Спосіб одержання кристалічних форм та кристалічні форми оптичних енантіомерів модафінілу

Реферат: Винахід стосується способу одержання кристалічних форм оптичних енантіомерів модафінілу, що включає в себе наступні етапи: і) розчинення одного з оптичних енантіомерів модафінілу в розчиннику, що не є етанолом; іі) кристалізація енантіомера модафінілу; ііі) виділення одержаної кристалічної форми енантіомера модафінілу. Винахід стосується також способу одержання оптичних енантіомерів модафінілу. UA 100964 C2 (12) UA 100964 C2 UA 100964 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Область техніки, якої стосується винахід Винахід стосується способу одержання кристалічних форм енантіомерів модафінілу, а також кристалічних форм, що одержуються цим способом. Метою винаходу є також новий спосіб одержання оптичних енантіомерів модафінілу на основі (±) - модафінової кислоти. Рівень техніки У патенті США № 4, 177, 290 описано модафініл у рацемічній формі, що називається також (±) - 2 - (бензогідрілсульфініл)ацетамід або (±) – 2- [(дифінілметил)сульфініл]ацетамід як сполука, що має властивості стимулювання центральної нервової системи. У патенті США № 4, 927, 855 описано також два оптичні енантіомери модафінілу. У ньому розкриті, зокрема, лівообертаючий енантіомер та його застосування як антидепресанта або стимулятора при лікуванні гіперсомнії та порушень, викликаних хворобою Альцгеймера. Спосіб одержання обох оптичних енантіомерів модафінілу на основі (±) –модафінової або (±) – бензогідрілсульфінілоцтової кислоти, описаний в даних матеріалах, може бути представлений у вигляді наступної схеми синтезу: Цей спосіб полягає в розділенні оптичних енантіомерів (±) –модафінової кислоти на першому етапі шляхом утворення діастереоізомерів оптично активним агентом αметилбензиламіном. Потім (-)-бензогідрілсульфінілацетат (-)-α-метилбензиламіна перетворюють шляхом кислотного гідролізу в (-)-бензогідрілсульфінілоцтову кислоту. Останню етерифікують у присутності диметилсульфату, потім перетворюють у присутності аміаку (газу). Таким способом одержують енантіомер (-) або l (лівообертаючий) модафініл при загальному виході 5,7 % по відношенню до (±) –модафінової кислоти, розрахованим на основі виходу кожного етапу. Розкриття винаходу Термін "енантіомер" означає стереоізомерні молекули, що є дзеркальними зображеннями, які не суміщаються одне з одним. Енантіомери звичайно, позначаються або знаком (+) та (-), або літерами (d) та (l), що вказують на оптичну обертальну здатність хірального центру. Стереоізомерія може також позначатися або літерою (D) чи (L), або (R) чи (S), які є дескрипторами абсолютної конфігурації. Нижче лівообертаючий енантіомер модафінілу позначається рівнозначно або як енантіомер l, або як енантіомер (-), при цьому правообертаючий енантіомер позначається у свою чергу або як енантіомер d, або як енантіомер (+). На сьогодні створено спосіб одержання різних кристалічних форм оптичних енантіомерів модафінілу. Зокрема, автори винаходу показали, що отримувана кристалічна форма в основному залежить від типу розчинника, що використовується при перекристалізації. Вираз "кристалічна форма" означає в контексті даного винаходу рівнозначно поліморфну форму або сольват. Під терміном "поліморфна форма" розуміється впорядкована структура, що містить тільки молекули розчиненої речовини і що володіє характеристичним кристалічним відбитком. Термін "сольват" означає впорядковану структуру із характеристичним кристалічним відбитком, що містить водночас молекули розчиненої речовини і розчинника. Сольвати, що містять одну молекулу розчиненої речовини, що припадає на одну молекулу розчинника, називають істинними. 1 UA 100964 C2 5 В той же час автори винаходу показали, що модафініл l і модафініл d, що одержуються в описаних у патенті США № 4, 177, 290 умовах, одержують у вигляді однієї й тієї ж поліморфної форми, позначеної як форма І, яка відповідає термодинамічно найбільш стійкій поліморфній формі при нормальній температурі і тиску. Форма І характеризується наведеним нижче спектром рентгенівської дифракції, у якому d означає міжплощинну відстань, а відношення (I/I0) – відносну інтенсивність. 2 Тета, (градуси) 9,8 15,4 20,8 26,4 28,3 28,7 29,9 31,1 31,6 32 33,1 33,4 34,1 35,1 39 CRL 40982, ФОРМА І d, (Å) 13,40 8,54 6,34 5,01 4,68 4,62 4,44 4,27 4,20 4,15 4,02 3,98 3,90 3,80 3,43 I/I0, (%) 32 87 24 14 19 16 45 100 23 14 78 84 16 15 22 Дифрактометр: Miniflex Rigaku (Elexience). 