Композиція, що містить інгібітор chk1 та циклодекстрин, для лікування раку

1. Композиція, яка включає: (a) щонайменше одне двозаміщене похідне сечовини, здатне інгібувати Chk1, яке має структурну формулу NH R42 O R40 O N N N N (19) , де R - галоген, С1-3-алкіл, CN та CF3; 40 R - водень, С1-3-алкіл, CN, ОС1-3-алкіл, галоген 45 45 або N(R )2, де кожний R , незалежно один від одного, є воднем або С1-3-алкілом; 41 R - 6- або 7-членна насичена гетероциклічна си44 стема, яка містить один N-R вмісний цикл та дру44 гий будь-який з групи, яку складають N-R вмісний цикл, кисневмісний цикл, або сірковмісний цикл, де 44 кожний R , незалежно один від одного, є воднем, 41 С1-3-алкілом, CH2CN або CH2CH2CN, та де R є факультативно заміщений оксогрупою (=О); 39 UA N R39 O Br , або її фармацевтично прийнятну сіль, проліки, гідрат або сольват. 5. Композиція за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що молярне співвідношення двозаміщеного похідного сечовини до циклодекстрину лежить у межах від щонайменше приблизно 1:1 до 3 95310 4 щонайменше приблизно n:1, де n – загальна кількість центрів комплексоутворення у циклодекстрині. 6. Композиція за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що додатково включає регулятор рН. 7. Композиція за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що у водному розчині має рН від приблизно 4 до приблизно 5. 8. Композиція за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що композиція є практично безводною. 9. Композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що вода присутня в кількості менше від приблизно 5 % (мас). 10. Композиція за будь-яким з пп. 1-9, яка відрізняється тим, що композиція є ліофілізованою. 11. Застосування композиції за п. 4 для лікування розладу, який включає аберантну проліферацію клітин. 12. Застосування за п. 11, де розлад включає рак. 13. Застосування за п. 11, яке відрізняється тим, що рак вибраний з групи, до якої входять недрібноклітинний рак легенів, міксоїдні та круглоклітинні карциноми, локально розвинуті пухлини, метастатичний рак, саркома Юінга, метастази раку, лімфатичні метастази, плоскоклітинні карциноми, плоскоклітинні карциноми стравоходу, карциноми ротової порожнини, множинні мієломи, гострі лімфолейкози, гострі нелімфоцитарні лейкози, хронічні лімфолейкози, хронічні мієлолейкози, лейкози волосяних клітин, ефузійні лімфоми, тимуснолімфомний рак легенів, дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів, шкірна Тклітинна лімфома, лімфома Ходжкіна, неходжкінська лимфома, рак кори надниркових залоз, пухлини, які виділяють АКТГ, рак молочних залоз, протокові карциноми, рак шлунка, рак ободової кишки, рак ободової та прямої кишки, поліпи, пов'язані з неоплазмами ободової та прямої кишки, рак підшлункової залози, рак печінки, рак сечового міхура, первинна поверхнева пухлина сечового міхура, інвазивна перехідно-клітинна карцинома сечового міхура, м'язово-інвазивний рак сечового міхура, рак простати, карцинома яєчників, первинні очеревинні епітеліальні новоутворення, карцинома шийки матки, рак ендометрію матки, рак піхви, рак зовнішніх жіночих статевих органів, рак матки, рак яєчок, рак чоловічого статевого органа, гіпернефроїдний рак, внутрішня мозкова пухлина, нейробластоми, мозкові астроцитоми, гліоми, метастатичні інвазії пухлинних клітин у центральній нервовій системі, остеоми, остеосаркоми, злоякісні меланоми, пухлинний розвиток кератоцитів людської шкіри, плоскоклітинний рак, рак щитоподібної залози, ретинобластоми, нейробластоми, очеревинні ефузії, злоякісні плевральні ефузії, мезотеліоми, пухлини Вільмса, рак жовчного міхура, трофобластичні новоутвореня, гемангіоперицитоми та саркома Капоші. 14. Застосування за п. 11, яке відрізняється тим, що розладом є рак, вибраний з групи, до якої входять рак ободової та прямої кишки, рак голови та шиї, рак підшлункової залози, рак молочної залози, рак шлунка, рак сечового міхура, рак зовнішніх жіночих статевих органів, лейкоз, лімфома, меланома, гіпернефроїдний рак, рак яєчників, пухлина мозку, остеосаркома та недрібноклітинний рак легенів. 15. Застосування за будь-яким з пп. 12-14, де згадане лікування додатково включає введення протиракового засобу. 16. Застосування за п. 15, де протираковий засіб включає хіміотерапевтичний засіб, радіотерапевтичний засіб або засоби обох типів. 17. Застосування за п. 16, де хіміотерапевтичний засіб вибрано з групи, яка включає пеметрексел, гемцитабін, цисплатин, метотрексат, триметрексат та їх суміші. 18. Застосування за будь-яким з пп. 15-17, де згадане лікування передбачає введення протиракового агента перед введенням згаданої композиції. 19. Комплект, який включає: а) перший контейнер, який містить композицію за п.1; b) вказівки з введення згаданої композиції та протиракового засобу в організм пацієнта, який потребує такого введення. 20. Комплект за п. 19, де композиція включає щонайменше одне двозаміщене похідне сечовини, здатне інгібувати Chk1, яке має структурну формулу Цей винахід стосується композицій, які включають інгібітори chk1. Більш конкретно, цей винахід стосується композицій, які включають (а) інгібітор chk1 та (b) циклодекстрин; способів лікування раку та/або підвищення ефективності лікування раку з застосуванням цих композицій; та способів лікування неракових розладів, які включають ано рмальну проліферацію клітин, з застосуванням цих композицій. Біохімічні, фізіологічні та клінічні впливи інгібіторів chk1 вказують на їхню корисність для лікування різноманітних хворобливих станів, при яких бажаним є модулювання chk1 та регулювання клітинного циклу. Дивись Санчес та ін. (Sanchez et NH O O N N N N O Br , або його фармацевтично прийнятну сіль, проліки, гідрат або сольват та сульфобутиловий простий ефір 7--циклодекстрину. 21. Комплект за п. 19 або п. 20, який додатково включає другий контейнер, який містить протираковий засіб. 5 al., Science, 277:1497 (1997)); Чен та ін. (Chen et al., Oncogene, 18:249 (1999)); Луї та ін. (Lui et al., Genes Dev., 14:1448 (2000)); Тензер та ін. (Tenzer et al., Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents, 3:35 (2003)); та Мак та ін. (Mack et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 51(4):337 (2003)). До таких хворобливих станів належать рак та захворювання, які включають неракові порушення проліферації клітин, наприклад, псоріаз, ниркові захворювання та системний червоний вовчак. Описані різноманітні інгібітори Chk1, в тому числі арил- та гетероарилзаміщені похідні сечовини, метилксантини та аналогічні сполуки; уреїдотіофени; N-піролопіридинілкарбоксаміди; олігонуклеотиди - десенсибілізатори Chk1; антагоністи рецепторів Chk1; похідні гетероароматичних карбоксамідів; амінотіофени; (індазоліл)бензимідазоли; бензимідазолхінолінони; гетероциклілгідроксіімінофлуорени; похідні сцитонеману, наприклад, сцитонемін; гетероарилбензаміди; індазоли; індолкарбазоли; похідні хроману; пауллони; інденопіразоли; флавони; пептидні похідні пептидного циклу серинтреонінкіназ; оксіндоли; діазепіноіндолони; піримідини; похідні сечовини; піролокарбазоли; бензофуроізііндоли; та азациклопентафлуорени. Терапевтичного ефекту інгібіторів Chk1 можна досягти шляхом їх введення в організм хворого, який потребує такого впливу, але шляхи введення та відповідні застосовувані носії досліджені недостатньо. Низька розчинність багатьох інгібіторів Chk1 заважала розвитку фармацевтично прийнятних засобів введення цих сполук. Крім того, на тваринних моделях було показано, що деякі інгібітори Chk1 викликають побічні явища, наприклад, гемоліз. Далі, деякі інгібітори Chk1 є нестійкими у певних лікарських формах і перед введенням або під час введення можуть розкладатися з утворенням неактивних або навіть токсичних похідних; тим самим цільова ефективність інгібіторів Chk1 знижується. Таким чином, існує постійна потреба в композиціях, які містять інгібітори Chk1, котрі забезпечують їх достатню розчинність та стабільність при одночасному зведенні до мінімуму небажаних побічних ефектів. Цей винахід спрямований на досягнення цих цілей. Цей винахід пропонує композиції, які включають (а) щонайменше один інгібітор Chk1 та (b) щонайменше один циклодекстрин; способи лікування раку та/або підвищення ефективності лікування раку з застосуванням цих композицій; та способи лікування неракових розладів, які включають анормальну проліферацію клітин, з застосуванням цих композицій. Таким чином, за одним аспектом цього винаходу, пропонуються композиції, які включають (а) щонайменше один інгібітор Chk1 та (b) щонайменше один циклодекстрин. Відповідно до різних варіантів здійснення винаходу, інгібіторами Chk1 можуть бути двозаміщені похідні сечовини, де кожний атом азоту (N та N’) фрагменту сечовини є монозаміщеним, і кожний замісник факультативно заміщеним та вибраним з групи, до якої входять арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл та 95310 6 C1-С6-алкіл, заміщений гетероарилом або арилом. До конкретних двозаміщених похідних сечовини належать сполуки, описані в патенті США № 7,067,506; заявках WO 06/012308; WO 06/014359; WO 06/021002; міжнародній патентній заявці PCT/US06/11584; попередній заявці № 60/818,008 на патент США, поданій 30 червня 2006 р.; патентній публікації США № 2004/0014765; заявці WO 03/101444; патенті США № 7,056,925; заявках WO 04/014876; WO 06/072589l; WO 05/215556; публікації Фен та ін. (Fan et al., Cancer Res. 55:1649 (1995)); заявках WO 03/029241; WO 03/028731; WO 03/028724; WO 01/57206; патенті США № 6,211,164; заявках WO 04/004785; WO 00/16781; WO 03/037886; WO 03/029242; WO 03/004488; патентній публікації США № 2004/0092535; заявках WO 04/018419; WO 02/16326; патенті США № 6,495,586; заявках WO 01/53274; WO 01/53268; публікації Тензер та ін. (Tenzer et al., Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents, 3:35 (2003)); патенті WO 02/070515; публікації Шульц та ін. (Schultz, et al., J. Med. Chem., 42:2909 (1999)); заявці WO 99/17769; публікації Седлачек та ін. (Sedlacek et al., Int. J. Oncol. 9:1143 (1996)); заявках WO 98/53050; WO 03/051838; WO 04/063198; WO 04/048343; WO 03/091255; WO 06/074281; WO 02/100356; WO 04/002481; WO 03/093297; WO 05/103036; WO 05/16909; WO 04/97426; WO 04/87707; WO 05/9435; WO 06/74281 та WO 06/74207; кожний з яких включено до цього опису шляхом посилання. Відповідно до різних варіантів здійснення цього винаходу, циклодекстринами є циклодекстрини, -циклодекстрини, циклодекстрини та/або д-циклодекстрини. У деяких варіантах циклодекстринами є модифіковані циклодекстрини. До конкретних модифікацій належать (але ними не обмежуються) прості гідроксіалкілові ефіри та прості сульфоалкілові ефіри. У деяких варіантах модифікованими циклодекстринами є сульфобутиловий простий ефір 1-циклодекстрину, сульфобутиловий простий ефір 4--циклодекстрину, сульфобутиловий простий ефір 7--циклодекстрину та/або гідроксипропіловий простий ефір -циклодекстрину. Відповідно до одного варіанта, модифікований циклодекстрин включає сульфобутиловий простий ефір 7-циклодекстрину. Відповідно до деяких варіантів здійснення винаходу композиції, описані в цьому документі, можуть мати молярне співвідношення інгібітора Chk1 до циклодекстрину, яке досягає загальної кількості місць комплексоутворення, наявних у циклодекстрині. За іншими варіантами композиції, описані в цьому документі, можуть мати молярне співвідношення інгібітора Chk1 до циклодекстрину, яке перевищує загальну кількість місць комплексоутворення, наявних у циклодекстрині. Максимальна кількість місць комплексоутворення залежить від структури циклодекстрину. Відповідно до різних варіантів здійснення винаходу, молярне відношення кількостей інгібітора Chk1 та циклодекстрину досягає приблизно 9:1. За іншими варіантами, молярне відношення кількостей інгібітора Chk1 та циклодекстрину досягає приблизно 5:1. За ще іншими варіантами, молярне відношення кількостей 7 інгібітора Chk1 та циклодекстрину становить щонайменше приблизно 1:2. Композиції за цим винаходом можна вводити в організм пацієнта, який потребує такого введення, різноманітними шляхами. Відповідно до конкретних варіантів, введення можна здійснювати дермальним, підшкірним, внутрішньом’язовим, внутрішньосуглобовим, легеневим, букальним, під’язичним, назальним, інгаляційним, черезшкірним, вагінальним, пероральним, парентеральним, ректальним, внутрішньовенним, місцевим, внутрішньошкірним, очним та/або внутрішньочеревинним шляхом. Композиції за цим винаходом можуть додатково включати регулятор рН та/або фармацевтично прийнятний наповнювач. До конкретних регуляторів рН належать (але ними не обмежуються) буфери, кислоти та основи. Відповідно до деяких варіантів, рН композицій у водному розчині становить від приблизно 2 до приблизно 8. Відповідно до різних варіантів, рН композицій у водному розчині становить від приблизно 3 до приблизно 5. Відповідно до деяких варіантів, рН розчину становить від приблизно 4 до приблизно 4,7. В різних варіантах здійснення винаходу композиції за цим винаходом є практично безводними. За деякими варіантами вміст води у композиції є нижчим від приблизно 5% загальної маси композиції. Відповідно до різних варіантів вміст води є нижчим від приблизно 2%. За ще іншими варіантами