінації зі щонайменше одніможуть створювати додатковий або синергічний єю сполукою формули (І). Такі методи лікування корисний ефект для пацієнта. Процедури, що є включають, без обмеження, агенти, такі як відомими, були запропоновані або розглядаються VisudyneÔ з використанням нетермічного лазера, для використання з метою полегшення порушень РКС 412, Endovion (NeuroSearch A/S), нейротрофізору, включають, без обмеження, "обмежену чні фактори, включаючи, наприклад, гліальний транслокацію сітківки", фотодинамічну терапію нейротрофічний фактор та циліарний нейротрофі(ФДТ) (включаючи, лише як приклад, рецепторчний фактор, діатазем, дорзоламід, Phototrop, 9націлену ФДТ, Bristol-Myers Squibb, Co.; порфімерцис-ретиналь, очні лікарські засоби (включаючи натрій для ін'єкцій з ФДТ; вертепорфін, QLT Inc.; Echo Therapy), які містять фосфолінйодид або ростапорфін з ФДТ, Miravent Medical Technologies; ехотіофат або інгібітори карбоангідрази, АЕ-941 талапорфін-натрій з ФДТ, Nippon Petroleum; моте(AEterna Laboratories, Inc.), Sirna-027 (Sirna ксафін-лютецій, Pharmacyclics, Inc.), антисмислові Therapeutics, Inc.), пегаптаніб (NeXstar олігонуклеотиди (включаючи, наприклад, продукPharmaceuticals/Gilead Sciences), нейротрофіни ти, випробовані фірмою Novagali Pharma SA та (включаючи, лише як приклад, NT-4/5, Genentech), ISIS-13650, Isis Фармацевтични), лазерну фотокоCand5 (Acuity Pharmaceuticals), ранібізумаб агуляцію, лазерне лікування друзів, хірургію маку(Genentech), INS-37217 (Inspire Pharmaceuticals), лярних отворів, хірургію макулярної транслокації, антагоністи інтегрину (включаючи ті, що виробляімплантовані мініатюрні телескопи, ангіографію ються Jerini AG та Abbott Laboratories), EG-3306 Phi-Motion (також відому як мікролазерна терапія (Ark Therapeutics Ltd.), BDM-E (BioDiem Ltd.), таліта лікування живильних судин), лікування протондомід (що використовується, наприклад, фірмою ним пучком, мікростимулюючу терапію, хірургію EntreMed, Inc.), кардіотрофін-1 (Genentech), 2відшарування сітківки та склоподібного тіла, склеметоксіестрадіол (Allergan/Oculex), DL-8234 (Toray ральні скобки, субмакулярну хірургію, транспупіIndustries), NTC-200 (Neurotech), тетратіомолібдат лярну термотерапію, терапію фотосистеми І, вико(University of Michigan), LYN-002 (Lynkeus Biotech), ристання РНК-втручання (RNAi), сполуку мікроводоростей (Aquasearch/Albany, Mera екстракорпоральний реоферез (також відомий як Pharmaceuticals), D-9120 (Celltech Група ріс), ATXмембранна диференційна фільтрація та реотераS10 (Hamamatsu Photonics), TGF (трансформуюпія), імплантацію мікрочипів, терапію стовбуровичий фактор росту)-бета 2 (Genzyme/Celtrix), інгібіми клітинами, терапію генного заміщення, терапію тори тирозинкінази (Allergan, SUGEN, Pfizer), NXрибозимного гена (включаючи генну терапію еле278-L (NeXstar Pharmaceuticals/Gilead Sciences), мента гіпоксійної відповіді, Oxford Biomedica; Opt-24 (OPTIS France SA), нейропротектори гангліLentipak, Genetix; генна терапія PDEF, GenVec), їв клітин сітківки (Cogent Neurosciences), похідні Nтрансплантацію фоторецептоних/ретинальних нітропіразолу (Texas A&M University System), KPклітин (включаючи трансплантовані клітини епіте102 (Krenitsky Pharmaceuticals) та циклоспорин А. лію сітківки, Diacrin, Inc.; трансплантат клітин сіткі[Див. публікацію патентної заявки США No. вки, Cell Genesys, Inc.) та акупунктуру. 