Застосування похідних n-азабіциклоаміду для лікування чи профілактики психотичних розладів, а також станів, коли корисною є стимуляція нікотинового рецептора a7

Даний винахід стосується нового застосування в медицині хінуклідинових акриламідів або їх фармацевтично прийнятних солей, процесів їх приготування, а також фармацевтичних сполук, що їх містять. Даний винахід також стосується певних новітніх хінуклідинових акриламідів або їх фармацевтично прийнятних солей, процесів їх приготування, а також фармацевтичних сполук, що їх містять. Зокрема даний винахід стосується застосування хінуклідинових акриламідів для приготування ліків для лікування, або профілактики психотичних розладів або погіршення інтелектуальних розладів, а також лікування і/або профілактики хвороб або станів, коли корисною є стимуляція нікотинового рецептору a7. Попередній рівень техніки Застосування сполук, що зв'язують нікотинові ацетилхолінові рецептори при лікуванні ряду розладів, включаючи зменшену холінергічну функцію, як наприклад, хвороба Альцгеймера, когнітивні розлади, або розлади уваги, збентеження, депресії, припинення паління, нейропротекція, шизофренія, аналгезія, синдром Турет, і хвороба Паркінсона, що обговорювались McDonald та інші. (1995) "Нікотинові ацетилхолінові рецептори: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Розділ 5 Щорічних звітів з Медичної хімії, том 30, стор. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; а також Williams та інші. (1994) "Нейрональні нікотинові ацетилхолінові рецептори," Drug News & Perspectives, том 7, стор. 205-223. Застосування конкретних похідних хін уклідинового акриламіду, щодо якого даним винаходом встановлюється нове фармакологічне застосування, як відомо за ЕР 581165-А2, має ефект, як протикашлевий засіб. Протикашлева активність сполук була описана, як така "що не має наслідків для центральній нервової системи", а застосування сполук для лікування хвороб, що стосуються центральної нервової системи запропоноване не було. Розкриття винаходу Згідно з даним винаходом було знайдено, що сполуки загальної формули І: ι де: А представляє D представляє кисень, або сірку; R1 представляє водень або метил; R2 представляє водень, або С1-С4 алкіл; R3 представляє: R4, R5 і R6 є незалежно воднем, галогеном, С1-С4 алкілом, С2-С4 алкенілом, С2-С4 алкінілом, -CO2-R7, -CN,CF3, або Аr, за умови, що, принаймні, R4 і R5 представляє Аr; Аr представляє 5- або 6-членне ароматичне, або гетероароматичне кільце, що містить від нуля до трьох атомів азоту, від нуля до одного атому кисню, і від нуля до одного атому сірки, або 8-, 9- або 10-членну конденсовану ароматичну або гетероароматичну кільцеву систему, що містить від нуля до чотирьох атомів азоту, від нуля до одного атому кисню, і від нуля до одного атому сірки, що можуть необов'язково заміщатися одним, або більше, замінниками, що обираються із наступних: водень, галоген, С1-С4 алкіл, С2-С4 алкеніл, С2С4 алкініл, арил, гетероарил, -CO2R7, -CN, - NO2, -NR8R9, -CF 3, -OR 10 ; R8, R9 і R10 є незалежно, C1-C4 алкілом, арилом, гетероарилом, -C(O)R11, - C(O)NHR12, -C(O)R13, -SO2R4 або R8 і R9 може разом бути (CH 2)JQ(CH2) k, де Q є О, S, NR 15, або зв'язком: j - 2 до 4: к - О до 2; R7, R10, R11, R12 , R13, R14 , і R15, є незалежно С1-С4 алкілом, арилом, або гетероарилом; або їх енантіомером, та їх фармацевтично прийнятними солями, що є придатними для приготування ліків, для лікування або профілактики психотичних розладів або погіршення інтелектуальних розладів. Приклади таких станів, хвороб або розладів є хворобами Альцгеймера, нездатність до навчання, нездатність до пізнавання, недостатність уваги, втрата пам'яті, розлад недостатності уваги, що супроводжується гіперактивністю, збентеженість, шизофренія, манія або маніакальні депресії, хвороба Леві, хвороба Паркінсона, хвороба Хантінгтона, синдром Турета, нейродегенеративні розлади, за яких відбуваються втрати холінергічного синапсу, розлад біоритмів організму, що відбувається завдяки перельоту через декілька часових поясів, припинення паління, нікотинова залежність, включаючи таку, що виникає, через вживання продуктів, що містять нікотин, для лікування болю, і виразкових колітів. Якщо протилежне не зазначено, групи С1-С4 алкілу, які використаються тут як посилання, наприклад, метил, етил, n-пропіл, n-бутил, і-пропіл, і-бутил, t-бутил, s-бутил, як окремо, так і в складі іншої групи, що може мати як нерозгалужений, так і розгалужений ланцюг, і групи С 3-С4 алкілу можуть бути також циклічними, наприклад, циклопропіл, циклобутил. Якщо протилежне не зазначено, арил відноситься до