Тверда лікарська форма, що містить лінагліптин і інгібітор sglt2, та її застосування

Реферат: Винахід стосується твердої лікарської форми, що містить лінагліптин у кількості 5 мг і 1-хлор-4(β-D-глюкопіраноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)бензил]бензол в кількості від 5 мг до 25 мг і один або більше ексципієнтів, способу її одержання та застосування для лікування метаболічних порушень. UA 103915 C2 (12) UA 103915 C2 UA 103915 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої відноситься даний винахід У даному винаході пропонуються фармацевтичні композиції, що містять як перший активний фармацевтичний інгредієнт лінагліптин. Крім того у даному винаході пропонується лікарська форма, що включає зазначену фармацевтичну композицію. Крім того у даному винаході пропонується спосіб одержання зазначеної лікарської форми. Крім того у даному винаході пропонується застосування зазначеної фармацевтичної композиції й лікарської форми для лікування й/або профілактики окремих захворювань або патологічних станів, насамперед одного або більше станів, вибраних із групи, що включає поряд із іншими цукровий діабет типу 1, цукровий діабет типу 2, порушену толерантність до глюкози, порушений рівень глюкози у крові натще й гіперглікемію. Крім того, у даному винаході пропонуються способи лікування й/або профілактики таких захворювань і патологічних станів, які полягають у введенні фармацевтичної композиції або лікарської форми за даним винаходом пацієнтові, що потребує такого лікування. Передумови створення даного винаходу Лінагліптин є інгібітором ДПП-4. Фермент ДПП-4 (дипепидилпептидаза 4), також відомий як CD26, являє собою серинову протеазу, яка відщеплює дипептид у N-кінцевому фрагменті ряду білків, що містять у N-кінцевому фрагменті залишок проліну або аланіну. Таким чином, інгібітори ДПП-4 змінюють рівень біоактивних пептидів у плазмі, включаючи пептид ГЛП-1, і є перспективними лікарськими засобами для лікування цукрового діабету, переважно цукрового діабету типу 2. При спробах одержати фармацевтичні композиції деяких інгібіторів ДПП-4, таких як лінагліптин, було встановлено, що при переробці інгібіторів ДПП-4, що містять первинні або вторинні аміногрупи, у суміші з рядом стандартних ексципієнтів, таких як мікрокристалічна целюлоза, натрієва сіль гліколяту крохмалю, натрієва сіль кроскармелози, винна кислота, лимонна кислота, глюкоза, фруктоза, сахароза, лактоза, мальтодекстрини, спостерігається несумісність, виникають проблеми, пов'язані з деградацією або екстракцією. Незважаючи на те, що зазначені сполуки самі по собі надзвичайно стабільні, вони можуть взаємодіяти з безліччю ексципієнтів або домішками ексципієнтів у складі твердої лікарської форми, насамперед при контактуванні у таблетці при високому співвідношенні ексципієнта й лікарського засобу. Аміногрупи можуть взаємодіяти з цукрами, що відновлюють, і з іншими реакційноздатними карбонільними й карбоксильними групами, що утворюються, наприклад, на поверхні мікрокристалічної целюлози у результаті окислювання. Зазначені непередбачені проблеми виникають головним чином при використанні низьких доз у зв'язку з надзвичайно високою активністю деяких інгібіторів, таких як лінагліптин. Отже, існує потреба у розробці фармацевтичних композицій, які дозволять виключити зазначені технологічні проблеми, пов'язані з надмірно високою активністю деяких інгібіторів ДПП-4. Фармацевтичні композиції, що включають як активний фармацевтичний інгредієнт тільки лінагліптин, описані у заявці WO 2007/128724. Діабет типу 2 стає все більше розповсюдженим захворюванням, яке, через високу частоту ускладнень, приводить до значного скорочення середньої тривалості життя. У зв'язку з пов'язаними з діабетом мікросудинними ускладненнями, діабет типу 2 є у цей час найпоширенішою причиною розвитку втрати зору у дорослих, ниркової недостатності й ампутацій кінцівок у промислово розвинених країнах. До того ж захворювання діабетом типу 2 підвищує у 2-5 разів ризик серцево-судинних захворювань. Після тривалого періоду розвитку захворювання більшість пацієнтів із діабетом типу 2 стають несприйнятливими до пероральних курсів лікування, а також інсулінозалежними, з необхідністю щоденних ін'єкцій і вимірів рівня глюкози декілька разів на день. Пероральні лікарські засоби, які звичайно використовують для лікування (наприклад, такі як засоби першої або другої лінії й/або засоби для моно- або комбінованої терапії (первинної або додаткової терапії)), включають, але не обмежуючись тільки ними, метформін, сульфонілсечовини, тіазолідиндіони, глініди й інгібітори α-глюкозидази. Багато випадків неефективного лікування є основною причиною високого рівня розвитку довгострокових ускладнень, асоційованих із гіперглікемією, або хронічних захворювань (включаючи мікро- і макросудинні захворювання, наприклад, такі як діабетична нефропатія, ретинопатія або невропатія або серцево-судинні ускладнення) у пацієнтів, що страждають від діабету типу 2. У зв'язку з цим у медицині існує нереалізована потреба у способах, лікарських засобах і фармацевтичних композиціях з досить високою ефективністю у відношенні глікемічного контролю, у відношенні властивостей, що модифікують захворювання, і зниження захворюваності й смертності у зв'язку з серцево-судинними захворюваннями, і у той же час 1 UA 103915 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 характеризуються поліпшеним профілем безпеки. Інгібітори SGLT2 являють собою новий клас агентів, які у цей час використовують при розробці способів лікування або поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів з діабетом типу 2. Глюкопіранозилзаміщені похідні бензолу як інгібітори SGLT2 описані у публікаціях попереднього рівня техніки, наприклад, у заявках WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940. Глюкопіранозилзаміщені похідні бензолу пропонуються як індуктори виведення цукру з сечовин і як лікарські засоби, що призначені для лікування діабету. Мета даного винаходу Мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції, що включає лінагліптин, в якій не спостерігаються ознаки деградації лінагліптину або спостерігаються лише незначні ознаки його деградації, а також яка характеризується досить тривалим строком зберігання. Інша мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції, що включає лінагліптин, яка характеризується високою однорідністю й/або одержання якої ефективне з погляду часових витрат і вартості виробництва лікарських форм. Ще одна мета даного винаходу полягає у розробці лікарської форми, що включає лінагліптин, яка характеризується тривалим строком зберігання, коротким часом розпаду, досить високим профілем розчинності й/або високою біодоступністю лінагліптину у пацієнтів. Інша мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції, що включає комбінацію інгібітора ДПП-4 та інгібітора SGLT2. Ще одна мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції, що включає лінагліптин у комбінації з інгібітором SGLT2, в якій не спостерігаються або спостерігаються лише незначні ознаки деградації і яка характеризується досить тривалим строком зберігання. Інша мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції, що включає лінагліптин у комбінації з інгібітором SGLT2, яка характеризується високою однорідністю й/або одержання якої ефективне з погляду часових витрат і вартості виробництва лікарських форм. Ще одна мета даного винаходу полягає у розробці лікарських форм, що включають лінагліптин у комбінації з інгібітором SGLT2, які характеризуються досить тривалим строком зберігання, коротким часом розпаду, досить високим профілем розчинності й/або високою біодоступністю лінагліптину у пацієнтів. Інша мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції й лікарської форми, кожна з яких включає лінагліптин у комбінації з інгібітором SGLT2, і способу профілактики, уповільнення прогресування, припинення або лікування метаболічного порушення, насамперед цукрового діабету типу 2. Ще одна мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції й лікарської форми, кожна з яких включає лінагліптин у комбінації з інгібітором SGLT2, і способу поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів, які потребують цього, насамперед у пацієнтів із цукровим діабетом типу 2. Інша мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції й лікарської форми, кожна з яких включає лінагліптин у комбінації з інгібітором SGLT2, і способу поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів із недостатнім глікемічним контролем, незважаючи на лікування у режимі монотерапії антидіабетичним лікарським засобом, наприклад, метформіном або інгібітором SGLT2 або інгібітором ДПП-4. Ще одна мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції й лікарської форми, кожна з яких включає лінагліптин у комбінації з інгібітором SGLT2, і способу профілактики, уповільнення або припинення прогресування порушеної толерантності до глюкози (ПТГ), порушеного рівня глюкози у крові натще (ПГН), резистентності до інсуліну і/або метаболічного синдрому при цукровому діабеті типу 2. Інша мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції й лікарської форми, кожна з яких включає лінагліптин у комбінації з інгібітором SGLT2, і способу профілактики, уповільнення прогресування, припинення або лікування стану або порушення, вибраних із групи, що включає ускладнення, опосередковані цукровим діабетом. Ще одна мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції й лікарської форми, кожна з яких включає лінагліптин у комбінації з інгібітором SGLT2, і способу зниження маси тіла або запобігання збільшення маси тіла у пацієнта, що потребує цього. Інша мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції й лікарської форми, кожна з яких включає лінагліптин у комбінації з інгібітором SGLT2, що характеризуються 2 UA 103915 C2 5 10 15 20 25 30 35 високою ефективністю при лікуванні метаболічних порушень, насамперед таких, як цукровий діабет, ПТГ, ПГН, і/або гіперглікемія, що характеризуються досить або надзвичайно високими фармакологічними й/або фармакокінетичними й/або фізико-хімічними властивостями. Ще одна мета даного винаходу полягає у розробці способу одержання лікарської форми за даним винаходом, одержання якої ефективне з погляду часових витрат і вартості виробництва лікарських форм. Інші мети даного винаходу являються очевидними для фахівців у даній галузі медицини на підставі опису й прикладів, представлених у даній заявці. Короткий виклад сутності винаходу В одному об'єкті даного винаходу пропонується фармацевтична композиція, що включає як активний фармацевтичний інгредієнт лінагліптин і один або більше ексципієнтів, насамперед один або більше розріджувачів, один або більше сполучних агентів і/або один або більше дезінтегруючих агентів. Фармацевтична композиція переважно являє собою тверду фармацевтичну композицію, наприклад, тверду фармацевтичну композицію для перорального введення. У даному винаході було встановлено, що фармацевтична композиція, яка включає як активний фармацевтичний інгредієнт лінагліптин із розподілом частинок за розмірами X90 < 200 мкм, характеризується високим профілем розчинення й/або високою біодоступністю, високим ступенем однорідності й одержання якої ефективне з погляду часових витрат і вартості виробництва лікарських форм. У зв'язку з цим в іншому об'єкті даного винаходу пропонується фармацевтична композиція, що включає як активний фармацевтичний інгредієнт лінагліптин і один або більше ексципієнтів, причому перший активний інгредієнт характеризується об'ємним розподілом частинок за розмірами X90 < 200 мкм, який переважно визначають методом лазерної дифракції. Крім того, у даному винаході було встановлено, що лінагліптин у комбінації з рядом ексципієнтів характеризується відсутністю ознак або лише незначних ознак деградації лінагліптину й у зв'язку з цим характеризується тривалим строком зберігання. Переважно було встановлено, що мети даного винаходу досягаються при одержанні фармацевтичної композиції, як описано вище у даному контексті, що включає тільки один розріджувач. Крім того, у даному винаході було встановлено, що фармацевтична композиція, яка включає як активний фармацевтичний інгредієнт лінагліптин, глюкопіранозилзаміщена похідна бензолу формули (I), як описано у даному контексті, як інгібітор SGLT2, характеризується відсутністю ознак або лише незначних ознак деградації лінагліптину й досить тривалим строком зберігання. Отриманий результат неможливо передбачити на основі хімічної природи лінагліптину й наявності функціональних груп глюкопіранозилзаміщеної похідної бензолу, насамперед глюкопіранозильного кільця й гідроксильних груп. В іншому