10 15 20 25 30 35 40 Кристалічні форми даної сполуки володіють, як правило, фізичними, фізіологічними та біологічними властивостями, що різко різняться між собою. У цьому сенсі кристалічні форми оптично активного модафінілу, зокрема, поліморфні форми, викликають інтерес, оскільки вони мають вигідні властивості, що відрізняються від форми І. Відповідно до цього аспекту на цей час створено новий спосіб одержання оптичних енантіомерів на основі (±) – модафінової кислоти, при цьому даний спосіб дозволяє виділяти кожний енантіомер із досягненням виходу та оптичної чистоти, яка суттєво перевищує ті ж показники, що наводяться в патенті США № 4, 927, 855. У наш час створено особливо вигідний спосіб розділення двох оптичних енантіомерів (±)модафінової кислоти шляхом вибіркової кристалізації, який із користю застосовується в препаративному масштабі. Даний спосіб розділення (±) – модафінової кислоти характеризується багатьма перевагами, зокрема: - він не потребує використання дорогого проміжного хірального агента, наступне приготування якого пов'язане із втратами, що складають, як правило, не менше 10 % (De Min., M., Levy G., Micheau.-C., 1988; J. Chem. Phys.85, 603-619); - обидва енантіомери одержують безпосередньо, на противагу методу, за яким використовується традиційне розділення шляхом утворення діастереоізмерних солей; - вихід теоретично є кількісним завдяки послідовним етапам рециклювання маточних розчинів; - спрощується очистка необроблених кристалів енантіомерів; Таким чином, метою винаходу є створення способу одержання кристалічних форм енантіомерів модафінілу. Також метою винаходу є створення нового способу одержання оптичних енантіомерів модафінілу, зокрема, лівообертаючого енантіомеру. Спосіб одержання поліморфних модифікацій l-модафінілу Зазначені та інші цілі досягаються за допомогою цього винаходу, призначеного, зокрема, відповідно першому аспекту для створення способу одержання кристалічних форм оптично енантіомерів модафініла, що включає в себе наступні етапи: і) розчинення одного з оптичних енантіомерів модафініла в розчиннику, іншому, ніж етанол; іі) кристалізація цього енантіомеру модафініла та ііі) виділення кристалічної форми одержаного енантіомера модафініла. 2 UA 100964 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В контексті цього винаходу розчинник, що використовується на етапі і) способу і що називається також "розчинником для перекристалізації", являє собою розчинник, що забезпечує кристалізацію вказаного оптичного енантіомеру модафініла переважно при атмосферному тиску. Іншими словами, мова йде про будь-який розчинник А, здатний утворювати при даному тиску разом, принаймні, із одним з енантіомерів: - в першому діапазоні, температури і концентрації, монофазну систему, що містить, принаймні, один із енантіомерів в розчині, розбавленому розчинником А; - у другому діапазоні температури і концентрації, відмінному від першого, другу двохфазну систему, що містить кристали згаданого енантіомеру в присутності насиченого розчину, при цьому обидва діапазони відокремлені один від одного кривою розчинності вказаного енантіомеру Т (С°) = f (концентрація енантіомеру) при даному тиску. Як правило, кристалізація на етапі іі) полягає в переході від монофазної системи до двохфазної при зміні температури і концентрації. Як не обмежуючі приклади, розчинників призначених для способу перекристалізації відповідно до винаходу, можна, зокрема, вказати спиртові розчинники, розчинники на основі складних ефірів карбонової кислоти, ефірні розчинники, хлоровані розчинники, ароматичні розчинники і нижчі аліфатичні кетонові розчинники. Іншими розчинниками слугують, наприклад, розчинники на основі карбонової кислоти, апротонні полярні розчинники, ациклічні вуглеводні, аліфатичні вуглеводні, карбонати, гетероароматичні речовини, вода. Зі спиртових розчинників слід вказати, зокрема, на нижчі алкільні спирти, такі, як метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, бутанол, ізобутанол, 2-метил-2- пентанол, 1,2-пропандіол, третаміловий спирт, при цьому метанол, пропанол та ізопропанол є найкращими. Із розчинників типу складних ефірів карбонової кислоти можна назвати, зокрема, алкілацетати, такі як метал ацетат, етилацетат, н-пропілацетат, ізопропілацетат, і-бутилацетат, алкілформіати, такі як етилформіат, причому етилацетат є найкращим. Придатними в якості ефірних розчинників для перекристалізації є діетиловий ефір, тетрагідрофуран, (THF) діоксан, дібутиловий ефір, ізопропиловий ефір, трет-бутилметиловий ефір, тетрагідропіран, причому тетрагідрофуран є особливо привабливим. Із хлорованих розчинників можна вказати на хлоровані вуглеводні, зокрема, на хлороформ, 1,2-діхлоретан, діхлорметан та хлоровані ароматичні речовини, такі, як хлорбензол. Як приклад ароматичних розчинників, можна вказати на орто-, мета-, пара-ксилол, або на суміш з орто-, мета- та пара-ксилолу, метоксибензол, нітробензол, трифтортолуол, толуол, при цьому орто-, мета- та пара-ксилол є особливо привабливими. Придатними в якості кетонових розчинників є розчинники, такі, як ацетон, метилетилкетон, метилізобутилкетон, бутан-2-он, циклопентанон, ізобутилметилкетон, 2-пентанон, 3-пентанон. Прикладом розчинника на основі карбонової кислоти може слугувати, зокрема, оцтова кислота. Як приклад гетероароматичного розчинника можна навести, зокрема, пірідін. Прикладами апротонних полярних розчинників слугують, зокрема, ацетонітріл, пропіонітріл, 4-метилморфолін, N, N-диметилацетамід, нітрометан, триетиламін, N-метил-пірролідон. Прикладами аліфатичних вуглеводнів слугують, зокрема, гептан, 2.2.