20040092435]. Додаткові комбінації, що можуть бути викорисВ будь-якому випадку, численні терапевтичні тані для створення корисного ефекту для особи, агенти (одним з яких є одна з описаних тут сполук) включають використання генетичного тестування можуть бути введені в будь-якому порядку або для визначення, чи є ця особа носієм мутантного навіть одночасно. При одночасному введенні, чисгена з відомою кореляцією з певними офтальмічленні терапевтичні агенти можуть знаходитися в ними станами. Лише як приклад, дефекти гена одній об'єднаній лікарській формі або в кратних АВСА4 людини, як вважають, є асоційованими з лікарських формах (лише як приклад, як одна піп'ятьма різними фенотипами сітківки, включаючи люля або як дві окремі пілюлі). Один з терапевтидегенерацію жовтої плями Штаргардта, дистрофію чних агентів можуть находитися в кратних дозах колбочок-паличок, старечу дегенерацію жовтої або обидва можуть вводитися як кратні дози. При плями та пігментний ретиніт. [Див., наприклад, неодночасному введенні, інтервал часу між кратAllikmets et al., Science, 277:1805-07 (1997); Lewis ними дозами може змінюватися від більш ніж нуль et al., Am. J. Hum. Genet., 64:422-34 (1999); Stone тижнів до менш ніж чотирьох тижнів. На додаток, et al., Nature Genetics, 20:328-29 (1998); Allikmets, комбіновані способи, композиції та препарати не Am. J. Hum. Gen., 67:793-799 (2000); Klevering, et повинні обмежуватися використанням лише двох 49 86981 50 al., Ophthalmology, 111:546-553 (2004)]. На додатинід, можуть бути придбані від різних комерційних ток, аутосомна домінантна форма дегенерації жопостачальників. Додатково, можуть бути також втої плями Штаргардта спричинена мутаціями гевикористані наступні способи синтезу. на ELOV4. [Див. Karan, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. Утворення ковалентних зв'язків за реакцією (2005)]. Очікується, що для пацієнтів, які мають електрофілу з нуклеоФілом будь-яку з цих мутацій, описані тут способи будуть Вибрані приклади ковалентних зв'язків та прекорисними терапевтично та/або профілактично. курсорних функціональних груп, що їх утворюють, Синтез сполук формули (I) наведені в Таблиці, названій "Приклади ковалентСполуки формули (І) можуть бути синтезовані них зв'язків та їхніх прекурсорів". Прекурсоры фунз використанням стандартних методик синтезу, кціональні групи поділені на електрофільні групи відомих фахівцям в цій області, або з використанта нуклеофільні групи. Функціональна група органям відомих фахівцям способів в комбінації зі спонічної речовини може бути приєднана безпосересобами, описаними тут. [Див., наприклад, публікадньо або може бути приєднана через будь-який цію патентної заявки США 2004/0102650; Urn, S. придатний проміжний чи зв'язуючий фрагмент, як J., et al., Chem. Pharm. Bull., 52:501-506 (2004)]. На указано нижче. додаток, кілька сполук формули (І), такі як фенре 51 Загалом, вуглецеві електрофіли є сприйнятливими до атак комплементарними нуклеофілами, включаючи вуглецеві нуклеофіли, де атакуючий нуклеофіл приносить вуглецевому електрофілу електронну пару для утворення нового зв'язку між нуклеофілом та вуглецевим електрофілом. Придатні вуглецеві нуклеофіли включають, без обмеження, алкільні, алкенільні, арильні та алкінільні реагенти Гриняра, літійорганічні, цинкорганічні, оловоалкільні, -алкенільні, -арильні та алкінільні реагенти (органостанати), алкіл-, алкеніл-, арил- та алкінілборанові реагенти (органоборани та органоборонати); перевагою цих вуглецевих нуклеофілів є кінетична стабільність у воді або полярних органічних розчинниках. Інші вуглецеві нуклеофіли включають іліди фосфору, енольні та енолатні реагенти; перевагою цих вуглецевих нуклеофілів є відносна простота їхнього генерування з прекурсорів, добре відомих фахівцям з синтетичної органічної хімії. Вуглецеві нуклеофіли, при використанні в поєднанні з вуглецевими електрофілами, породжують нові вуглець-вуглецеві зв'язки між вуглецевим нуклеофілом та вуглецевим електрофілом. Невуглецеві нуклеофіли, придатні для сполучення з вуглецевими електрофілами, включають, без обмеження, первинні та вторинні аміни, тіоли, тіолати та тіоефіри, спирти, алкоксиди, азиди, семікарбазиди і т.