об'єкті даного винаходу пропонується фармацевтична композиція, що включає як активний фармацевтичний інгредієнт лінагліптин у комбінації з глюкопіранозилзаміщеною похідною бензолу формули (I) 40 1 3 R R O HO HO I OH OH 1 45 50 3 де R означає хлор або метил, а R означає етил, етиніл, етоксигрупу, (R)- тетрагідрофуран3-ілоксигрупу або (S)-тетрагідрофуран-3-ілоксигрупу або їх проліки, а також один або більше розріджувачів, один або більше сполучних агентів і один або більше дезінтегруючих агентів. У даному винаході було встановлено, що фармацевтична композиція, яка включає як активний фармацевтичний інгредієнт глюкопіранозилзаміщену похідну бензолу з розподілом частинок за розмірами 1 мкм < X90 < 200 мкм, характеризується високим профілем розчинення й/або задовільною біодоступністю, а також характеризується високою однорідністю й одержання якої ефективне з погляду часових витрат і вартості виробництва лікарських форм. У зв'язку з цим в іншому об'єкті даного винаходу пропонується фармацевтична композиція, що включає як перший активний фармацевтичний інгредієнт інгібітор SGLT-2 і як другий активний фармацевтичний інгредієнт глюкопіранозилзаміщену похідну бензолу формули (I), як описано у даному контексті, і один або більше ексципієнтів, причому другий активний інгредієнт 3 UA 103915 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 переважно характеризується об'ємним розподілом частинок за розмірами 1 мкм < X90 40 дюймів або 102 см у чоловіків і > 35 дюймів або 94 см у жінок. У японській етнічній групі або в японських пацієнтів центральне ожиріння означає окружність талії ≥ 85 см у чоловіків і ≥ 90 см у жінок (див., наприклад, дані комітету з дослідження метаболічного синдрому в Японії). Термін "еуглікемія" означає стан, у якому у пацієнта концентрація глюкози у крові натще перебуває у межах нормального діапазону, більше 70 мг/дл (3,89 ммоля/л) і менше 110 мг/дл (5,6 ммоля/л). Термін "натще" має звичайне медичне значення. Термін "гіперглікемія" означає стан, при якому у пацієнта концентрація глюкози у крові натще становить значення вище межі нормального діапазону, більше 110 мг/дл (5,6 ммоля/л). Термін "натще" має звичайне медичне значення. Термін "гіпоглікемія" означає стан, при якому у пацієнта концентрація глюкози становить насамперед менше 70 мг/дл (3,89 ммоля/л). Термін "гіперглікемія після прийому їжі" означає стан, при якому у пацієнта концентрація глюкози у крові або сироватці через 2 години після прийому їжі становить більше 200 мг/дл (11,11 ммоля/л). Термін "порушений рівень глюкози натще (ПГН)" означає стан, при якому у пацієнта концентрація глюкози у крові натще або концентрація глюкози у сироватці натще перебуває у діапазоні від 100 до 125 мг/дл (тобто від 5,6 до 6,9 ммоля/л), насамперед більше 110 мг/дл і менше 126 мг/дл (7,00 ммоля/л). "Нормальний рівень глюкози натще" у крові у пацієнта означає концентрацію глюкози натще менше 100 мг/дл, тобто менше 5,6 ммоля/л. Термін "порушена толерантність до глюкози (ПТГ)" означає стан, при якому концентрація глюкози у крові або сироватці у пацієнта через 2 години після прийому їжі становить більше 140 мг/дл (7,78 ммоля/л) і менше 200 мг/дл (11,11 ммоля/л). Аномальну толерантність до глюкози, тобто концентрацію глюкози у крові або сироватці через 2 години після прийому їжі, вимірюють за рівнем цукру у крові у мг глюкози на дл плазми через 2 год. після прийому 75 г глюкози натще. "Нормальна толерантність до глюкози" у пацієнта відповідає концентрації глюкози у крові або сироватці через 2 години після прийому їжі менше 140 мг/дл (7,78 ммоля/л). Термін "гіперінсулінемія" означає стан, при якому у пацієнта з резистентністю до інсуліну, 6 UA 103915 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 при наявності еуглікемії або при її відсутності, концентрація інсуліну натще або після прийому їжі у сироватці або плазмі становить більше високе значення у порівнянні з нормальними худими пацієнтами без резистентності до інсуліну, в яких співвідношення окружності талії й окружності стегон становить < 1,0 (для чоловіків) або 4,0 або індекс ГМО-РІ вище верхньої межі нормального діапазону, що визначають за даними лабораторного аналізу рівнів глюкози й інсуліну. Термін "діабет типу 2" означає стан, при якому у пацієнта концентрація глюкози у крові натще або концентрація глюкози у плазмі натще становить більше 125 мл/дл (6,94 ммоля/л). Рівень глюкози у крові визначають стандартним методом лабораторного аналізу. Якщо проводять глюкозотолерантний тест, рівень цукру у крові хворого діабетом перевищує 200 мг глюкози на дл (11,1 ммоля/л) у плазмі через 2 год. після прийому 75 г глюкози на порожній шлунок. При проведенні глюкозотолерантного тесту 75 г глюкози пацієнт приймає перорально після голодування протягом 10-12 год., і рівень цукру у крові реєструють безпосередньо перед прийомом глюкози й через 1 і 2 год. після її прийому. У здорової людини рівень цукру у крові перед прийомом глюкози становить від 60 до 110 мг на дл плазми, менше 200 мг/дл через 1 год. після прийому глюкози й менше 140 мг/дл через 2 год. після прийому глюкози. Якщо через 2 год. значення становить від 140 до 200 мг, то у пацієнта спостерігається аномальна толерантність до глюкози. Термін "пізня стадія цукрового діабету типу 2" включає пацієнтів, що не піддаються вторинному курсу лікування, яким показана інсулінотерапія й в яких спостерігається прогресування мікро- і макросудинних ускладнень, наприклад, діабетична нефропатія або ішемічна хвороба серця. Термін "HbA1c" являє собою продукт неферментативного глікозилування ланцюга гемоглобіну В, відомий фахівцям у даній галузі. При моніторингу у ході лікування цукрового діабету рівень HbA1c є надзвичайно важливим. Оскільки його продукування у значній мірі залежить від рівня цукру у крові й періоду життя еритроцитів, рівень HbA1c в якості "пам'яті рівня цукру у крові" відображає середній рівень цукру у крові протягом 4-6 тижнів. Пацієнти з цукровим діабетом, у яких рівень HbA1c постійно підтримується у ході інтенсивного лікування діабету (тобто < 6,5 % у розрахунку на загальний вміст гемоглобіну у зразку), у значній мірі захищені від діабетичної мікроангіопатії. Наприклад, метформін сам по собі забезпечує середнє поліпшення рівня HbA1c у пацієнта з діабетом на 1,0-1,5 %. Таке зниження рівня HbA1c є недостатнім для всіх пацієнтів із діабетом, щоб досягти необхідного рівня HbA1c < 6,5 % і переважно 40 дюймів або 102 см у чоловіків і > 35 дюймів або 94 см у жінок, або в японській етнічній групі або в японських пацієнтів окружність талії ≥ 85 см у чоловіків і ≥ 90 см у жінок, 2. Тригліцериди ≥ 150 мг/дл, 3. Холестерин-ЛПВЩ < 40 мг/дл у чоловіків, 4. Кров'яний тиск ≥ 130/85 мм рт. ст. (СКТ ≥ 130 або ДКТ ≥ 85), 5. Рівень глюкози у крові натще ≥ 110 мг/дл Рекомендації NCEP були затверджені у 2002 р. (Laaksonen D.E. та ін., Am. J. Epidemiol. 156, 1070-1077 (2002)). Рівні тригліцеридів і холестерину-ЛПВЩ у крові також можна визначити стандартними методами лабораторних аналізів і описані, наприклад, у довіднику Thomas L. (ред.) "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000. Широко відомий термін "гіпертензія" означає стан, при якому систолічний кров'яний тиск (СКТ) перевищує 140 мм рт. ст. і діастолічний кров'яний тиск (ДКТ) перевищує 90 мм рт. ст. Якщо у пацієнта встановлений діагноз діабет, останнім часом рекомендується знижувати систолічний кров'яний тиск до менше 130 мм рт. ст. і діастолічний кров'яний тиск до менше 80 мм рт. ст. Термін "лікування" включає медикаментозне лікування пацієнтів, у яких спостерігається 8 UA 103915 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 прогресуючий зазначений стан, переважно в явній формі. Медикаментозне лікування являє собою симптоматичне лікування для зниження інтенсивності симптомів специфічного стану або етіотропне лікування для обігу або часткового обігу симптомів стану або для припинення або вповільнення прогресування захворювання. Таким чином, композиції, лікарські форми й способи за даним винаходом можна використовувати, наприклад, для медикаментозного лікування протягом певного періоду часу, а також для тривалого курсу лікування. Терміни "профілактичне лікування", "профілактика" є взаємозамінними й включають лікування пацієнтів групи ризику розвитку вищезгаданих станів із метою зниження згаданого ризику. Термін "терапевтично ефективна кількість", описаний у даному контексті, означає кількість або дозу активного фармацевтичного інгредієнта, введення якого пацієнтові приводить до необхідного терапевтичного ефекту, наприклад, зниженню рівня глюкози у крові, зниженню рівня HbA1c або зниженню маси тіла у ссавця або людини, причому переважно у суб'єкта не спостерігається гіпоглікемія. У випадку, якщо фармацевтична композиція або лікарська форма включає два активних фармацевтичних інгредієнти, термін "терапевтично ефективна кількість", який використаний у даному контексті, означає кількість або дозу відповідного активного фармацевтичного інгредієнта, введення якого у комбінації з іншими активними фармацевтичними інгредієнтами приводить до необхідного терапевтичного ефекту, наприклад, зниженню рівня глюкози у крові, зниженню рівня HbA1c або зниженню маси тіла у ссавця або людини, причому переважно у суб'єкта не спостерігається гіпоглікемія. Термін "таблетка" означає таблетки без покриття й таблетки з одним або більше покриттями. Крім того, термін "таблетка" включає одно-, дво-, трьох- або багатошарові таблетки, а також таблетки з пресованим покриттям, при цьому кожний зі зазначених типів таблеток не містить або містить одне або більше покриттів. Термін "таблетка" включає також мінітаблетки, таблетки, що плавляться, жуються, шипучі таблетки й пероральні таблетки, що розпадаються. Термін "фармакопея" включає стандартні фармакопеї, такі як фармакопея США, "USP 31-NF 26, друге доповнене видання" (United States Pharmacopeial Convention) або "європейська фармакопея 6,3" (European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care, 2000-2009). Короткий опис фігур На фіг. 1 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма кристалічної форми (I.3X) сполуки (I.3). На фіг. 2 представлені результати термічного аналізу й визначення температури плавлення кристалічної форми (I3.X) сполуки (I.3) за допомогою ДСК. На фіг. 3 представлена зміна рівня глюкози у крові, розрахована за площею під кривою залежності вмісту активної глюкози у крові від часу (AUC), після введення провокуючої дози глюкози чотирьом різним групам пацюків лінії ZDF, яким вводили контроль (плацебо), лінагліптин (сполука А), сполука (I.3) (сполука Б) або комбінацію лінагліптину й сполуки (I.3) (комбінація А + Б). На фіг. 4 представлені профілі розчинення таблеток, отриманих як описано у прикладі 4 і прикладі 6, де API 1 означає сполуку (I.3) і API 2 означає лінагліптин. На фіг. 5 представлені профілі розчинення таблеток, отриманих як описано у прикладі 8, де API 1 означає сполуку (I.3) і API 2 означає лінагліптин. Докладний опис даного винаходу Об'єкти за даним винаходом, насамперед зазначені фармацевтичні композиції, лікарські форми, способи й застосування відносяться до лінагліптину й глюкопіранозилзаміщених похідних бензолу, як описано у даному контексті. Термін "лінагліптин" означає лінагліптин та його фармацевтично прийнятні солі, включаючи гідрати, сольвати й кристалічні форми. Кристалічні форми описані у патенті WO 2007/128721. Переважно кристалічні форми являють собою поліморфні форми A і B, описані у даному контексті. Способи одержання лінагліптину описані, наприклад, у заявках WO 2004/018468 і WO 2006/048427. Лінагліптин структурно відрізняється від інших інгібіторів ДПП-4 і характеризується винятковою ефективністю й тривалим ефектом зі сприятливими фармакологічними властивостями, селективністю відносно рецепторів і сприятливим профілем побічної дії, а також зненацька робить сприятливий ефект при спільному введенні у комбінації з глюкопіранозилзаміщеною похідною бензолу за даним винаходом. Глюкопіранозилзаміщена похідна бензолу являє собою сполуку формули (I) 9 UA 103915 C2 1 3 R R O HO HO I OH OH 1 5 10 15 3 де R означає хлор або метил, і R означає етил, етиніл, етоксигрупу, (R)- тетрагідрофуран3-ілоксигрупу або (S)-тетрагідрофуран-3-ілоксигрупу або їх проліки. Сполуки формули (I) і способи їх одержання описані, наприклад, у наступних заявках: WO 2005/092877, WO 2006/117360, WO 2006/117359, WO 2006/120208, WO 2006/064033, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2008/049923. Нижче приводяться значення кращих замісників у складі глюкопіранозилзаміщених похідних бензолу формули (I), описаних вище. 1 Переважно R означає хлор. 3 Переважно R означає етиніл, (R)-тетрагідрофуран-3-ілоксигрупу або (S)-тетрагідрофуран-33 ілоксигрупу. Найбільше переважно R означає (R)-тетрагідрофуран-3-ілоксигрупу або (S)тетрагідрофуран-3-ілоксигрупу. Глюкопіранозилзаміщені похідні бензолу формули (I) переважно вибирають з групи, що включає сполуки (I.1) - (I.5), представлені у таблиці нижче: (I.1) Cl O HO HO OH OH 1-хлор-4-(β-D-глюкопіраноз-1-ил)-2-(4-етинілбензил)бензол, Cl (I.2) O O HO O HO OH OH 1-хлор-4-(β-D-глюкопіраноз-1-ил)-2-[4-((R)-тетрагідрофуран-3-ілокси)бензил]бензол, Cl (I.3) O O HO O HO OH OH 1-хлор-4-(β-D-глюкопіраноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)бензил]бензол, O (I.4) O HO HO O OH OH 1-метил-2-[4-((R)-тетрагідрофуран-3-ілокси)бензил]-4-(β-D-глюкопіраноз-1-ил)бензол, 10 UA 103915 C2 O (I.5) O HO HO O OH OH 1-метил-2-[4-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)бензил]-4-(β-D-глюкопіраноз-1-ил)бензол. 