-4-триметилпентан. Прикладами ациклічних вуглеводнів є, зокрема, циклопентан, циклогексан. Прикладами карбонатів слугують, зокрема, алкілкарбонати, такі, як диметилкарбонат. В кращому варіанті здійснення способу відповідно винаходу розчинники для кристалізації обираються із ацетону, метанолу, діоксану 1-4,етилацетату, сумішей з орто-, мета-, параксилолу, а також із пропанолу, і-пропанолу, диметилкарбонату, тетрагідрофурану, хлороформу, метилетилкетону, води і водно-спиртових сумішей. Отже, кристалічні форми оптичних енантіомерів оптичних енантіомерів модафінілу можуть бути одержані перекристалізацією енантіомерів в середовищі деяких розчинників, природу яких і, при необхідності, умови кристалізації визначає, головним чином, тип кристалічної форми, що одержується. Завдяки своїй взаємодії із функціональними групами і складовими у вигляді акцепторів електронів і донорів електронів можна в дійсності сприяти деяким порядкам розташування молекул, за яких потім виникає певна кристалічна форма в даних умовах кристалізації. Як правило, розчин для перекристалізації, що застосовується на етапі і) нагрівають, зокрема, зі зворотним холодильником, до повного розчинення оптичного енантіомеру модафінілу в розчиннику. Якщо концентрація оптичного енантіомеру модафінілу на етапі і) не є критичним фактором кристалізації, то краще діяти при концентрації оптичного енантіомера модафінілу, близькою до концентрації насичення в даному розчиннику для перекристалізації. Відповідно до варіанту здійснення оптичний енантіомер модафінілу розчиняють шляхом 3 UA 100964 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нагріву розчинника зі зворотним холодильником і потім вводять окремими порціями додаткову кількість згаданого оптичного енантіомеру до досягнення насичення. Для досягнення повного розчинення може додаватися додатковий розчинник. Відповідно другому варіанту здійснення оптичний енантіомер модафінілу переводять у суспензію у розчиннику, що нагрівається зі зворотним холодильником, потім окремими порціями вводять додаткову кількість розчинника для одержання гомогенного розчину й, отже, досягнення насичення. Процес кристалізації оптичного енантіомеру модафініла на етапі іі) може бути прискорений відомими фахівцю засобами, зокрема, охолодженням розчину, частковим випаровуванням розчинника, додаванням антирозчинника або введенням у розчин затравки у вигляді кристалів оптично активного модафінілу тієї ж кристалічної форми, що й одержувана. Найбільш часто суміш перемішують протягом усього процесу кристалізації з таким розрахунком, щоб одержати гомогенну суспензію й швидко обновити маточний розчин навколо кожного кристаліту. Процес кристалізації способом відповідно винаходу може проводитися в термодинамічних або кінетичних умовах. У цьому описі під виразом "кристалізація в термодинамічних умовах" мається на увазі кристалізація, що проводиться в умовах, у яких підтримується рівновага між однорідним розчином, з одного боку, і насиченим розчином у присутності кристалів l- або d-модафінілу, з іншого боку. Як приклад слід зазначити, що термодинамічна кристалізація може проводитися шляхом повільного охолодження розчину, який отриманий на етапі і), як правило, до температури оточуючого середовища або при застосуванні швидкості або лінійної функції охолодження меншою або рівною 0,75°С/хв., краще 0,6°С/хв. і найкраще 0,5°С/хв. У цьому описі під виразом "кристалізація в кінетичних умовах" мається на увазі кристалізація, при якій рівновага між однорідним розчином, з одного боку, і насиченим розчином у присутності кристалів d- або l-модафінілу, з іншого боку, різко зміщується в бік двохфазної області, тобто в бік утворення кристалів. Для пояснення можна відмітити, що так звана кінетична кристалізація може здійснюватися, зокрема, швидким охолодженням, наприклад, при застосуванні лінійної швидкості охолодження 300°С/хв., або ж осадженням шляхом добавки антирозчинника у розчин, який був одержаний на етапі і). Як пояснюючий і не обмежуючий приклад слід відмітити, що ці обидва типи кристалізації, термодинамічна й кінетична, провадяться відповідно дійсному винаходу при повільному або швидкому охолодженню. Само собою зрозуміло, що спосіб відповідно винаходу включає в себе також будь-який прийом кристалізації, такий, як випаровування розчинника або осаджування, що дозволяє перейти на кінетичні та/або термодинамічні умови. Таким чином, відповідно окремому варіанту здійснення, кристалізація на етапі іі) може провадитися осаджуванням, при необхідності в присутності