фенільного кільця, яке може необов'язково заміщатися одним, двома або трьома замінниками, обраними з наступних: галоген, С1-С4 алкіл, С2-С4 алкеніл, С2-С4 алкініл, -CO2R7, -CN, -NO 2, -NR8R9, -CF 3, -OR10. Якщо протилежне не зазначено, гетероарил відноситься до 5- або 6-членного ароматичного або гетероароматичного кільця, що містить від нуля до трьох атомів азоту, від н уля до одного атому кисню, і від нуля до одного атому сірки, за умови, що кільце містить, принаймні, один атом азоту, кисню, або сірки, який може необов'язково заміщатися одним, або більше, замінниками, обраними з наступних: галоген, С1-С4 алкіл, С2-С4 алкеніл, С2-С4 алкініл, -CO2R7, -CN, -NO2, -NRSR 9, -CF3 ,-OR10. Якщо протилежне не зазначено, галоген відноситься до фтору, хлору, брому, або йоду. Фармацевтично прийнятні похідні включають сольвати і солі. Наприклад, сполуки формули І можуть утворювати кислі солі із кислотними добавками, як наприклад, умовно фармацевтично прийнятні кислоти, наприклад, малеїнова, гідрохлоридна, бромисто-воднева, фосфорна, оцтова, фумарова, саліцилова, лимонна, молочна, манделінова, винно-кам'яна і метанолсуфокислота. Переважні втілення винаходу включають сполуки формули І, де А представляє: або їх енантіомери, та фармацевтично прийнятні солі. Переважні втілення винаходу також включають сполуки формули І, де D представляє кисень; або їх енантіомери, і фармацевтично прийнятні солі. Переважні втілення винаходу також включають сполуки формули І, де R2 представляє водень; або їх енантіомери, і фармацевтично прийнятні солі. Переважні втілення винаходу також включають сполуки формули І, де R3 представляє: або їх енантіомери, і фармацевтично прийнятні солі. переважні втілення винаходу також включають сполуки формули І, де R3 представляє: коли R4 представляє Аr; R5 представляє водень, або С1-С4 алкіл; R6 представляє водень, або галоген: або їх енантіомери, і їх фармацевтично прийнятні солі. переважні втілення винаходу також включають сполуки формули І, де А представляє: D представляє кисень; R2 представляє водень; R3 представляє: або їх енантіомери, і їх фармацевтично прийнятні солі, переважні втілення винаходу також включають сполуки формули І, де А представляє: D представляє кисень; R2 представляє водень; R3 представляє: R4 представляє Аr; R5 представляє водень, або С1-С1 алкіл; R6 представляє водень, або галоген; або їх енантіомери, і їх фармацевтично прийнятні солі. Переважні втілення винаходу також включають сполуки формули І, де Аr представляє 5- або 6-членне ароматичне, або гетероароматичне кільце, що містить від нуля до трьох атомів азоту, від нуля до одного атому кисню, і від нуля до одного атому сірки, або 8-, 9- або 10-членну конденсовану ароматичну або гетероароматичну кільцеву систему, яка містить від нуля до чотирьох атомів азоту, від нуля до одного атому кисню, і від нуля до одного атому сірки, які можуть необов'язково заміщатися одним, або більше, замінниками, що обираються із наступних: водень, галоген, С1-С4 алкіл, С2-С4 алкеніл, С2-С4 алкініл, арил, гетероарил, CO2R7, -CN, -NO 2, -NR 8R9 , -CF3 , -OR 10; або їх енантіомерами, і їх фармацевтично прийнятними солями. Переважні втілення винаходу також включають сполуки формули І, де А представляє: D представляє кисень: R1 і R2 є воднем; R3 представляє: або R3 представляє: де: R4 представляє Аr; R5 представляє водень або С1-С4 алкіл; R6 представляє водень або галоген; Аr представляє 5- або 6-членне ароматичне, або гетероароматичне кільце, що містить від нуля до трьох атомів азоту, від нуля до одного атому кисню, від нуля до одного атому сірки, включаючи феніл, 2-, 3-, або 4піридил, 2- або 3-фураніл, і 2-або 3-тієніл, де будь-який який з них може необов'язково заміщатися одним, або більше, замінником, що вибирається серед наступних: водень, галоген, С1-С4 алкіл, С2-С4 алкеніл, С2-С4 алкініл, -CO2R7, -CN, -NO2 , -NR 8R9, -CF3, -OR 10; або їх енантіомерів, і їх фармацевтично прийнятних солей. Переважні сполуки формули І включають наступні: N(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)(Е-3-фенілпропенамід); N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)(3-фенілпропінамід); N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(2-нітрофеніл)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(2-нітрофеніл)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[22.2]окт-3-іл)[Е-3-(2-амінофеніл)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Z-3-(2-метоксифеніл)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)-N-метил-(Е-3-фенілпропенамід); N-(1-Азабіцикло[2.2.2)окт-3-іл)[Е-2-фенілциклопропан-1-карбоксамід); N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)(Z-2-фторзаміщений-3-фенілпропенамід); N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(2-формамідофеніл)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(4-нітрофеніл)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)(Е-3-(4-амінофеніл)пропенамід; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)(Е-3-(4-формамідофеніл)пропенамід]; N-(1-Aзaбiциклo[2.2.2]oкт-3-iл)(Z-3-мeтил-3-фeнiлпpoпeнaмiд); N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(4-N-метиламінофеніл)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(4-NN-диметиламінофеніл)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)(Z-3-фенілпропенамід); N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)(Е-3-метил-3-фенілпропенамід); N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)(Е-2,3-дифенілпропенамід); N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(4-метоксифеніл)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)(Е-2-метил-3-фенілпропенамід); N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(2-метилфеніл)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(3-метоксифеніл)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(2-фторозаміщений феніл)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло (2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(4-фторозаміщений феніл)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2,2.2]окт-3-іл)[Е-(2-хлорофеніл)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3 (3-хлорофеніл)пропенамід]: N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(4-хлорофеніл)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)-[Е-3-(3,4-дихлорофеніл)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)-[Е-3-(3-бромозаміщенийфеніл)пропенамід] N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)-[Е-3-(4-бромозаміщенийфеніл)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(3-йодофеніл)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(4-йодофеніл)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(2-трифторозаміщенийметилфеніл)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)-[Е-3-(3-трифторозаміщенийметилфеніл)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(2-фурил)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(3-фурил)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(2-піридил)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(3-піридил)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(4-піридил)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(2-тієніл)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(3-тієніл)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(5-нітро-2-фурил)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(5-метокси-3-піридил)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло [2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(5-гідрокси-3-піридил)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(4-імідазоліл)пропенамід]; N-(ендо-8-Аза-8-метилбіцикло[3.2.1]окт-3-іл)(Е-3-фенілпропенамід); N-(екзо-8-Аза-8-метилбіцикло[3.2.1]окт-3-іл)(Е-3-фенілпропенамід); або їх енантіомери, і їх фармацевтично прийнятні солі. Особливо переважні сполуки формули І включають наступні: (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)(Е-3-фенілпропенамід); (S)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)(Е-3-фенілпропенамід); (RS)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)(Е-3-фенілпропенамід); (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)(3-фенілпропінамід); (S)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)(3-фенілпропінамід); (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(2-нітрофеніл)пропенамід]; (S)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(2-нітрофеніл)пропенамід]; (RS)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(2-нітрофеніл)пропенамід]; (RS)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(2-амінофеніл)пропенамід]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(2-амінофеніл)пропенамід]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(2-метоксифеніл)пропенамід]; (RS)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)-N-метил-(Е-3-фенілпропенамід); (S)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-2-фенілциклопропан-1-карбоксамід); (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)(Е-2-фенілциклопропан-1-карбоксамід); (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)(2-2-фторозаміщений-3-фенілпропенамід); (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(2-формамідофеніл)пропенамід]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