вміст води є нижчим від приблизно 1%. За деякими варіантами композиції є ліофілізованими та/або висушеними розпилювальним способом. В інших варіантах здійснення винаходу композиції за цим винаходом можуть мати форму рідини, наприклад, розчину у воді та/або спирті або іншому органічному розчиннику. Незалежно від форми композиції для введення шляхами, які вимагають рідкої лікарської форми, тверді форми композицій перед введенням в організм пацієнта, як правило, піддають повторному суспендуванню, розчиненню або розведенню у відповідному рідкому носії. Композиції за цим винаходом можуть включати також один або кілька додаткових активних інгредієнтів, як може визначити, наприклад, фахівець-медик. Необмежувальними прикладами додаткових активних інгредієнтів, що маються на увазі, є протиблювальні засоби, цитопротекторні засоби, антинекротичні засоби, візуалізаційні засоби, протиракові засоби та засоби, придатні для лікування неракових патологій, в тому числі аберантної проліферації клітин. Відповідно до деяких варіантів, протираковим засобом є активатор Chk1. Інший аспект цього винаходу пропонує способи підвищення ефективності лікування раку або лікування раку шляхом введення в організм пацієнта, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості протиракового засобу та терапевтично ефективної кількості композиції, описаної в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів протираковий засіб та описана в цьому документі композиція вводяться послідовно, тоді як за іншими варіантами протираковий засіб та згадана ком 95310 8 позиція вводяться одночасно. За конкретними варіантами протираковий засіб вводиться перед описаною в цьому документі композицією. Відповідно до деяких варіантів, коли протираковий засіб та інгібітор Chk1 вводяться в організм пацієнта у складі однієї лікарської форми або послідовно чи одночасно у вигляді різних лікарських форм, кількість протиракового засобу, що вводиться, можна зменшити у порівнянні з кількістю того самого протиракового засобу, яка була б потрібна для досягення порівнянного терапевтичного ефекту у відсутності інгібітора Chk1. Тому за деякими варіантами терапевтично ефективна кількість протиракового засобу в разі одночасного або послідовного застосування в комбінації з інгібітором Chk1 є меншою від терапевтично ефективної кількості того самого протиракового засобу у відсутності введення інгібітора Chk1. В деяких варіантах протираковим засобом є активатор Chk1. В різних варіантах протираковим засобом є хіміотерапевтичний засіб, радіотерапевтичний засіб або обидва згадані засоби. За конкретними варіантами, хіміотерапевтичним засобом може бути алкілувальний засіб, антиметаболіт, гормон або його антагоніст, антитіло або суміші таких засобів. Хіміотерапевтичним засобом може бути, наприклад, пеметрексед, гемцитабін, цисплатин, метотрексат, триметрексат або їх суміші. Прикладами алкілувальних засобів є сполуки групи трихлортриетиламіну, наприклад, мехлоретамін, циклофосфамід, іфосфамід, мелфалан або хлорамбуцил. До інших прикладів хіміотерапевтичних засобів належать нітрозосечовини, наприклад, кармустин, ломустин або семустин; етиленіміни та/або метилметилмеламіни, наприклад, триетиленмеламін, триетилентіофосфорамід або гексаметилмеламін; алкілсульфонати, наприклад, бусульфан; та триазини, наприклад, дакарбазин. До інших протиракових засобів належать антиметаболіти, наприклад, аналоги фолієвої кислоти (наприклад, метотрексат, триметрексат або пеметрексед); аналоги піримідину (наприклад, 5фторурацил, фтордеоксіуридин, гемцитабін, цитозин-арабінозид, 5-азацитидин або 2,2’дифтордеоксицитидин); аналоги пурину (наприклад, 6-меркаптопурин, 6-тіогуанін, азатіоприн, 2’деоксикоформіцин, еритрогідроксиноніладенін, сіль флударабіну або 2-хлордеоксіаденозин); та/або інгібітори топоізомерази типу I (наприклад, камптотецин, топотекан або іринотекан). За деякими варіантами, протираковий засіб може походити від природних продуктів, наприклад, епіподофілотоксинів (наприклдад, етопозид або теніпозид); та/або алкалоїдів барвінку (наприклад, вінбластин, вінкристин або вінорелбін). За деякими варіантами, протираковим засобом може бути антибіотик, наприклад, актиноміцин D, доксорубіцин або блеоміцин. За деякими варіантами, протираковим засобом може бути радіосенсибілізатор, наприклад, 5-бромдеоксіуридин, 5йоддеоксіуридин або бромдеоксицитидин. За деякими варіантами, протираковим засобом може бути координаційна сполука платини, наприклад, цисплатин, карбоплатин або оксаліплатин. Протираковим засобом може бути похідне гідроксисечо 9 вини та/або метилгідразину, наприклад, Nметилгідразин або прокарбазин. За деякими варіантами, радіотерапевтичним засобом може бути гамма-проміння, рентгенівське проміння, ультрафіолетове проміння, видиме проміння, інфрачервоне проміння та мікрохвильове проміння. Композиції та способи, описані в цьому документі, є корисними при лікуванні та/або полегшенні хворобливих станів, які включають анормальну проліферацію клітин, в тому числі раку. Відповідно до конкретних варіантів композиції та способи, описані в цьому документі, є корисними для лікування ракових захворювань, наприклад, недрібноклітинного раку легенів, міксоїдних та круглоклітинних карцином, локально-розвинутих пухлин, метастатичного раку, саркоми Юінга, метастазів раку, лімфатичних метастазів, плоскоклітинних карцином, плоскоклітинних карцином стравоходу, карцином ротової порожнини, множинних мієлом, гострих лімфолейкозів, гострих нелімфоцитарних лейкозів, хронічних лімфолейкозів, хронічних мієлолейкозів, лейкозів волосяних клітин, ефузійних лімфом (лімфом у порожнинах організму), тимусно-лімфомних ракових пухлин легенів, дрібноклітинних карцином легенів, шкірних Т-клітинних лімфом, лімфом Ходжкіна, неходжкінських лимфом, раку кори надниркових залоз, пухлин, які виділяють АКТГ (адренокортикотропний гормон), недрібноклітинного раку легенів, раку молочних залоз, дрібноклітинних карцином, протокових карцином, раку шлунку, раку ободової кишки, раку ободової та прямої кишки, поліпів, пов’язаних з неоплазмами ободової та прямої кишки, раку підшлункової залози, раку печінки, раку сечового міхура, первинних поверхневих пухлин сечового міхура, інвазивних перехідно-клітинних карцином сечового міхура, м’язово-інвазивного перехідно-клітинного раку сечового міхура, раку простати, раку яєчників, первинних очеревинних епітеліальних новоутворень, карцином шийки матки, раку ендометрію матки, раку піхви, раку зовнішніх жіночих статевих органів, раку матки та твердих пухлин у фолікулах яєчників, раку яєчок, раку чоловічого статевого органа, гіпернефроїдний рак, внутрішніх мозкових пухлин, нейробластом, мозкових астроцитом, гліом, метастатичних інвазій пухлинних клітин у центральній нервовій системі, остеом та остеосарком, злоякісних меланом, пухлинного розвитку кератоцитів людської шкіри, плоскоклітинного раку, раку щитоподібної залози, ретинобластом, нейробластом, пухлин Вільмса, раку жовчного міхура, трофобластичних новоутворень, гемангіоперицитом, саркоми Капоші або інших ракових захворювань, які піддаються лікуванню з застосуванням хіміотерапевтичних засобів або інгібіторів протеїнів контрольних точок клітинного циклу. Відповідно до різних варіантів здійснення винаходу, раковим захворюванням є рак ободової та прямої кишки, рак голови та шиї, рак підшлункової залози, рак молочної залози, рак шлунка, рак сечового міхура, рак зовнішніх жіночих статевих органів, лейкоз, лімфома, меланома, карцинома ниркових клітин, рак яєчників, пухлина мозку, остеосаркома або карцинома легенів. 95310 10 Ще один аспект цього винаходу пропонує способи лікування неракових розладів, які влючають аберантну проліферацію клітин, шляхом введення в організм пацієнта композицій, описаних у цьому документі. До неракових розладів належать (але ними не обмежуються) атеросклероз, рестеноз, васкуліт, нефрит, ретинопатія, ниркові захворювання, проліферативні дерматологічні розлади, псоріаз, келоїдні рубці, актинічний кератоз, синдром Стівенса-Джонсона, ревматоїдний артрит, ювенільний хронічний артрит системного походження, остеопороз, системний червоний вовчак, гіперпроліферативні очні захворювання, в тому числі зменшення епітелію, проліферативна вітреоретинопатія (PVR), гемангіопроліферативні захворювання, іхтіоз та папіломи. Ще один аспект цього винаходу пропонує застосування композиції, яка включає щонайменше одне двозаміщене похідне сечовини та щонайменше один циклодекстрин, для виготовлення лікарського засобу, призначеного для лікування розладу, який включає аберантну проліферацію клітин. Відповідно до деяких варіантів здійснення винаходу, згаданий розлад включає рак. Відповідно до інших варіантів, згаданий розлад включає аберантну проліферацію клітин неракового типу. Ще один аспект цього винаходу пропонує комплект, який включає перший контейнер, який містить описану в цьому документі композицію та вказівки стосовно введення цієї композиції в організм пацієнта, який потребує такого введення. Відповідно до деяких варіантів комплект додатково включає протираковий засіб. Відповідно до деяких конкретних варіантів протираковий засіб знаходиться у першому контейнері, а за іншими варіантами протираковий засіб знаходиться у другому контейнері. В цьому документі описано композиції, які включають (a) інгібітори Chk1 та (b) циклодекстрини. Більш конкретно, в цьому документі описано композиції, які включають щонайменше один інгібітор Chk1 та щонайменше один циклодекстрин, та способи лікування раку або підвищення ефективності лікування раку шляхом введення згаданих композицій в організм пацієнта, який потребує такого введення. Крім того, в цьому документі описано способи лікування захворювань, які включають аберантну проліферацію неракових клітин, шляхом введення згаданих композицій в організм пацієнта, який потребує такого введення. З’ясовано, що інгібітори Chk1 виявилися ефективними при застосуванні в методиках лікування раку при випробуваннях на тваринах, але викликають небажані побічні ефекти та/або мають низьку розчинність. Виявлено, що у різних варіантах композицій, які включають щонайменше один інгібітор Chk1 та щонайменше один циклодекстрин, досягається підвищення розчинності інгібітора Chk1 у воді та/або зниження токсичності інгібітора Chk1 для нецільових клітин (наприклад, для клітин ендотелію), та/або підвищення стабільності інгібітора Chk1 до введення та/або при введенні в організм пацієнта, який потребує такого введення. Іінгібітори Chk1 11 Термін „інгібітор Chk1” означає будь-який засіб, який є відомим на цей час або буде відкритий у майбутньому, який зустрічається у природі, виділений з природних джерел або виготовлений штучно, який здатен щонайменше частково пригнічувати дію Chk1 як засобу встановленні контрольної точки клітинного циклу. Такі засоби можуть альтернативно позначатися як „здатні інгібувати Chk1”. До таких засобів належать (але ними не обмежуються) низькомолекулярні сполуки, біологічні сполуки та антисмислові засоби. Одним з конкретних прикладів класу інгібіторів Chk1 є двозаміщені похідні сечовини, де кожний атом азоту сполуки сечовини заміщений одним або кількома арильними та/або гетероарильними групами. В разі застосування кількох інгібіторів Chk1 інгібітори Chk1 можна вводити спільно або у різні моменти часу, згідно з визначенням лікарякуратора або експериментатора. Одним зі способів визначення активності інгібітора Chk1 є оцінювання активності Chk1 у присутності та за відсутності гаданого інгібітора Chk1. Способи такого оцінювання є очевидними для фахівців у галузі. Дивись, наприклад, патент США № 7,067,506, включений до цього опису шляхом посилання. До сполук, корисних згідно з цим винаходом, належать (але без обмеження ними) двозаміщені сечовини. Термін „двозаміщені сечовини” у значенні, вживаному в цьому описі, означає сполуки сечовини, які мають один замісник при кожному атомі азоту (N та N’), причому кожний замісник є факультативно заміщеним та вибраний з групи, до якої входять арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл та C1-6-алкіл, заміщений гетероарилом або арилом. За деякими варіантами сполуки сечовини включають два арильні замісники, за іншими варіантами сплуки сечовини включають один арильний та один гетероарильний замісники, а за ще іншими варіантами, сполуки сечовини включають два гетероарильні замісники. До конкретних прикладів двозаміщених сечовин належать (але без обмеження ними) сполуки, описані або заявлені у нижчезазначених публікаціях, повний зміст яких включено до цього опису шляхом посилання: арил- та гетероарилзаміщені похідні сечовини, описані в будь-якому з перелічених нижче патентів та заявок на патенти: патент США № 7,067,506; WO 2002/070494; WO 06/012308; WO 06/014359; WO 06/021002; міжнародна заявка PCT/US06/11584; та попередня заявка № 60/818,008 на патент США, подана 30 червня 2006 р.; діарилсечовини, описані у публікації заявки № 2004/0014765 на патент США; діарилсечовини, описані у WO 03/101444; діарилсечовини, описані у патенті США № 7,056,925 та WO 04/014876; двозаміщені похідні сечовини, описані у WO 06/072589l; та макроциклічні двозаміщені похідні сечовини, описані у WO 05/215556. До інших сполук, корисних як інгібітори Chk1, належать метилксантини та аналогічні сполуки (Фан та ін. - Fan et al., Cancer Res. 55:1649 (1995)); 95310 12 уреїдотіофени (WO 03/029241 та WO 03/028731); N-піролопіридиніл-карбоксаміди (WO 03/028724); антисмислові олігонуклеотиди Chk1 (WO 01/57206 та патент США № 6,211,164); гени, які модулюють Chk1 (WO 04/004785); антагоністи рецепторів Chk1 (WO 00/16781); похідні гетероароматичних карбоксамідів (WO 03/037886); амінотіофени (WO 03/029242); (індазоліл)-бензимідазоли (WO 03/004488); бензимідазол-хінолінони (публікація заявки № 2004/0092535 на патент США та WO 04/018419); гетероцикліл-гідроксііміно-флуорени (WO 02/16326); похідні, що містять скелет сцитонеману (сцитонемін) (патент США № 6,495,586); гетероарилбензаміди (WO 01/53274); похідні індазолу (WO 01/53268); індолокарбазоли (Тензер та ін. - Tenzer et al., дивись вище); похідні хроману (WO 02/070515); пауллони (Шульц та ін. - Schultz, et al., J. Med. Chem., 42:2909 (1999)); індонопіразоли (WO 99/17769); флавони (Седлячек та ін. Sedlacek et al., Int. J. Oncol. 