зародків кристалів потрібної кристалічної форми. Додатково автори винаходу показали, що деякі розчинники можуть утворювати кристалічні форми, зокрема, поліморфні форми, що відрізняються між собою, у залежності від проведення кристалізації в кінетичних або термодинамічних умовах. Відповідно до кращого варіанту здійснення кристалізації проводиться охолодженням розчину, що був одержаний на етапі й). Відповідно до першого варіанту здійснення, у випадку необхідності, охолодження проводиться швидко і полягає, як правило, у розміщуванні одержаного на етапі і) розчину в баню із температурою нижчою або рівною 0°С, наприклад, в баню із льодовою водою, протягом часу, достатнього для повної кристалізації розчину, або ж охолодження проводиться із сталою швидкістю, що становить, наприклад, від –1 до –5°С/хв. Відповідно до другого варіанту здійснення охолодження проводиться повільно. В цьому випадку розчин охолоджують, як правило, від температури флегми розчинника до температури оточуючого середовища або ж розчин охолоджують із сталою швидкістю, що становить переважно від –0,1 до –0,8°С/хв., краще біля –0,5°С/хв., до температури 15-20°С. Із кращих комбінацій "розчинники/антирозчинники" відповідно винаходу можна вказати, зокрема, на комбінації "вода/ацетон", "ацетонітріл/вода", "етанол/вода", "оцтова кислота/вода". Нарешті, кристалічні форми оптичних енантіомерів модафінілу можуть бути виділені традиційними способами, такими, як фільтрація і центрифугування. Як пояснюючий і не обмежуючий приклад слід відмітити, що спосіб одержання відповідно винаходу здійснюється, зокрема, із використанням лівообертаючого модафінілу. 4 UA 100964 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Відповідно особливому варіанту здійснення кристалічна форма, що одержується вказаним способом, являє собою поліморфну форму. У цьому відношенні необхідно відмітити, що, як правило, енантіомери (l) і (d) даної хімічної сполуки утворюють за умови їх кристалізації в аналогічних експериментальних умовах кристалічні форми, зокрема, поліморфні, що мають спектри рентгенівської дифракції, ідентичні одержаним на порошку. З цього приводу слід відіслати, зокрема, до праці J. Bernstein, "Polymorphism іn molecular crystals", 2002, University Press, Oxford, Англія, і до публікації G.Coquerel, Enantiomer, 200; 5(5), стр. 481-498; Gordon and Breach Science Publihers. З цієї причини правообертаюча форма, спектри рентгенівської дифракції кристалічних форм якої ідентичні тим же спектрам лівообертаючої форми, про які піде мова нижче, входить до складу винаходу. Нижче буде показано, що поліморфні форми, позначені як форми І, ІІ, ІІІ, IV і V, співпадають із формами CRL 40982, форми І, ІІ, ІІІ, IV і V, одержаними на основі лівообертаючого енантіомеру, і з формами CRL 40983, форми І, ІІ, ІІІ, IV і V, одержаними на основі правообертаючого енантіомеру. Форма І В даному випадку спосіб, в якому використовується розчинник, вибраний із ацетону, етанолу, діоксану1-4, етилацетату і сумішей з орто-, мета- і пара-ксилолу, а також етап кристалізації повільним охолодженням дозволяють одержати форму l або CRL 40982, форма I. Спосіб, у якому застосовується розчинник, вибраний із метанолу, води або спиртоводяних сумішей, зокрема, сумішей метанол/вода й етанол/вода, а також етап кристалізації швидким охолодженням дозволяють одержати форму I або CRL 40982, форма І. Форма ІІ Відповідно другому варіанту здійснення винаходу спосіб, що використовує на етапі і) розчинник, вибраний ізпропанолу, етилацетату, і-ізопропанолу або етанолу, денатурованого толуолом, а також етап кристалізації швидким охолодженням приводять до утворенню поліморфної форми, яка позначається як форма ІІ або CRL 40982, форма ІІ. Форма ІІІ У другому варіанті здійснення способу відповідно винаходу, що застосовується на етапі і) розчинником є ацетон, а етап кристалізації іі) проводиться при швидкому охолодженні, що очевидно веде до одержання поліморфної форми, що позначається як форма ІІІ або CRL 40982, форма ІІІ. Форма ІV У варіанті здійснення способу відповідно винаходу розчинник, що використовується на етапі і), вибирається із тетрагідрофурану, хлороформу і метилкетону, а етап кристалізації іі) проводиться при повільному охолодженні розчину, в результаті чого одержують поліморфну форму, що позначається як форма IV або CRL 40982, форма IV. Спосіб кристалізації оптичних енантіомерів модафінілу може привести, у залежності від типу розчинника, що застосовується, до одержання сольватів. Форма V У варіанті здійснення способу відповідно винаходу розчинник, що використовується на етапі і), вибирається із 2-пентанону і тетрагідрофурану, а етап кристалізації іі) проводиться при повільному охолодженні розчину в середовищі 2-пентанону і при швидкому охолодженні в середовищі тетрагідрофурану, в результаті чого одержують поліморфну форму, що позначається як форма