Інгібітор каспаз, фармацевтична композиція на його основі та спосіб лікування чи профілактики захворювання

1. Інгібітор каспаз, що є сполукою формули І:

;

де Y є:

 чи

;

Х є –C(R3)2

m дорівнює 0 чи 1;

R1 являє собою H, -C(O)R8, -C(O)C(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)N(H)R8, -S(O)2N(H)-R8, -S(O)N(H)-R8, -C(O)C(O)N(H)R8, -C(O)CH=CHR8, -C(O)CH2OR8, -C(O)CH2N(H)R8, -C(O)N(R8)2, -S(O)2N(R8)2, -S(O)N(R8)2, -С(О)С(О)N(R8)2, -С(О)CH2N(R8)2, -CH2R8, -СН2-алкеніл-R8 чи -CH2-алкініл-R8;

R2 є -H і кожен R3 незалежно є -H, амінокислотним боковим ланцюгом, -R8, алкеніл-R9 чи алкініл-R9, де атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміщений -R10, атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений -R11, атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту кільцевої системи, необов'язково заміщений -R1;

R4 і один R5 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють піролідинове кільце, а інший R5 є Н;

R6 є -Н;

R7 є -ОН, -OR8 чи -N(H)OH;

кожен R8 незалежно являє собою -алкіл, -циклоалкіл, -арил, -гетероарил, -гетероцикліл, -алкілциклоалкіл, -алкіларил, -алкілгетероарил чи -алкілгетероцикліл, де атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміщений R10, атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений R11 і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту, необов'язково заміщений R1;

кожен R9 незалежно являє собою -арил, -гетероарил, -циклоалкіл чи -гетероцикліл, де атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміщений R10, атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений R11 і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту, необов'язково заміщений R1;

кожен R10 незалежно являє, собою -ОН, -SH, -F, -Сl, -Вr, -І, -NO2, -CN, -NH2, -СO2Н, -C(O)NH2, -N(H)C(O)H, -N(Н)С(O)NH2, -перфторалкіл, -O-алкіл, -O-арил, -O-алкіларил, -N(H)алкіл, -N(Н)арил, -N(Н)алкіларил, N(алкіл)2, -С(О)N(Н)алкіл, -С(О)N(алкіл)2, -N(Н)С(O)алкіл, -N(Н)С(О)N(Н)алкіл, N(Н)С(О)N(алкіл)2, -S-алкіл, -S-арил, -S-алкіларил, -S(О)2алкіл, -S(O)алкіл, -С(О)алкіл, -CH2NH2, -CH2N(Н) алкіл чи -CH2N(алкіл)2, -алкіл, -циклоалкіл, -арил, -гетероарил, -гетероцикліл, -алкілциклоалкіл, -алкіларил, -алкілгетероарил чи -алкілгетероцикліл, де атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений R11 і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту, необов'язково заміщений R1; і

кожен R11 незалежно являє собою -ОН, -SH, -F, -Сl, -Вr, -І, -NO2, -CN, -NH2, -CO2H, -C(O)NH2, -N(H)C(O)H, -N(H)С(O)NH2, -алкіл, -циклоалкіл, перфторалкіл, -O-алкіл, -O-арил, -O-алкіларил, -N(H)алкіл, -N(Н)арил, -N(H)-алкіларил, -N(алкіл)2, -С(O)N(Н)алкіл, -С(О)N(алкіл)2, -N(H)С(О)алкіл, -N(H)С(О)N(H) алкіл, N(H)С(О)N(алкіл)2, -S-алкіл, -S-арил, -S-алкіларил, -S(O)2алкіл, -S(O)алкіл, -С(О)алкіл, -CH2NH2, -CH2N(H) алкіл чи -CH2N(алкіл)2,

і де:

алкіл являє собою лінійний чи розгалужений насичений аліфатичний вуглеводень, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю,

алкеніл являє собою лінійний чи розгалужений, ненасичений вуглеводень, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю і щонайменше один подвійний зв'язок,

алкініл являє собою лінійний чи розгалужений, ненасичений вуглеводень, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю і щонайменше один потрійний зв'язок,

циклоалкіл являє собою моно- чи поліциклічну, неароматичну вуглеводневу кільцеву систему, яка необов'язково може містити ненасичені зв'язки в кільцевій системі,