п. Ці невуглецеві нуклеофіли при використанні в поєднанні з вуглецевими електрофілами типово генерують гетероатомні зв'язки (СХ-С), де X позначає гетероатом, наприклад, кисень або азот. Використання захисних груп Термін "захисна група" стосується хімічних структурнтх фрагментів, які блокують деякі або всі реакційноздатні структурні фрагменти та перешкоджають таким групам брати участь в хімічних 86981 52 реакціях до видалення захисної групи. Краще, якщо кожну захисну групу видаляють різними засобами. Захисні групи, які відщеплюються в зовсім різних реакційних умовах, задовольняють вимозі диференційованого видалення. Захисні групи можуть бути видалені за допомогою кислоти, основи та гідрогенолізу. Групи, такі як тритил, диметокситритил, ацеталь та т-бутилдиметилсиліл, є лабільними в присутності кислоти і можуть бути використані для захисту карбоксильних та гідроксильних реакційноздатних структурних фрагментів в присутності аміногруп, захищених Cbzгрупами, які видаляються гідрогенолізом, та Fmocгрупами, які є лабільними в присутності основи. Реакційноздатні структурні фрагменти карбонової кислоти та гідроксилу можуть бути заблоковані лабільними в присутності основи групами, такими як, без обмеження, метил, етил та ацетил, в присутності амінів, блокованих лабільними в присутності кислоти групами, такими як т-бутилкарбамат, або карбаматами, які є стабільними в присутності кислоти та основи, але видаляються гідролітично. Реакційноздатні структурні фрагменти карбонової кислоти та гідроксилу можуть також бути заблоковані захисними групами, що видаляються гідролітично, такими як бензильна група, у той час як амінові групи, здатні до утворення водневих зв'язків з кислотами, можуть бути заблоковані лабільними в присутності основи групами, такими як Fmoc. Реакційноздатні структурні фрагменти карбонової кислоти можуть бути захищені шляхом перетворення на прості складноефірні похідні, описані тут, або вони можуть бути заблоковані захисними групами, що видапляються окисненням, такими як 2,4-диметоксибензил, у той час як одночасно присутні аміногрупи можуть бути блоковані лабільними в присутності фториду силілкарбаматами. 53 86981 54 Алільні блокуючі групи є корисними в присутмінових захисних груп. Ще іншою формою захисності захисних груп кислот та основ, оскільки перної групи є смола, до якої може бути приєднана ші є стабільними і можуть бути згодом видалені за сполука або проміжна сполука. Поки залишок є допомогою металевих або пі-кислотних каталізаприєднаним до смоли, ця функціональна група є торів. Наприклад, захист аліл-блокованої карбонозаблокованою і не може реагувати. Після відщепвої кислоти може бути видалений Pd0лення від смоли, функціональна група є здатною каталізованою реакцією в присутності лабільних реагувати. по відношенню до кислоти т-бутилкарбаматних Типово блокуючі/захисні групи можуть бути або лабільних по відношенню до основи ацетатавибрані з: Інші захисні групи описані у [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, яка цілком включена сюди за посиланням]. Ілюстративні приклади Наступні приклади показують ілюстративні способи тестування ефективності та безпечності сполук формули (І). Ці приклади дані лише в ілюстративних цілях і не обмежують обсяг наведеної тут формули винаходу. Дослідження на людях Детектування дегенерації жовтої плями або сітківки Ідентифікацію аномальних кровоносних судин в очах можна здійснити за допомогою ангіограми Ця ідентифікація може допомогти визначити, які пацієнти є кандидатами на використання речовини-кандидата або іншого способу лікування для запобігання чи попередження подальшої втрати зору. Ангіограми також можуть бути корисними для відстежування ефекту лікування, а також для майбутньої оцінки росту нових судин. Ангіограма з флуоресцеїном (флуоресцеїнова ангіографія, флуоресцеїнова ангіоскопія) є методикою візуалізації хоріоїдального та ретинального кровотоку на задньому боці ока. Флуоресцеїновий барвник вводять внутрішньовенною ін'єкцією, після чого проводять мультикадрову фотографію (ангіографія), офтальмоскопічне обстеження (ангіоскопія) або ангіографію сітківки за Гейдельбергом (лазерна система конфокального сканування). Додатково, сітківка може бути обстежена за допомогою ОСТ, неінвазивного способу одержання зображень сітківки у перерізі з високим розділенням. Ангіограми з флуоресцеїном використовуються для оцінки широкого спектра ретинальних та хоріоїдальних хвороб шляхом аналізу витікання або можливих ушкоджень кровоносних судин, які живлять сітківку. Вони також використовувалися для оцінки аномалій оптичного нерва та райдужної оболонки [Berkow et al., Am. J. Ophthalmol. 