V. Сольват диметилкарбонату Таким чином, відповідно особливому варіанту здійснення способу в тому випадку, коли розчинником, що застосовується на етапі і), є диметилкарбонат, а кристалізація проводиться повільним охолодженням, одержують сольват (-)-модафінілу диметилкарбонату. Сольват оцтової кислоти Відповідно другому окремому варіанту здійснення винаходу у випадку, коли розчинником, що застосовується на етапі і), є оцтова кислота і коли кристалізація проводиться повільним або швидким охолодженням, одержують сольват оцтової кислоти. Поліморфні форми (-)-модафінілу Предметом винаходу є також поліморфна форма лівообертаючого енантіомеру модафінілу, що позначається як CRL 40982, форма ІІ, яка характеризується тим, що вона утворює спектр рентгенівської дифракції, що містить лінії інтенсивності із міжплощинними відстанями: 11,33; 8,54; 7,57; 4,56; 3,78; 3,71 Å, причому лінії інтенсивності, що відповідають міжплощинним відстаням: 8,54; 7,57; 4,56; 3,78; 3,71 Å є особливо характеристичними. 5 UA 100964 C2 Точніше, спектр рентгенівської дифракції, у якому d означає міжплощинну відстань, а I/I0 – відносну інтенсивність, є наступним: 2 Тета, (градуси) 11,6 15,4 17,4 17,7 23,3 24,8 27,4 28,9 29,1 29,8 32,8 34,3 35,3 35,9 40,1 47,7 53,7 CRL 40982, ФОРМА ІІ d, (Å) 11,33 8,54 7,57 7,44 5,67 5,33 4,83 4,59 4,56 4,45 4,05 3,88 3,78 3,71 3,34 2,83 2,53 I/I0, (%) 54 58 41 34 19 26 19 36 97 23 29 23 100 40 21 20 32 Дифрактометр: Miniflex Rigaku (Elexience). 5 10 Також предметом винаходу є поліморфна форма лівообертаючого енантіомеру модафінілу, що позначається як CRL 40982, форма ІІІ, яка характеризується спектром рентгенівської дифракції, що містить лінії інтенсивності при наступних міжплощинних відстанях d: 13,40; 12,28; 8,54; 7,32; 6,17; 5,01; 4,10; 3,97; 3,42; 3,20 Å, і міжплощинними відстанями: 12,28; 8,54; 7,32; 6,17; 5,01; 4,10; 3,97; 3,42; 3,20 Ả, що відповідають найбільш характерним лініям інтенсивності. У цьому випадку предметом винаходу є, зокрема, форма ІІІ (-)-модафінілу, що утворює спектр рентгенівської дифракції, у якому d позначає міжплощинну відстань, а I/I0 – відносну інтенсивність: 2 Тета, (градуси) 9,8 10,7 15,4 18,0 21,4 25,9 26,4 29,6 29,9 31,1 31,7 32,4 33,1 33,5 36,5 39,1 41,9 46,4 52,7 CRL 40982, ФОРМА ІІІ d, (Å) 13,40 12,28 8,54 7,32 6,17 5,11 5,01 4,48 4,44 4,27 4,19 4,10 4,02 3,97 3,66 3,42 3,20 2,91 2,58 I/I0, (%) 40 39 100 33 23 26 87 26 20 34 20 77 23 64 38 40 32 23 25 Дифрактометр: Miniflex Rigaku (Elexience). 15 Предметом винаходу є також поліморфна форма лівообертаючого енантіомера модафінілу, 6 UA 100964 C2 5 що позначається як CRL 40982, форма IV, яка характеризується тим, що утворює спектр рентгенівської дифракції, що містить лінії інтенсивності при міжплощинних відстанях: 12,38; 8,58; 7,34; 6,16; 5,00; 4,48; 4,09; 3,66 Å, при цьому найбільш характерні лінії інтенсивності відповідають міжплощинним відстаням 12,38; 8,58; 7,34; 5,00; 4,09 Å. Точніше, форма IV (-)-модафінілу характеризується тим, що вона утворює спектр рентгенівської дифракції, у якому d позначає міжплощинну відстань, а I/I 0 – відносну інтенсивність, містить лінії інтенсивності при міжплощинних відстанях: 2 Тета, (градуси) 6,37 7,14 8,60 10,30 12,04 14,37 15,65 17,30 17,72 19,12 19,81 20,82 21,24 21,70 23,28 24,30 25,18 26,02 27,13 27,90 CRL 40982, ФОРМА ІV d, (Å) 13,88 12,38 10,27 8,38 7,34 6,16 5,66 5,12 5,00 4,64 4,48 4,26 4,18 4,09 3,82 3,66 3,53 3,42 3,28 3,20 I/I0, (%) 26 69 23 100 49 24 11 29 60 15 25 10 12 51 9 30 9 21 9 15 Дифрактометр: Siemens AG 10 Предметом винаходу є також поліморфна форма правообертаючого енантіомера модафінілу, що позначається як CRL 40982, форма V, яка характеризується тим, що вона утворює спектр рентгенівської дифракції, що містить лінії інтенсивності при міжплощинних відстанях: 9,63; 5,23; 5,03; 4,74; 4,66; 4,22; 4,10; 3,77 Å. 7 UA 100964 C2 CRL 40982, ФОРМА V d, (Å) 13,27 12,21 9,63 8,51 7,20 6,17 5,60 5,23 5,03 4,74 4,66 4,42 4,22 4,10 3,97 3,77 3,61 3,50 3,40 3,31 2 Тета, (градуси) 6,65 7,24 9,17 10,38 12,28 14,33 15,81 16,95 17,64 18,69 19,03 20,06 21,06 21,67 22,39 23,61 24,64 25,40 26,21 26,95 I/I0, (%) 22 5 51 19 15 14 4 68 100 51 58 3 91 64 17 55 8 13 20 18 Дифрактрометр: Bruker GADDS 5 Предметом винаходу є також сольват диметилкарбоната (-)-модафінілу,відмітний тим, що він містить дифракційний спектр, у якому d позначає міжплощинну відстань, а I/I0 – відносну інтенсивність: 2 Тета, (градуси) 7,17 9,12 9,72 10,35 12,17 14,25 16,26 17,36 17,72 18,35 19,16 19,88 21,04 21,49 21,73 23,49 24,55 25,24 26,05 26,88 27,48 27,81 28,79 СОЛЬВАТ ДИМЕТИЛКАРБОНАТУ d, (Å) 12,31 9,69 9,09 8,54 7,27 6,21 5,45 5,10 5,00 4,83 4,63 4,46 4,22 4,13 4,09 3,78 3,62 3,53 3,42 3,32 3,24 3,21 3,10 Дифрактрометр: Siemens AG 8 I/I0, (%) 38 29 16 35 100 16 10 13 21 9 9 14 12 25 24 22 35 8 9 7 13 10 8 UA 100964 C2 Предметом винаходу є також сольват