5 10 15 20 25 Ще більше переважно глюкопіранозилзаміщені похідні бензолу формули (I) вибирають з групи, що включає сполуки (I.2) і (I.3). Згідно з даним винаходом перераховані вище глюкопіранозилзаміщені похідні бензолу формули (I) також включають їхні гідрати, сольвати й поліморфні форми, а також проліки. Кристалічна форма сполуки (I.1) описана у міжнародній заявці WO 2007/028814, що включена у повному обсязі в опис даного винаходу. Кристалічна форма сполуки (I.2) описана у міжнародній заявці WO 2006/117360, що включена у повному обсязі в опис даного винаходу. Кристалічна форма сполуки (I.3) описана у міжнародній заявці WO 2006/117359, що включена у повному обсязі в опис даного винаходу. Кристалічна форма сполуки (I.5) описана у міжнародній заявці WO 2008/049923, що включена у повному обсязі в опис даного винаходу. Зазначені кристалічні форми характеризуються досить високим профілем розчинення, що забезпечує досить високу біодоступність глюкопіранозилзаміщених похідних бензолу. Крім того, зазначені кристалічні форми характеризуються фізико-хімічною стабільністю, що забезпечує досить високу стабільність фармацевтичної композиції при зберіганні. Краща кристалічна форма (I.3X) сполуки (I.3) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, отриманою з використанням випромінювання CuKα 1, що включає піки кута 2θ 18,84, 20,36 і 25,21 (±0,1 2θ). Переважно зазначена порошкова рентгенівська дифрактограма (випромінювання CuKα 1) включає піки кута 2θ при 14,69, 18,84, 19,16, 19,50, 20,36 і 25,21 (± 0,1 2θ). Переважно порошкова рентгенівська дифрактограма (випромінювання CuKα 1) включає піки 14,69, 17,95, 18,43, 18,84, 19,16, 19,50, 20,36, 22,71, 23,44, 24,81, 25,21 і 25,65 кута 2θ (±0,1 2θ). Більше конкретно, кристалічна форма (I.3X) характеризуються порошковою рентгенівською дифрактограмою, отриманою з використанням випромінювання CuKα 1, що включає піки кута 2θ (±0,1 2θ), зазначені у таблиці 1. Таблиця 1 Порошкова рентгенограма кристалічної форми (I.3X) (наведені тільки піки аж до 30° кута 2θ) кут 2θ [°] 4,46 9,83 11,68 13,35 14,69 15,73 16,20 17,95 18,31 18,43 18,84 19,16 19,50 20,36 20,55 21,18 21,46 d* [Å] 19,80 8,99 7,57 6,63 6,03 5,63 5,47 4,94 4,84 4,81 4,71 4,63 4,55 4,36 4,32 4,19 4,14 11 Інтенсивність I/I0 [%] 8 4 4 14 42 16 8 30 22 23 100 42 31 74 13 11 13 UA 103915 C2 Продовження таблиці 1 Порошкова рентгенограма кристалічної форми (I.3X) (наведені тільки піки аж до 30° кута 2θ) кут 2θ [°] 22,09 22,22 22,71 23,44 23,72 24,09 24,33 24,81 25,21 25,65 26,40 26,85 27,26 27,89 28,24 29,01 29,41 d* [Å] 4,02 4,00 3,91 3,79 3,75 3,69 3,66 3,59 3,53 3,47 3,37 3,32 3,27 3,20 3,16 3,08 3,03 Інтенсивність I/I0 [%] 19 4 28 27 3 3 7 24 46 23 2 8 17 2 3 4 18 * - міжплощинна відстань 5 10 15 20 25 30 Ще більше переважно кристалічна форма (I.3X) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, отриманою з використанням випромінювання CuKα 1, що включає піки кута 2θ (±0,1 2θ), як показано на фіг. 1. Крім того кристалічна форма (I.3X) характеризується температурою плавлення приблизно 149 °C ± 3 °C (за даними методу ДСК, температура початку ендотермічного переходу, швидкість нагрівання 10 К/хв). Крива ДСК наведена на фіг. 2. Порошкові рентгенівські дифрактограми за даним винаходом одержували у режимі пропущення з використанням дифрактометра STOE-STADI P, обладнаного детектором положення (OED) і анодом з Cu, як джерело рентгенівського випромінювання використовували випромінювання CuKα1, λ = 1,54056 Å, 40 кВ, 40 мА). У таблиці 1, зазначеної вище, значення "2θ [°]" означають величину кута дифракції у градусах, а значення "d [Å]" означають зазначені міжплощинні відстані у кристалічній решітці в Å. Інтенсивності, зазначені на фіг. 1, наведені в одиницях імп/с. З урахуванням експериментальної помилки зазначені вище значення кутів 2θ варто вважати точними з відхиленням ± 0,1 2θ, насамперед ± 0,05 2θ. Слід зазначити, що для визначення відповідності зразка сполуки (I.3) кристалічній формі за винаходом, значення кута 2θ, які спостерігаються на дифрактограмі зразка, повинно збігатися з характеристичним значенням, зазначеним вище, при цьому значення може відрізнятися від характеристичного значення на величину не більше ± 0,1 2θ, насамперед не більше ± 0,05 2θ. Температуру плавлення визначали методом ДСК (диференціальна скануюча калориметрія) на установці DSC 821 (фірми Mettler Toledo). На профіль розчинення фармацевтичної композиції й лікарської форми за винаходом й у такий спосіб на біодоступність активних інгредієнтів поряд із іншими факторами впливають розмір частинок і розподіл частинок за розміром відповідного активного фармацевтичного інгредієнта. Активні фармацевтичні інгредієнти, що входять до складу фармацевтичної композиції й лікарської форми за винаходом, переважно характеризуються наступним об'ємним розподілом частинок за розміром: принаймні 90 % частинок відповідного активного фармацевтичного інгредієнта характеризуються розміром частинок менше 200 мкм, тобто X90 < 200 мкм. В одному об'єкті винаходу пропонується фармацевтична композиція й лікарська форма за даним винаходом, що включають лінагліптин, наприклад, його кристалічну форму, які переважно характеризуються наступним об'ємним розподілом частинок за розмірами: 12 UA 103915 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 принаймні, 90 % відповідного активного фармацевтичного інгредієнта характеризуються розміром частинок менше 200 мкм, тобто X90 0,1 мкм, більше переважно X90  1 мкм, найбільше переважно X90  5 мкм. Іншим кращим розподілом частинок за розміром є 0,1 мкм < X90 < 200 мкм, переважно 0,1 мкм < X90  150 мкм, більше переважно 1 мкм  X90  150 мкм, ще більше переважно 5 мкм  X90  100 мкм. Кращим розподілом частинок за розмірами лінагліптину є X90  50 мкм або 10 мкм  X90  50 мкм. Крім того, пропонуються фармацевтична композиція й лікарська форма за даним винаходом, що включають лінагліптин, наприклад, його кристалічну форму, які переважно характеризуються наступним розподілом частинок за розмірами (за об'ємом): X50  90 мкм, більше переважно X50  75 мкм, ще більше переважно X50  50 мкм, найбільше переважно X50  40 мкм. Розподіл частинок за розмірами також переважно становить X50  0,1 мкм, більше переважно X50  0,5 мкм, ще більше переважно X50  4 мкм. Кращим розподілом частинок за розмірами лінагліптину є 0,1 мкм  X50  90 мкм, переважно 0,5 мкм  X50  75 мкм, більше переважно 4 мкм  X50  75 мкм, ще більше переважно 4 мкм  X50  50 мкм. Кращим розподілом частинок за розмірами є 8 мкм  X50  40 мкм. Крім того, пропонуються фармацевтична композиція й лікарська форма за даним винаходом, що включають лінагліптин, наприклад, його кристалічну форму, які переважно характеризуються наступним об'ємним розподілом частинок за розмірами: X10  0,05 мкм, більше переважно X10  0,1 мкм, ще більше переважно X10  0,5 мкм. Зненацька було встановлено, що частинки занадто малого розміру глюкопіранозилзаміщеної похідної бензолу формули (I), переважно сполуки (I.3), впливають на ефективність виробництва, наприклад, через їхнє злипання або утворення плівки. З іншого боку, частинки занадто великого розміру негативно впливають на профіль розчинення фармацевтичної композиції й лікарської форми й, відповідно, на біодоступність. У даному контексті описані кращі діапазони розподілу частинок за розмірами. В одному об'єкті даного винаходу пропонуються фармацевтична композиція й лікарська форма за даним винаходом, що включають глюкопіранозилзаміщену похідну бензолу формули (I), насамперед сполуку (I.3), наприклад, її кристалічну форму (I3.X), які переважно характеризуються наступним об'ємним розподілом частинок за розмірами: принаймні, 90 % відповідного активного фармацевтичного інгредієнта характеризуються розміром частинок менше 200 мкм, тобто X90 < 200 мкм, переважно X90  150 мкм. Більше кращий розподіл частинок за розмірами становить X90  100 мкм, ще більше переважно X90  90 мкм. Розподіл частинок за розмірами також становить переважно X90  1 мкм, більше переважно X90  5 мкм, ще більше переважно X90  10 мкм. Кращим розподілом частинок за розмірами є 1 мкм  X90 < 200 мкм, насамперед 1 мкм  X90  150 мкм, більше переважно 5 мкм  X90  150 мкм, ще більше переважно 5 мкм  X90  100 мкм, ще більше переважно 10 мкм  X90  100 мкм. Ще одним кращим розподілом частинок за розмірами є X90  75 мкм. Іншим кращим розподілом частинок за розмірами є 20 мкм  X90  50 мкм. Крім того в іншому об'єкті даного винаходу пропонуються фармацевтична композиція й лікарська форма за даним винаходом, що включають глюкопіранозилзаміщену похідну бензолу формули (I), краще сполуку (I.3), наприклад, її кристалічну форму (I3.X), які переважно характеризуються наступним розподілом частинок за розмірами (за об'ємом): X50  90 мкм, більше переважно X50  75 мкм, ще більше переважно X50  50 мкм, найбільше переважно X50  40 мкм. Крім того, кращим розподілом частинок за розмірами є X50  1 мкм, більше переважно X50  5 мкм, ще більше переважно X50  8 мкм. Кращим розподілом частинок за розмірами є 1 мкм  X50  90 мкм, переважно 1 мкм  X50  75 мкм, більше переважно 5 мкм  X50  75 мкм, ще більше переважно 5 мкм  X50  50 мкм. Кращим розподілом частинок за розмірами є 8 мкм  X50  40 мкм. Крім того в одному об'єкті даного винаходу пропонується фармацевтична композиція й лікарська форма за даним винаходом, яка включає глюкопіранозилзаміщену похідну бензолу формули (I), краще сполуку (I.3), наприклад, її кристалічну форму (I3.X), які переважно характеризуються наступним розподілом частинок за розмірами (за об'ємом): X10  0,1 мкм, більше переважно X10  0,5 мкм, ще більше переважно X10  1 мкм. Отже, фармацевтична композиція або лікарська форма за даним винаходом можуть характеризуватися переважно вищеописаним розподілом частинок за розмірами X90, X50 і/або X10 або одним із наступних варіантів, представлених у таблиці: 13 UA 103915 C2 Варіант E.1 E.2 E.3 E.4 X90 < 200 мкм 0,1 мкм  X90  150 мкм 0,1 мкм  X90  150 мкм 0,1 мкм  X90  150 мкм E.5 0,1 мкм  X90  150 мкм E.6 0,1 мкм  X90  150 мкм E.7 0,1 мкм  X90  150 мкм E.8 0,1 мкм  X90  150 мкм E.9 0,1 мкм  X90  150 мкм E.10 5 мкм  X90  100 мкм E.11 X90  150 мкм 4 мкм  X50  75 мкм E.12 E.13 5 10 15 20 25 Глюкопіранозилзаміщена похідна бензолу, насамперед сполука (I.3) X90 < 200 мкм 1 мкм  X90  150 мкм 5 мкм  X90  150 мкм 10 мкм  X90  100 мкм X90  150 мкм 1 мкм  X50  75 мкм X90  150 мкм 5 мкм  X50  50 мкм X90  150 мкм 1 мкм  X50  75 мкм X10  0,1 мкм X90  150 мкм 5 мкм  X50  50 мкм X10  0,5 мкм X90  100 мкм 5 мкм  X50  50 мкм X10  0,5 мкм X90  100 мкм 5 мкм  X50  50 мкм X10  0,5 мкм X90  100 мкм 5 мкм  X50  50 мкм X10  0,5 мкм X90  100 мкм 5 мкм  X50  50 мкм X10  0,5 мкм X90  100 мкм 5 мкм  X50  50 мкм X10  0,5 мкм Лінагліптин X90  100 мкм 4 мкм  X50  75 мкм X10  0,05 мкм X90  100 мкм 4 мкм  X50  50 мкм X10  0,1 мкм Значення X90 відповідає величині 90 % на діаграмі розподілу за об'ємом, отриманої з використанням лазерного дифрактометра. Іншими словами згідно з даним винаходом значення X90 означає, що у зразку присутні 90 % частинок (розподіл за об'ємом), діаметр яких менше зазначеного значення. Аналогічним чином X50 відповідає величині 50 % (середня величина) на діаграмі розподілу за об'ємом, отриманого за допомогою лазерного дифрактометра. Інакше кажучи, згідно з даним винаходом, значення X50 означає, що у зразку присутні 50 % частинок (розподіл за об'ємом), діаметр яких менше зазначеного значення. Аналогічним чином значення X10 відповідає величині 10 % на діаграмі розподілу за об'ємом, отриманої за допомогою лазерного дифрактометра. Інакше кажучи, згідно з даним винаходом, значення X10 означає, що у зразку присутні 10 % частинок (розподіл за об'ємом), діаметр яких менше зазначеного значення. Переважно всі значення X90, X50, X10 (розподіл за об'ємом), описані у