[E-3-(4-нітрофеніл)пропенамід]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)(E-3-(4-амінофеніл)пропенамід; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)(E-3-(4-формамідофеніл)пропенамід]; (R)-N-(1-Aзaбiциклo[2.2.2]oкт-3-iл)(Z-3-мeтил-3-фeнiлпpoпeнaмiд); (R)-N-(1-Aзaбiциклo[2.2.2]oкт-3-iл)[E-3-(4-N-мeтилaмiнoфeнiл)пpoпeнaмiд]; (R)-N-(1-Aзaбiциклo[2.2.2]oкт-3-iл)[E-3-(4-N-N-димeтилaмiнoфeнiл)пpoпeнaмiд]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)(Z-3-фенілпропенамід); (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)(E-3-метил-3-фенілпропенамід); (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)(E-2,3-дифенілпропенамід); (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[E-3-(4-метоксифеніл)пропенамід]; (R)-N-(1-Aзaбiциклo[2.2.2]oкт-3-iл)(E-2-мeтил-3-фeнiлпpoпeнaмiд); (S)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)(Е-2-метил-3-фенілпропенамід); (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(2-метилфеніл)пропенамід]; (S)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(2-метилфеніл)пропенамід]; (RS)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[E-3-(2-метоксифеніл)пропенамід]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[E-3-(3-метоксифеніл)пропенамід]; (RS)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[E-3-(4-метоксифеніл)пропенамід]; (RS)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[E-3-(2-фторозаміщений феніл)пропенамід]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[E-3-(3-фторозаміщений феніл)пропенамід]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[E-3-(4-фторозаміщений феніл)пропенамід]; (R)-N-(1-Aзaбіциклo[2.2.2]oкт-3-iл)[E-(2-xлopoфeнiл)пpoпeнaмiд]; (S)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-(2-хлорофеніл)пропенамід]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(3-хлорофеніл)пропенамід]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(4-хлорофеніл)пропенамід]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)-[Е-3-(3,4-дихлорофеніл)пропенамід]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл[Е-3(3,4-бромозаміщенийфеніл)пропенамід] (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)-[E-3-(4-бромозаміщенийфеніл)пропенамід]; (RS)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(3-йодофеніл)пропенамід]; (RS)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[E-3-(4-йодофеніл)пропенамід]; (RS)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[E-3-(2-трифторозаміщенийметилфеніл)пропенамід]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)-[Е-3-(3-трифторозаміщенийметилфеніл)пропенамід]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(2-фурил)пропенамід]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[E-3-(3-фурил)пропенамід]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[E-3-(2-піридил)пропенамід]; (R)-М-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-іл)]-Е-3-(3-піридил)пропенамід]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2,2]окт-3-іл)[E-3-(4-піридил)пропенамід]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[E-3-(2-тієніл)пропенамід]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[E-3-(3-тієніл)пропенамід]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[E-3-(5-нітро-2-фурил)пропенамід]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[E-3-(5-метокси-3-піридил)пропенамід]; (R)-N-(1-Aзaбiциклo[2.2.2]oкт-3-iл)[E-3-(5-гiдpoкcи-3-пipидил)пpoпeнaмiд]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[E-3-(4-імідазоіл)пропенамід]; N-(ендо-8-Аза-8-метилбіцикло[3.2.1]окт-3-іл)(Е-3-фенілпропенамід); N-(екзо-8-Аза-8-метилбіцикло[3.2.1]окт-3-іл)(Е-3-фенілпропенамід), або їх енантіомери, і їх фармацевтично прийнятні солі. В іншому аспекті даного винаходу, представлено нові суміші формули І, з додатковою умовою, що Аr не представляє 2-, 3-, 4-піридил, феніл, незаміщений феніл, або феніл заміщений одним або більшим замінниками, які вибирається серед С 1-С4 алкілу, C,-Q алкокси, галогену, фенокси, гідрокси, OCOR11, NH2, NHCOR11, і нітро, якщо: А представляє: R3 представляє: D представляє кисень; R представляє метил; R2 і R5 обидва представляють водень; R6 представляє будь-який водень, С1-С4 алкіл, феніл, або ціано; або їх енантіомери, і їх фармацевтично прийнятні солі, що є потужними лігандами для нікотинових ацетилхолінових рецепторів. У переважному втіленні цього аспекту винаходу, представлено сполуку формули І, як визначено вище, де А представляє: або його енантіомери, і його фармацевтично прийнятні солі. В іншому переважному втіленні цього аспекту винаходу, представлено сполуку