арил являє собою моно- чи поліциклічну кільцеву систему, що містить 6, 10, 12 чи 14 атомів вуглецю, де щонайменше одне кільце кільцевої системи є ароматичним, і є необов'язково одно- чи багатозаміщеною R11,

гетероарил являє собою моно- чи поліциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до 15 атомів вуглецю і від 1 до 4 гетероатомів, і в якій щонайменше одне кільце кільцевої системи є ароматичним, гетероатоми являють собою сірку, азот чи кисень, і де гетероарильна група є необов'язково одно- чи багатозаміщеною R11,

гетероцикліл являє собою моно- чи поліциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до 15 атомів вуглецю і від 1 до 4 гетероатомів, де моно- чи поліциклічна кільцева система може необов'язково містити ненасичені зв'язки, але не є ароматичною, і де гетероатоми незалежно являють собою сірку, азот чи кисень,

алкіларил являє собою алкільну групу, у якій атом водню алкільної групи заміщений арильним радикалом,

алкілциклоалкіл являє собою алкільну групу, у якій атом водню алкільної групи заміщений циклоалкільним радикалом,

алкілгетероарил являє собою алкільну групу, у якій атом водню алкільної групи заміщений гетероарильним радикалом,

алкілгетероцикліл являє собою алкільну групу, у якій атом водню алкільної групи заміщений гетероциклільним радикалом.

2. Інгібітор каспаз, що є сполукою формули І:

;

де Y є:

 чи

;

m дорівнює 0 чи 1;

Х є -C(R3)2;

R1 являє собою Н, -C(O)R8, -С(О)С(О)R8, -S(O)2R8, -S(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)N(H)R8, -S(O)2N(H)-R8, -S(O)N(H)-R8, -C(O)C(O)N(H)R8, -C(O)CH=CHR8, -С(O)СН2ОR8, -С(О)CH2N(Н)R8, -C(O)N(R8)2, -S(O)2N(R8)2, -S(O)N(R8)2, -С(О)С(O)N(R8)2, -C(O)CH2N(R8)2, -CH2R8, -СН2-алкеніл-R8 чи -СH2-алкініл-R8;

R2 є -Н і кожен R3 незалежно є -Н, амінокислотним боковим ланцюгом, -R8, алкеніл-R9 чи алкініл-R9, у якій атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміщений -R10, атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений -R11, атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту кільцевої системи, необов'язково заміщений -R1;

R4 і один R5 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють піролідинове кільце, а інший R5 є Н;

R6 є -Н;

R7 є -ОН, -OR8 чи -N(H)OH;

кожен R8 незалежно являє собою -алкіл, -циклоалкіл, -арил, -гетероарил, -гетероцикліл, -алкілциклоалкіл, -алкіларил, -алкілгетероарил чи -алкілгетероцикліл, де атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміщений R10, атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений R11 і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту, необов'язково заміщений R1;

кожен R9 незалежно являє собою -арил, -гетероарил, -циклоалкіл чи -гетероцикліл, де атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміщений R10, атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений R11 і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту, необов'язково заміщений R1;

кожен R10 незалежно являє собою -ОН, -SH, -F, -Сl, -Вr, -І, -NO2, -CN, -NH2, -СO2Н, -C(O)NH2, -N(H)C(O)H, -N(Н)С(O)NH2, -перфторалкіл, -O-алкіл, -O-арил, -O-алкіларил, -N(H)алкіл, -N(Н)арил, -N(Н)алкіларил, N(алкіл)2, -С(О)N(Н)алкіл, -С(O)N(алкіл)2. -N(Н)С(O)алкіл, -N(Н)С(О)N(Н) алкіл, N(Н)С(О)N(алкіл)2, -S-алкіл, -S-арил, -S-алкіларил, -S(O)2aлкіл, -S(О)алкіл, -С(О)алкіл, -CH2NH2, -CH2N(Н) -алкіл чи -CH2N(алкіл)2, -алкіл, -циклоалкіл, -арил, -гетероарил, -гетероцикліл, -алкілциклоалкіл, -алкіларил, -алкілгетероарил чи -алкілгетероцикліл, де атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений R11 і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту, необов'язково заміщений R1; і