9:1143 (1996)); пептидні похідні пептидного циклу серин-треонін-кіназ (WO 98/53050); оксіндоли (WO 03/051838); діазепіноіндолони (WO 04/063198); піримідини (WO 04/048343); піролокарбазоли, бензофуроізоіндоли та азациклопентафлуорени (WO 03/091255); конденсовані піразоли (WO 06/074281); нафтиридини (WO 02/100356); арилкарбонільні похідні (WO 04/002481); заміщені похідні піридину (WO 03/093297); піримідин-4-іл-1H-індазол-5-іламіни (WO 05/103036); заміщені тіофени (WO 05/16909); заміщені похідні пірану (WO 04/97426), похідні піразолопіримідину (WO 04/87707); похідні амінопіразолу (WO 05/9435); та конденсовані піразоли (WO 06/74281 та WO 06/74207), кожний з яких включено до цього опису шляхом посилання. До конкретних класів інгібіторів Chk1 належать (але без обмеження ними) перелічені нижче класи сполук. I. діарилсечовини, описані в WO 02/070494 i) Сполуки, які відповідають формулі (I): X1 X2 W Z (I) Y 1 1 де X є -O-, -S-, -CH2-, -N(R )- або відсутній; 2 1 X є -O-, -S-, або -N(R )-; Y є O або S; або =Y два атома водню, приєднаних до одного атома вуглецю; W вибраний з групи, яку складають гетероарил, арил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл та C16-алкіл, заміщений гетероарилом або арилом; Z вибраний з групи, яку складають водень, арил та гетероарил; де згадані арили W та Z незалежно один від одного факультативно мають від 2 одного до чотирьох замісників R , згадані гетероарили W та Z незалежно один від одного факульта5 тивно мають від одного до чотирьох замісників R , та згадані гетероциклоалкіл та циклоалкіл W незалежно один від одного факультативно мають один 6 або два замісники R ; 1 R вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, C2-6-алкініл та арил; 2 кожний R незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають водень, факультативно заміщені C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, OCF3, NO2, CN, 3 3 3 3 3 N(R )2, OR , CO2R , C(O)N(R )2, C(O)R , 13 1 3 1 95310 3 3 3 N(R )C(O)R , N(R )C(O)OR , N(R )C(O)OR , 3 3 3 N(R )C(O)C1-3-алкілен-C(O)R , N(R )C(O)C1-33 3 3 алкілен-C(O)OR , N(R )C(O)C1-3-алкілен-OR , 3 3 3 N(R )C(O)C1-3-алкілен-NHC(O)OR , N(R )C(O)C1-33 3 3 алкілен-SO2NR , C1-3-алкілен-OR та SR ; 3 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, C2-64 алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, SO2R , C1-6алкіл, заміщений одним або кількома замісниками з групи, яку складають галоген, гідроксил, арил, 4 4 гетероарил, гетероциклоалкіл, N(R )2 та SO2R , C1C1-3-алкіленгетероарил, C1-33-алкіленарил, алкілен-C3-8-гетероциклоалкіл, C1-3-алкіленSO2арил, факультативно заміщені Cl-3-алкілен4 4 + N(R )2, OCF3, C1-3-алкілен-N(R )3 , C3-84 гетероциклоалкіл та CH(C1-3-алкілен-N(R )2)2, або 3 два замісники R спільно утворюють факультативно заміщений 3-6-членний аліфатичний цикл; кож4 ний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, C1-3-алкіленарил, та SO2C1-6-алкіл, або 4 два замісники R спільно утворюють факультативно заміщений 3-6-членний цикл; 5 кожний R незалежно від інших вибраний з 3 3 групи, яку складають Cl-6-алкіл, арил, N(R )2, OR , галоген, N3, CN, C1-3-алкіленарил, C1-3-алкілен3 3 N(R )2, C(O)R та 14 6 двома замісниками R ; 1 R вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, C2-6-алкініл та арил; 2 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають галоген, факультативно заміщені C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, OCF3, NO2, CN, NC, 3 3 3 3 3 N(R )2, OR , CO2R , C(O)N(R )2, C(O)R , 1 3 1 3 3 3 3 N(R )COR , N(R )C(O)OR , N(R )C(O)OR , N(R )3 3 C(O)C1-3-алкілен-C(O)R , N(R )C(O)C1-3-алкілен3 3 3 3 C(O)OR , N(R )C(O)C1-3-алкілен-OR , N(R )C(O)C13 3 N(R )C(O)C1-3-алкілен3-алкілен-NHC(O)OR , 3 3 3 SO2NR , C1-3-алкілен-OR та SR ; 3 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, C2-64 алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, SO2R , C1-6алкіл, заміщений одним або кількома замісниками з групи, яку складають галоген, гідроксил, арил, 4 4 гетероарил, гетероциклоалкіл, N(R )2, та SO2R , C1-3-алкіленарил, C1-3-алкіленгетероарил, C1-3алкілен-C3-8-гетероциклоалкіл, C1-3-алкіленSO2арил, факультативно заміщені C1-3-алкілен4 4 + N(R )2, OCF3, C1-3-алкілен-N(R )3 , C3-84 гетероциклоалкіл та CH(C1-3-алкілен-N(R )2)2, або 3 два замісники R спільно утворюють факультативно заміщений 3-6-членний аліфатичний цикл; 4 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, C1-3-алкіленарил та SO2C1-64 алкіл, або два замісники R спільно утворюють факультативно заміщений 3-6-членний цикл; 5 R вибраний з групи, яку складають C1-6-алкіл, 3 3 арил, N(R )2, OR , галоген, N3, CN, C1-33 3 алкіленарил, C1-3-алкілен-N(R )2, C(O)R та 6 кожний R незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають галоген та C1-6-алкіл; та їх фармацевтично прийнятні солі , проліки або сольвати. ii) Сполуки, які відповідають формулі (II) W NH NH Z (II) O де W вибраний з групи, яку складають гетероарил, арил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл та C1-6 алкіл, заміщений гетероарилом або арилом; Z вибраний з групи, яку складають арил та гетероарил; де згадані арили W та Z незалежно один від одного факультативно мають від одного до чоти2 рьох замісників R , згадані гетероарили W та Z незалежно один від одного факультативно мають 5 від одного до чотирьох замісників R , та згадані гетероциклоалкіл та циклоалкіл W незалежно один від одного факультативно заміщені одним або 6 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають галоген та C1-6-алкіл; або їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, або сольвати. iii) Сполуки, які відповідають формулі (III): R54 W1 NH 1 N Z'' Y1 деY є O або S; 1 W вибраний з групи, яку складають (llI) 15 які факультативно мають від одного до чотирьох замісників, вибраних з групи, яку складають 51 51 51 Cl-6-алкіл, арил, N(R )2, OR , N3, CN, C(O)R , C13-алкіленарил, 52 C1-3-алкілен-N(R )2, галоген та Z" вибраний з групи, яку складають: 95310 16 вище визначенням; 55 R вибраний з групи, яку складають водень, факультативно заміщений C1-6-алкіл та галоген, або відсутній; та 54 R вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл-C2-6-алкеніл, C2-6-алкініл та арил; за умови, що якщо Q' є воднем або OCH3, то щонаймен53 ше один R не є воднем, CH3, OCH3 або галогеном; або їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, або сольвати. II. Діарилсечовини, описані в WO 06/012308 i) Сполуки, які відповідають формулі (IV): R12 O W' X3 X4 R13 (IV) Y' де: Q вибраний з групи, яку складають водень, 51 51 51 OR , SR , та N(R )2, за умови, що Q є воднем тільки коли щонайменше одна з груп J, K, L', та M' є N, O або S; групи J, K та L', незалежно одна від одної, ви53 53 брані з групи, яку складають CR , NR , O, та S; 55 55 M' вибраний з групи, яку складають CR , NR , O, та S, за умови, що Z'' не є піридоном; 51 де: кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, C2-652 алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, SO2R , C16-алкіл, заміщений одним або кількома замісниками з групи, яку складають галоген, гідроксил, арил, 52 52 гетероарил, гетероциклоалкіл, N(R )2 та SO2R , C1-3-алкіленарил, C1-3-алкіленгетероарил, C1-3алкілен-C3-8-гетероциклоалкіл, C1-3-алкіленSO2арил, факультативно заміщені Cl-3-алкілен52 52 + N(R )2, OCF3, C1-3-алкілен-N(R )3 , C352 гетероциклоалкіл, та CH(C1-3-алкілен-N(R )2)2, 8 51 або два замісники R спільно утворюють факультативно заміщений 3-6-членний аліфатичний цикл; 52 R вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, C1-3алкіленарил та SO2C1-6-алкіл, або два замісники 52 R спільно утворюють факультативно заміщений 3-6-членний цикл; 53 R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, галоген, факультативно заміщені C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, OCF3, NO2, CN, NC, 51 51 51 51 51 N(R )2, OR , CO2R , C(O)N(R )2, C(O)R , 54 51 54 51 51 51 N(R )C(O)R , N(R )C(O)OR , N(R )C(O)OR , 51 51 51 N(R )C(O)C1-3-алкілен-C(O)R , N(R )C(O)C1-351 51 51 алкілен-C(O)OR , N(R )C(O)C1-3-алкілен-OR , 51 51 51 N(R )C(O)C1-3 -алкілен-NHC(O)OR , N(R )C(O)C151 CF3, C1-3-алкілен3-алкілен-SO2NR , 52 52 N(R )SO2арил, C1-3-алкілен-N(R )SO2-гетероарил, C1-3-алкілен-OC1-3-алкіленарил, C1-3-алкілен52 52 N(R )C1-3-алкіленарил, C1-3-алкілен-N(R )C1-352 52 алкіленгетероарил, C1-3-алкілен-N(R )C(O)R , C1-3 52 52 -алкілен-N(R )C(O)C1-3-алкілен-OR , C1-3-алкілен52 52 N(R )C(O)арил, C1-3-алкілен-N(R )C(O)C1-352 алкілен-N(R )2, C1-3-алкілен52 51 N(R )C(O)гетероарил, C1-3-алкілен-OR , або від51 51 52 сутній, та SR , де R та R відповідають поданим R14 R15 3 7 де X є -O-, -S-, -CH2-, -N(R )- або відсутній; 4 7 X є -O-, -S-, або -N(R )-; Y' є O або S; або =Y' - два атоми водню, приєднаних до одного атома вуглецю; W' вибраний з групи, яку складають гетероарил, арил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл та C1-6алкіл, заміщений гетероарилом або арилом, де згаданий арил W' факультативно має від одного 8 до чотирьох замісників R , згаданий гетероарил W' факультативно має від одного до чотирьох заміс11 ників R , та згадані гетероциклоалкіл та циклоалкіл W' факультативно заміщені одним або двома C1-6-алкілами; 7 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, C2-6алкеніл, C2-6-алкініл та арил; 8 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають гетероарил, галоген, факультативно заміщені C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, OCF3, 9 9 9 9 NO2, CN, NC, N(R )2, OR , CO2R , C(O)N(R )2, 9 7 9 7 9 7 C(O)R , N(R )COR , N(R )C(O)OR , N(R )C(O)C1-69 7 9 алкілен-C(O)R , N(R )C(O)C1-6-алкілен-C(O)OR , 7 9 7 N(R )C(O)C1-6-алкілен-OR , N(R )C(O)C1-6-алкілен9 7 9 NHC(O)OR , N(R )C(O)C1-6-алкілен-SO2NR , C1-69 9 алкілен-OR та SR ; 9 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, C2-610 алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, SO2R , галоген, C1-6-алкіл, заміщений одним або кількома замісниками з групи, яку складають галоген, гідро10 ксил, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, N(R )2, 10 та SO2R , C1-6-алкіленарил, C1-6алкіленгетероарил, C1-6-алкілен-C38гетероциклоалкіл, C1-6-алкілен-SO2арил, факуль10 тативно заміщені C1-6-алкілен-N(R )2, OCF3, C1-610 + алкілен-N(R )3 , C3-8гетероциклоалкіл, та CH(C1-610 9 алкілен-N(R )2)2, або два замісники R спільно утворюють факультативно заміщений 3-8-членний аліфатичний цикл; 10 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, C1-6-алкіленарил та SO2C1-610 алкіл, або два замісники R спільно утворюють факультативно заміщений 3-8-членний цикл; 17 95310 11 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають C1-6-алкіл, C2-6-алкініл, арил, 9 гетероарил, гетероциклоалкіл, N(R )2, 7 9 7 9 9 N(R )C(O)R , N(R )CO2R , OR , галоген, N3, CN, C19 9 C1-6-алкілен-N(R )2, C(O)R , 6-алкіленарил, 9 9 C(O)OR , C(O)N(R )2 та 12 R вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, циклоалкіл, гетероциклоа10 лкіл, арил, гетероарил, SO2R , C1-6-алкіл, заміщений одним або кількома замісниками з групи, яку складають галоген, гідроксил, арил, гетероарил, 10 10 гетероциклоалкіл, N(R )2, та SO2R , C1-6алкіленарил, C1-6-алкіленгетероарил, C1-6-алкіленC3-8гетероциклоалкіл, C1-6-алкілен-SO2арил, факу10 льтативно заміщені C1-6-алкілен-N(R )2, OCF3, C110 + 6-алкілен-N(R )3 , C3-8гетероциклоалкіл та CH(C1-610 алкілен-N(R )2)2; 13 14 R та R незалежно один від одного вибрані з 9 групи, яку складають водень, OR , C1-6-алкіл, гало9 9 ген, N(R )2, C(O)N(R )2, C1-3-алкіленарил, CN, NO2, 17 17 17 C(O)OR , C(O)R та SR ; 15 16 14 15 R є -CC-R або -CF3, або R та R спільно з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членну карбоциклічну аліфатичну або ароматичну систему, яка факультативно містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних з 10 групи, яку складають O, NR та S; 16 R вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, арил, C1-6-алкіленарил, гетероарил та C1-6-алкіленгетероарил; 17 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, C2-6алкеніл, арил, C1-3-алкіленарил, C3-8циклоалкіл, та C1-3-алкілен-C3-8циклоалкіл; або їх фармацевтично прийнятні солі, або проліки, або сольвати. ii) Сполуки, які відповідають формулі (V) O W' NH NH R12 R13 (V) O R14 R15 де W' вибраний з групи, яку складають гетероарил, арил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл, та C1-6алкіл, заміщений гетероарилом або арилом, де згаданий арил W' факультативно має від одного 8 до чотирьох замісників R , згаданий гетероарил W' факультативно має від одного до чотирьох заміс11 ників R , та згадані гетероциклоалкіл та циклоалкіл W' факультативно заміщені одним або двома C1-6-алкілами; 7 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, C2-6алкеніл, C2-6-алкініл та арил; 8 кожний R незалежно від інших вибраний з 18 групи, яку складають гетероарил, галоген, факультативно заміщені C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, OCF3, 9 9 9 9 NO2, CN, NC, N(R )2, OR , CO2R , C(O)N(R )2, 9 7 9 7 9 7 C(O)R , N(R )COR , N(R )C(O)OR , N(R )C(O)C1-69 7 9 алкілен-C(O)R , N(R )C(O)C1-6-алкілен-C(O)OR , 7 9 7 N(R )C(O)C1-6-алкілен-OR , N(R )C(O)C1-6-алкілен9 7 9 NHC(O)OR , N(R )C(O)C1-6-алкілен-SO2NR , C1-69 9 алкілен-OR , та SR ; 9 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, C2-610 алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, SO2R , галоген, C1-6-алкіл, заміщений одним або кількома замісниками з групи, яку складають галоген, гідро10 ксил, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, N(R )2, 10 та SO2R , C1-6-алкіленарил, C1-6алкіленгетероарил, C1-6-алкілен-C3-8гетероциклоалкіл, C1-6-алкілен-SO2арил, факультативно замі10 щені C1-6-алкілен-N(R )2, OCF3, C1-6-алкілен10 + N(R )3 , C3-8гетероциклоалкіл, та CH(C1-6-алкілен10 9 N(R )2)2, або два замісники R спільно утворюють факультативно заміщений 3-8-членний аліфатичний цикл; 10 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, C1-6-алкіленарил та SO2C1-610 алкіл, або два замісники R сумісно утворюють факультативно заміщений 3-8-членний цикл; 11 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають C1-6-алкіл, C2-6-алкініл, арил, 9 гетероарил, гетероциклоалкіл, N(R )2, 7 9 7 9 9 N(R )C(O)R , N(R )CO2R , OR , галоген, N3, CN, C19 9 C1-6-алкілен-N(R )2, C(O)R , 6-алкіленарил, 9 9 C(O)OR , C(O)N(R )2, та 12 R вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, циклоалкіл, гетероциклоа10 лкіл, арил, гетероарил, SO2R , C1-6-алкіл, заміщений одним або кількома замісниками з групи, яку складають галоген, гідроксил, арил, гетероарил, 10 10 гетероциклоалкіл, N(R )2, та SO2R , C1-6алкіленарил, C1-6-алкіленгетероарил, C1-6-алкіленC3-8гетероциклоалкіл, C1-6-алкілен-SO2арил, факу10 льтативно заміщені C1-6-алкілен-N(R )2, OCF3, C110 + -алкілен-N(R )3 , C3-8гетероциклоалкіл, та CH(C16 10 6-алкілен-N(R )2)2; 13 14 R та R незалежно один від одного вибрані з 9 групи, яку складають водень, OR , C1-6-алкіл, гало9 9 ген, N(R )2, C(O)N(R )2, C1-3-алкіленарил, CN, NO2, 17 17 17 C(O)OR , C(O)R та SR ; 15 16 14 R є -CC-R або -CF3, або замісники R та 15 R спільно з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членну карбоциклічну аліфатичну або ароматичну систему, яка факультативно містить від одного до трьох гетероатомів, 10 вибраних з групи, яку складають O, NR , та S; 16 R вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, арил, C1-6-алкіленарил, гетероарил та C1-6-алкіленгетероарил; 17 кожний R незалежно від інших вибраний з 19 групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, C2-6алкеніл, арил, C1-3-алкіленарил, C3-8циклоалкіл та C1-3-алкілен-C3-8циклоалкіл; або їх фармацевтично прийнятні солі, або проліки, або сольвати. Конкретними сполуками, структура яких відповідає формулі (IV) або формулі (V), є ті, де W' вибраний з групи, яку складають піридазиніл, піримідиніл, піразиніл та триазиніл, факультативно заміщений замісниками в кількості від одного до чотирьох, вибраними з групи, яку складають C1-6 95310 20 9 9 9 алкіл, арил, гетероарил, N(R )2, C(O)N(R )2, CO2R , 9 OR та галоген. Додатковими конкретними сполуками, структура яких відповідає формулі (IV) або формулі (V), 12 є такі, де R вибраний з групи, яку складають факультативно заміщені C1-6-алкіл, C1-6-алкілен10 N(R )2, C1-6-алкіленгетероарил, C1-6алкіленгетероциклоалкіл та C3-8гетероцикло-алкіл. 12 В інших конкретних варіантах здійснення R вибраний з групи, яку складають C1-6-алкіл, (CH2)16N(CH3)2, (CH2)1-6NH(CH3), 21 95310 В інших конкретних варіантах здійснення W' 22 вибраний з групи, яку складають піразино-2-іл, заміщений R N в положенні 5, тобто R11 та факультативно заміщені замісниками в кількості від одного до чотирьох, вибраними з групи, яку складають C1-6-алкіл, C2-6-алкініл, арил, гетероа9 9 9 рил, CN, CO2R , N(R )2, OR та галоген. В більш конкретному варіанті здійснення W' є N N N або . В конкретному варіанті здійснення W' є пірази3 4 ніл, а кожний з X та X є N(H). В іншому конкретному варіанті здійснення W' є N III. Діарилсечовини, описані в WO 06/014359 I) Сполуки, які відповідають формулі(VI) R23 W" 11 X5 X6 Y" R25 (VI) R26 R27 5 18 де X є -O-, -S-, -CH2-, -N(R )- або відсутній; 6 18 X є -O-, -S- або -N(R )-; Y" є O або S; або =Y" - два атоми водню, приєднаних до одного атома вуглецю; W" вибраний з групи, яку складають гетероарил, арил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл та C1-6алкіл, заміщений гетероарилом або ариллом, де згаданий арил W" факультативно заміщений та 19 має від одного до чотирьох замісників R , згаданий гетероарил W" факультативно має від одного 22 до чотирьох замісників R , та згадані гетероцик N . 11 В конкретних варіантах здійснення R є CH3 або відсутній. Інші конкретні варіанти здійснення 13 14 15 включають в себе ті, де R є H; R є H; R вибраний з групи, яку складають -CCH та CF3; або 14 15 R та R спільно з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють групи O O . , , або В ще одному конкретному варіанті здійснення 12 R вибраний з групи, яку складають -(CH2)2N(CH3)2, лоалкіл та циклоалкіл W" факультативно заміщені одним або двома C1-6-алкілами; 18 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, C2-6алкеніл, C2-6-алкініл та арил; 19 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають галоген, факультативно заміщені C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, OCF3, NO2, CN, NC, 20 20 20 20 20 N(R )2, OR , CO2R , C(O)N(R )2, C(O)R , 18 20 18 20 18 N(R )COR , N(R )C(O)OR , N(R )C(O)C1-620 18 20 алкілен-C(O)R , N(R )C(O)C1-6-алкілен-C(O)OR , 18 20 18 N(R )C(O)C1-6-алкілен-OR , N(R )C(O)C1-620 18 алкілен-NHC(O)OR , N(R )C(O)C1-6-алкілен20 20 20 SO2NR , C1-6-алкілен-OR та SR ; 20 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, галоген, C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, 21 SO2R , C1-6-алкіл заміщений одним або кількома замісниками з групи, яку складають галоген, гідро 23 95310 21 ксил, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, N(R )2, 21 та SO2R , C1-6-алкіленарил, C1-6алкіленгетероарил, C1-6-алкілен-C38гетероциклоалкіл, C1-6-алкілен-SO2арил, факуль21 тативно заміщені C1-6-алкілен-N(R )2, OCF3, C1-621 + алкілен-N(R )3 , C3-8гетероциклоалкіл та CH(C1-621 20 алкілен-N(R )2)2, або два замісники R спільно утворюють факультативно заміщений 3-8-членний аліфатичний цикл; 21 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, C1-6-алкіленарил, та SO2C1-621 алкіл, або два замісники R спільно утворюють факультативно заміщений 3- 8-членний цикл; 22 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають C1-6-алкіл, C2-6-алкініл, арил, 20 20 гетероциклоалкіл, N(R )2, OR , галоген, N3, CN, 20 20 C1-6-алкіленарил, C1-6-алкілен-N(R )2, C(O)R , 20 20 18 20 C(O)OR , C(O)N(R )2, N(R )C(O)R , 18 20 N(R )C(O)OR , та 23 24 R є -CC-R або гетероарилом; 24 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, арил, C1-6алкіленарил, гетероарил, C1-6-алкіленгетероарил та алкоксигрупа; 25 26 27 R , R та R незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають галоген, факультативно заміщені C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, C2-6-алкініл, 20 20 20 OCF3, CF3, NO2, CN, NC, N(R )2, OR , CO2R , 20 20 18 20 C(O)N(R )2, C(O)R , N(R )COR , 18 20 20 20 18 N(R )C(O)OR , N(R )C(O)OR , N(R )C(O)C1-320 18 20 алкілен-C(O)R , N(R )C(O)C1-3-алкілен-C(O)OR , 18 20 18 N(R )C(O)C1-3-алкілен-OR , N(R )C(O)C1-320 18 алкілен-NHC(O)OR , N(R )C(O)C1-3-алкілен20 20 20 SO2NR , C1-3-алкілен-OR та SR ; або їх фармацевтично прийнятні солі, або проліки, або сольвати. ii) Сполуки, які відповідають формулі (VII) R23 W" NH NH O R25 (VIl) R26 R27 де W" вибраний з групи, яку складають гетероарил, арил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл, та C16-алкіл заміщений гетероарилом або арилом, де згаданий арил W" факультативно має від одного 19 до чотирьох замісників R , згаданий гетероарил W" факультативно має від одного до чотирьох 22 замісників R , та згадані гетероциклоалкіл та циклоалкіл W" факультативно заміщені одним або двома C1-6-алкілами; 18 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, C2-6алкеніл, C2-6-алкініл та арил; 24 19 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають галоген, факультативно заміщені C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, OCF3, NO2, CN, NC, 20 20 20 20 20 N(R )2, OR , CO2R , C(O)N(R )2, C(O)R , 18 20 18 20 18 N(R )COR , N(R )C(O)OR , N(R )C(O)C1-620 18 20 алкілен-C(O)R , N(R )C(O)C1-6-алкілен-C(O)OR , 18 20 18 N(R )C(O)C1-6-алкілен-OR , N(R )C(O)C1-620 18 алкілен-NHC(O)OR , N(R )C(O)C1-6-алкілен20 20 20 SO2NR , C1-6-алкілен-OR та SR ; 20 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, галоген, C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, 21 SO2R , C1-6-алкіл, заміщений одним або кількома замісниками з групи, яку складають галоген, гідро21 ксил, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, N(R )2, 21 та SO2R , C1-6-алкіленарил, C1-6алкіленгетероарил, C1-6-алкілен-C38гетероциклоалкіл, C1-6-алкілен-SO2арил, факуль21 тативно заміщені C1-6-алкілен-N(R )2, OCF3, C1-621 + алкілен-N(R )3 , C3-8гетероциклоалкіл, та CH(C1-621 20 алкілен-N(R )2)2, або два замісники R спільно утворюють факультативно заміщений 3-8-членний аліфатичний цикл; 21 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, C1-6-алкіленарил та SO2C1-621 алкіл, або два замісники R спільно утворюють факультативно заміщений 3-8-членний цикл; 22 R вибраний з групи, яку складають C1-6-алкіл, 20 20 C2-6-алкініл, арил, гетероциклоалкіл, N(R )2, OR , галоген, N3, CN, C1-6-алкіленарил, C1-6-алкілен20 20 20 20 N(R )2, C(O)R , C(O)OR , C(O)N(R )2, 18 20 18 20 N(R )C(O)R , N(R )C(O)OR , та 23 24 R є -CC-R або гетероарилом; 24 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, арил, C1-6алкіленарил, гетероарил, C1-6-алкіленгетероарил, та алкоксигрупа; 25 26 27 R , R , та R незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають галоген, факультативно заміщені C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, C2-6-алкініл, 20 20 20 OCF3, CF3, NO2, CN, NC, N(R )2, OR , CO2R , 20 20 18 20 C(O)N(R )2, C(O)R , N(R )COR , 18 20 20 20 18 N(R )C(O)OR , N(R )C(O)OR , N(R )C(O)C1-320 18 20 алкілен-C(O)R , N(R )C(O)C1-3-алкілен-C(O)OR , 18 20 18 N(R )C(O)C1-3-алкілен-OR , N(R )C(O)C1-320 18 алкілен-NHC(O)OR , N(R )C(O)C1-3-алкілен20 20 20 SO2NR , C1-3-алкілен-OR та SR ; або їх фармацевтично прийнятні солі, або проліки, або сольвати. Конкретними сполуками за винаходом є такі, 5 6 де X та X є -N(H)-; Y" є O або S; та W" є факультативно заміщений гетероарил. За одним із варіантів здійснення W" є гетероарил, який містить щонайменше два гетероатоми, вибрані з групи, яку складають N, O та S, згаданий гетероарильний цикл факультативно має від одного до чотирьох замісників, вибраних з групи, яку 25 95310 26 складають факультативно заміщені C1-6-алкіл, 20 20 20 20 арил, N(R )2, OR , C(O)N(R )2, CO2R , CN та 20 галоген, де R відповідає поданому вище визначенню. Інші конкретні сполуки, структура яких відповідає формулі (VI), є такими, де W" вибраний з групи, яку складають піридазиніл, піримідиніл, пірази ніл, та триазиніл, які факультативно мають від одного до чотирьох замісників, вибраних з групи, 20 яку складають C1-6-алкіл, арил, N(R )2, 20 20 20 C(O)N(R )2, CO2R , OR та галоген. В деяких варіантах здійснення W" вибраний з групи, яку складають які факультативно мають від одного до чотирьох замісників, вибраних із групи, яку складають C1-6-алкіл, C2-6-алкініл, арил, гетероарил, CN, 20 20 20 CO2R , N(R )2, OR , та галоген. В більш конкретних варіантах здійснення W" є В найбільш конкретних варіантах здійснення 5 6 W" є піразинілом та кожний X та X є N(H). 