оцтової кислоти ліво- і правообертаючих енантіомерів модафінілу, який може бути одержаний способом перекристалізації відповідно винаходу, що характеризується тим, що він утворює спектр рентгенівської дифракції, який містить, лінії інтенсивності при міжплощинних відстанях: 9,45; 7,15; 5,13; 4,15; 3,67 Å. 5 2 Тета, (градуси) 6,64 7,15 9,36 10,43 12,38 14,38 16,37 17,29 17,82 18,24 18,96 19,24 20,09 21,40 22,55 23,42 24,25 24,92 25,21 26,15 26,78 26,99 28,43 28,79 29,63 30,03 32,33 33,13 34,29 34,86 35,90 СОЛЬВАТ ОЦТОВОЇ КИСЛОТИ d, (Å) 13,30 12,35 9,45 8,48 7,15 6,16 5,41 5,13 4,97 4,86 4,68 4,61 4,42 4,15 3,94 3,80 3,67 3,57 3,53 3,40 3,33 3,30 3,14 3,10 3,01 2,97 2,77 2,70 2,61 2,57 2,50 I/I0, (%) 8,5 15 100 6,5 25 15 8 28 21 16 7 6 20 75 21 7 40 12 9,5 11 8 6 13 14 7 4 9 7 3 7 7 Дифрактрометр: Bruker GADDS 10 15 20 Відповідно другому аспекту предметом винаходу є також спосіб перетворення першої кристалічної форми одного з енантіомерів модафінілу в другу кристалічну форму, що відрізняється від першої, причому спосіб містить наступні етапи: і) суспендування кристалічної форми вказаного енантіомера модафінілу в розчиннику; іі) виділення одержаної кристалічної форми. Як розчинники, придатні до застосування в даному способі, можна вказати, зокрема, ацетонітріл. Як правило, вихідна кристалічна форма витримується в суспензії при температурі нижче температури гомогенізації протягом часу, достатнього для повного перетворення вихідної форми. Цей час може варіюватися, зокрема, у залежності від типу розчинника, вихідної кристалічної форми і температури середовища. Традиційно кристалічна форма витримується в суспензії протягом, принаймні, 24 години при кімнатній температурі й атмосферному тиску, найчастіше – протягом 72 годин. Як пояснення слід відзначити, що цей спосіб застосовується разом із (-)-модафінілом. У цьому випадку відповідно окремому варіанту здійснення винаходу в способі використовується форма І в середовищі ацетонітрілу на етапі і), в результаті чого одержують сольват ацетонітріла (-)-модафінілу. Для пояснення слід зазначити, що форма І витримується в суспензії протягом декількох діб, 9 UA 100964 C2 краще 3 діб, при кімнатній температурі й атмосферному тиску. Предметом винаходу є також сольват ацетонітрілу (-)-модафінілу, який може бути одержаний шляхом перекристалізації відповідно винаходу. Він характеризується дифракційним спектром, у якому d позначає міжплощинну відстань, а I/I0 – відносну інтенсивність: 5 2 Тета, (градуси) 5,46 6,25 7,17 8,28 9,02 9,51 10,34 10,84 11,33 12,47 14,02 15,20 15,76 16,37 17,37 18,10 19,05 19,36 19,89 20,48 21,14 22,10 22,65 23,17 23,89 24,72 24,93 25,81 26,73 27,52 27,97 28,89 29,44 СОЛЬВАТ АЦЕТОНІТРІЛУ d, (Å) 16,17 14,14 12,32 10,66 9,79 9,29 8,54 8,15 7,80 7,09 6,31 5,83 5,62 5,41 5,10 4,90 4,66 4,58 4,46 4,33 4,20 4,02 3,92 3,835 3,72 3,60 3,57 3,45 3,33 3,24 3,19 3,09 3,03 I/I0, (%) 46 95 51 81 68 53 53 63 79 53 45 35 34 40 51 46 44 37 39 59 55 100 60 42 33 38 37 37 55 30 30 31 27 Дифрактрометр: Siemens AG 10 15 20 Фармацевтичні композиції, що містять поліморфні форми ІІ, ІІІ, IV і V відповідно (-)модафінілу й (+)-модафінілу. Предметом винаходу є також фармацевтичні композиції, що містять, відповідно, поліморфні форми (-)-модафінілу CRL 40982, форма ІІ, CRL 40982, форма ІІІ, CRL 40982, форма ІV, і CRL 40982, форма V, CRL 40983, форма ІІ, CRL 40983, форма ІІІ, CRL 40983, форма ІV, і CRL 40983, форма V, при необхідності в поєднанні із фармацевтично прийнятним носієм. Ці композиції можуть вводитись в організм орально, крізь слизову (наприклад, слизову ока, носу, легенів, шлунка, кишечнику, прямої кишки, піхви або крізь сечову систему) або ж парентерально (наприклад, підшкірно, внутрішньошкірно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно або внутрішньочеревинно). Відповідно кращому варіанту фармацевтичні композиції відповідно винаходу вводяться орально у вигляді таблеток, пілюль, желатинових капсул і гранул із негайним або контрольованим вивільненням, у вигляді порошку, капсул, суспензії в рідині або гелі, емульсії або ліофілізованого продукту, краще у вигляді таблеток, капсул, суспензії в рідині або гелі. Наповнювач може містити в собі один або декілька фармацевтично прийнятних ексціпієнтів, здатних забезпечити стабільність поліморфних форм (наприклад, суспензія поліморфної 10 UA 100964 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 модифікації в маслі). Фармацевтичні композиції відповідно винаходу містять у собі поліморфні форми (-)модафінілу і (+)-модафінілу, відповідно II, III, IV або V, при необхідності у вигляді суміші одних із іншими і/або разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними ексціпієнтами. Тверду композицію для орального прийому готують додаванням до активного начала одного або декількох ексціпієнтів, зокрема, наповнювача, і при необхідності