формули І, як визначено вище, де А представляє: і R6 представляє будь-який 2-фурил: 3- фурил; 2- тієніл: 3- тієніл: або їх енантіомери, і їх фармацевтично прийнятні солі. Серед даних сполук переважними є наступні: N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(3-трифторозаміщенийметилфеніл)пропенамід]: N-(1-Азабіцикло(2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(2-фурил)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(3-фурил)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(2-тієніл)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(3-тієніл)пропенамід]; N-(1-Аза-3-ціанобіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-фенілпропенамід]; N-(1-Аза-3-метилбіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-фенілпропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(5-нітро-2-фурил)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(5-метокси-3-піридил)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(5-гідрокси-3-піридил)пропенамід]; N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(4-імідазоліл)пропенамід]; або енантіомери і/або їх фармацевтично прийнятні солі. Серед даних сполук особливо переважними є наступні: (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(3-трифторозаміщенийметилфеніл)пропенамід]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(2-фурил)пропенамід]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(3-фурил)пропенамід]: (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)(Е-3-(2-тієніл)пропенамід); (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(3-тієніл)пропенамід]; N-(1-Аза-3-ціанобіцикло(2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-фенілпропенамід]; N-(1-Аза-3-метилбіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-фенілпропенамід]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(5-нітро-2-фурил)пропенамід]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(5-метокси-3-піридил)пропенамід]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(5-гідрокси-3-піридил)пропенамід]; (R)-N-(1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3-іл)[Е-3-(4-імідазоліл)пропенамід]. Фармацевтично прийнятні похідні включають сольвати і солі. Наприклад, сполуки формули І можуть створювати кислі солі із кислотними добавками, як наприклад, умовно фармацевтично прийнятні кислоти, наприклад, малеїнова, гідрохлоридна, бромисто-воднева, фосфорна, оцтова, фумарова, саліцилова, лимонна, молочна, манделікова, винно-кам'яна і метанолсуфокислота. Сполуки за винаходом мають перевагу, що полягає в їх меншій токсичності, більш високій ефективності, більш пролонгованій дії, дані сполуки мають значно ширший спектр активності, є більш потужними, спричиняють менше побічних ефектів, легше абсорбуються, а також мають корисні фармакологічні якості. Способи приготування В схемах реакції і наступному тексті, R1, R2, і R3, якщо протилежне не зазначено, є такими, як визначено вище для формули І. Сполуки формули І можуть бути підготовлені за способами, які описані в Схемі 1. Сполуки формули І, де D представляє кисень можуть бути приготовані із сполук формули VII, шля хом їх реакції із сполукою формули VIII, якщо Υ представляє придатну залишкову групу, із застосуванням підходящої процедури алкілування. Придатні залишкові групи Υ включають: ОН, галоген, Оалкіл, Оарил, ОСОалкіл, ОСОарил, азид. Відповідна процедура алкілування включає обробку сполуки формули І сполукою формули VIII при 0-120°С в придатному розчиннику. Наявність основи, або, коли Υ=ΟΗ є агентом з'єднання, може також бути необхідною для забезпечення проходження реакції. Придатні основи для реакції включають: 4-(N,Nдиметиламіно)піридин, піридин, триетиламін, Ν,Ν-діізопропілетиламін. Переважною є основа N.Nдіізопропілетиламін. Придатними зв'язуючими речовинами, якщо Υ=ΟΗ є : карбодііміди, наприклад, 1,3дицклоксилкарбодіімід або 1-(3-диметиламінопропіл-3-етилкарбодіімідгідрохлорид; реагенти фосфонію, наприклад, бензотриазол-1-ілокситріс(диметиламіно)фосфонійгексафторозаміщений фосфат або бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфонійгексафторозаміщений фосфат; реагенти уронію, наприклад, Обензотриазол-1-іл-N,N,N¢,N¢-тетраметилуроній тетрафторозаміщений борат. Переважним агентом з'єднання є О-бензотриазол-1-іл-Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуроній тетрафторозаміщений борат. Придатні розчинники для реакції включають Ν,Ν-диметилфлорамід, диметилсульфоксид, терагідрофуран, або хлороформ. Переважним розчинником є N, N-диметилфлорамід. Переважно реакція відбувається при температурі 0-50°С, і найбільш переважно при температурі 