97:1437 (1984)]. Аналогічно, ангіограми з використанням індоціанінового зеленого можуть бути використані для візуалізації кровотоку на тильному боці ока. Якщо флуоресцеїн є більш ефективним для досліджень кровотоку у сітківці, індоціанін є кращим для спостережень більш глибокого хоріоїдального шару кровоносних судин. Використання індоціанінової ангіографії є корисною, коли реваскуляризацію не можна спостерігати за допомогою самого лише флуоресцеїнового барвника. Придатні для людини дози сполук, що мають структуру формули (І), визначають з використанням стандартних досліджень з ескалацією доз. Однак, певні дані є доступними з досліджень використання таких сполук для лікування раку. Наприклад, доза 4800мг/м2 фенретиніду, який є сполукою, що має структуру формули (І), вводилася пацієнтам з різноманітними формами раку. Такі дози вводили три рази на добу і спостережувані токсичності були мінімальними. Однак, рекомендована доза для таких пацієнтів становила 900мг/м2 на основі спостережуваної межі досяжних рівнів у плазмі. На додаток, біодоступність фенретиніду зростає при введенні з їжею, причому концентрації в плазмі після страв з високим вмістом жиру є втричі вищими, ніж після вуглеводних страв. Спостереження періодичної нічної сліпоти у людей дозволяє нам припустити наявність значних порушень регенерації родопсину при нормальних 55 86981 56 терапевтичних дозах. На основі цих даних, ми ції з часом за допомогою ангіографа для сітківки припускаємо, що інгібуюча концентрація фенретиГейдельберга (Heidelberg) (або, альтернативно, ніду в тканині RPE досягається при дозах, аналогіметодик, описаних М.Hammer, et al. Ophthalmologe чних або, можливо, нижчих від терапевтичних доз 2004, Apr. 7 [електронна публікація (Epub) до видля лікування раку людини. дачі патенту]) та реєстрація ангіограм з флуоресПриклад 1: Тестування ефективності сполук цеїном в начальний момент часу та через три, Формули (І) для лікування дегенерації жовтої пляшість, дев'ять та дванадцять місяців при наступми них відвідуваннях лікаря. Документування морфоДля попереднього тестування, всі пацієнти логічних змін включає зміни (а) розміру, характеру проходили звичайне офтальмологічне обстежента розподілу друзів; (b) розвиток та перебіг хоріоїня, включаючи флуоресцеїнову ангіографію, вимідальної реваскуляризації; (с) інші спостережувані рювання гостроти зору, електрофізіологічні параз часом зміни або аномалії очного дна; (d) швидкометри та біохімічні і реологічні параметри. Критерії сті читання та/або гостроти зору при читанні; (e) включення були такими: гострота зору між 20/160 розміру скотоми; або (f) розміру та числа ушкота 20/32 щонайменше в одному оці та ознаки AMD, джень географічної атрофії. На додаток, необов'ятакі як друзи, ареолярна атрофія, агрегація пігмензково використовують тест з решіткою Амслера ту, відділення пігментного епітелію або субретина(Amsler) та кольорові тести. льна реваскуляризація. Пацієнти, що були вагітДля статистичної оцінки поліпшення зору при ними або активно годували дітей груддю, введенні лікарського засобу, досліджувачі викоривиключалися з досліджень. стовували діаграми ETDRS (LogMAR) та стандарДвісті пацієнтів з діагнозом дегенерації жовтої тизований протокол рефракції та гостроти зору. плями або з прогресуючим утворенням А2Е, ліпоОцінка середнього ETDRS (LogMAR) найкращої