зв'язуючого, агенту, що, дезінтегрує, речовини, що змащує, поверхнево-активної речовини, емульгатора, солюбілізатора, барвника, замінника цукру або смакового коригенту, і формуванням суміші, наприклад, у вигляді таблеток або капсул. Прикладами наповнювачів слугують лактоза, сахароза, маніт або сорбіт, препарати на основі целюлози, такі як, наприклад, кукурудзяний, рисовий і картопляний крохмаль. Приклади зв'язуючих включають желатин, трагакантову камедь, метилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію та/або полівінілпірролідон, повідон, коповідон, декстран, декстрин, циклодекстрин та його похідні, такі, як гідроксипропіл-βциклодекстрин. Приклади замінників цукру включають в себе аспартам, сахарин, цикламат натрію. Приклади смакових коригентів включають в себе порошок какао, м'яту у вигляді трави, порошковий ароматизатор, м'яту у вигляді олії, борнеол і порошок кориці. Приклади поверхнево-активних речовин і емульгаторів включають в себе, зокрема, полісорбат 20, 60, 80, цукровий ефір (7-17-15), полоксамер 188, 407, PEF 300, 400 і стеарат сорбітану. Приклади солюбілізуючих речовин включають в себе мігліол 810, 812, гліцериди та їх похідні, пропіленгліколь. Приклади дезінтегруючих речовин включають в себе, наприклад, полівінілпіролідон, кармелозу натрію або альгінову кислоту або її сіль, таку, як альгінат натрію. Приклади речовин, що змащують, включають в себе стеарат магнію, стеаріловий фумаратмагній, бегенову кислоту та її похідні. Фармацевтичні композиції відповідно дійсному винаходу можуть також містити іншу кристалічну форму відповідно (-)-модафінілу і (+)-модафінілу, форма І і/або інший активний або неактивний початок, який знаходиться у суміші із однією або декількома іншими поліморфними формами модафінілу, такими, як форма ІІ, форма ІІІ, форма IV і форма V. У сенсі цього винаходу вираз "фармацевтично прийнятний наповнювач" включає в себе такі поняття, як розчинники, дисперсійні середовища, протигрибкові та антибактеріальні засоби, ізотонічні засоби і засоби, що сповільнюють абсорбцію. Засоби. Застосування таких середовищ і речовин для фармацевтично активних речовин фахівцю добре відомо. Предметом винаходу є, окрім того, застосування форм (-)-модафінілу, CRL 40982, форма ІІ, CRL 40982, форма ІІІ, CRL 40982, форма ІV, і CRL 40982, форма V, CRL 40983, форма ІІ, CRL 40983, форма ІІІ, CRL 40983, форма ІV, і CRL 40983, форма V, відповідно, для приготування медикаменту, призначеного для профілактики та/або лікування захворювання, вибраного із гіперсомнії, зокрема, ідіопатичної гіперсомнії та гіперсомнії ракових хворих, що приймають анальгетики на основі морфіну для зменшення болів; апное уві сні, надмірної сонливості, пов'язаної із захворюванням, обструктивних нападів апное уві сні, нарколепсії; нападів сонливості, нападів надмірної сонливості, нападів надмірної сонливості, зумовлених нарколепсією; порушень центральної нервової системи, таких, як хвороба Паркінсона; захисту тканин мозку від ішемії, порушень свідомості, викликаних хворобою Стейнерта, порушень уваги, викликаних, наприклад, гіперактивністю (ADHD); станів втоми, зокрема, викликаних множинним склерозом та іншими дегенеративними захворюваннями; депресії, депресивного стану, викликаного недостатнім сонячним опроміненням, шизофренії, змінного режиму роботи, зміни часового поясу; розладів поведінки травлення, при яких модафініл діє як стимулятор апетиту, стимулюванні пізнавальних функцій за допомогою слабких доз. Спосіб одержання оптично активного модафінілу Відповідно до другого аспекту предметом винаходу є спосіб одержання оптичних енантіомерів модафінілу на основі (±)-модафінової кислоти, при цьому даний спосіб включає в себе наступні етапи: і) розділення двох оптичних енантіомерів (±)-модафінової кислоти і виділення, принаймні, одного енантіомеру; іі) приведення в контакт одного із обох одержаних енантіомерів з низьким алкілгалоформіатом та спиртом в присутності основи; ііі) виділення одержаного продукту; іv) перетворення складного ефіру, одержаного на етапі ііі), 11 UA 100964 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 v) виділення продукту, одержаного на етапі iv). Краще, щоб нижчі алкілгалоформіати, в тому числі, зокрема, метилхлорформіат, що застосовуються в даному способі для етерифікації модафінової кислоти, були менш токсичними, ніж диметилсульфат, що застосовується відповідно способу із рівня техніки відповідно патенту США № 4,927,855, при однакових, навіть більш високих виходах. Таким чином, спосіб більш простий у застосувані і він більш пристосований до промислового використання. Краще, щоб на етапі іі) застосовувалась еквімолекулярна кількість нижчого алкігалоформіату та основи по відношенню до оптично активної модафінової кислоти. Зокрема, краще застосовувати органічні основи, найкраще – азотні основи. Як особливо найкращу основу можна