20-30°С. Сполуки формули І, де D представляє кисень і R 2 представляє водень, можуть бути альтернативно приготовлені із сполук формули IX шля хом обробки нітрилом формули X в придатному розчиннику в присутності відповідної кислоти. Відповідні кислоти включають сірчану кислоту, а придатні розчинники включають оцтову кислоту. Реакція відбувається при температурі 0-50°С, і переважно - при температурі 025°С. Сполуки формули І, де D представляє сірку можуть бути приготовані із сполук формули І, де D представляє кисень шляхом реакції з придатним сульфідом в придатному розчиннику. Переважними сульфідами є сульфіди фосфору, зокрема в 4-метоксифенілтіонфосфіновому димері сульфіду (Реагент "Lawesson'a"), і дифосфорний пентасульфід. Придатні розчинники для реакції включають арил вуглеводневі розчинники, наприклад, толуол або ксилен. Реакція відбувається при температурі 0-200°С, і переважно - при температурі 50-180°С. Сполуки формули VII, де R 2 представляють алкіл групу, можуть бути приготовані із сполук формули VII, де R2 представляє водень за придатною процедурою алкілування. Стандартні процедури алкілування включають обробку відповідним алкілгалогенідом або; ефіром сульфонату і основою, наприклад, гідриду натрію в придатному розчиннику, наприклад, DMF, або скорочене алкілування, із застосуванням відповідного альдегіду або кетону разом з придатним відновником в інертному розчиннику. Найкращим способом є скорочене алкілування. Придатні відновники включають натрій борогідрид і натрій ціаноборогідрид. Переважним відновником є натрій борогідрид. Придатні інертні розчинники включають воду, метанол або етанол. Переважним розчинником є метанол. Реакція зазвичай проводиться при температурі 0-100°С, переважно при 20°C - 65°C. Сполуки формули VII комерційно доступні або можуть бути приготовлені за методиками відомими спеціалістам в даній області. Наприклад, деякі сполуки формули VII можуть бути приготовані із сполук формули IX шляхом реакції Рітера із придатним нітрилом шляхом гідролізу одержаного аміду. Сполуки формули VIII і X комерційно доступні або може бути приготовлені за методиками відомими спеціалістам в даній області. Дивіться, наприклад, методики, наведені в "Comprehensive Organic Ttransformations" R.C. Larock (VCH Publishers, 1989), cтор. 819-995, і загальні посилання, які цитуються на сторінці 823 того ж тексту. Спеціалісту в даній області буде зрозумілим, що певні факультативні ароматичні замінники в сполуках за даним винаходом можуть бути представлені через використання реакцій ароматичних замін, або перетворення функціональних груп з метою зміни існуючих замінників, або їх комбінації. Такі реакції можуть виконуватись або перед, або безпосередньо після процесів, що згадувались вище, і включені, як частина аспекту процесу за даним винаходом. Реактиви і умови реакції для таких процедур відомі спеціалістам в даній області. Конкретні приклади процедур, що можуть використовуватись, включають, не обмежуючись, електрофільну функціоналізацію ароматичного кільця, наприклад, через нітрацію, галогенацію, або алкілування; перетворення нітрогрупи в аміногрупу, наприклад, через відновлення, як наприклад, каталітична гідрогенація; ацилювання, алкілування або сульфонілювання аміно або гідроксилгрупи; заміна аміногрупи іншою функціональною групою через перетворення в проміжну сіль діазонію із наступною нуклеофільною обробкою або заміною вільного радикалу солі діазонію; або заміна галогену іншою функціональною групою наприклад, нуклеофільною групою, або реакціями каталітичної заміни. Якщо необхідно, гідрокси, аміно, або інші реагуючі групи можуть бути захищені, із використанням захисної групи, як описано в стандартному тексті "Protecting groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999), Greene and Wuts. Реакції, що їх описано вище, якщо протилежне не зазначено, зазвичай виконуються під тиском приблизно від однієї до трьох атмосфер, переважно при рівні навколишнього тиску (приблизно одна атмосфера). Якщо протилежне не зазначено, описані вище реакції проводяться в інертній атмосфері, переважно в атмосфері азоту. Сполуки за винаходом, а також проміжні сполуки можуть відділятися від реакційних сумішей за допомогою стандартних те хнологій. Кислі додаткові солі сполук формули І, включають солі мінеральних кислот, наприклад, солі гідрохлориду і гідроброміду; а також солі, що утворюються із органічними кислотами як наприклад, сіль мурашиної кислоти, ацетату, малеату, бензоату, винної кислоти, і сіль фумарової кислоти. Кислі додаткові солі сполук формули І можуть утворюватись за допомогою реакції вільної основи