фусцину або друзів в очах були розділені на контвідкоригованої гостроти зору (BCVA) порівняно з рольну групу з приблизно 100 пацієнтів та експевихідним значенням під час проведених відвідуриментальну групу зі 100 пацієнтів. Фенретинід вань для спостереження після лікування може вводять експериментальній групі щоденно. Пладопомогти у статистичному визначенні поліпшення цебо вводять контрольній групі за таким саме резору. жимом, як введення фенретиніду експериментаДля оцінки ANOVA (міжгруповий дисперсійний льній групі. аналіз) між контрольною та експериментальною Введення фенретиніду або плацебо пацієнту групами, середні зміни ETDRS (LogMAR) гостроти може здійснюватися перорально або парентеразору від базової лінії за наявними даними для спольно в кількості, що ефективно інгібує розвиток стережних відвідувань після лікування порівнюють або рецидиви дегенерації жовтої плями. Величини методом двогрупової ANOVA з аналізом повторефективних доз находяться в інтервалі приблизно них вимірів з неструктурованою коваріацією за 1-4000мг/м2 до трьох разів на день. допомогою програмного забезпечення SAS/STAT Одним зі способів вимірювання розвитку деге(SAS Institutes Inc., Сагу, North Carolina). нерації жовтої плями в контрольній та експеримеОцінка токсичності після початку дослідження нтальній групах є визначення найкращої відкоривключає контрольні огляди кожні три місяці протягованої гостроти зору, вимірюваної за допомогою гом наступного року, кожні чотири місяці ще через діаграм досліджень раннього лікування діабетичрік та кожні шість місяців згодом. Рівні фенретиніної ретинопатії (ETDRS) [Lighthouse, Long Island, ду та його метаболіту N-(4NY] з використанням методу оцінки ліній та примуметоксифеніл)ретинаміду в плазмі також можуть сового вибору [Ferris et al., Am. J. Ophthalmol., оцінюватися під час цих відвідувань. Оцінка токси94:97-98 (1982)]. Гострота зору реєструвалася в чності включає пацієнтів, які одержували фенреодиницях logMAR. Зміна на одну лінію на діаграмі тинід, а також пацієнтів контрольної групи. ETDRS еквівалентна 0,1 logMAR. Інші типові споПриклад 2: Тестування ефективності сполук соби вимірювання розвитку дегенерації жовтої Формули (І) при зниженні продукування А2Е плями в контрольній та експериментальній групах Така ж сама схема протоколу, включаючи повключають використання визначення поля зору, переднє тестування, введення, дозування та провключаючи, без обмеження, визначення поля зору токоли оцінки токсичності, описані в Прикладі 1, за Хемфрі (Humphrey) та вимірювання/контроль використовуються також для тестування ефективавтофлуоресценції або спектрів поглинання Nності сполук формули (І) при зниженні або обмеретиніліден-фосфатидилетаноламіну, дигідро-Nженні іншим чином продукування А2Е в очах паціретиніліден-N-ретиніл-фосфатидилетанол-аміну, єнта. N-ретиніліден-N-ретинілфосфатидилетаноламіну, Способи вимірювання або контролю утворендигідро-N-ретиніліден-N-ретинілетаноламіну ня А2Е включають використання автофлуоресцента/або N-ретиніліденфосфатидилетаноламіну в тного вимірювання N-ретиніліденочах пацієнта. Автофлуоресценцію вимірюють з фосфатидилетаноламіну, дигідро-N-ретиніліденвикористанням різноманітного обладнання, вклюN-ретинілфосфатидилетанол-аміну, Nчаючи, без обмеження, офтальмоскоп з конфокаретиніліден-N-ретинілфосфатидилетаноламіну, льним скануючим лазером. [Див. Bindewald, et al., дигідро-N-ретиніліден-N-ретинілетаноламіну Am. J. Ophthalmol., 137:556-8 (2004)]. та/або N-ретиніліденфосфатидилетаноламіну в Додаткові способи вимірювання розвитку деочах пацієнта. Автофлуоресценцію вимірюють з генерації жовтої плями в контрольній та експеривикористанням різноманітного обладнання, вклюментальній групах включають фотографування чаючи, без обмеження, офтальмоскоп з конфокаочного дна, спостереження змін автофлуоресценльним скануючим лазером, [див. Bindewald, et al., 57 86981 58 