23 В ще одному варіанті здійснення R є гетероарилом, вибраним з групи, яку складають N N N або N . та факультативно заміщений C1-3-алкілен21 N(R )2. IV. діарилсечовини, описані в WO 06/021002 i) Сполуки, які відповідають формулі(VIII) R33 W''' X7 X8 Y''' R35 (VIII) R36 R37 28 де X є, -O-, -S-, -CH2-, -N(R )- або відсутній; 8 28 X є -O-, -S-, або -N(R )-; Y"' є O або S; або =Y"' - два атоми водню, приєднані до одного атома вуглецю; W"' вибраний з групи, яку складають гетероа7 рил, арил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл, та C1-6алкіл, заміщений гетероарилом або арилом, де (а) згадані арил або гетероарил W"' є заміщеними щонайменше одним CF3 та гетероарилом, (b) згаданий арил групи W"' факультативно має від одно29 го до трьох замісників R , та (c) згаданий гетероарил групи W"' факультативно має від одного до 32 трьох замісників R ; 28 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, C2-6алкеніл, C2-6-алкініл та арил; 29 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають гетероарил, галоген, факультативно заміщені C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, OCF3, 30 30 30 30 NO2, CN, NC, N(R )2, OR , CO2R , C(O)N(R )2, 30 28 30 28 30 C(O)R , N(R )COR , N(R )C(O)OR , 27 28 95310 30 28 N(R )C(O)C1-6-алкілен-C(O)R , N(R )C(O)C1-630 28 30 алкілен-C(O)OR , N(R )C(O)C1-6-алкілен-OR , 28 30 28 N(R )C(O)C1-6-алкілен-NHC(O)OR , N(R )C(O)C130 30 30 та SR ; 6-алкілен-SO2NR , C1-6-алкілен-OR 30 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, галоген, C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, 31 31 CO2R , SO2R , C1-6-алкіл, заміщений одним або кількома замісниками з групи, яку складають галоген, гідроксил, арил, гетероарил, гетероциклоал31 31 кіл, N(R )2, та SO2R ; C1-6-алкіленарил, C1-6алкіленгетероарил, C1-6-алкілен-C38гетероциклоалкіл, C1-6-алкілен-SO2арил, факуль31 тативно заміщені C1-6-алкілен-N(R )2, OCF3, C1-631 + алкілен-N(R )3 , C3-8гетероциклоалкіл, та CH(C1-631 30 алкілен-N(R )2)2, або два замісники R спільно утворюють факультативно заміщений 3-6-членний аліфатичний цикл; 31 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, C1-6-алкіленарил та SO2C1-631 алкіл, або два замісника R спільно утворюють факультативно заміщений 3-6-членний цикл; 32 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають C1-6-алкіл, арил, гетероарил, 30 30 гетероциклоалкіл, N(R )2, OR , галоген, N3, CN, 30 30 C1-6-алкіленарил, C1-6-алкілен-N(R )2, C(O)R , 30 30 28 30 C(O)OR , C(O)N(R )2, N(R )C(O)R , 28 30 N(R )C(O)OR , CF3, та 33 38 R вибраний з групи, яку складають OR , 34 CC-R , та гетероарил; 34 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, арил, C1-6алкіленарил, гетероарил, C1-6-алкіленгетероарил, та алкоксигрупа; 35 36 37 R , R та R , незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, галоген, факультативно заміщені C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, C2-630 30 алкініл, OCF3, CF3, NO2, CN, NC, N(R )2, OR , 30 30 30 28 30 CO2R , C(O)N(R )2, C(O)R , N(R )COR , 28 30 28 30 28 N(R )C(O)OR , N(R )C(O)OR , N(R )C(O)C1-630 28 30 алкілен-C(O)R , N(R )C(O)C1-6-алкілен-C(O)OR , 28 30 28 N(R )C(O)C1-3-алкілен-OR , N(R )C(O)C1-630 28 алкілен-NHC(O)OR , N(R )C(O)C1-6-алкілен30 30 30 SO2NR , C1-6-алкілен-OR , та SR ; 38 R вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, циклоалкіл, гетероциклоа31 лкіл, арил, гетероарил, SO2R , C1-6-алкіл, заміщений одним або кількома замісниками з групи, яку складають галоген, гідроксил, арил, гетероарил, 31 31 N(R )2, та SO2R , C1-6-алкіленарил, C1-6алкіленгетероарил, C1-6-алкілен-C38гетероциклоалкіл, C1-6-алкілен-SO2арил, факуль31 тативно заміщені C1-6-алкілен-N(R )2, OCF3, C1-631 + алкілен-N(R )3 , C3-8гетероцикло-алкіл, та CH(C1-631 алкілен-N(R )2)2; та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки 28 або сольвати. ii) Сполуки, які відповідають формулі (IX) R33 W''' NH NH O R35 (IX) R36 R37 де W"' вибраний з групи, яку складають гетероарил, арил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл, та C16-алкіл, заміщений гетероарилом або арилом, де (a) згадані арил або гетероарил групи W"' заміщені щонайменше одним CF3 та гетероарилом, (b) згаданий арил групи W"' факультативно має від одно29 го до трьох замісників R , та (c) згаданий гетероарил групи W"' факультативно має від одного до 32 трьох замісників R ; 28 кожний R незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, C2-6алкеніл, C2-6-алкініл, та арил; 29 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають гетероарил, галоген, факультативно заміщені C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, OCF3, 30 30 30 30 NO2, CN, NC, N(R )2, OR , CO2R , C(O)N(R )2, 30 28 30 28 30 C(O)R , N(R )COR , N(R )C(O)OR , 28 30 28 N(R )C(O)C1-6-алкілен-C(O)R , N(R )C(O)C1-630 28 30 алкілен-C(O)OR , N(R )C(O)C1-6-алкілен-OR , 28 30 28 N(R )C(O)C1-6-алкілен-NHC(O)OR , N(R )C(O)C130 30 30 6-алкілен-SO2NR , C1-6-алкілен-OR , та SR ; 30 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, галоген, C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, 31 31 CO2R , SO2R , C1-6-алкіл, заміщений одним або кількома замісниками з групи, яку складають галоген, гідроксил, арил, гетероарил, гетероциклоал31 31 кіл, N(R )2, та SO2R ; C1-6-алкіленарил, C1-6алкіленгетероарил, C1-6-алкілен-C38гетероциклоалкіл, C1-6-алкілен-SO2арил, факуль31 тативно заміщені C1-6-алкілен-N(R )2, OCF3, C1-631 + алкілен-N(R )3 , C3-8гетероциклоалкіл, та CH(C1-631 30 алкілен-N(R )2)2, або два замісники R спільно утворюють факультативно заміщений 3-6-членний аліфатичний цикл; 31 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, C1-6-алкіленарил та SO2C1-631 алкіл, або два замісники R спільно утворюють факультативно заміщений 3-6-членний цикл; 32 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають C1-6-алкіл, арил, гетероарил, 30 30 гетероциклоалкіл, N(R )2, OR , галоген, N3, CN, 30 30 C1-6-алкіленарил, C1-6-алкілен-N(R )2, C(O)R , 30 30 28 30 C(O)OR , C(O)N(R )2, N(R )C(O)R , 28 30 N(R )C(O)OR , CF3, та 33 38 R вибраний з групи, яку складають OR , 34 CC-R , та гетероарил; 34 кожний R незалежно від інших вибраний з 29 95310 30 31 групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, арил, C1-6алкіленарил, гетероарил, C1-6-алкіленгетероарил та алкоксигрупа; 35 36 37 R , R , та R незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, галоген, факультативно заміщені C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, C2-630 30 алкініл, OCF3, CF3, NO2, CN, NC, N(R )2, OR , 30 30 30 28 30 CO2R , C(O)N(R )2, C(O)R , N(R )COR , 28 30 28 30 28 N(R )C(O)OR , N(R )C(O)OR , N(R )C(O)C1-630 28 30 алкілен-C(O)R , N(R )C(O)C1-6-алкілен-C(O)OR , 28 30 28 N(R )C(O)C1-3-алкілен-OR , N(R )C(O)C1-630 28 алкілен-NHC(O)OR , N(R )C(O)C1-6-алкілен30 30 30 SO2NR , C1-6-алкілен-OR , та SR ; 38 R вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, циклоалкіл, гетероциклоа31 лкіл, арил, гетероарил, SO2R , C1-6-алкіл, заміщений одним або кількома замісниками з групи, яку складають галоген, гідроксил, арил, гетероарил, 31 31 N(R )2, та SO2R , C1-6-алкіленарил, C1-6алкіленгетероарил, C1-6-алкілен-C38гетероциклоалкіл, C1-6-алкілен-SO2арил, факуль31 тативно заміщені C1-6-алкілен-N(R )2, OCF3, C1-631 + алкілен-N(R )3 , C3-8гетероциклоалкіл, та CH(C1-6-алкілен N(R )2)2; або їх фармацевтично прийнятні солі, проліки або сольвати. Конкретними сполуками за винаходом є такі, 7 8 де X та X є -N(H)-; Y"' є O або S; та W"' є гетероарилом. В одному із варіантів здійснення W"' є гетероарилом, який містить щонайменше два гетероатоми, вибрані з групи, яку складають N, O, та S, згаданий гетероарильний цикл факультативно заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яку складають факультативно замі30 30 щені C1-6-алкіл, арил, гетероарил, N(R )2, OR , 30 30 30 C(O)N(R )2, CO2R , CN, та галоген, де R відповідає поданому вище визначенню. Інші конкретні сполуки, структура яких відповідає формулі (VIII) або формулі (IX), є такі, де W"' вибраний з групи, яку складають піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, та триазиніл, факультативно заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яку складають C1-6-алкіл, арил, гете30 30 30 30 роарил, N(R )2, C(O)N(R )2, CO2R , OR та галоген. В деяких конкретних варіантах здійснення W"' вибраний з групи, яку складають які факультативно мають від одного до чотирьох замісників, вибраних з групи, яку складають C1-6-алкіл, C2-6-алкініл, арил, гетероарил, CN, 30 30 30 CO2R , N(R )2, OR та галоген. В більш конкретних варіантах здійснення W"' є W є піразиніл та кожний з X та X є N(H). В ще одному конкретному варіанті здійснення згаданий гетероарил, який є замісником при W"', 33 та згаданий гетероарил R незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають N N N N або . В найбільш конкретних варіантах здійснення 7 8 31 95310 V. Діарилсечовини, описані PCT/US06/011584 Сполуки, які відповідають формулі (X) O N R39 в O-CH 2-R41 R43 NH-C-NH (X) R42 N R40 39 де R - галоген, C1-3-алкіл, CN та CF3; 40 R - водень, C1-3-алкіл, CN, OC1-3-алкіл, гало45 45 ген або N(R )2, де кожний R , незалежно від іншого, є воднем або C1-3-алкілом; 41 R - 6- або 7-членна насичена гетероциклічна 44 система, яка містить у циклі одну групу N-R та 44 або другу групу N-R , або атом кисню, або атом 44 сірки, де кожний R , незалежно від іншого, є во41 день, C1-3-алкіл, CH2CN, або CH2CH2CN, та де R факультативно заміщений оксогрупою (=O); 42 R є водень, C1-3-алкіл, OC1-3-алкіл, SC1-345 45 алкіл, N(R )2, NR C(=O)C1-3-алкіл або 5- або 6членна насичена гетероциклічна система, яка міс44 тить у циклі одну групу N-R , та факультативно система має від одного до трьох C1-3-алкільних замісників; 40 42 або R та R спільно утворюють з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, 5-7-членну насичену карбоциклічну систему; 43 та R - водень або галоген, за умови, що що40 42 найменше один з R та R не є воднем, та що 43 40 42 коли R є галоген, то R або R є водень, або їх фармацевтично прийнятні солі, проліки або сольвати. За одним із конкретних варіантів здійснення сполуки мають структуру, яка відповідає формулі (XI): O N R39 O-CH 2-R 41 NH-C-NH (XI) R42 N R40 39 де R є галоген, C1-3-алкіл, CN або CF3; 40 R є водень, C1-3-алкіл, CN, OC1-3-алкіл, гало45 45 ген або N(R )2, де кожний R , незалежно від іншого, є водень або C1-3-алкіл; 41 R є 6- або 7-членна насичена гетероциклічна 32 44 система, яка містить у циклі одну групу N-R 44 та/або другу групу N-R , або атом кисню, або атом 44 сірки, де кожний R , незалежно від іншого, є во41 день, C1-3-алкіл, або CH2CN, та де R факультативно заміщений оксогрупою (=O); 42 R є водень, C1-3-алкіл, OC1-3-алкіл або галоген; 40 42 або R та R спільно з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 5-7-членну насичену карбоциклічну систему, 40 42 за умови, що щонайменше один з R та R не є воднем, або їх фармацевтично прийнятні солі, проліки або сольвати. В конкретному варіанті здійснення сполук, які 39 відповідають формулі (X) та формулі (XI), R є хлор, метил, CN або CF3. В іншому конкретному 40 варіанті здійснення R - водень, метил, етил, хлор, бром, диметиламіно-, ціано- або метоксигру2 па. В ще більш конкретних варіантах здійснень R не є воднем. В інших конкретних варіантах здійснення сполук, які відповідають формулі (X) та формулі (XI), 42 R - метил, хлор, фтор, метокси-, ізопропокси-, диметиламіногрупа, -SCH3, -NHC(=O)CH(CH3)2, NHC(=O)-CH3, піролідиніл або 3,3диметилпіролідиніл. В більш конкретних варіантах 42 здійснення R є метил, хлор або метоксигрупа. В ще одному іншому конкретному варіанті здійснен40 42 ня R та R спільно з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють п’ятичленну або шестичленну насичену карбоциклічну систему. В ще одному іншому конкретному варіанті здійснення сполук, які відповідають формулі (X) та 43 42 формулі (XI), коли R є галогеном, то R є вод43 нем. В конкретному варіанті здійснення R є фто43 ром. В більш конкретному варіанті здійснення R є воднем. У варіанті здійснення сполук, які відповідають 39 формулі (X) та формулі (XI), коли R є ціано, то 40 42 R є воднем, та R відповідно до варіанта, якому віддається перевага, є хлором або метилом. В 43 42 іншому варіанті здійснення R є фтором, R є 40 воднем, та R є метилом, хлором або бромом. 41 Приклади конкретних замісників R у сполуках, які відповідають формулі (X) та формулі (XI), включають такі групи (але без обмеження ними): 33 До конкретних сполук, які відповідають формулі (X), належать: 95310 34 35 95310 36 37 95310 38 39 95310 40 41 95310 42 43 95310 44 45 VI. Діарилсечовини, описані в попередній заявці № 60/818,008 на патент США, поданій 30 червня 2006 р. Сполуки, які відповідають формулі (XII) O H H 48 N N N R46 R N (XII) O M H L Z' R47 де L та M, незалежно один від одного, є N або 49 C-R , за умови, що щонайменше один із L та M є 49 C-R ; Z' є N або CH; 46 R вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, факультативно заміщений одним або кількома замісниками з групи, яку складають галоген, гідроксил, CN, арил, гетероарил, гетероцикло50 51 51 51 алкіл, N(R )2, SR , SOR , та SO2R , C2-6-алкеніл, C3-8циклоалкіл, арил, гетероарил, C1-3-алкілен50 N(R )2, C3-8-гетероциклоалкіл та CH(C1-3-алкілен50 N(R )2)2; 47 48 R та R незалежно один від одного вибрані з 50 групи, яку складають водень, галоген, OR , C1-650 50 алкіл, C2-6-алкеніл, C2-6-алкініл, N(R )2, C(O)(R ), 51 51 арилC1-3-алкіл, CF3, CN, NO2, CO2R , COR , OC1OC1-3-алкілен3-алкілен-C3-8-гетероциклоалкіл, 50 51 51 51 N(R )2, SR , SOR та SO2R ; 49 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, галоген, C1-6-алкіл, 95310 46 C2-6-алкеніл, C2-6-алкініл, OCF3, CF3, NO2, CN, NC, 50 50 50 50 50 50 N(R )2, OR , C(O)N(R )2, C(O)R , N(R )COR , 50 50 50 N(R )C(O)OR , SO2C1-6-алкіл, N(R )C(O)C1-350 50 50 алкілен-(O)R , N(R )C(O)C1-3-алкілен-C(O)R , 50 50 N(R )C(O)C1-3-алкілен-NHC(O)OR , N(R)C(O)C1-350 50 алкілен-SO2NR , C1-3-алкілен-N(R )2, OC1-350 50 51 алкілен-N(R )2, C1-3-алкілен-OR та SR ; 50 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, C2-6алкеніл, C2-6-алкініл, C3-8циклоалкіл, арил, гетеро51 51 51 арил, SR , SOR , та SO2R та C1-3-алкіленарил, 50 або два замісники R спільно утворюють факультативно заміщений 3-6-членний цикл; та 51 кожний R незалежно від іншого, вибраний з групи, яку складають водень, C1-6-алкіл, C2-6алкеніл, арил, арил-C1-3-алкіл, C3-8циклоалкіл та C1-3-алкілен-C3-8циклоалкіл, або їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, або сольвати. 