даному контексті, отримані методом лазерної дифракції, насамперед методом малокутового лазерного світлорозсіювання, тобто методом на основі дифракції Фраунгофера. Кращий спосіб аналізу описаний в експериментальній частині опису даного винаходу. Метод дифракції дозволяє визначити середньоб'ємний розмір частинок, що еквівалентний середньомасовому розміру частинки, якщо щільність не змінюється. Розподіл частинок за розмірами, отриманий з використанням одного методу, можна порівняти з розподілом частинок, отриманим іншим методом, наприклад, іншим стандартним методом, відомим у даній галузі техніки. В іншому варіанті розподіл частинок за розмірами у фармацевтичній композиції або лікарській формі можна визначити методом електронної мікроскопії або скануючої електронної мікроскопії. Для одержання придатного вихідного матеріалу, що містить активний фармацевтичний інгредієнт, такий як лінагліптин або глюкопіранозилзаміщену похідну бензолу, краще сполуку 14 UA 103915 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (I.3) та її кристалічну форму (I.3X), подрібнюють, наприклад, за допомогою струминного або штифтового млина. У наступному розділі докладно описані кращі ексципієнти й носії для одержання зазначених фармацевтичних композицій за даним винаходом. Ексципієнти переважно є фармацевтично прийнятними сполуками. Переважно в якості ексципієнтів вибирають матеріали, які є сумісними з лінагліптином, тобто характеризуються відсутністю ознак або лише незначних ознак деградації лінагліптину у складі фармацевтичної композиції. Ступінь деградації визначають за стандартними методиками, наприклад, через 6 місяців зберігання при температурі 40 °C і відносній вологості 75 %. У даному контексті термін "незначна деградація" означає хімічну деградацію лінагліптину на рівні менше 5 %, переважно менше 3 %, ще більше переважно менше 2 % у розрахунку на масу лінагліптину. Вміст і ступінь деградації визначають за відомими аналітичними методиками, наприклад, методом РХВР або УФ-спектроскопії. Фармацевтична композиція за даним винаходом включає ексципієнти, насамперед один або більше розріджувачів. Крім того, фармацевтична композиція за даним винаходом включає ексципієнти, насамперед один або більше розріджувачів і один або більше сполучних агентів. Крім того, фармацевтична композиція за даним винаходом включає ексципієнти, насамперед один або більше розріджувачів, один або більше сполучних агентів і один або більше дезінтегруючих агентів і необов'язково додаткові інгредієнти. Фармацевтична композиція за даним винаходом також включає ексципієнти, більше переважно включає один або більше розріджувачів, один або більше сполучних агентів, один або більше дезінтегруючих агентів і один або більше змазуючих речовин і необов'язково додаткові інгредієнти. Деякі ексципієнти можуть виконувати одну або більше функцій одночасно, наприклад, їх можна використовувати як розріджувач, сполучний агент або сполучний агент і дезінтегруючий агент або розріджувач, сполучний агент і дезінтегруючий агент. Один або більше розріджувачів, інше визначення - наповнювачів, додають у випадку, якщо кількість активного фармацевтичного інгредієнта(ів) становить занадто малу величину, недостатню для забезпечення мінімальної маси таблетки (наприклад, 100 мг або більше) і достатньої однорідності (наприклад, стандартне відхилення < 3 %) у відповідності зі стандартами, описаними у фармакопеях. Установлено, що стандартні розріджувачі, такі як лактоза, сахароза й мікрокристалічна целюлоза, є несумісними з лінагліптином. Переважно один або більше розріджувачів, придатних для одержання фармацевтичної композиції за даним винаходом, вибирають з групи, що включає целюлозу, насамперед порошкоподібну целюлозу, двозаміщений фосфат кальцію, насамперед безводний або дигідрат двозаміщеного фосфату кальцію, еритрит, маніт, крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль і ксиліт, включаючи похідні й гідрати вищезгаданих сполук. Розріджувач, попередньо желатинізований крохмаль, має також сполучні властивості. Поряд із перерахованими вище розріджувачами найбільше кращими є маніт і попередньо желатинізований крохмаль. Якщо фармацевтична композиція за даним винаходом включає тільки один розріджувач, то кращими розріджувачами є маніт або попередньо желатинізований крохмаль, найбільше переважно маніт. Якщо фармацевтична композиція за даним винаходом включає два або більше розріджувачі, то як перший розріджувач переважно вибирають маніт, а другий розріджувач вибирають з групи, що включає розріджувачі, описані у даному контексті вище, більше переважно попередньо желатинізований крохмаль, що має також сполучні властивості. Маніт, описаний у даному контексті, переважно являє собою маніт з малим розміром TM частинок, придатний для грануляції, наприклад, препарат Pearlitol 50C (фірми Roquette). Попередньо желатинізовані крохмалі, описані у даному контексті, вибирають з крохмалю TM будь-якої комерційної марки, наприклад, препарат Starch 1500 (фірми Colorcon). Фармацевтична композиція за даним винаходом переважно не повинна містити речовини з групи, що включає глюкозу, фруктозу, сахарозу, лактозу й мальтодекстрини, переважно лактозу. Переважно фармацевтична композиція за даним винаходом не містить речовину з вищезгаданої групи, переважно лактозу, у кількості більше 2 мас. % у розрахунку на загальну масу композиції, ще більше переважно у кількості більше 0,5 мас. % у розрахунку на загальну масу композиції. Фармацевтична композиція за даним винаходом включає один або більше сполучних агентів, які забезпечують адгезію, наприклад, під час процесу грануляції або пресування таблеток. Сполучні агенти збільшують когезійну міцність присутніх розріджувачів. Стандартні 15 UA 103915 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполучні агенти, такі як, наприклад, сахароза й мікрокристалічна целюлоза, не сумісні з лінагліптином. Переважно один або більше сполучних агентів для одержання фармацевтичної композиції за даним винаходом вибирають з групи, що включає коповідон, гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ), гідроксипропілцелюлозу (ГПЦ), полівінілпіролідон, попередньо желатинізований крохмаль і гідроксипропілцелюлозу з низьким ступенем заміщення (нз-ГПЦ), включаючи похідні й гідрати вищезгаданих сполук. Більше кращим сполучним агентом є коповідон і/або попередньо желатинізований крохмаль. Коповідон, описаний у даному контексті, переважно являє собою співполімер вінілпіролідону й вінілацетату, переважно з молекулярною масою від приблизно 45000 до приблизно 70000, TM наприклад, препарат Kollidon VA 64 (фірми BASF). Гідроксипропілметилцелюлоза (так звана ГПМЦ або гіпромелоза), описана у даному контексті, переважно являє собою гіпромелозу 2910. Гідроксипропілметил- целюлоза переважно характеризується в'язкістю у діапазоні від приблизно 4 до приблизно 6 сП, TM наприклад, препарат Methocel E5 Prem LV (фірми Dow Chemicals). Гідроксипропілцелюлоза (так звана ГПЦ), описана у даному контексті, переважно характеризується в'язкістю у діапазоні від приблизно 300 до приблизно 600 мП. Молекулярна маса гідроксипропілцелюлози переважно становить від приблизно 60000 до приблизно 100000, TM наприклад, приблизно 80000. Прикладом гідроксипропілцелюлози є препарат Klucel EF (фірми Aqualon). Полівінілпіролідон (так званий ПВП, полівідон або повідон), описаний у даному контексті, переважно характеризується молекулярною масою від приблизно 28000 до приблизно 54000. Полівінілпіролідон переважно характеризується в'язкістю у діапазоні від приблизно 3,5 до TM TM приблизно 8,5 мП*с. Прикладом полівінілпіролідону є препарат Kollidon 25 або Kollidon 30 (фірми BASF). Вміст уведених гідроксипропільних груп у гідроксипропілцелюлозі з низьким ступенем заміщення (так звана нз-ГПЦ), описаної у даному контексті, переважно перебуває у діапазоні від приблизно 5 до приблизно 16 мас. %. Вищезгадані сполучні агенти, такі як попередньо желатинізований крохмаль і нз-ГПЦ, додатково проявляють властивості розріджувача й дезінтегруючого агента та їх можна використовувати як другий розріджувач або дезінтегруючий агент. Один або більше дезінтегруючих агентів сприяють розпаду фармацевтичної композиції й лікарської форми після введення. Типовим дезінтегруючим агентом є, наприклад, мікрокристалічна целюлоза, яка, як було встановлено, не сумісна з лінагліптином. Переважно один або більше придатних дезінтегруючих агентів для одержання фармацевтичної композиції за даним винаходом вибирають з групи, що включає кросповідон, гідроксипропілцелюлозу з низьким ступенем заміщення (нз-ГПЦ) і крохмалі, такі як природні крохмалі, переважно кукурудзяний крохмаль, і попередньо желатинізований крохмаль, включаючи похідні й гідрати вищезгаданих сполук. Більше кращими дезінтегруючими агентами є кукурудзяний крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль і кросповідон. Зненацька було встановлено, що кращим є застосування принаймні двох дезінтегруючих агентів, переважно, якщо лікарська форма, наприклад, таблетка або капсула, включає фармацевтичну композицію за даним винаходом, що являє собою лінагліптин у комбінації з глюкопіранозилзаміщеною похідною бензолу формули (I). Кращими дезінтегруючими агентами є кукурудзяний крохмаль і кросповідон. Більше краще використання принаймні трьох дезінтегруючих агентів, якщо лікарська форма, наприклад, таблетка або капсула, включає фармацевтичну композицію за даним винаходом, що являє собою лінагліптин у комбінації з глюкопіранозилзаміщеною похідною бензолу формули (I). Кращими дезінтегруючими агентами є кукурудзяний крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль і кросповідон. Кросповідон, описаний у даному контексті, переважно означає нерозчинний полівідон, тобто TM TM зшиту форму ПВП. Прикладом кросповідону є продукти Kollidon CL або Kollidon CL-SF (фірми BASF). Кукурудзяний крохмаль, описаний у даному контексті, переважно означає природний крохмаль. Прикладом є кукурудзяний крохмаль марки "екстра білий" (фірми Roquette). Вищезгадані дезінтегруючі агенти, такі як крохмаль і попередньо желатинізований крохмаль, додатково проявляють властивості розріджувача та їх можна, наприклад, використовувати як другий розріджувач. Один або більше змазуючих речовин у фармацевтичній композиції знижують тертя у процесі одержання таблеток, тобто при пресуванні й витяганні з пуансона. Їх також додають у 16 UA 103915 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фармацевтичну композицію, щоб виключити прилипання матеріалу таблеток до пуансона. Фармацевтична композиція за даним винаходом переважно додатково включає один або більше змазуючих речовин. Придатні змазуючі речовини для одержання фармацевтичної композиції за даним винаходом вибирають з групи, що включає тальк (наприклад, фірми Luzenac), поліетиленгліколь, переважно поліетиленгліколь з молекулярною масою у діапазоні від приблизно 4400 до приблизно 9000, гідроване касторове масло, жирні кислоти й солі жирних кислот, включаючи солі кальцію, магнію, натрію або калію, наприклад, бегенат кальцію, стеарат кальцію, стеарилфумарат натрію або стеарат магнію (наприклад, продукт HyQual®, фірми Mallinckrodt або продукт Ligamed®, фірми Peter Greven). Більше кращими змазуючими речовинами є стеарат магнію й тальк. Зненацька було встановлено, що краще використання принаймні двох змазуючих речовин, якщо лікарська форма, наприклад, таблетка або капсула, включає фармацевтичну композицію за даним винаходом, що являє собою лінагліптин у комбінації з глюкопіранозилзаміщеною похідною бензолу формули (I). Кращими змазуючими речовинами є тальк і стеарат магнію. Застосування комбінації двох або більше змазуючих речовин сприяє зниженню сили виштовхування таблеток із пуансона й зниженню інтенсивності прилипання кінцевої суміші при одержанні таблеток. Наприклад, застосування однієї або більше ковзних речовин сприяють підвищенню текучості порошкоподібної фармацевтичної композиції. Фармацевтична композиція за даним винаходом може додатково включати один або більше ковзних агентів. Один або більше придатних ковзних агентів для одержання фармацевтичної композиції за даним винаходом переважно вибирають з групи, що включає тальк і колоїдний TM діоксид кремнію (наприклад, Aerosil 200 Pharma (Evonik)). Переважно розмір частинок ексципієнтів, насамперед одного або більше розріджувачів, таких як маніт, перебуває у діапазоні від 1 до 500 мкм. Для грануляції кращі частинки з розміром від 25 до 160 мкм. Для процесу прямого таблетування, кращі частинки з розміром від 180 до 500 мкм. Розмір частинок переважно визначають методом ситового аналізу. Переважно принаймні 80 мас. %, більше переважно принаймні 90 мас. %, найбільше