або солі, їх енантіомеру або захищеного похідного, з одним, або більше, еквівалентами відповідної кислоти. Реакція може проводитись в розчиннику або середовищі, де сіль є нерозчинною, або в розчиннику, де сіль є розчинною, наприклад, воді, діоксані, етанолі, тетрагідрофурані або ефірі діетилу, або суміші розчинників, які можуть бути вилучені у вакуумі або сублімаційним сушінням. Реакція може бути обмінним процесом, або може бути проведена на іонообмінній смолі. Сполуки формули І, перебувають в та утомірних або енантіомерних формах, і всі вони входять в об'єм даного винаходу. Різні оптичні ізомери можуть відділятись через відокремлення рацемічної суміші від сполук, із використанням стандартних технологій, наприклад, фракційної кристалізації, або хіральної рідинної хроматографії високого тиску. І навпаки, окремі енантіомери можуть бути ви готовлені через реакцією відповідних оптично активних похідних матеріалів, за таких умов реакції, які не викликатимуть рацемізації. Фармацевтичні сполуки Ще один аспект даного винаходу стосується фармацевтичної сполуки для лікування, або запобігання станам або порушенням, приклади яких наведені нижче, що є результатом дисфункції нейротрансмісії нікотинового ацетилхолінового рецептора у ссавців, переважно людей, що включають кількості сполуки формули І, її енантіомеру або фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною для лікування або запобігання подібним порушенням, або станам, а також - інертний, фармацевтично прийнятний розріджувач або носій. Стан, або порушення, що є результатом дисфункції нейротрансмісії нікотинового ацетилхолінового рецептору у ссавців, переважно людей, може бути психотичним порушенням, погіршенням інтелектуального стану, або хворобою, чи станом за яких лікувальний ефект досягається за рахунок стимуляції нікотинового рецептора. Приклади таких станів, хвороб або розладів включають хворобу Альцгеймера, нездатність до навчання, нездатність до пізнавання, недостатність уваги, втрата пам'яті, розлад недостатності уваги, що супроводжується гіперактивністю, тривогу, шизофренію, манію або маніакальну депресію, хворобу Леві, хворобу Паркінсона, хворобу Хантінгтона, синдром Турета, нейродегенеративні розлади, за яких відбуваються втрати холінергічного синапсу, розлад біоритмів організму, що відбувається завдяки перельоту через декілька часових поясів, припинення паління, залежність від нікотину, включаючи таку, що виникає через вживання продуктів, що містять нікотин, для лікування больових синдромів, або виразкових колітів. Для вищезазначених способів використання, доза препарату, що вводиться, звичайно, змінюється від типу застосованої сполуки, способу введення і необхідного лікування. Проте загалом, задовільні результати є досяжними, коли сполуки за винаходом вводяться щоденно в дозах від приблизно 0.1мг до приблизно 20мг на кг ваги тіла, переважно в розділених дозах від 1 до 4 разів на день або у формі уповільненого вивільнення. Для людини, загальна щоденна доза перебуває в межах від 5мг до 1,400мг, більш переважно від 10мг до 100мг, а одноразова доза, що є придатною для орального введення, включає від 2мг до 1,400мг сполуки, змішаної із твердим або рідким фармацевтичним носієм або розріджувачем. Сполуки формули 1, або їх енантіомери, і їх фармацевтично прийнятні солі, можуть використовува тись окремо, або в формі відповідних медичних препаратів для ентерального, або парентерального введення. Згідно із подальшим аспектом даного винаходу, представлено фармацевтичний препарат, що включає переважно менше ніж 80% і більш переважно - менше ніж 50% ваги сполуки за даним винаходом в поєднанні із інертним фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Прикладами розріджувачів і носіїв є: - для таблеток і драже: лактоза, крохмаль, тальк, стеаринова кислота; для капсул: винно-кам'яна кислота або лактоза; - для ін'єкційних сполук: вода, спирти, гліцерин, рослинні олії; для супозиторіїв: природний або затверділі олії або віск. Також в даному аспекті представлено процес приготування такого фармацевтичного препарату, який включає змішування інгредієнтів. Застосування Одним з аспектів даного винаходу є застосування сполуки згідно до винаходу, її енантіомеру, або фармацевтично прийнятної солі, при виробництві лікарських препаратів для лікування або профілактики однієї із наведених нижче хвороб або станів; і спосіб лікування або профілактики однієї з вищезазначених згаданих хвороб або станів, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом, або її енантіомеру, або її фармацевтично прийнятної солі, пацієнтові. Сполуки, що використовуються