47 В конкретному варіанті здійснення один із R 48 та R є воднем, а другий не є воднем. Конкретними сполуками за виноходом є такі, 49 49 де Z' є N; L та M є C-R ; R є водень, галоген або 47 C1-6-алкіл; R є водень, C1-6-алкіл, або C1-3b алкілен-N(R )2; та, в більш конкретних варіантах 47 48 здійснення, один із R та R є водень, а інший є 50 C1-6-алкіл, OC1-3-алкілен-N(R )2, або CN. До конкретних сполук, які входять до цієї категорії, належать: 1-(5-метил-2-оксо-1,2-дигідро-піридин-3-іл)-3 47 95310 (5-метил-піразин-2-іл)-сечовина; 1-(5-ціано-піразин-2-іл)-3-(5-метил-2-оксо-1,2дигідро-піридин-3-іл)-сечовина; 1-[6-(2-диметиламіно-етокси)-піразин-2-іл]-3(5-метил-2-оксо-1,2-дигідро-піридин-3-іл)сечовина; 1-(1,5-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-піридин-3іл)-3-(5-метил-піразин-2-іл)-сечовина; 1-(5-ціано-піразин-2-іл)-3-(1,5-диметил-2-оксо1,2-дигідро-піридин-3-іл)-сечовина; 1,[6-(2-диметиламіно-етокси)-піразин-2-іл]-3(1,5-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-піридин-3-іл)сечовина; 1-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигідро-піридин-3-іл)-3-(5метил-піразин-2-іл)-сечовина; 1-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигідро-піридин-3-іл)-3-(5ціано-піразин-2-іл)-сечовина; 1-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигідро-піридин-3-іл)-3-[6(2-диметиламіно-етокси)-піразин-2-іл]-сечовина; 1-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-піридин3-іл)-3-(5-метил-піразин-2-іл)-сечовина; 1-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-піридин3-іл)-3-(5-ціано-піразин-2-іл)-сечовина; 1-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-піридин3-іл)-3-[6-(2-диметиламіно-етокси)-піразин-2-іл]сечовина; 1-[1-(2-аміно-етил)-5-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл]-3-(5-метил-піразин-2-іл)-сечовина; 1-[1-(2-аміно-етил)-5-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл]-3-(5-ціано-піразин-2-іл)-сечовина; 1-[1-(3-аміно-пропіл)-5-метил-2-оксо-1,2дигідро-піридин-3-іл]-3-(5-метил-піразин-2-іл)сечовина; 1-[1-(3-аміно-пропіл)-5-метил-2-оксо-1,2дигідро-піридин-3-іл]-3-(5-ціано-піразин-2-іл)сечовина; та їх суміши, або їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, гидрати, або сольвати. Стосовно до нижчезазначених сполук, охарактеризованих у підрозділах VII-XI (формули XIIIXVIII), групи та фрагменти X, Y, Z, R тощо описані з використанням термінології, подібної до використаної для сполук, описаних вище. Проте нижче групи X, Y, Z, R та подібні елементи є специфічними для кожного класу сполук, виділеного заголовками з римськими цифровими позначеннями, та не повинні розглядатися як такі, що відповідають аналогічним елементам описаних вище сполук, позначеним X, Y, Z, R тощо. VII. Похідні сечовини, описані в заявці № 2004/0014765 на патент США Сполуки, які відповідають формулі (XIII) R2 N X X1 X2 R3 N G (XIII) A Z X3 1 X є CR ; Xl-X3 є CH; Z є O; цикл A факультативно заміщений при будьякому придатному для заміщення атомі вуглецю 4 1 6 замісником R ; R є V-T-R ; T - алкіліденовий ланцюг C2-4; 2 3 4 V є -O-; кожний R та R є воднем; кожний R незалежно від інших вибраний із групи, яку скла 48 5 дають галоген, -OR, -SR, -CN, -NO2, -N(R )2, 5 5 5 5 N(R )C(O)R, -N(R )CO2R, -N(R )C(O)N(R )2, 5 5 C(O)N(R )2, -OC(O)N(R )2, -CO2R, -SO2R, -S(O)R, 5 5 SO2N(R )2, -N(R )SO2R або факультативно заміщена група, обрана з сукупності, яку складають аліфатична система C1-8, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероциклоалкіл, гетероарил та гетероарал4 кіл, або два орто-замісники R спільно з ортоатомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють факультативно заміщений п’яти- або шестичленний феніл, піридил або гетероцикліл, конденсований з циклом A; 8 кожний R незалежно від інших є C1-3-алкіл або спільно із атомом азоту, до якого він приєднаний, утворюють 5-7 членний азотвмісний гетероцикл; Кожний з Y1-4 незалежно від інших вибраний з групи, яку складають CH або азот, за умови, що цикл В містить не більше трьох атомів азоту та обидва Y1 та Y2 не є N, причому згаданий цикл B є факультативно заміщеним аліфатичною або гало7 7 7 геналіфатичною групою C1-4, OR , -SR , -C(O)R , 7 7 7 7 CO2R , -SO2R , -CN, -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)(C1-27 7 алкіл), або-N(R )2; кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень або факультативно заміщена аліфатична група C1-3, або 7 N(R )2 є азотвмісна гетероциклічна система; та кожний R є воднем. VIII. Похідні сечовини, описані у WO 03/101444 (i) Сполуки, які відповідають формулі (XIV) (XIV) або їх фармацевтично прийнятні солі , де: кожний з X1-X3 незалежно від інших - CH або N, за умови, що не всі X1-X3 - атоми азоту; X4 - CH або N; Z - O, S або N-CN; Цикл A факу4 льтативно заміщений R при будь-якому атомі вуглецю, придатному для заміщення; 1 x x R є -T-NH2, -V-T-NH2, -T-NHR , -V-T-NHR ; T є лінійний або розгалужений алкіліденовий ланцюг 5 C1-6, факультативно перерваний -O-, -S-, -N(R )-, 5 S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -OC(O)-, -N(R )C(O)-, 5 5 5 C(O)N(R )-, -SO2N(R )- або -N(R )SO2-, де алкіліденовий ланцюг або його частина факультативно є частиною 3-6-членної циклічної системи; V є -O-, 5) -S-, -N(R -, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -OC(O)-, 5 5 5 5 N(R )C(O)-, -C(O)N(R )-, -SO2N(R )- або N(R )SO2-; 2 3 кожний з R та R незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають водень, C1-68 алкіл, факультативно заміщений -N(R )2, -C(=O)R, CO2R або SO2R, або R2 та R3 спільно з атомами, до яких вони приєднані, утворюють факультативно заміщений 5-6-членний цикл; 4 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають галоген, -OR, -SR, -CN, -NO2, 5 5 5 5 -N(R )2, -N(R )C(O)R, -N(R )C02R, -N(R ) 49 5 5 95310 5 5 C(O)N(R )2, -C(O)N(R )2,- C(O)R , -OC(O)N(R )2, 5 5 CO2R, -SO2R, -S(O)R, -SO2N(R )2, -N(R )SO2R та факультативно заміщені групи, вибрані з сукупності, яку складають аліфатичний радикал C1-8, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероциклоалкіл, гетероа4 рил та гетероаралкіл, або два орто-замісники R спільно з атомами вуглецю в орто-положенні, до яких вони приєднані, утворюють факультативно заміщений п’яти- або шестичленний феніл, піридил або гетероцикліл, конденсований з циклом A; 5 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, аліфатичний ради5 кал C1-6, -CO2R, -SO2R та -C(O)R, або два R при одному атомі азоту утворюють спільно з ним 5-8членний гетероарил або гетероцикліл, який має 14 гетероатоми, вибрані серед N, O та S; 8 кожний R незалежно від інших - C1-3-алкіл або, спільно із зв’язаним з ними атомом азоту, утворює 5-7-членний азотвмісний гетероцикл; Цикл D факультативно заміщений аліфатич7 ною або галогеналіфатичною групою C1-4, -OR , 7 7 7 7 7 SR , -C(O)R , -CO2R , -SO2R , -CN, -C(O)N(R )2, 7 7 N(R )C(O)(C1-2-алкіл) або -N(R )2 та факультативно конденсований з факультативно заміщеним фенілом або факультативно заміщеним циклогексилілом; 7 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень та факультативно 7 заміщена аліфатична група C1-3, або -N(R )2 є азотвмісним гетероциклілом; кожний R є незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень та факультативно заміщена група, вибрана з сукупності, яку складають аліфатична група C1-6, арил, аралкіл, гетероарил, або гетероаралкіл-бутил та x R - C1-C8-алкіл. ii) Сполуки, які відповідають формулі (XV): (XV) або їх фармацевтично прийнятні солі, де: X 1 CR ; X1-X3 - CH; Z - O; Цикл A факультативно за4 міщений R при будь-якому атомі вуглецю, придатному для заміщення; 1 6 R - V-T-R ; T - алкіліденовий ланцюг C2-4; V є O-; 2 3 кожний з R та R - атом водню; 4 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають галоген, -OR, -SR, -CN, -NO2, 5 5 5 -N(R )2, -N(R )C(O)R, -N(R )CO2R, 5 5 5 5 N(R )C(O)N(R )2, -C(O)N(R )2, -OC(O)N(R )2, -CO2R, 5 5 -SO2R, -S(O)R, -SO2N(R )2, -N(R )SO2R, або факультативно заміщена група, вибрана з сукупності, яку складають аліфатична група C1-8, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероциклоалкіл, гетероарил та гетероаралкіл, або два орто4 замісники R спільно з атомами вуглецю в ортоположенні утворюють факультативно заміщений п’яти- або шестичленний феніл, піридил або гетероцикліл, конденсований з циклом A; 5 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень, аліфатична група C1 50 5 CO2R, -SO2R та -C(O)R, або два замісники R при одному атомі азоту утворюють спільно з ним 5-8-членний гетероарил або гетероцикліл, який має від 1 гетероатому до 4 гетероатомів, вибраних з групи, яку складають N, O та S; 6 R - NH2; 8 кожний R незалежно від інших - C1-3-алкіл або спільно із зв’язаним з ним атомом азоту утворює 5-7-членний азотвмісний гетероцикл; 6, кожний з Y1-4 незалежно від інших вибраний з групи, яку складають CH та азот, за умови, що цикл В має не більш ніж три атоми азоту та Y1 та Y2 не є обидва N, згаданий цикл B є факультативно заміщеним аліфатичною або галогеналіфатич7 7 7 7 ною групою C1-4, -OR , -SR , -C(O)R , -CO2R , 7 7 7 SO2R , -CN, -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)(C1-2-алкіл) або 7 -N(R )2; 7 кожний R незалежно від інших вибраний з групи, яку складають водень та факультативно 7 заміщена аліфатична група C1-3, або -N(R )2 є азотвмісним гетероциклом; та кожний R - водень. IX. Похідні сечовини, описані в патенті США № 7,056,925 Сполуки, які відповідають формулі (XVI) R2 R3 R1 O N (XVI) X NH NH R4 або їх терапевтично прийнятні солі, де X - -N- або -CH-; 1 R вибраний з групи, яку складають водень, алкоксигрупа, алкіл, аміногрупа, карбоксил, ціаногрупа, галоген, гідроксил та гідроксіалкіл; 2 R вибраний з групи, яку складають алкоксигрупа, алкіл, алкілкарбоніл, аміногрупа, ціаногрупа, галоген та нітрогрупа; 3 R вибраний з групи, яку складають водень, алкоксигрупа, алкіл, аміногрупа, аміноалкіл, амінокарбоніл, арилалкіл, ціаногрупа, нітрогрупа, 5 5 5 CO2R , -COR та -SR ; 4 R вибраний з групи, яку складають 6 7 8 9 (CHR )mOR та -(CH2)nNR R ; 5 R вибраний з групи, яку складають водень, алкеніл, алкіл, арил, арилалкіл, циклоалкіл та (циклоалкіл)алкіл; 6 R вибраний з групи, яку складають водень, алкіл, арил та гетероарил; 7 R вибраний з групи, яку складають водень, алкеніл, алкоксіалкоксіалкіл, алкоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл, алкілсульфанілалкіл, алкініл, аміноалкіл, арилалкіл, арилкарбонілалкіл, арилоксіалкіл, арилсульфанілалкіл, циклоалкеніл, (циклоалкеніл)алкіл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероарилалкоксіалкіл, гетероарилалкіл, (гетероцикліл)-алкоксіалкіл, (гетероцикліл)алкіл та гідроксіалкіл; 8 9 R та R незалежно один від одного вибрані з 51 95310 групи, яку складають водень, алкеніл, алкоксіалкіл, алкіл, алкілсульфанілалкіл, алкініл, аміноалкіл, арилалкіл, циклоалкеніл, (циклоалкеніл)алкіл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероарилалкіл, (гетероцикліл)алкіл та гідроксіалкіл; m має значення від 0 до 6; за умови, що коли 7 R є водень, то m не є 0; та n має значення від 0 до 6; за умови, що коли 8 9 обидва R та R - атоми водню, то n не є 0. X. Похідні сечовини, описані в WO 06/072589 Сполуки, які відповідають формулі (XVII) (R3)n (R5)p X2 (R4)m O Y X1 X3 R1 R2 O A NH L1 R2 NH N (XVII ) R6 де 1 R - водень або незаміщений або заміщений алкіл, галоген, гідроксил, естерифікований або етерифікований гідроксил, аміногрупа, заміщена аміногрупа, карбоксил, естерифікований карбоксил, карбаміл, N-моно- або N,N-двозаміщений карбамоїл; 2 R - незаміщений або заміщений алкіл, незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероцикліл або незаміщений або заміщений циклоалкіл, n - 0, 1, 2 або 3; m - 0, 1, 2 або 3; p - 0, 1, 2 або 3; 3 4 кожний R та R , в разі його присутності та незалежно від інших - незаміщений або заміщений алкіл, галоген, гідроксил, естерифікований або етерифікований гідроксил, меркаптогрупа, заміщена меркаптогрупа, нітрогрупа, аміногрупа, заміщена аміногрупа, карбоксил, естерифікований карбоксил, карбамоїл, N-моноабо N,Nдвозаміщений карбамоїл, сульфогрупа, естерифікована сульфогрупа, сульфамоїл, N-моно- або N,N-двозаміщений сульфамоїл або ціаногрупа; 5 3 4 R , незалежно від R та R , - незаміщений або заміщений алкіл, незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероцикліл або незаміщений або заміщений циклоалкіл, галоген, гідроксил, естерифікований або етерифікований гідроксил, меркаптогрупа, заміщена меркаптогрупа, нітрогрупа, аміногрупа, заміщена аміногрупа, карбоксил, естерифікований карбоксил, карбамоїл, N-моно- або N,N-двозаміщений карбамоїл, сульфогрупа, естерифікована сульфогрупа, сульфамоїл, N-моно- або N,N-двозаміщений сульфамоїл або