переважно принаймні 95 мас. % частинок перебувають у необхідному діапазоні. В одному варіанті здійснення даного винаходу пропонується фармацевтична композиція, що як активний фармацевтичний інгредієнт включає тільки лінагліптин. Переважно комбінація за даним винаходом включає розріджувач, сполучний агент і дезінтегруючий агент. Переважно зазначена комбінація включає тільки один розріджувач. Більше переважно зазначена композиція включає тільки один розріджувач і тільки один сполучний агент. Ще більше переважно зазначена композиція включає тільки один розріджувач, тільки один сполучний агент і тільки один дезінтегруючий агент. Композиція може додатково включати принаймні одну змазуючу речовину. Крім того зазначена композиція може додатково включати принаймні одну ковзну речовину. У першому варіанті фармацевтична композиція за винаходом переважно включає наступні інгредієнти, зазначені нижче: 0,5-20 % активного фармацевтичного інгредієнта, 40-88 % одного або більше, переважно одного розріджувача, 0,5-20 % одного або більше сполучних агентів, 0,5-20 % одного або більше дезінтегруючих агентів, де процентний вміст зазначений у розрахунку на загальну масу композиції. Більше кращими є наступні діапазони: 0,5-10 % активного фармацевтичного інгредієнта, 50-75 % одного або більше, переважно одного розріджувача, 1-15 % одного або більше сполучних агентів, 1-15 % одного або більше дезінтегруючих агентів, де процентний вміст зазначений у розрахунку на загальну масу композиції. У першому варіанті пропонується також фармацевтична композиція, що переважно включає: 0,5-20 % активного фармацевтичного інгредієнта, 40-88 % одного або більше, переважно одного розріджувача, 0,5-20 % одного або більше сполучних агентів, 0,5-20 % одного або більше дезінтегруючих агентів, і 0,1-4 % одного або більше змазуючих речовин, де процентний вміст зазначений у розрахунку на загальну масу композиції. Більше кращими є наступні діапазони: 0,5-10 % активного фармацевтичного інгредієнта, 17 UA 103915 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 50-75 % одного або більше, переважно одного розріджувача, 1-15 % одного або більше сполучних агентів, 1-15 % одного або більше дезінтегруючих агентів, і 0,5-3 % одного або більше змазуючих речовин, де процентний вміст зазначений у розрахунку на загальну масу композиції. У вищезгаданих фармацевтичних композиціях кращим розріджувачем є маніт. Кращим сполучним агентом є коповідон. Кращим дезінтегруючим агентом є кукурудзяний крохмаль. Кращою змазуючою речовиною є стеарат магнію. У випадку якщо фармацевтична композиція включає другий розріджувач, то переважно використовують попередньо желатинізований крохмаль, який має також сполучні властивості. Лікарська форма, наприклад, таблетка або капсула, отримана з фармацевтичної композиції за першим варіантом, містить як активний інгредієнт лінагліптин, переважно у терапевтично ефективній кількості. Краща доза перебуває у діапазоні від 0,1 до 100 мг, більше переважно від 0,5 до 20 мг, ще більше переважно від 1 до 10 мг. Кращими дозами є, наприклад, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг, 5 мг і 10 мг. У другому варіанті здійснення даного винаходу пропонується фармацевтична композиція, в якій активними фармацевтичними інгредієнтами є лінагліптин і глюкопіранозилзаміщена похідна бензолу формули (I), насамперед лінагліптин у комбінації зі сполукою (I.3), як описано у даному контексті. Зненацька було встановлено, що глюкопіранозилзаміщена похідна бензолу формули (I), насамперед сполука (I.3), що містить глюкопіранозильну групу з вільними гідроксильними групами, є сумісною з лінагліптином, тобто застосування лінагліптину у комбінації з глюкопіранозилзаміщеною похідною бензолу не приведе до деградації або спостерігається лише незначний ступінь деградації. У другому варіанті фармацевтична композиція переважно включає лінагліптин і сполуку (I.3) в якості двох активних фармацевтичних інгредієнтів. Переважно фармацевтична композиція або лікарська форма включає лінагліптин і сполуку (I.3), при цьому принаймні 50 мас. % сполуки (I.3) присутні у фармацевтичній композиції у кристалічній формі (I.3X), як описано у даному контексті. Більше переважно у зазначеній композиції або стандартній лікарській формі принаймні 80 мас. %, ще більше переважно принаймні 90 мас. % сполуки (I.3) присутні у вигляді кристалічної форми (I.3X), описаної у даному контексті. Переважно фармацевтична композиція або лікарська форма включає лінагліптин в одній або більше кристалічних формах, насамперед у поліморфних формах A і B, як описано у заявці WO 2007/128721, що включена у повному обсязі в опис даного винаходу. У другому варіанті фармацевтична композиція за винаходом переважно включає один або більше розріджувачів, один або більше сполучних агентів і один або більше дезінтегруючих агентів. Ще більше переважно фармацевтична композиція за другим варіантом включає один або більше розріджувачів, один або більше сполучних агентів, один або більше дезінтегруючих агентів і одну або більше змазуючих речовин. Переважно зазначена композиція включає один або два розріджувачі. Ще більше переважно зазначена композиція містить один або два розріджувачі й один сполучний агент. Ще більше переважно зазначена композиція включає один або два розріджувачі, один сполучний агент і один дезінтегруючий агент. Ще більше переважно зазначена композиція включає один або два розріджувачі, один сполучний агент і принаймні два дезінтегруючих агенти. Ще більше переважно зазначена композиція включає один або два розріджувачі, один або два сполучні агенти й принаймні два дезінтегруючих агенти. Ще більше переважно зазначена композиція включає один або два розріджувачі, один або два сполучні агенти, принаймні два дезінтегруючих агенти й одну змазуючу речовину. Ще більше переважно зазначена композиція включає один або два розріджувачі, один або два сполучні агенти, принаймні два дезінтегруючих агенти й одну або дві змазуючі речовини. Ще більше переважно зазначена композиція включає один або два розріджувачі, один або два сполучні агенти, принаймні два дезінтегруючих агенти й дві змазуючі речовини. Ще більше переважно зазначена композиція включає один або два розріджувачі, один або два сполучні агенти, три дезінтегруючих агенти й дві змазуючі речовини. Крім того, композиція може додатково включати принаймні одну ковзну речовину. Кращі розріджувачі, сполучні агенти, дезінтегруючі агенти, змазуючі речовини й ковзні речовини описані у даному контексті. У другому варіанті фармацевтична композиція за винаходом переважно включає: 0,5-25 % активного фармацевтичного інгредієнта(ів), 40-88 % одного або більше розріджувачів, 0,5-20 % одного або більше сполучних агентів, 0,5-20 % одного або більше дезінтегруючих агентів, 18 UA 103915 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де процентний вміст зазначений у розрахунку на загальну масу композиції. Більше кращими є наступні діапазони: 1-20 % активного фармацевтичного інгредієнта(ів), 50-75 % одного або більше розріджувачів, 1-15 % одного або більше сполучних агентів, 1-15 % одного або більше дезінтегруючих агентів, де процентний вміст зазначений у розрахунку на загальну масу композиції. Крім того фармацевтична композиція може включати одну або більше змазуючих речовин, причому вміст змазуючих речовин перебуває у діапазоні 0,1-15 мас. % у розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У другому варіанті фармацевтична композиція за винаходом переважно включає 0,5-25 % активного фармацевтичного інгредієнта(ів), 40-88 % одного або більше розріджувачів, 0,5-20 % одного або більше сполучних агентів, 0,5-20 % одного або більше дезінтегруючих агентів, 0,1-15 % одного або більше змазуючих речовин, де процентний вміст зазначений у розрахунку на загальну масу композиції. Для одержання вищевказаних фармацевтичних композицій кращим розріджувачем є маніт, кращим сполучним агентом є коповідон і кращий дезінтегруючий агент вибирають з групи, що включає кукурудзяний крохмаль і кросповідон. Кращі змазуючі речовини вибирають з групи, що включає стеарат магнію й тальк. Якщо до складу фармацевтичної композиції входить другий розріджувач, кращим є попередньо желатинізований крохмаль. Попередньо желатинізований крохмаль можна додатково використовувати як сполучний агент і дезінтегруючий агент. У другому варіанті фармацевтичні композиції переважно містять наступні ексципієнти: 1-20 % активних фармацевтичних інгредієнтів, 50-75 % маніту, 2-4 % коповідону, 8-12 % кукурудзяного крохмалю, де процентний вміст зазначений у розрахунку на загальну масу композиції. Інші кращі фармацевтичні композиції за другим варіантом містять наступні ексципієнти: 1-20 % активних фармацевтичних інгредієнтів, 50-75 % маніту, 0-15 % попередньо желатинізованого крохмалю, 2-4 % коповідону, 8-12 % кукурудзяного крохмалю, 0-2 % кросповідону, де процентний вміст зазначений у розрахунку на загальну масу композиції. Переважно вищевказані фармацевтичні композиції додатково включають змазуючу речовину. В якості змазуючої речовини переважно використовують стеарат магнію, причому вміст змазуючих речовин перебуває у діапазоні 0,5-2 мас. % у розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. Переважно вищезгадані фармацевтичні композиції додатково включають принаймні дві змазуючі речовини. В якості першої змазуючої речовини переважно використовують стеарат магнію у кількості 0,5-2 мас. % у розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. В якості другої змазуючої речовини переважно використовують тальк у кількості 0,5-10 мас. % у розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. Отже, переважно фармацевтичні композиції відповідно до другого варіанта винаходу включають наступні ексципієнти: 1-20 % активних фармацевтичних інгредієнтів, 50-75 % маніту, 0-15 % попередньо желатинізованого крохмалю, 2-4 % коповідону, 8-12 % кукурудзяного крохмалю, 0-2 % кросповідону, 0,5-2 % стеарату магнію, де процентний вміст зазначений у розрахунку на загальну масу композиції. У другому варіанті фармацевтичні композиції переважно включають наступні ексципієнти: 1-20 % активних фармацевтичних інгредієнтів, 50-75 % маніту, 0-15 % попередньо желатинізованого крохмалю, 19 UA 103915 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-4 % коповідону, 8-12 % кукурудзяного крохмалю, 0-2 % кросповідону, 0,5-2 % стеарату магнію, 0,5-10 % тальку, де процентний вміст зазначений у розрахунку на загальну масу композиції. Фармацевтична композиція за даним винаходом може додатково включати одну або більше речовин, які маскують смак лікарського засобу, наприклад, підсолоджувачі або ароматизатори, і пігменти. Фармацевтична композиція за даним винаходом може додатково включати одне або більше покриттів. Переважно використовують функціонально неактивні покриття. Зазначені фармацевтичні композиції за даним винаходом переважно являють собою тверді фармацевтичні композиції, насамперед призначені для перорального введення. Лікарська форма, що включає фармацевтичну композицію за даним винаходом, переважно являє собою тверду лікарську форму, переважно призначену для перорального введення. Типові лікарські форми включають капсули, таблетки, наприклад, таблетки з плівковим покриттям, або гранулят. Лікарська форма за першим варіантом здійснення винаходу, наприклад, у вигляді капсул або таблеток, включає тільки один активний фармацевтичний інгредієнт, який являє собою лінагліптин. Лікарська форма за другим варіантом винаходу, наприклад, у вигляді капсул або таблеток, включає два активних фармацевтичних інгредієнти, які являють собою лінагліптин і глюкопіранозилзаміщену похідну бензолу формули (I), як описано у даному контексті, переважно лінагліптин і сполуку (I.3). Таблетка може являти собою одношарову таблетку, в якій обидва активних фармацевтичних інгредієнта присутні в одному шарі. В іншому варіанті таблетка може являти собою двошарову таблетку, в якій один активний фармацевтичний інгредієнт присутній у першому шарі й інший активний фармацевтичний інгредієнт присутній у другому шарі. У ще одному варіанті композиція може являти собою таблетку з плівковим покриттям, в якій один активний фармацевтичний інгредієнт присутній в ядрі таблетки та інший активний фармацевтичний інгредієнт присутній у шарі плівкового покриття. В іншому варіанті таблетка може являти собою тришарову таблетку, в якій два шари, кожний з яких включає тільки один активний фармацевтичний інгредієнт, розділені третім шаром, що не містить активний фармацевтичний інгредієнт. У ще одному варіанті таблетка може являти собою таблетку з пресованим покриттям, тобто таблетку, в якій один активний фармацевтичний інгредієнт