Am. J. Ophthalmol., 137:556-8 (2004)], або методик рацію жовтої плями (як суху, так і вологу форми) вимірювання автофлуоресценції чи спектрів пота пігментний ретиніт. [Див., наприклад, Allikmets глинання, описаних в Прикладі 1. Інші тести, що et al., Science, 277:1805-07 (1997); Lewis et al., Am. можуть бути використані як сурогатні маркери J. Hum. Genet, 64:422-34 (1999); Stone et al., Nature ефективності конкретного способу лікування, Genetics, 20:328-29 (1998); Allikmets, Am. J. Hum. включають використання визначення гостроти Gen., 67:793-799 (2000); Klevering, et al., зору та поля зору, вивчення швидкості читання Ophthalmology, 111:546-553 (2004)]. На додаток, та/або гостроти зору при читанні, вимірів розміру аутосомна домінантна форма дегенерації жовтої та числа скотом та/або географічних атрофічних плями Штаргардта є спричиненою мутаціями гена ушкоджень, як описано в Прикладі 1. ВикористовуELOV4. [Див. Karan, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. ється статистичний аналіз, описаний в Прикладі 1. (2005)]. Діагноз дегенерації жовтої плями ШтаргаПриклад 3: Тестування ефективності сполук рдта може бути встановлений пацієнтам за допоФормули (і) при зменшенні продукування ліпофусмогою будь-якого з наступних методів аналізу: (а) цину стратегія детектування мутацій з прямим секвенуСхема протоколу, включаючи попереднє тесванням, яка може використовувати секвенування тування, введення, дозування та протоколи оцінки всіх екзонів та фланкуючих інтронних ділянок АВтоксичності, описані в Прикладі 1, використовуєтьСА4 або ELOV4 для виявлення мутації (мутацій) ся також для тестування ефективності сполук фопослідовності; (b) геномний саузерн-аналіз; (с) рмули (І) при зниженні або обмеженні іншим чином мікроматричні аналізи, які включають всі відомі продукування ліпофусцину в очах пацієнта. Моваріанти АВСА4 або ELOV4; і (d) аналіз методом жуть бути використані також статистичні аналізи, тандемной рідинної хроматографії та масописані в Прикладі 1. спектрометрії, спряжений з імуноцитохімічним Тести, що можуть бути використані як сурогатаналізом з використанням антитіл та вестернні маркери ефективності певного способу лікувананалізом. Фотографії очного дна, флуоресцеїнові ня включають використання визначення гостроти ангіограми та візуалізація за допомогою скануючозору та поля зору, дослідження швидкості читання го лазерного офтальмоскопу в поєднанні з анамта/або гостроти зору при читанні, виміри розміру незом пацієнта та його чи її родини можуть сприята числа скотом та/або географічних атрофічних ти прогнозуванню та/або підтвердженню діагнозу. ушкоджень і вимірювання/контроль автофлуоресДослідження на мишах та пацюках ценції певних сполук в очах пацієнта, як описано в Оптимальна доза сполук формули (І) для блоПрикладі 1. кування утворення А2Е у abca4-I- мишей може Приклад 4: Тестування ефективності сполук бути визначена за допомогою досліджень з ескаФормули (І) при зниженні утворення друзів лацією стандартної дози. Один ілюстративний Схема протоколу, включаючи попереднє теспідхід з використанням фенретиніду, який є сполутування, введення, дозування та протоколи оцінки кою, що має структуру формули (І), наведений токсичності, описані в Прикладі 1, використовуєтьнижче. Однак, аналогічні підходи можуть бути вися також для тестування ефективності сполук фокористані для інших сполук, що мають структуру рмули (І) при зниженні або обмеженні іншим чином формули (І). продукування або утворення друзів в очах пацієнЕфект фенретиніду на ало-транс-ретиналь у та. Можуть бути використані також статистичні сітківці адаптованих до світла мишей краще вианалізи, описані в Прикладі 1. значають при дозах, що перекривають інтервал Способи вимірювання прогресивного утворентерапевтичних доз для людини. Кращий метод ня друзів в контрольній та експериментальній грувключає лікування мишей з введенням однієї ранпах