згідно з винаходом є агоністами нікотинових ацетилхолінових рецепторів. Не обмежуючись теорією, вважається, що агоністи підтипу a 7 nAChR (нікотиновий ацетилхоліновий рецептор) мають бути корисними при лікуванні, або профілактиці психотичних розладів і погіршення інтелектуального стану, а також мати переваги стосовно існуючих сполук, або таких, що є також агоністами підтипу a 7 n AChR. Таким чином, суміші, що є вибірковими для підтипу a 7 nAChR є переважними. Використання сполук винаходу визначається, як фармацевтичне, зокрема для лікування або профілактики психотичних розладів і погіршення інтелектуального стану. Приклади психотичних розладів включають шизофренію, манію або маніакальну депресію, і збентеженість. Приклади погіршення інтелектуального стану включають хворобу Альцгеймера, хворобу Леві, нездатність до навчання, нездатність до пізнавання, недостатність уваги, втрату пам'яті, і розлад недостатності уваги, що супроводжується гіперактивністю. Сполуки за винаходом можуть також бути корисними, як анальгетики при лікуванні больових синдромів (включаючи хронічний біль) і при лікуванні, або профілактиці хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, синдрому Турет, і нейродегенеративних розладів, за яких відбуваються втрати холінергічного синапсису. Дані сполуки також можуть надалі бути показані для лікування або профілактики розладів біоритмів організму, що відбуваються завдяки перельоту через декілька часових поясів, для використання з метою припинення паління, і для лікування або профілактики залежності від нікотину (включаючи таку, що виникає в результаті використання продуктів, що містять нікотин). Також вважається, що сполуки за даним винаходом є корисними при лікуванні і профілактиці виразкових колітів. Фармакологія Фармакологічна активність сполук за даним винаходом може бути виміряна за допомогою тестів, що викладені далі: Випробування - Оцінка спорідненості із підтипом a 7 nAChR 125 I-a-Бунгаротоксин (ВТХ) приєднаний до гіпокампальних мембран пацюка. Гіпокапальну мембрану пацюка гомогенізували в 20 об'ємах холодного гомогенізаційного буфера (ПРИМІТКА: концентрація інгредієнтів (мМ): тріс(гідроксиметил)амінометан 50; MgCl2 1; NaCl 120; КСl 5: рН 7.4). Гомогенат піддавали центрифугуванню протягом 5 хвилин при 1000 g, речовину, що залишилась на поверхні зберігали і реекстрагували при осаджуванні. Об'єднанні надосадкові рідини піддавали центрифугуванню протягом 20 хвилин при 12000 g, промивали, і повторно ресуспендували в НВ. Мембрани (30-80mг) інкубували 5 нМ [125І]aВТХ, 1мг/мл БСА (бичачий сироватковий альбумін), випробувальний препарат, та або 2мМ СаСl2 або 0.5мМ EGTA [етиленгліколь-біс(b-аміноетилефір)] протягом 2 годин при 21°С, а потім фільтрували і промивали 4 рази над фіброгласовим фільтром Ватмана (товщина С), із використанням збирача клітин Brandel. Попередня обробка фільтрів протягом 3 годин 1% (БСА/0.01% РЕІ (поліетиленімін) у воді була критичною для низьких проміжків фільтра (0.07% від загалу підрахунку на хвилину). Не специфічне зв'язування було описано 100μΜ ()-нікотин, і специфічне зв'язування було 75%. Випробування В - Оцінка спорідненості із підтипом a 4 nAChR [3Н]-(-)-зв'язування нікотину. Використовуючи змінену процедуру Martino-Barrows і Kellar (Моль Pharm (1987) 31:169-174), мозок пацюка (кора і гіпокампус) гомогенізували, як для тесту [125І]a-ВТХ, центрифугували протягом 20 хвилин при 12,000 ´ g, двічі промивали, і потім повторно суспендували в НВ, що містить 100нМ діізопропіл фторозаміщеного фосфату. Після 20 хвилин при 4°С, мембрани (приблизно 0.5мг) інкубували із 3нМ [3Н]-(-)-нікотином, випробувальним препаратом, 1μΜ атропіну, і або 2мМ СаСl2 або 0.5мМ EGTA протягом 1 години при 4°С, і потім фільтрували над фіброгласовим фільтром Ватмана (товщина С) попередньо обробленим протягом 1 години 0.5% РЕІ) із використанням збирача клітин Brandel. He специфічне зв'язування було описано 100μΜ карбохоліну, і специфічне зв'язування було 84%. Аналіз даних зв'язування для тестів А і В Значення ІС50 і коефіцієнти (nн) псевдо Hill були підраховані, із використанням не лінійної кривої ALLFIT (DeLean, Munson PJ і Rodbard D (1977) Є.)(J.)(Physiol., 235:)(E97-E102). Криві насичення підганяли до моделі одного сайту, із використанням програми нелінійного регресу ENZFITTER (Leatherbarrow, RJ. (1987)), виведення значень KD 1.67 і 1.70нМ для 125l-α-ВТХ і [3Н]-(-)- ліганди нікотину відповідно. Значення Ki були оцінені, із використанням загального рівняння Cheng-Prusoff: Ki=[IC50]/(2+([ліганд]/[KD]) n)1/n-1) де значення n=1 використовувалося кожного разу, коли n н