міститься у таблетках малого розміру, наприклад, з діаметром 2-6 мм, а інший активний фармацевтичний інгредієнт міститься у другій суміші для грануляції або суміші, які пресують разом із таблеткою малого розміру, при цьому одержують одну більшу таблетку з пресованим покриттям. Всі вищезгадані типи таблеток можуть не містити покриття або можуть містити одне або більше покриттів, переважно плівкові покриття. Переважно використовують функціонально неактивні покриття. Варто розуміти, що кількість фармацевтичної композиції за даним винаходом, яка вводиться пацієнтові для лікування або профілактики за даним винаходом, може змінюватися залежно від способу введення, природи й важкості стану, що підлягає лікуванню, від віку, маси тіла й стану пацієнта, супутнього курсу лікування й, в основному, від думки лікаря. Краща кількість активного інгредієнта, яку включають у фармацевтичну композицію або лікарську форму, є достатньою, якщо після її введення при лікуванні пацієнта досягається поліпшення глікемічного контролю. Нижче описані кращі діапазони кількостей лінагліптину й глюкопіранозилзаміщеної похідної бензолу, які використовують у лікарських формах за даним винаходом. Такі діапазони означають кількості, які вводять один раз на добу дорослому пацієнтові, насамперед людині, маса тіла якого становить, наприклад, приблизно 70 кг, і які відповідно можна розділяти на дози для введення 2, 3, 4 або більше разів на добу з урахуванням іншого способу введення й віку пацієнта. Діапазони доз і кількості розраховують у розрахунку на активний інгредієнт. Переважно лікарська форма за другим варіантом винаходу включає терапевтично ефективну кількість лінагліптину й терапевтично ефективну кількість глюкопіранозилзаміщеної похідної бензолу (насамперед сполуки (I.3)). Краща кількість лінагліптину перебуває у діапазоні від 0,1 до 30 мг, переважно від 0,5 до 20 мг, ще більше переважно від 1 до 10 мг, найбільше переважно від 2 до 5 мг. Переважно дози лінагліптину становлять, наприклад, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг, 5 мг і 10 мг. Краща кількість глюкопіранозилзаміщеної похідної бензолу (насамперед сполуки (I.3)) перебуває у діапазоні від 0,5 до 100 мг, переважно від 0,5 до 50 мг, ще більше переважно від 1 до 25 мг, ще більше переважно від 5 до 25 мг, найбільше переважно від 10 до 20 UA 103915 C2 25 мг. Переважно дози глюкопіранозилзаміщеної похідної бензолу становлять, наприклад, 1 мг, 2 мг, 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 12,5 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг і 50 мг. Лікарська форма за другим варіантом включає, наприклад, комбінацію доз, вибраних із варіантів, представлених у таблиці нижче. 5 Варіант E2.1 E2.2 E2.3 E2.4 E2.5 E2.6 E2.7 E2.8 E2.9 E2.10 E2.11 E2.12 E2.13 E2.14 E2.15 E2.16 E2.17 E2.18 E2.19 E2.20 E2.21 10 15 20 25 30 Кількість лінагліптину від 2 мг до 5 мг від 2 мг до 5 мг від 2 мг до 5 мг 5 мг від 2 мг до 5 мг від 2 мг до 5 мг від 2 мг до 5 мг від 2 мг до 5 мг від 2 мг до 5 мг від 2 мг до 5 мг від 2 мг до 5 мг 5 мг 5 мг 5 мг 5 мг 5 мг 5 мг 5 мг 5 мг 5 мг 5 мг Кількість глюкопіранозилзаміщеної похідної бензолу, насамперед сполуки (I.3) від 1 мг до 25 мг від 5 мг до 25 мг від 10 мг до 25 мг від 5 мг до 25 мг 5 мг 7,5 мг 10 мг 12,5 мг 15 мг 20 мг 25 мг 2,5 мг 5 мг 7,5 мг 10 мг 12,5 мг 15 мг 20 мг 25 мг 30 мг 50 мг На таблетку за даним винаходом можна наносити плівкове покриття. Типове плівкове покриття становить 2-5 мас. % у розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції й переважно включає плівкоутворювальний агент, пластифікатор, ковзну речовину й необов'язково один або більше пігментів. Типова сполука плівкоутворювальної композиції може включати ГПМЦ, ПЕГ, тальк, діоксид титану й необов'язково оксид заліза, у тому числі оксид заліза червоний і/або жовтий. Інша типова сполука плівкоутворювальної композиції може включати ГПМЦ, ПЕГ, тальк, діоксид титану, маніт і необов'язково оксид заліза, у тому числі оксид заліза червоний і/або жовтий. Лікарська форма за винаходом характеризується наступним профілем розчинення: принаймні 75 мас. %, переважно принаймні 90 мас. % кожного одного або двох фармацевтично активних інгредієнтів розчиняється через 45 хв. У кращому варіанті принаймні 75 мас. %, переважно принаймні 90 мас. % кожного одного або двох фармацевтично активних інгредієнтів розчиняється через 30 хв. В іншому кращому варіанті принаймні 75 мас. %, переважно принаймні 90 мас. % кожного одного або двох фармацевтично активних інгредієнтів розчиняється через 15 хв. Профіль розчинення визначали стандартним способом, наприклад, описаним у збірниках стандартів різних фармакопей, наприклад, у Фармакопеї США (USP31NF26 S2, глава 711 (розчинність)). Кращий метод випробувань описаний в експериментальній частині. Лікарська форма за даним винаходом розпадається протягом 40 хв, переважно протягом 30 хв, більше переважно протягом 20 хв, найбільше переважно протягом 15 хв. Розпад визначали стандартним способом, наприклад, описаним у збірниках стандартів різних фармакопей, наприклад, у фармакопеї США (USP31-NF26 S2, глава 701 (розпад)). Кращий спосіб визначення розпаду параметрів описаний в експериментальній частині даного опису. Лікарська форма за даним винаходом характеризується високим ступенем однорідності складу, переважно у діапазоні від 85 мас. % до 115 мас. %, більше переважно від 90 мас. % до 110 мас. %, ще більше переважно від 95 мас. % до 105 мас. % у розрахунку на масу кожного 21 UA 103915 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 одного або обох активних фармацевтичних інгредієнтів. Однорідність складу визначали стандартним способом, наприклад, з використанням 30 довільно вибраних лікарських форм, як описано у фармакопеї США USP31-NF26 S2, глава 905 (однорідність лікарських форм). Лікарську форму, таку як таблетка, капсула або таблетка з плівковим покриттям можна одержувати стандартними способами, відомими фахівцеві у даній галузі техніки. Кращі способи одержання таблетки включають пресування порошкоподібної фармацевтичної композиції, тобто пряме пресування зазначеної композиції або пресування фармацевтичної композиції у формі гранул і при необхідності у суміші з додатковими ексципієнтами. Гранули фармацевтичної композиції за даним винаходом можна одержувати способами, відомими фахівцеві у даній галузі техніки. Кращі способи грануляції одного або більше активних інгредієнтів у суміші з різними ексципієнтами включають вологу грануляцію, наприклад, вологу грануляцію з високим зрушенням і вологу грануляцію у псевдозрідженому шарі, суху грануляцію (так зване ротаційне ущільнення). При кращій вологій грануляції як рідину для грануляції можна використовувати розчинник окремо або суміш розчинників або суміш одного або більше сполучних агентів в одному розчиннику або у суміші розчинників. Придатні сполучні агенти описані вище. Приклад сполучних агентів включає коповідон. Придатними розчинниками є, наприклад, очищена вода, етанол, метанол, ізопропанол, ацетон, переважно очищена вода, включаючи їх суміші. Розчинник являє собою летучу сполуку, яка відсутня у кінцевому продукті. Один або більше активних інгредієнтів та інші ексципієнти, насамперед один або більше розріджувачів, а також необов'язково один або більше дезінтегруючих агентів і необов'язково один або більше сполучних агентів, звичайно за винятком змазуючої речовини, попередньо змішують один із одним і гранулюють при додаванні рідини для грануляції, наприклад, у грануляторі з високим зрушенням. Після стадії вологої грануляції звичайно слідує одна або більше стадій сушіння й просіювання. Необов'язково у процес додатково включають стадію вологого просіювання з наступним сушінням і стадію сухого просіювання гранул. При цьому, наприклад, для сушіння продукту можна використовувати сушарку з псевдозрідженим шаром. Спосіб одержання фармацевтичної композиції за даним винаходом переважно являє собою процес грануляції, де перший й другий активні фармацевтичні інгредієнти гранулюють у суміші з одним або більше розріджувачів, одним або більше сполучних агентів і одним або більше дезінтегруючих агентів. Спосіб одержання фармацевтичної композиції за даним винаходом переважно включає принаймні дві стадії грануляції. На першій стадії грануляції перший активний фармацевтичний інгредієнт гранулюють у суміші з одним або більше розріджувачів, одним або більше сполучних агентів і одним або більше дезінтегруючих агентів, а на другій стадії грануляції другий активний фармацевтичний інгредієнт гранулюють у суміші з одним або більше розріджувачів, одним або більше сполучних агентів і одним або більше дезінтегруючих агентів. Переважно гранулят, отриманий у результаті одного або більше зазначених вище процесів грануляції, необов'язково змішують з одним або більше додаткових дезінтегруючих агентів і з однією або більше змазуючих речовин. Висушені гранули просівають через придатне сито. Після цього до гранул додають інші ексципієнти, насамперед один або більше дезінтегруючих агентів, ковзну речовину й необов'язково змазуючу речовину, тальк, за винятком змазуючої речовини, насамперед стеарату магнію, і отриману суміш перемішують у придатному змішувачі, наприклад, у гравітаційному змішувачі, потім додають одну або більше змазуючих речовин, наприклад, стеарат магнію, і кінцеву суміш перемішують у змішувачі. Типовий спосіб вологої грануляції для одержання гранул, що включають фармацевтичну композицію за даним винаходом, включає наступні стадії: а) необов'язкове розчинення одного або більше сполучних агентів у розчиннику або суміші розчинників, такому як очищена вода, при кімнатній температурі, при цьому одержують рідину для грануляції, б) змішування одного або більше активних фармацевтичних інгредієнтів, одного або більше розріджувачів, необов'язково одного або більше сполучних агентів і необов'язково одного або більше дезінтегруючих агентів у придатному змішувачі, при цьому одержують попередню суміш, в) зволоження попередньої суміші рідиною для грануляції й потім грануляція зволоженої попередньої суміші, наприклад, у змішувачі з високим зрушенням, г) необов'язкове просіювання гранульованої попередньої суміші через сито з розміром осередків принаймні 1,0 мм і переважно 3 мм, д) висушування гранулята при температурі повітря у вхідному отворі приблизно 40-75 °C і 22 UA 103915 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 переважно 55-65 °C, наприклад, у сушарці з псевдозрідженим шаром, при цьому втрати при сушінні становлять 1-5 %, е) просіювання висушеного гранулята наприклад, через сито з розміром осередків 0,6 мм1,6 мм, переважно 1,0 мм, і ж) краще додавання попередньо просіяної змазуючої речовини(н) в отриманий гранулят, перемішування суміші у змішувачі з кубічним барабаном, при цьому одержують кінцеву суміш. В іншому варіанті порцію ексципієнтів, наприклад, порцію одного або більше дезінтегруючих агентів, наприклад, кукурудзяного крохмалю, або додаткового дезінтегруючого агента, наприклад, кросповідону, і/або одного або більше розріджувачів, наприклад, попередньо желатинізований крохмаль, можна додавати після стадії грануляції у кінцеву суміш, отриману на стадії ж). Інший варіант способу грануляції включає стадії а) - д), які проводять в одному грануляторі з високим зрушенням з наступним висушуванням в одному грануляторі. Отже, в одному об'єкті даного винаходу пропонуються гранули, що включають фармацевтичну композицію за даним винаходом. Типовий спосіб сухої грануляції для одержання гранул фармацевтичної композиції за даним винаходом включає наступні стадії: (1) змішування одного або двох активних фармацевтичних інгредієнтів з усією кількістю або порцією ексципієнтів у змішувачі, (2) ущільнення суміші, отриманої на стадії (1), у придатному ротаційному пресі, (3) подрібнювання стрічок, отриманих на стадії (2), при цьому одержують дрібні гранули при придатному подрібнюванні або просіюванні, (4) необов'язкове змішування гранул, отриманих на стадії (3), з іншими ексципієнтами у змішувачі, при цьому одержують кінцеву суміш, (5) таблетування гранул, отриманих на стадії (3), або кінцевої суміші, отриманої на стадії (4), при її пресуванні у придатному пресі для таблетування, при цьому одержують ядра таблеток, (6) необов'язкове нанесення плівкового покриття на ядра таблеток, отримані на стадії (5), з використанням функціонально неактивного покриття. Відповідно до першого варіанта здійснення винаходу гранули включають тільки один активний фармацевтичний інгредієнт (лікарський засіб), яким є лінагліптин. Відповідно до другого варіанта здійснення винаходу гранули включають два активних фармацевтичних інгредієнти, якими є лінагліптин і глюкопіранозилзаміщена