включають фотографування очного дна та кової інтраперитонеальної дози. Збільшена частоангіограми з флуоресцеїном для базової лінії та та ін'єкцій протягом доби може бути потрібною для спостережних відвідувань через три, шість, дев'ять підтримання знижених рівнів ало-транс-ретиналю та дванадцять місяців. Документування морфолов сітківці. гічних змін може включати зміни (а) розміру харакАВСА4 нокаут-миші. АВСА4 кодує білок rim теру та розподілу друзів, (b) розвитку та перебігу (RmP), транспортер АТР-зв'язуючої касети (ABC) в хоріоїдальної реваскуляризації та (с) інші вимірюдисках зовнішніх сегментів паличок та колбочок вані з часом зміни або аномалії очного дна. Інші фоторецепторів. Транспортований субстрат RmP є тести, що можуть бути використані як сурогатні невідомим. Миші, одержані з нокаут-мутацією в маркери ефективності певного методу лікування, гені abca4, [див. Weng et al., Cell, 98:13-23 (1999)], включають використання визначення гостроти є корисними для дослідження функції RmP, а тазору та поля зору, дослідження швидкості читання кож для in vivo скринінгу ефективності речовинта/або гостроти зору при читанні, виміри розміру кандидатів. Ці тварини мають складний очний фета числа скотом та/або географічних атрофічних нотип: (і) повільна дегенерація фоторецепторів, (іі) ушкоджень і вимірювання/контроль автофлуоресуповільнене відновлення чутливості паличок після ценції певних сполуки в очах пацієнта, як описано експозиції світлом, (ііі) підвищений atRAL та знив Прикладі 1. жений atROL в зовнішніх сегментах фоторецептоПриклад 5: Генетичне тестування макулярної рів після фотознебарвлення, (iv) конститутивно дистрофії підвищений фосфатидилетаноламін (РЕ) в зовніДефекти гена АВСА4 людини вважають асоцішніх сегментах та (ν) накопичення ліпофусцину в йованими з п'ятьма різними фенотипами сітківки, клітинах RPE. [Див. Weng et al., Cell, 98:13-23 включаючи дегенерацію жовтої плями Штаргард(1999)]. та, дистрофію колбочок-паличок, старечу дегене 59 86981 60 Швидкість дегенерації фоторецепторів можна періодів проведення експерименту, що не переконтролювати у дикого типу та abcaV мишей, які вищують одного місяця. одержують та не одержують лікування, двома меДля оцінки накопичення А2Е в RPE abca4-Iтодами. Одним є дослідження мишей в різні момишей, вводять 2,5-20мг/кг фенретиніду в день менти часу з використанням аналізу ERG, що вишляхом і.р. ін'єкції abca4-I- мишам у віці 2 місяців. користовується в клінічній діагностичній процедурі. Через 1 місяць, експериментальних та контроль[Див. Weng et al., Cell, 98:13-23 (1999)]. Електрод них мишей умертвляють і рівні А2Е в RPE визнапоміщають на поверхню рогівки анестезованої чають методом ВЕРХ. На додаток, автофлуоресмиші та реєструють електричний імпульс в сітківці ценцію або спектри поглинання N-ретинілідену відповідь на світловий спалах. Амплітуда aфосфатидилетаноламіну, дигідро-N-ретиніліденхвилі, викликаної індукованою світлом гіперполяN-ретинілфосфатидилетаноламіну, N-ретиніліденризацією фоторецепторів, є чутливим індикатором N-ретинілфосфатидилетанол-аміну, дигідро-Nдегенерації фоторецепторів. [Див. Kedzierski et al., ретиніліден-N-ретинілетаноламіну та/або NInvest. Ophthalmol. Vis. Sci., 38:498-509 (1997)]. ретиніліден-фосфатидилетаноламіну можна контERG проводиться на живих тваринах. Таким чиролювати за допомогою УФ/видимого спектрофоном, одна й та сама миша може бути повторно тометра. використана для проведення аналізу протягом Приклад 7: Вплив Фенретиніду на накопичення тривалого дослідження. Іншою методикою кількісліпофусцину ного визначення дегенерації фоторецепторів є Здійснюють введення фенретиніду експеригістологічний аналіз зрізів сітківки. Число фоторементальній групі мишей та введення самого лише цепторів, що залишилися у сітківці в кожний моДМСО контрольній групі мишей та оцінюють накомент часу, визначають шляхом підрахунку рядів пичення ліпофусцину. Експериментальна група ядер фоторецепторів в зовнішньому ядерному одержує 2,5-20мг/кг фенретиніду в день в 10шарі. 25мкл ДМСО. Вищі дози тестують, якщо ніякого Екстракція тканини. Зразки очей відтаювали ефекту не спостерігається для найвищої дози на льоді в 1мл PBS (фосфатно-сольового буфе50мг/кг. Контрольна група одержує ін'єкції 10ра), рН 7,2, та гомогенізували вручну з викорис25мкл самого лише ДМСО. Мишам вводять дослітанням скляного гомогенізатора Duall. Зразок далі джувані або контрольні речовини і.