ціаногрупа; 6 R - незаміщений або заміщений алкіл, незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероцикліл або незаміщений або заміщений циклоалкіл; 1 2 3 кожний з X , X та X , незалежно від інших, - N або CH; Y - оксигрупа (-O-), іміногрупа (-NH-), тіогрупа (-S-) або метилен (-CH2-) та 1 Ar - арилен або гетероциклілен; та кожний із Z 2 та Z , незалежно від інших - азот (N) або CH, за 1 2 умови, що щонайменше один із Z та Z є N; або їх (у варіанті, якому віддається перевага, NH Y X2 (XVIII) X1 Z L2 Z2 N фармацевтично прийнятні) солі. XI. Макроциклічні похідні сечовини, описані в WO 05/215556 Сполуки, які відповідають формулі (XVIII) Z1 Ar N 52 R1 R3 де пунктирною лінією зображений факультативний зв’язок; A вибраний з групи, яку складають арил та гетероарил, де арил та гетероарил факультативно заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, яку складають алкоксигрупа, алкоксіалкоксигрупа, алкоксіалкоксіалкоксігрупа, алкіл, ціаногрупа, галоген, галогеналкілсульфонілоксигрупа, галогеналкоксигрупа, гетероарилалкоксигрупа, гетероцикл, гетероциклоалкоксигрупа, гетероциклооксіалкоксигрупа, гетероциклооксіалкіл, гетероциклооксіалкініл, гетероарилкарбонілалкоксигрупа, галогеналкіл, гідроксіалкеніл, гідроксіалкоксигрупа, гідроксіалкіл, гідроксіалкініл, гідроксил, нітрогрупа, a b a b a b NR R , (NR R )-алкоксигрупа, (NR R )-алкіл та a b (NR R )-алкініл; 1 R вибраний з групи, яку складають водень, алкоксикарбоніл, алкіл, карбоксил, ціаногрупа, галоген та нітрогрупа; 2 3 R та R незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, алкоксигрупа, алкоксикарбоніл, алкіл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, a b 2 3 галоген, гідроксил та NR R ; або R та R , спільно з атомами, до яких вони приєднані, утворюють епоксид; 1 2 X та X незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають CH та N; Y та Z незалежно один від одного вибрані з z z групи, яку складають CH2, O та NR , де R вибраний з групи, яку складають водень та алкіл; 1 2 L та L незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають міжатомний зв’язок та алкілен; a b R та R незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, алкоксикарбоніл, алкіл, алкілкарбоніл, алкілсульфоніл, арил, арилалкіл, арилсульфоніл, галогеналкілкарбоніл, галогеналкілсульфоніл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероарилкарбоніл, гетероарилсульфоніл та c d (NR R )алкілкарбоніл; та c d R та R незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, алкіл та циклоалкіл. У значенні, вживаному в цьому описі, термін “алкіл” означає вуглеводневі групи лінійної та розгалуженої будови, які містять вказану кількість атомів вуглецю, у типових випадках метил, етил та лінійні і розгалужені пропіл та бутил. Якщо не вказано інше, вуглеводнева група може містити до 20 53 атомів вуглецю. Термін “„алкіл” охоплює „алкіли з “внутрішніми місточками”, тобто біциклічні або поліциклічні вуглеводневі групи C6-C16, наприклад, норборніл, адамантил, біцикло[2,2,2]октил, біцикло[2,2,1]гептил, біцикло[3,2,1]октил або декагідронафтил. Алкіли можуть бути факультативно заміщеними, наприклад, гідроксилом (ОН), галогеном, арилом, гетероарилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аміногрупою та сульфонілом. Термін “„циклоалкіл” означає циклічну вуглеводневу групу С3-С8, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклогексил або циклопентил. Визначення терміна “„гетероциклоалкіл” аналогічне визначенню циклоалкілу, з тією відмінністю, що цикл містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно один від одного вибраних з групи, до якої входять кисень, азот та сірка. Циклоалкіли та гетероциклоалкіли можуть являти собою насичені або частково ненасичені циклічні системи, факультативно заміщені замісниками в кількості від одного до трьох, незалежно один від одного вибраних з групи, до якої входять C1-4-алкіл, C1-3алкілен-OH, C(O)NH2, NH2, оксогрупа (=O), арил, трифторетаноїл та OH. Гетероциклоалкіли можуть бути додатково N-заміщені C1-6-алкілом, гідроксиC1-6-алкілом, C1-3-алкіленарилом або C1-3алкіленгетероарилом. Визначення терміна „”алкеніл” ідентичне визначенню циклоалкілу, з тією відмінністю, що група містить подвійний вуглець-вуглецевий зв’язок. Визначення терміна „”алкініл” ідентичне визначенню циклоалкілу, з тією відмінністю, що група містить потрійний вуглець-вуглецевий зв’язок. Термін „”алкілен” означає алкіл, який має замісник. Наприклад, термін “C1-6-алкілен-C(O)OR” означає алкіл, який містить від 1 атому до 6 атомів вуглецю, заміщений групою -C(O)OR. Алкілен факультативно заміщений одним або кількома замісниками, переліченими вище як факультативні замісники алкілу. Термін „”галоген” означає атом фтору, брому, хлору або йоду. Термін „”арил”, вжитий окремо або у комбінації, означає моноциклічну або поліциклічну ароматичну групу, відповідно до варіантів, яким віддається перевага, - моноциклічну або біциклічну ароматичну групу, наприклад, феніл або нафтил. Якщо не вказано інше, арил може бути незаміщеним або заміщеним одним або кількома, зокрема, 1-4 замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, до якої входять, наприклад, галоген, C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, OCF3, NO2, CN, NC, 3 3 3 3 3 N(R )2, OR , CO2R , C(O)N(R )2, C(O)R , 1 3 1 3 1 3 N(R )COR , N(R )C(O)OR , N(R )C(O)OR , 1 3 1 N(R )C(O)C1-3-алкілен-C(O)R , N(R )C(O)C1-33 1 3 алкілен-C(O)OR , N(R )C(O)C1-3-алкілен-OR , 1 3 1 N(R )C(O) C1-3-алкілен-NHC(O)OR , N(R )C(O)C1-33 1 3 1 алкілен-SO2NR , C1-3-алкілен-OR та SR , де R та 3 R відповідають поданим вище визначенням. Прикладами арилів є (але без обмеження ними) феніл, нафтил, тетрагідронафтил, хлорфеніл, метилфеніл, метоксифеніл, трифторметилфеніл, нітрофеніл, 2,4-метоксихлорфеніл тощо. Терміни “„арил-C1-3-алкіл” та “„гетероарил-C1-3-алкіл” означають арил або гетероарил, заміщені C1-3-алкілом. 95310 54 Термін „”гетероарил” означає моноциклічну або біциклічну систему, яка містить один або два ароматичні цикли та містить в ароматичному циклі щонайменше один атом азоту, кисню або сірки. Якщо не вказано інше, гетероарил може бути незаміщеним або заміщеним одним або кількома, зокрема, 1-4 замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, до якої входять, наприклад, C1-6-алкіл, арил, гетероарил, CF3, CN, 3 2 3 3 3 C(O)N(R )2, CO2R , N(R )2, OR та галоген, де R відповідає поданому вище визначенню. Прикладами гетероарилів є (але без обмеження ними) тієніл, фурил, піридил, оксазоліл, хіноліл, ізохіноліл, індоліл, триазиніл, триазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, бензотіазоліл, піразиніл, піримідиніл, тіазоліл та тіадіазоліл. Термін „”гідро” означає атом водню (-H). Термін „”гідрокси” означає групу -OH. Термін „”нітро” означає групу -NO2. Термін „”ціано” означає групу -CN. Термін „”трифторметокси” означає групу OCF3. Термін “азидо” означає групу -N3. Термін “3-8-членний цикл” охоплює карбоциклічні або гетероциклічні аліфатичні або ароматичні групи, в тому числі (але не тільки) морфолініл, піперидиніл, феніл, тіофеніл, фурил, піроліл, імідазоліл, піримідиніл та піридиніл, факультативно заміщені одним або кількома, зокрема, 1-3 замісниками, приклади яких подано вище при визначенні арилу. Кількість атомів вуглецю у фрагментах, які містять вуглеводневі групи, вказано нижнім індексом, який позначає мінімальну та максимальну кількості атомів вуглецю у фрагменті, наприклад, ”C1-6-алкіл” означає алкіл з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6 включно. У складі композицій за цим винаходом можуть застосовуватися також проліки сполук, розкритих у цьому описі. Добре відомо, що принцип проліків, згідно з яким сполуку піддають дериватизації з одержанням форми, придатної для виготовлення лікарських форм та/або введення в організм з подальшим вивільненням лікарської речовини in vivo, успішно застосовується для тимчасової (тобто біологічно зворотної) зміни фізико-хімічних властивостей сполуки (дивись “Розроблення проліків” під ред. Бундгаард - H. Bundgaard, Ed., “Design of Prodrugs,” Elsevier, Amsterdam, 1985; Зільберман, „Органічна хімія розроблення лікарських засобів та дії лікарських засобів” - R.B. Silverman, “The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,” Academic Press, San Diego, chapter 8, 1992; Гіллгрен та ін. - K.M. Hillgren et al., Med. Res. Rev., 15:83 (1995).) Сполуки за цим винаходом можуть містить одну або кілька функціональних груп. Ці функціональні групи за бажанням або в разі необхідності можуть бути модифіковані для одержання проліків. До придатних проліків належать, наприклад, похідні кислот, наприклад, аміди та складні ефіри. Фахівцям у галузі зрозуміло, що як проліки можна застосовувати N-оксиди. Сполуки, застосовувані в композиціях, розкритих у цьому описі, можуть існувати у формі 55 вільних основ або фармацевтично прийнятних солей. У значенні, вживаному в цьому описі, термін “„фармацевтично прийнятні солі” означає сольові або цвітер-іонні форми описаних вище сполук. Солі таких сполук можна одержати в процесі кінцевого виділення та очищення сполук або на окремій стадії шляхом проведення реакції сполуки з кислотою, яка включає відповідний катіон. До придатних фармацевтично прийнятних катіонів належать катіони лужних металів (наприклад, натрію або калію) та лужноземельних металів (наприклад, кальцію або магнію). Крім того, фармацевтично прийнятними солями описаних сполук-інгібіторів Chk1 є солі з фармацевтично прийнятними кислотами. Прикладами кислот, які можна застосовувати для одержання фармацевтично прийнятних солей, є неорганічні кислоти, наприклад, хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана та фосфорна, та органічні кислоти, наприклад, щавлева, малеїнова, бурштинова, малонова та лимонна. До необмежувальних прикладів солей сполук за цим винаходом належать (але без обмеження ними) гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, сульфат, бісульфат, 2гідроксіетансульфонат, фосфат, гідрофосфат, ацетат, адипінат, альгінат, аспартат, бензоат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, диглюконат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, форміат, сукцинат, малонат, фумарат, малеат, метансульфонат, мезитиленсульфонат, нафтиленсульфонат, нікотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, трихлорацетат, трифторацетат, глутамат, бікарбонат, ундеканоат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, бензолсульфонат та птолуолсульфонат. Крім того, наявні у сполуках за цим винаходом аміногрупи можуть бути кватернізовані метил-, етил-, пропілта бутилхлоридами, -бромідами та -йодидами; диметил-, діетил-, дибутил- та діамілсульфатами; децил-, лаурил-, міристил- та стерилхлоридами, бромідами та -йодидами; та бензил- та фенетилбромідами. З огляду на вищезазначене, будь-яке посилання на інгібітори Chk1 у цьому описі охоплює сполуки, розкриті в описі, а також їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати) та проліки. Інгібітори Chk1 можна сполучати або кон’югувати з допоміжними компонентами з метою підсилення властивостей інгібіторів Chk1, які можуть бути сприятливими у способах терапевтичного застосування. Такі кон’югати можуть покращувати постачання інгібіторів Chk1 до конкретних анатомічних ділянок або областей, що становлять інтерес (наприклад, до пухлин), забезпечувати тривале збереження терапевтичних концентрацій інгібіторів у цільових клітинах, змінювати фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості інгібіторів та/або покращувати терапевтичний індекс або профіль безпечності інгібіторів. До придатних допоміжних компонентів належать, наприклад, амінокислоти, олігопептиди або поліпептиди, наприклад, антитіла, як-от моноклональні антитіла та інші генно-інженерні антитіла, а також природні або синтетичні ліганди до рецепторів цільових 95310 56 клітин або тканин. До інших придатних допоміжних компонентів належать жирнокислотні або ліпідні фрагменти, які сприяють біорозподілу або засвоєнню сполук цільовими клітинами (дивись, наприклад, Бредлі та ін. - Bradley et al., Clin. Cancer Res. 7:3229 (2001)). Циклодекстрини Композиції, розкриті в цьому описі, містять також щонайменше один циклодекстрин. Циклодекстрин являє собою циклічну структуру, що складається з цукрових ланок, яка у типових випадках включає 6 (-циклодекстрин), 7 (циклодекстрин), 8 (-циклодекстрин) або 9 (циклодекстрин) цукрових ланок в одній молекулі циклодекстрину. Маються на увазі також циклодекстрини, які включають 5, 10, 11, 12, 13 або більше цукрових ланок. Циклодекстрини можуть бути аморфними або кристалічними. Циклодекстрини є наявними на ринку або можуть бути синтезовані добре відомими в галузі способами. Прикладами корисних циклодекстринів можуть бути (але без обмеження ними) -, -, - та -циклодекстрини. Похідні циклодекстринів включають похідні, де деякі з груп ОН перетворені в групи OR. До похідних циклодекстринів належать похідні, які містять нижчі алкільні групи, наприклад, метильовані, етиловані, пропіловані та бутиловані циклодекстрини, де R - метил, етил, пропіл або бутил; похідні з гідроксиалкільними замісниками, наприклад, гідроксипропілциклодекстрини та/або гідроксіетілциклодекстрини, де R - група CH2CH(OH)CH3 або CH2CH2OH; циклодекстрини розгалуженої будови, наприклад, циклодекстрини, зв’язані з мальтозою; катіонні циклодекстрини, наприклад, циклодекстрини, які містять 2-гідрокси-3(диметиламіно)пропіловий простий ефір, де R група CH2CH(OH)CH2N(CH3)2; четвертинні амонієві похідні, які містять, наприклад, хлорид 2-гідрокси3-(триметиламоній)пропілового простого ефіру, де + R - група CH2CH(OH)CH2N (CH3)3Cl ; аніонні циклодекстрини, наприклад, карбоксиметилциклодекстрини, сульфати циклодекстринів та сукцинілати циклодекстринів; амфотерні циклодекстрини, наприклад, карбоксиметил/четверинноамонієві циклодекстрини; циклодекстрини, де щонайменше одна глюкопіранозна ланка має структуру 3-6-ангідро-цикломальтози, наприклад, моно3-6-ангідроциклодекстрини, описані в публікації Дьєдаїні-Пілар та ін.