похідна бензолу формули (I) як описано у даному контексті, переважно лінагліптин і сполука (I.3). Кращий розмір гранул за винаходом перебуває у діапазоні від 25 мкм до 800 мкм, наприклад, від 40 мкм до 500 мкм. Розмір гранул переважно можна визначати методом ситового аналізу, наприклад, використовуючи ультразвукове сито. Кращий вміст гранул, розмір яких відповідає зазначеному діапазону, становить принаймні 80 мас. %, переважно принаймні 90 мас. % або найбільше переважно принаймні 95 мас. %. Гранули або кінцеву суміш, наприклад, отримані на стадіях е) і ж), потім упаковують у капсули. Для одержання капсул відповідно до другого варіанта здійснення винаходу можна використовувати гранули за другим варіантом винаходу, тобто гранули, що включають два активних фармацевтичних інгредієнти. Крім того, можна використовувати гранули за першим варіантом винаходу, тобто гранули, що включають лінагліптин як активний фармацевтичний інгредієнт, і гранули, що включають глюкопіранозилзаміщену похідну бензолу формули (I), краще сполуку (I.3), як описано у даному контексті. Для одержання таблеток або ядер таблеток, гранули або кінцеву суміш, наприклад, отриману на стадії (ж), потім пресують у таблетки зі заданими параметрами, такими як маса ядер таблеток, розмір і міцність на роздавлювання, у придатному пресі для таблетування. Кінцева суміш включає гранули за даним винаходом й одну або більше змазуючих речовин, і необов'язково один або більше дезінтегруючих агентів і необов'язково одну або більше ковзних речовин. Прикладом дезінтегруючого агента є кросповідон. Для одержання одношарових таблеток за другим варіантом використовують гранули за другим варіантом винаходу, тобто гранули, що містять два активних фармацевтичних інгредієнти. В іншому варіанті можна використовувати гранули за першим варіантом винаходу, тобто гранули, що містять в якості активного фармацевтичного інгредієнта лінагліптин, і гранули, що містять глюкопіранозилзаміщену похідну бензолу формули (I), насамперед сполуку (I.3), як описано у даному контексті. Для одержання двошарових таблеток за другим варіантом використовують гранули за першим варіантом винаходу, тобто гранули, що містять в якості активного фармацевтичного 23 UA 103915 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інгредієнта лінагліптин, включають у перший шар, а у другий шар включають гранули, що містять глюкопіранозилзаміщені похідні бензолу формули (I), насамперед сполуку (I.3), як описано у даному контексті. Таблетка, наприклад, одношарова таблетка за другим варіантом здійснення винаходу, переважно включає 0,5-25 % активного фармацевтичного інгредієнта(ів), 40-88 % одного або більше розріджувачів, 0,5-20 % одного або більше сполучних агентів, 0,5-20 % одного або більше дезінтегруючих агентів, 0,1-15 % однієї або більше змазуючих речовин, де процентний вміст зазначений у розрахунку на загальну масу композиції. Наступні діапазони є ще більше кращими: 0,5-20 % активного фармацевтичного інгредієнта(ів), 50-75 % одного або більше розріджувачів, 1-15 % одного або більше сполучних агентів, 1-15 % одного або більше дезінтегруючих агентів, 0,5-10 % однієї або більше змазуючих речовин, де процентний вміст зазначений у розрахунку на загальну масу композиції. Кращими є наступні ексципієнти й діапазони: 0,5-20 % активних фармацевтичних інгредієнтів, 50-75 % маніту (наприклад, Pearlitol 50C, фірми Roquette) 0-15 % попередньо желатинізованого крохмалю (наприклад, кукурудзяний крохмаль 1500 INT (фірми Colorcon)), 2-4 % коповідону (наприклад, Polyvidone VA 64 INT (фірми BASF)), 8-12 % кукурудзяного крохмалю (наприклад, кукурудзяний крохмаль невисушений (фірми Roquette)), 0,5-2 % стеарату магнію (наприклад, HyQual, (фірми Mallinckrodt)), де процентний вміст зазначений у розрахунку на загальну масу композиції. Можна також використовувати додатковий дезінтегруючий агент, наприклад, кросповідон, у кількості від 0 до 2 % у розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції, насамперед у випадку, коли необхідно збільшити масу таблетки, наприклад, у випадку одношарових таблеток, для одержання яких використовують гранули двох типів (один тип гранул для кожного активного інгредієнта) або у випадку двошарових таблеток, описаних вище. Більше кращими є наступні ексципієнти й діапазони: 0,5-20 % активних фармацевтичних інгредієнтів, 50-75 % маніту (наприклад, Pearlitol 50C, фірми Roquette) 0-15 % попередньо желатинізованого крохмалю (наприклад, кукурудзяний крохмаль 1500 INT (фірми Colorcon)), 2-4 % коповідону (наприклад, Polyvidone VA 64 INT (фірми BASF)), 8-12 % кукурудзяного крохмалю (наприклад, невисушений кукурудзяний крохмаль (фірми Roquette)), TM 0-2 % кросповідону (Kollidon CL-SF, (фірми BASF)) 0,5-2 % стеарату магнію (наприклад, HyQual, (фірми Mallinckrodt)), 0-10 % тальку (тальк (фірми Luzenac)), де процентний вміст зазначений у розрахунку на загальну масу композиції. Необхідний вміст змазуючої речовини у таблетці можна знизити з використанням зовнішньої змазуючої системи. Для одержання таблеток із плівковим покриттям одержують суспензію плівкового покриття й на отримані пресовані ядра таблеток наносять покриття з використанням суспензії плівкового покриття, при цьому маса ядер збільшується приблизно на 2-5 %, переважно приблизно на 3 %. Розчинник для плівкового покриття являє собою летучу сполуку, яка відсутня у кінцевому продукті. В іншому варіанті плівкове покриття може містити один із двох активних фармацевтичних інгредієнтів. В іншому варіанті таблетки за винаходом можна одержувати прямим пресуванням, придатний спосіб прямого пресування включає наступні стадії: (1) попереднє змішування одного або двох активних інгредієнтів і основної порції ексципієнтів у змішувачі, при цьому одержують попередню суміш, (2) необов'язкове просіювання сухої попередньої суміші через сито для відділення злиплих частинок і підвищення однорідності суміші, (3) перемішування попередньої суміші, отриманої на стадії (1) або (2), у змішувачі, 24 UA 103915 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 необов'язково при додаванні інших ексципієнтів у зазначену суміш і перемішуванні отриманої суміші, (4) таблетування кінцевої суміші, отриманої на стадії (3), при її пресуванні у придатному пресі для таблетування, при цьому одержують ядра таблеток, (5) необов'язкове нанесення плівкового покриття на ядра таблеток, отримані на стадії (4), з використанням функціонально неактивного покриття. Зазначені фармацевтичні композиції й лікарські форми, насамперед таблетки або капсули за даним винаходом, можна впаковувати у типові пакувальні матеріали, такі як блістери ПВХ, блістери ПВДХ, блістери ПВХ/ПВДХ або вологонепроникний пакувальний матеріал, такий як блістерне впакування з алюмінієвої фольги, блістери alu/alu, прозорі або непрозорі полімерні блістери з кишенею, поліпропіленові туби, скляні флакони, поліпропіленові флакони й флакони ПЕВД, необов'язково зі захистом від дітей (наприклад, із кришкою типу "нажати й повернути") і закупоркою від незаконного розкриття. Упакування може включати осушувач, такий як молекулярні сита або силікагель для підвищення хімічної стабільності активного фармацевтичного інгредієнта(ів). Непрозоре впакування, таке як кольорові блістери, туби, флакони з коричневого скла тощо, можна використовувати для збільшення строку придатності активного фармацевтичного інгредієнта(ів) за рахунок виключення фотодеградації. Виріб для поширення може включати фармацевтичну композицію або лікарську форму, упаковану у пакувальний матеріал, описаний вище, і містити етикетку або листок-вкладиш, які звичайно містяться у комерційних упакуваннях терапевтичних продуктів, на яких зазначена інформація про показання до застосування, дозування, способи введення, протипоказання до застосування лікарського засобу або інші попередження. В одному варіанті етикетка або листок-вкладиш містить інформацію про те, що фармацевтична композиція призначена для лікування будь-яких станів, описаних у даному винаході. Фармацевтичні композиції й лікарські форми за даним винаходом роблять сприятливий ефект при лікуванні й профілактиці захворювань і станів, описаних у даному контексті, у порівнянні з лікуванням у режимі монотерапії антидіабетичними засобами. Ефективність лікування залежить від ряду факторів, наприклад, таких як ефективність дії й вміст активних інгредієнтів у лікарській формі, частота введення, фармакодинамічні й фармакокінетичні властивості, знижена негативна дія, простота введення, підвищена згода пацієнтів із курсом лікування тощо. Було встановлено, що застосування фармацевтичної композиції й лікарської форми за даним винаходом може забезпечити значне поліпшення глікемічного контролю насамперед у пацієнтів, як описано у даному контексті, у порівнянні з лікуванням у режимі монотерапії інгібітором SGLT2 або інгібітором ДПП-4 або з лікуванням у режимі монотерапії метформіном. Поліпшення глікемічного контролю визначали за значним зниженням рівня глюкози у крові й зниженням рівня HbA1c. Звичайне поліпшення глікемічного контролю не забезпечується при лікуванні пацієнтів у режимі монотерапії, насамперед пацієнтів, як описано у даному контексті, при введенні лікарського засобу у найвищій дозі. Крім того тривале лікування найбільше високими дозами може привести до небажаних побічних ефектів. Отже, поліпшення глікемічного контролю у всіх пацієнтів, які цього потребують, не забезпечується при лікуванні у режимі монотерапії інгібітором SLGT2 або інгібітором ДПП-4 кожним окремо або іншим антидіабетичним лікарським засобом, таким як метформін. У таких пацієнтів може тривати прогресування цукрового діабету й ускладнень, пов'язаних із цукровим діабетом, таких як макросудинні ускладнення. Фармацевтична композиція й лікарська форма, а також способи за даним винаходом дозволяють знизити рівень HbA1c до необхідного діапазону, наприклад, < 7 % і переважно < 6,5 % у більшості пацієнтів і у більше тривалий період медикаментозного лікування у порівнянні з відповідним антидіабетичним лікуванням у режимі монотерапії. Фармацевтична композиція й лікарська форма за даним винаходом характеризуються досить високою переносимістю й підвищують згоду пацієнтів з курсом лікування. Ефективність лікування інгібітором ДПП-4 у режимі монотерапії залежить від секреторної здатності інсуліну або чутливості до інсуліну у пацієнта. З іншого боку, ефективність лікування інгібітором SGLT2 не залежить від секреторної здатності інсуліну або чутливості до інсуліну у пацієнта. Отже, фармацевтична композиція або лікарська форма за даним винаходом може зробити сприятливий ефект при лікуванні будь-якого пацієнта незалежно від переважного рівня інсуліну або резистентності до інсуліну й/або гіперінсулінемії. Крім того, фармацевтична композиція або лікарська форма за даним винаходом при одночасному або почерговому введенні з інгібітором SGLT2 може зробити сприятливий ефект при лікуванні пацієнтів незалежно від переважного рівня інсуліну або резистентності до інсуліну 25 UA 103915 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 й/або гіперінсулінемії. Лінагліптин за даним винаходом приводить - за рахунок підвищення рівня активного ГЛП-1 до зниження секреції глюкагону у пацієнта, що відповідно приводить до зниження продукування глюкози у печінці. Більше того, підвищення рівня активного ГЛП-1 при введенні лінагліптину робить сприятливий ефект на регенерацію й відновлення бета-клітин. Всі зазначені ознаки свідчать про ефективність фармацевтичної композиції й лікарської форми за даним винаходом. Термін "пацієнти, які мають потребу у лікуванні або профілактиці", який використаний у даному контексті, насамперед означає лікування або профілактику людини, але фармацевтичну композицію можна також використовувати відповідним чином у ветеринарії для лікування ссавців. Термін "дорослі пацієнти", який використаний у даному контексті, переважно означає людину у віці 18 років або старше. Крім того, згідно з даним винаходом термін "пацієнт" означає підлітків, тобто людину у віці від 10 років до 17 років, переважно у віці від 13 років до 17років. Передбачається, що введення фармацевтичної композиції за даним винаходом підліткам може характеризуватися досить високою ефективністю відносно зниження рівня HbA1c, а також високою ефективністю відносно зниження рівня глюкози у плазмі крові натще. Крім того передбачається, що можна чекати ефективне зниження маси тіла у підлітків, насамперед пацієнтів, що страждають від надлишкової маси тіла й/або ожиріння. Як описано у даному контексті, при введенні фармацевтичної композиції й лікарської форми за даним винаходом й насамперед з урахуванням високої інгібуючої активності у відношенні SGLT2 