кожен R11 незалежно являє собою -ОН, -SH, -F, -Сl, -Вr, -І, -NO2, -CN, -NH2, -СO2Н, -C(O)NH2, -N(H)C(O)H, -N(Н)С(O)NH2, -алкіл, -циклоалкіл, -перфторалкіл, -O-алкіл, -O-арил, -O-алкіларил, -N(H)алкіл, -N(Н)арил, -N(Н)-алкіларил, -N(алкіл)2, -С(O)N(Н)алкіл, -C(O)N(алкіл)2, -N(Н)С(О)алкіл, -N(Н)С(О)N(Н)алкіл, N(Н)С(О)N(алкіл)2, -S-алкіл, -S-арил, -S-алкіларил, -S(О)2алкіл, -S(О)алкіл, -С(О)алкіл, -CH2NH2, -CH2N(Н)алкіл чи -СH2N(алкіл)2,

за умови, що коли один R3 є -Н, інший R3 не є -Н,

і де:

алкіл являє собою лінійний чи розгалужений насичений аліфатичний вуглеводень, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю,

алкеніл являє собою лінійний чи розгалужений, ненасичений вуглеводень, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю і щонайменше один подвійний зв'язок,

алкініл являє собою лінійний чи розгалужений, ненасичений вуглеводень, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю і щонайменше один потрійний зв'язок,

циклоалкіл являє собою моно- чи поліциклічну, неароматичну вуглеводневу кільцеву систему, яка необов'язково може містити ненасичені зв'язки в системі кільця,

арил являє собою моно- чи поліциклічну кільцеву систему, що містить 6, 10, 12 чи 14 атомів вуглецю, де щонайменше одне кільце кільцевої системи є ароматичним, і є необов'язково одне- чи багатозаміщеною R11,

гетероарил являє собою моно- чи поліциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до 15 атомів вуглецю і від 1 до 4 гетероатомів, і в якій щонайменше одне кільце кільцевої системи є ароматичним, гетероатоми являють собою сірку, азот чи кисень, гетероарильна група є необов'язково одно- чи багатозаміщеною R11,

гетероцикліл являє собою моно- чи поліциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до 15 атомів вуглецю і від 1 до 4 гетероатомів, де моно- чи поліциклічна кільцева система може необов'язково містити ненасичені зв'язки, але не є ароматичною, і де гетероатоми незалежно являють собою сірку, азот чи кисень,

алкіларил являє собою алкільну групу, у якій атом водню алкільної групи заміщений арильним радикалом,

алкілциклоалкіл являє собою алкільну групу, у якій атом водню алкільної групи заміщений циклоалкільним радикалом,

алкілгетероарил являє собою алкільну групу, у якій атом водню алкільної групи заміщений гетероарильним радикалом,

алкілгетероцикліл являє собою алкільну групу, у якій атом водню алкільної групи заміщений гетероциклільним радикалом.

3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що один R3 є Н, а інший R3 є метил, ізопропіл, трет-бутил, -CH2SR8, -CH2SO2R8, -CH2CH2SR8 чи CH2CH2SO2R8.

4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що один R3 є Н, а інший R3 є метил.

5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що R1 є -C(O)R8 чи -C(O)C(O)R8.

6. Сполука за пп. 1-3, яка відрізняється тим, що вибрана з групи, що містить сполуки 5a-5bd, 7a-7at, 20a-20t, 52, 57, 61, 65, 69, 73, 121 і 122a-122v:

7. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що один R3 є -Н, а інший R3 являє собою метил, ізопропіл, трет-бутил, -CH2SR8, -CH2SO2R8, -CH2CH2SR8 чи -СН2СН2SO2R8.

8. Фармацевтична композиція, яка містить: а) сполуку за будь-яким із пп. 1-7; і b) фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант чи наповнювач.

9. Спосіб лікування чи профілактики захворювання, вибраного з запального захворювання, остеоартриту, гломерулонефриту, ревматоїдного артриту, псоріазу, реакції трансплантанта проти хазяїна, сепсису чи септичного шоку у хворого, який відрізняється тим, що зазначеному хворому вводять сполуку за будь-яким із пп. 1-7 чи фармацевтичну композицію за п. 8.

10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що захворюванням є ревматоїдний артрит, септичний шок, остеоартрит чи псоріаз.