р. ін'єкціями гомогенізували після додавання 1мл хлорофорпротягом різних періодів проведення експерименму/метанолу (2:1, об./об.). Зразок переносять в ту, що не перевищують один місяць. Альтернативборосилікатну пробірку і ліпіди екстрагують в 4мл но, мишам може бути імплантована помпа, що хлороформу. Органічний екстракт промивають доставляє досліджувану або контрольну речовину 3мл PBS, рН 7,2, і зразки потім центрифугують при зі швидкістю 0,25мкл/год., протягом різних періодів 3000´g протягом 10хв. Хлороформенну фазу депроведення експерименту, що не перевищують кантують і водну фазу повторно екстрагують ще один місяць. 4мл хлороформу. Після центрифугування, хлороДля оцінки впливу фенретиніду на утворення форменні фази об'єднують і зразки висушують до ліпофусцину у abca4-I- мишей, які одержували або сухого залишку під газоподібним азотом. Залишки не одержували фенретинід, можуть бути проведезразків ресуспендують в 100мкл гексану та аналіні дослідження очей методом електронної або зують методом ВЕРХ, як описано нижче. флуоресцентної мікроскопії. Аналіз методом ВЕРХ. Хроматографічне розПриклад 8: Вплив Фенретиніду на загибель ділення проводять на Agilent колонці Zorbax Rx-Sil паличок або порушення функції паличок (5мкм, 4,6´250мм) з використанням рідинного Здійснюють введення фенретиніду експерихроматографа серії Agilent 1100, обладнаного ментальній групі мишей та введення самого лише флуоресцентним детектором та детектором на ДМСО контрольній групі мишей та оцінюють вплив діодній матриці. Рухома фаза (гексан/2фенретиніду на загибель паличок або порушення пропанол/етанол/25мМ KН2РО4, рН 7,0/оцтова функції паличок. Експериментальна група одержує кислота; 485/376/100/50/0,275, об./об.) подається з 2,5-20мг/кг фенретиніду в день в 10-25мкл ДМСО. витратою 1мл/хв. Ідентифікація піків зразків проВищі дози тестують, якщо ніякого ефекту не споводиться шляхом порівняння з часом утримання стерігається для найбільшої дози50 мг/кг. Контрота спектрами оптичної густини аутентичних станльна група одержує ін'єкції 10-25мкл самого лише дартів. Дані представляють як пікову флуоресценДМСО. Мишам вводять досліджувані або контроцію (L.U.), вимірювану детектором флуоресценції. льні речовини і.р. ін'єкціями протягом різних періПриклад 6: Вплив фенретиніду на накопиченодів проведення експерименту, що не перевищуня А2Е ють один місяць. Альтернативно, мишам може Здійснюють введення фенретиніду експерибути імплантована помпа, що доставляє досліджументальній групі мишей та введення самого лише вану або контрольну речовину зі швидкістю ДМСО контрольній групі мишей та оцінюють нако0,25мкл/год., протягом різних періодів проведення пичення А2Е. Експериментальна група одержує експерименту, що не перевищують одного місяця. 2,5-20мг/кг фенретиніду в день в 10-25мкл ДМСО. У мишей, які одержували 2,5-20мг/кг фенретиВипробовували більш високі дози, якщо ніякого ніду в день протягом приблизно 8 тижнів, вплив ефекту не спостерігалося для найвищої дози фенретиніду на загибель паличок або порушення 50мг/кг. Контрольна група одержувала ін'єкції 10функції паличок можна оцінити шляхом контролю 25мкл самого лише ДМСО. Мишам вводять експезаписів ERG та проведення гістології сітківки. риментальну або контрольну речовини шляхом Приклад 9: Тестування захисту від світлових інтраперитонеальної (і.р.) ін'єкції протягом різних ушкоджень