зазначених вище глюкопіранозилзаміщених похідних бензолу, надлишкова кількість глюкози у крові виводиться з сечею пацієнта й, таким чином, маса тіла не збільшується або навіть може знижуватися. Таким чином, лікування й профілактику за даним винаходом можна ефективно використовувати, насамперед, для пацієнтів, які мають потребу у такому лікуванні або профілактиці, і в яких установлені один або більше діагнозів, вибраних із групи, що включає надлишкову масу тіла й ожиріння, насамперед ожиріння класу I, ожиріння класу II, ожиріння класу III, вісцеральне ожиріння й центральне ожиріння. Крім того лікування й профілактику за даним винаходом можна використовувати переважно для пацієнтів, яким протипоказане збільшення маси тіла. Фармацевтична композиція й лікарська форма за даним винаходом характеризуються досить високою ефективністю у відношенні глікемічного контролю, насамперед, за рахунок зменшення рівня глюкози у плазмі натще, глюкози у плазмі після прийому їжі й/або глікозилованого гемоглобіну (HbA1c). При введенні фармацевтичної композиції або лікарської форми за даним винаходом можна знизити рівень HbA1c переважно на 1,0 % або більше, більше переважно на 2,0 % або більше й, насамперед, у діапазоні від 1,0 % до 3 %. Крім того, спосіб і/або застосування за даним винаходом можна насамперед використовувати для пацієнтів, у яких спостерігаються один, два або більше наступних станів: (а) концентрація глюкози у крові або у сироватці натще становить більше 100 мг/дл, насамперед більше 125 мг/дл, (б) рівень глюкози у плазмі після прийому їжі становить 140 мг/дл або більше, (в) рівень HbA1c становить 6,5 % або більше, переважно 7,0 % або більше, насамперед 7,5 % або більше, ще більше переважно 8,0 % або більше. У даному винаході також пропонується застосування фармацевтичної композиції або лікарської форми для поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів із діабетом типу 2 або першими симптомами предіабету. Таким чином, в обсяг винаходу включена також профілактика діабету. Отже, якщо фармацевтична композиція або лікарська форма за даним винаходом застосовується для поліпшення глікемічного контролю, як тільки спостерігається один із вищезгаданих симптомів предіабету, то розвиток явного цукрового діабету типу 2 можна сповільнити або запобігти. Крім того, фармацевтичну композицію й лікарську форму за даним винаходом насамперед можна використовувати для лікування пацієнтів із залежністю від інсуліну, тобто пацієнтів, які пройшли курс лікування або, в іншому випадку, яких варто лікувати або які мають потребу у лікуванні інсуліном або похідною інсуліну або замінником інсуліну або композицією, що містить інсулін або його похідну або його замінник. Зазначені пацієнти включають пацієнтів, що страждають від діабету типу 2 і діабету типу 1. У зв'язку з цим у кращому варіанті здійснення даного винаходу пропонується спосіб поліпшення глікемічного контролю й/або зменшення рівня глюкози у плазмі натще, рівня глюкози після прийому їжі й/або глікозилованого гемоглобіну HbA1c у пацієнтів, що потребують такого лікування, у яких установлений діагноз ПТГ, ПГН, з резистентністю до інсуліну, метаболічним синдромом і/або з діагнозом цукрового діабету типу 2 або типу 1, і зазначений спосіб полягає у тому, що пацієнтові вводять фармацевтичну композицію або лікарську форму, 26 UA 103915 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 описані у даному контексті. В іншому кращому варіанті пропонується спосіб поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів, що насамперед страждають від цукрового діабету типу 2, як додаткове лікування поряд із дієтою й комплексом фізичних вправ. Було встановлено, що застосування фармацевтичної композиції або лікарської форми за даним винаходом може забезпечити поліпшення глікемічного контролю навіть у пацієнтів, у яких спостерігається недостатній глікемічний контроль, насамперед незважаючи на лікування протидіабетичним лікарським засобом, наприклад, незважаючи на застосування максимально рекомендованої або максимально стерпної дози у режимі пероральної монотерапії метформіном, інгібітором SGLT2 або інгібітором ДПП-4. Максимальна рекомендована доза метформіну становить, наприклад, 2000 мг на добу або 850 мг три рази на добу або будь-який її еквівалент. Максимальна рекомендована доза інгібітора SGLT2 за даним винаходом, переважно сполуки (I.3), становить, наприклад, 100 мг, переважно 50 мг або 25 мг один раз на добу або будь-який її еквівалент. Максимальна рекомендована доза лінагліптину становить, наприклад, 10 мг, переважно 5 мг один раз на добу або будь-який її еквівалент. Крім того спосіб і/або застосування за даним винаходом можна насамперед використовувати для лікування пацієнтів, у яких спостерігаються один, два або більше наступних станів: (а) недостатній глікемічний контроль при лікуванні тільки дієтою й комплексом фізичних вправ, (б) недостатній глікемічний контроль, незважаючи на лікування у режимі пероральної монотерапії метформіном, насамперед незважаючи на лікування у режимі пероральної монотерапії зі застосуванням максимально рекомендованої або стерпної дози метформіну, (в) недостатній глікемічний контроль, незважаючи на лікування у режимі пероральної монотерапії іншим протидіабетичним лікарським засобом, насамперед незважаючи на лікування у режимі пероральної монотерапії зі застосуванням максимально рекомендованої або стерпної дози іншого протидіабетичного лікарського засобу, (г) недостатній глікемічний контроль, незважаючи на лікування у режимі пероральної монотерапії інгібітором SGLT2, насамперед незважаючи на лікування у режимі пероральної монотерапії зі застосуванням максимально рекомендованої або стерпної дози інгібітора SGLT2, (д) недостатній глікемічний контроль, незважаючи на лікування у режимі пероральної монотерапії інгібітором ДПП-4, насамперед незважаючи на лікування у режимі пероральної монотерапії зі застосуванням максимально рекомендованої або стерпної дози інгібітора ДПП-4. Зниження рівня глюкози у крові при введенні глюкопіранозилзаміщеної похідної бензолу за даним винаходом не залежить від інсуліну. Отже, фармацевтичну композицію за даним винаходом насамперед можна використовувати для лікування пацієнтів, у яких установлений діагноз одного або більше наступних станів: - резистентність до інсуліну, - гіперінсулінемія, - предіабет, - цукровий діабет типу 2, насамперед пізня стадія цукрового діабету типу 2, - цукровий діабет типу 1. Крім того, фармацевтичну композицію й лікарську форму за даним винаходом насамперед можна використовувати для лікування пацієнтів, у яких установлений діагноз одного або більше наступних станів: (а) ожиріння (включаючи ожиріння класу I, II і/або III), вісцеральне ожиріння й/або центральне ожиріння, (б) рівень тригліцеридів у крові ≥ 150 мг/дл, (в) рівень холестерину-ЛПВЩ у крові < 40 мг/дл у жінок і < 50 мг/дл у чоловіків, (г) систолічний кров'яний тиск ≥ 130 мм рт. ст. і діастолічний кров'яний тиск ≥ 85 мм рт. ст., (д) рівень глюкози у крові натще ≥ 100 мг/дл. Установлено, що пацієнти з діагнозом ПТГ, ПГН, з резистентністю до інсуліну й/або метаболічним синдромом включені у групу підвищеного ризику розвитку серцево-судинних захворювань, таких як, наприклад, інфаркт міокарда, коронарна хвороба серця, серцева недостатність, тромбоемболічні явища. Глікемічний контроль за даним винаходом дозволяє знизити ризик серцево-судинних захворювань. Фармацевтична композиція й лікарська форма за даним винаходом характеризується досить ефективним профілем безпеки. Отже, лікування або профілактику за даним винаходом можна використовувати насамперед для пацієнтів, яким протипоказана монотерапія іншим протидіабетичним лікарським засобом, наприклад, метформіном, і/або в яких спостерігається 27 UA 103915 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 непереносимість таких лікарських засобів у терапевтичних дозах. Насамперед лікування або профілактику за даним винаходом можна використовувати насамперед для лікування пацієнтів, які включені у групу підвищеного ризику одного або більше наступних порушень: ниркова недостатність або захворювання нирок, кардіологічні захворювання, порок серця, захворювання печінки, захворювання легенів, катаболічні стани й/або небезпека молочнокислого ацидозу у вагітних жінок або під час лактації. Крім того було встановлено, що введення фармацевтичної композиції за даним винаходом приведе до відсутності або до зниження ризику гіпоглікемії. Отже, лікування або профілактику за даним винаходом також можна використовувати для лікування пацієнтів із групи підвищеного ризику гіпоглікемії. Фармацевтичну композицію або лікарську форму за даним винаходом насамперед можна використовувати для тривалого лікування або профілактики захворювань і/або станів, описаних у даному контексті, насамперед для тривалого глікемічного контролю у пацієнтів із цукровим діабетом типу 2. Термін "тривалий", який використаний у даному контексті, означає лікування пацієнта або введення лікарського засобу пацієнтові протягом періоду більше 12 тижнів, переважно більше 25 тижнів, навіть більше переважно більше 1 року. Отже, насамперед у кращому варіанті даного винаходу пропонується спосіб лікування, переважно перорального лікування для поліпшення, насамперед тривалого поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів із цукровим діабетом типу 2, насамперед пацієнтів на пізній стадії цукрового діабету типу 2, насамперед пацієнтів із додатковим діагнозом надлишкової маси тіла, ожиріння (включаючи ожиріння класу I, II і/або III), вісцерального ожиріння й/або центрального ожиріння. У всіх способах і застосуваннях, описаних у даному контексті, переважно у способах лікування, профілактики тощо фармацевтичну композицію або лікарську форму за даним винаходом переважно вводять пацієнтові один раз на добу. Будь-які з вищезгаданих композицій і лікарських форм за даним винаходом можна випробовувати на моделях тварин, відомих у даній галузі техніки, а також у ході клінічних випробувань. Нижче описані експерименти in vivo, які можна використовувати для оцінки фармакологічних властивостей фармацевтичних композицій і лікарських форм за даним винаходом. Фармацевтичні композиції, лікарські форми й способи за даним винаходом випробовували з використанням тварин з генетичною гіперінсулінемією або діабетом, таких як миші лінії db/db, миші лінії ob/ob, пацюки з ожирінням лінії Zucker (fa/fa) або діабетичні пацюки з ожирінням лінії Zucker (ZDF). Крім того зазначені композиції випробовували з використанням тварин із експериментально індукованим діабетом, таких як пацюки ліній HanWistar або Sprague Dawley, яким попередньо вводили стрептозотоцин. Вплив на глікемічний контроль фармацевтичних композицій і лікарських форм за даним винаходом оцінювали при проведенні перорального тесту на толерантність до глюкози на моделях тварин, описаних вище. Зміну рівня глюкози у крові контролювали після введення пероральної провокуючої дози глюкози тварині після голодування протягом ночі. Фармацевтичні композиції й лікарські форми за даним винаходом істотно поліпшують зміну рівня глюкози, наприклад, у порівнянні з іншим курсом лікування у режимі монотерапії за даними зменшення висоти піка глюкози або зменшення площі під кривою залежності концентрації глюкози від дози (AUC). Крім того, після багаторазового введення фармацевтично активних інгредієнтів окремо й фармацевтичних композицій або лікарських форм за даним винаходом зазначеним вище моделям тварин, вплив на глікемічний контроль оцінювали за рівнем HbA1c у крові. Фармацевтичні композиції й лікарські форми за даним винаходом істотно знижують рівень HbA1c, наприклад, у порівнянні з іншим курсом лікування у режимі монотерапії. Поліпшену незалежність від інсуліну у ході лікування за даним винаходом можна оцінювати після однократного введення при проведенні перорального тесту на толерантність до глюкози вищезгаданим моделям тварин. Зміну рівня інсуліну у плазмі оцінювали після введення провокуючої дози глюкози вищезгаданим моделям тварин після голодування протягом ночі. Фармацевтичні композиції й лікарські форми за даним винаходом знижують висоту піка інсуліну або площі під кривою залежності концентрації інсуліну (AUC) при більше низькій зміні рівня глюкози у крові у порівнянні з курсом лікування лінагліптином окремо. Збільшення рівнів активного ГЛП-1 у ході лікування за даним винаходом після однократного або багаторазового введення можна оцінювати за зміною цих рівнів у плазмі вищезгаданих моделей тварин після голодування або після прийому корму. У такий же спосіб оцінювали зниження рівнів глюкагону у плазмі у зазначених умовах. Фармацевтичні композиції й лікарські 28