„ Оптичні характеристики при мінімальній хімічній модифікації циклодекстринів” (F. Diedaini-Pilard et al., The 7th International Cyclodextrin Symposium Abstracts, April 1994, p 49); та суміші вищезгаданих похідних. До інших модифікацій, які маються на увазі, належать похідні, які містять одну або кілька груп гідроксіалкілового простого ефіру (наприклад, де R - C1-6алкіленгідроксигрупи); одну або кілька груп сульфоалкілового простого ефіру (наприклад, де R C1-6-алкілен-SO3 ); карбоксіалкілів (наприклад, де R C(O)C1-6-алкіл); 6-пердеокси-6-пер(4карбоксифеніл)тіогруп (Купер та ні. - Cooper et al., Org. Biomol. Chem., 3:1863 (2005)); заміщені феноксигрупи, наприклад, 6-O-феніл, 6-O(4-формілфеніл), 6-O-(4-нітрофеніл), 6-O-(4-бромфеніл), 6 57 O-(4-хлорфеніл) та 6-O-(4-гідроксибензил) (Лю та ін. - Liu et al., J. Org. Chem., 69:173 (2004)); 6аміно-6-деоксициклодекстрини (Рехарський та ін. Rekharsky et al., J. Am. Chem. Soc., 124:12361 (2002)); триптофанові групи (Ванг та ін. - Wang et al., J. Org. Chem. 70:8703 (2005)); або їх суміші. До похідних циклодекстринів, придатних для застосування за цим винаходом, належать гідроксипропіл--циклодекстрин, метильований циклодекстрин, гідроксіетил--циклодекстрин та гідроксипропіл--циклодекстрин. Відповідно до варіантів, яким віддається перевага, гідроксіалкільні похідні циклодекстринів мають ступінь заміщення/модифікації від приблизно 1 до приблизно 14, більша перевага віддається значенням від приблизно 1,5 до приблизно 7, де ступінь заміщення/модифікації визначається як загальна кількість груп OR на одну молекулу циклодекстрину. Метильовані похідні циклодекстринів у типових випадках мають ступінь заміщення/модифікації від приблизно 1 до приблизно 18, більша перевага віддається значенням від приблизно 3 до приблизно 16. Відомим метильованим -циклодекстрином є гептакіс-2,6-ди-О-метил--циклодекстрин, відомий під назвою DIMEB, де кожна глюкозна ланка має приблизно 2 метильні групи при ступені заміщення приблизно 14. Іншим наявним на ринку циклодекстрином, який можна застосовувати у композиціях за цим винаходом, є метильований циклодекстрин, а саме метильований за випадковою схемою -циклодекстрин, відомий під назвою RAMEB, який має різні значення ступеня заміщення, як правило, приблизно 12,6. Інші модифіковані циклодекстрини описані, наприклад. у патентах США №№ 3,426,011; 3,453,257; 3,453,258; 3,453,259; 3,453,260; 3,459,731; 3,453,257; 3,420,788; 3,426,011; 3,553,191; 3,565,887; 4,535,152; 4,616,008; 4,638,058; 4,678,598; 4,727,064; 4,746,734; 5,376,645; 5,134,127; 5,376,645; 5,602,112; 5,804,568; 5,824,668; 5,874,418; 6,046,177; 6,048,845; 6,133,248; 6,136,846; 6,218,374; 6,284,747; 6,509,370; 6,583,125; та 6,982,253, кожний з яких у повному своєму обсягу включено до цього опису шляхом посилання. До особливо придатних модифікованих циклодекстринів належать гідроксіалкілетерциклодекстрини, наприклад, гідроксипропілетерциклодекстрин, (SBE)-циклодекстрини, де SBE сульфобутилетер, наприклад, SBE-1-- циклодекстрин, SBE-4-- циклодекстрин та SBE-7-циклодекстрин, де символи 1, 4 та 7 позначають середній ступінь заміщення/модифікації циклодекстрину (продукти фірми CyDex, Inc. of Overland Park, KS USA). Конкретним циклодекстрином є SBE-7-в-циклодекстрин, який постачається на ри® нок під торговельною назвою CaptISol (далі “каптизол”) підприємством CyDex, Inc., Lenexa Kansas, U.S.A. У значенні, вживаному в цьому описі, термін “„ступінь заміщення/модифікації” стосовно до похідних циклодекстринів означає загальну кількість груп OR на одну молекулу циклодекстрину. Мається на увазі, що наявні на ринку похідні 95310 58 циклодекстринів реально містять окремі молекули циклодекстринів з різними значеннями ступеня заміщення/модифікації. Наприклад, гідроксипропіл--циклодекстрин з середнім значенням ступеня заміщення 3 містить приблизно 5% недериватизованого -циклодекстрину, а гідроксипропіл--циклодекстрин з середнім значенням ступеня заміщення приблизно 5 містить менше від приблизно 1% недериватизованого циклодекстрину. Таким чином, термін „”середній ступінь заміщення/модифікації” стосується середнього статистичного розподілу окремих заміщених/модифікованих молекул циклодекстрину даного похідного циклодекстрину. Циклодекстрини можуть утворювати комплекси з молекулами інших речовин, що частково зумовлено їхньою циклічною молекулярною структурою. Цю молекулярну структуру можна охарактеризувати як подібну до тороїдальної, тобто до зрізаного конуса або циліндра, що має у центрі порожнину або отвір. Не вдаючись до теоретичних міркувань, можна вважати, що молекули речовини, яка бере участь у комплексоутворенні, попадають у порожнини або отвори молекул циклодекстрину та/або зв’язуються з бічними ланцюгами циклодекстрину, розташованими за межами отвору „тороїду”, і утримуються внаслідок впливу певного механізму або кількох механізмів, наприклад, електростатичних сил або сил Ван-дерВаальса. На розміри, тобто діаметр та глибину отвору або порожнини впливає кількість цукрових ланок у молекулі циклодекстрину. Наприклад, циклодекстрин містить на дві цукрові ланки більше, ніж -циклодекстрин, що відповідає як збільшеному діаметру, так і більшій кількості центрів потенціального комплексоутворення. Крім того, для модифікованих циклодекстринів на можливу кількість центрів потенціального комплексоутворення впливає як кількість модифікувальних груп, так і хімічні та/або фізичні властивості цих груп. Наприклад, максимальна кількість утримуваних молекул, які можуть утоврювати комплекс з немодифікованим -циклодекстрином, становить приблизно 9, а для немодифікованого циклодекстрину ця максимальна кількість становить приблизно 8. Для модифікованих циклодекстринів, які можуть містити центри комплексоутворення у бічних ланцюгах циклодекстрину, згадана максимальна кількість утримуваних молекул може змінюватися. Тому максимальна кількість утримуваних молекул, які можуть утворювати комплекс з конкретним циклодекстрином, залежить від кількості цукрових ланок у молекулі циклодекстрину, ступеня та природи модифікації циклодекстрину та від структури та/або розмірів утримуваної молекули. У значенні, вживаному в цьому описі, термін „”комплексоутворення” стосується нековалентної взаємодії між інгібітором Chk1 (“„утримуваною молекулою”) та циклодекстрином. Така взаємодія може мати місце всередині порожнини циклодекстрину, на бічному ланцюгу або в обох центрах. Відповідно до варіантів, яким віддається перевага, взаємодія між інгібітором Chk1 та циклодекстрином є оборотною та уможливлює вихід з комплек 59 су, або вивільнення, інгібітора Chk1 та постачання інгібітора Chk1 до бажаної мішені, наприклад, до сироваткового протеїну, ракових клітин, пухлин тощо. Кількість циклодекстрину в композиціях за цим винаходом можна варіювати в широких межах з метою досягнення бажаних фізичних характеристик. До таких характеристик належать (але без обмеження ними): підвищена розчинність інгібітора Chk1; знижена токсичність інгібітора Chk1 для небажаних мішеней; та/або підвищена стабільність інгібітора Chk1 у композиції. Таким чином, кількість циклодекстрину можна визначати, виходячи з впливу на одну або кілька вищезгаданих властивостей композиції. Способи кількісного визначення однієї або кількох таких властивостей лежать у межах можливостей пересічного фахівця у галузі та/або способів, описаних у цьому документі або включених до його обсягу шляхом посилання. У типових випадках інгібітор Chk1 присутній у композиції в кількості від приблизно 0,01% до приблизно 50% (мас.). Відповідно до конкретних варіантів, інгібітор Chk1 присутній в кількості від приблизно 0,1% до приблизно 20% (мас.), від приблизно 0,1% до приблизно 15% або від приблизно 0,1% до приблизно 10% (мас.). Конкретні значення масової частки інгібітора Chk1, присутнього у композиції за цим винаходом, можуть становити приблизно 0,2%, приблизно 0,3%, приблизно 0,4%, приблизно 0,5%, приблизно 0,6%, приблизно 0,7%, приблизно 0,8%, приблизно 0,9%, приблизно 1%, приблизно 2%, приблизно 3%, приблизно 4%, приблизно 5%, приблизно 6%, приблизно 7%, приблизно 8%, приблизно 9%, приблизно 10%, приблизно 11%, приблизно 12%, приблизно 13%, приблизно 14%, приблизно 15%, приблизно 16%, приблизно 17%, приблизно 18%, приблизно 19%, приблизно 20%, приблизно 21%, приблизно 22%, приблизно 23%, приблизно 24%, приблизно 25%, приблизно 26%, приблизно 27%, приблизно 28%, приблизно 29%, приблизно 30%, приблизно 31%, приблизно 32%, приблизно 33%, приблизно 34%, приблизно 35%, приблизно 36%, приблизно 37%, приблизно 38%, приблизно 39%, приблизно 40%, приблизно 41%, приблизно 42%, приблизно 43%, приблизно 44%, приблизно 45%, приблизно 46%, приблизно 47%, приблизно 48% та приблизно 49%. Циклодекстрин присутній у кількості від приблизно 1% до приблизно 90%, від приблизно 20% до приблизно 80%, від приблизно 30% до приблизно 80% або від приблизно 40% до приблизно 80% (мас.). Конкретні значення масової частки циклодекстрину, присутнього у композиції за цим винаходом, можуть становити приблизно 30%, приблизно 31%, приблизно 32%, приблизно 33%, приблизно 34%, приблизно 35%, приблизно 36%, приблизно 37%, приблизно 38%, приблизно 39%, приблизно 40%, приблизно 41%, приблизно 42%, приблизно 43%, приблизно 44%, приблизно 45%, приблизно 46%, приблизно 47%, приблизно 48%, приблизно 49%, приблизно 50%, приблизно 51%, приблизно 52%, приблизно 53%, приблизно 54%, приблизно 55%, приблизно 56%, приблизно 57%, 95310 60 приблизно 58%, приблизно 59%, приблизно 60%, приблизно 61%, приблизно 62%, приблизно 63%, приблизно 64%, приблизно 65%, приблизно 66%, приблизно 67%, приблизно 68%, приблизно 69%, приблизно 70%, приблизно 71%, приблизно 72%, приблизно 73%, приблизно 74%, приблизно 75%, приблизно 76%, приблизно 77%, приблизно 78%, приблизно 79%, приблизно 80%, приблизно 81%, приблизно 82%, приблизно 83%, приблизно 84%, приблизно 85%, приблизно 86%, приблизно 87%, приблизно 88%, приблизно 89% та приблизно 90%. Відподвідно до деяких варіантів відношення кількостей інгібітора Chk1 та циклодекстрину в композиції є достатнім для одержання композиції, в якій щонайменше 50% (мас.) інгібітора Chk1 входить до складу комплексу з циклодекстрином. У різних варіантах здійснення винаходу до складу комплексу з циклодекстрином входить понад 60% (мас.), понад 75% (мас.), понад 90% (мас.) та понад 95% (мас.) інгібітора Chk1. Конкретні значення масової частки інгібітора Chk1, яка входить до складу комплексу з циклодекстрином, можуть становити понад приблизно 55%, понад приблизно 60%, понад приблизно 65%, понад приблизно 70%, понад приблизно 75%, понад приблизно 80%, понад приблизно 85%, понад приблизно 90%, понад приблизно 91%, понад приблизно 92%, понад приблизно 93%, понад приблизно 94%, понадприблизно 95%, понад приблизно 96%, понад приблизно 97%, понад приблизно 98%, та понад приблизно 99% загальної маси інгібітора Chk1 у композиції. Кількість некомплексованого інгібітора Chk1 можна оцінити шляхом визначення константи асоціації (Ka), яку можна визначити різноманітними способами, відомими фахівцям у галузі, в тому числі калориметричними експериментами та вимірюванням розчинності. Кількість молей щонайменше одного інгібітора Chk1, які утворюють комплекс з одним молем циклодекстрину у складі композицій за цим винаходом, може дорівнювати максимальній кількості центрів комплексоутворення у циклодекстрині. Відповідно до деяких варіантів, молярне співвідношення щонайменше одного інгібітора Chk1 до циклодекстрину лежить у межах від щонайменше 1:1 до щонайменше n:1, де n - загальна кількість центрів комплексоутворення у циклодекстрині. Якщо в композиції присутні кілька циклодекстринів, можна вважати, що n характеризує середню загальну кількість центрів комплексоутворення у присутніх циклодекстринах. Як вказано вище, у деяких варіантах щонайменше один інгібітор Chk1 включає щонайменше одну двозаміщену сечовину. За деякими варіантами конкретні значення молярного відношення інгібітора Chk1 до циклодекстрину можуть досягати приблизно 9:1, приблизно 8:1, приблизно 7:1, приблизно 6:1, приблизно 5:1, приблизно 4:1, приблизно 3:1, приблизно 2:1 та приблизно 1:1. Інші діапазони молярного відношення включають межі від приблизно 1:1 до приблизно 5:1, від приблизно 1:1 до приблизно 4:1, від приблизно 1:1 до приблизно 3:1 та від приблизно 1:1 до приблизно 2:1. Подальші значення молярного відношення інгібітора Chk1 до циклодекстрину, які