вказати, зокрема, триетіламін, діізопропіламін, диетиметиламін, діізопропілетиламін, 1,8-діазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ен(DBU). Краще також, щоб застосовуваний на етапі іі) розчинник являв собою нижчий аліфатичний спирт, такий, як метанол, етанол, пропанол, причому метанол є особливо кращим. Відповідно особливому варіанту здійснення складний ефір, що одержується на етапі іі), кристалізується після додавання льодяної води. Перетворення складного ефіру на амід на етапі іv) проводиться переважно шляхом амонолізу, тобто шляхом обробки аміаком. У цьому випадку, як правило, краще застосовувати надлишкову кількість аміаку. Відповідно кращому варіанту здійснення винаходу аміак застосовується в газоподібній формі. Відповідно кращому варіанту здійснення реакція амонолізу проводиться в полярному розчиннику, переважно протонному, такому, як нижчі аліфатичні спирти, наприклад, у метанолі або етанолі, причому метанол є особливо кращим. Виділення складного ефіру із (+) або (-) модафінової кислоти на етапі ііі) і відповідного (+)або (-)-модафінілу на етапі iv) проводиться традиційними, відомими фахівцю методами. Відповідно другому аспекту предметом винаходу є спосіб одержання оптичних енантіомерів модафінілу, що включає в себе наступні етапи: а. розділення двох оптичних енантіомерів (±) –модафінової кислоти або її солей способом вибіркової кристалізації; b. перетворення виділеного енантіомеру в амід; с. виділення одержаного енантіомеру модафінілу. Відповідно кращому варіанту здійснення етап b) проводиться в два прийоми: b1) перетворення вказаного енантіомеру в нижчий алкіловий складний ефір; b2) перетворення одержаного на етапі b1) продукту в амід. Відповідно найкращому варіанту здійснення на етапі b1) застосовуються у відповідності з описаними вище умовами нижчий алкілгалоформіат, спирт і основа. Відповідно найкращому варіанту в тому випадку коли, етап b1) проводиться в присутності метилхлорформіату, основи і спирту, а на етапі с1) проводиться амоноліз, як описано вище, то даний спосіб, у якому (±)-модафінова кислота розділяється в результаті вибіркової кристалізації, що характеризується загальним виходом, що складає, як правило, порядку 25 %. Отже, вихід даного способу при одержанні енантіомеру (-)-модафінової кислоти значно перевищує вихід способу відповідно патенту США № 4, 927, 855. Прийом вибіркової кристалізації широко застосовується в лабораторіях і в промисловості. Цей метод базується на перемінній кристалізації двох хіральних сполук, які позначаються R та S, при якій утворюється конгломерат в розчиннику А в діапазоні температури D T. Це означає, що в даному температурному діапазоні будь-яка суміш – за наявності термодинамічної рівноваги між двома антиподами і розчином – складається із двох типів кристалів, кожний із яких містить тільки молекули однієї й тієї ж конфігурації, що включає або не включає в себе молекули розчинника (сольвати). Наявність такого конгломерату при відсутності змішуваності у твердому стані імпліцитно допускається далі в опису, принаймні, в інтервалі температури D T і для розчинника А. Дві групи факторів впливають на кристалізацію оптичних антиподів, з одного боку, параметри, обумовлені трьохфазною гетерогенною рівновагою, і, з іншого боку, фактори, що впливають на кінетику кристалізації. Параметри, обумовлені трьохфазною гетерогенною рівновагою, включають в себе: - розміщення шарів кристалізації твердих частинок, що осаджуються при будь-якій температурі, і, більш важливо, ступінь розчинності стабільних і метастабільних фаз, рацемічної суміші s(±) і антиподів s(+) = s(-) у залежності від температури, а також співвідношення показників розчинності α = s (±)/ s(+); 12 UA 100964 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - розмір стабільних і метастабільних областей твердих розчинів, рацемату, рацемічного сольвату, активних сольватів і поліморфних модифікацій кристалічних твердих речовин. Фактори, що впливають на кінетику кристалізації, включають в себе: - внутрішні фактори кристалів із урахуванням зв'язків між молекулами, які не можуть модифікуватися експериментатором; - зовнішні фактори, які можуть модифікуватися; мається на увазі природа розчинника, тип і концентрація сумішей, пересичення, що досягнуто, в залежності від часу, діапазону температури DT, швидкості і способу перемішування, маси, гранулометричного складу зародків, пристінкового ефекту та інше. Ці обидві групи факторів чинять безпосередній вплив на вихід, ступінь чистоти фаз, що отримуються й перетіканню реакцій по розділенню. Таким чином, здійснюваність фільтрації залежить від гранулометричного спектру і габітусу кристалів, в'язкості суспензії, пружності пари розчинника, пересичення кожного з антиподів і можливої присутності істинного рацемату метастабільного характеру. Від такого вибору може також залежати кінетика рацемізації антиподів або розпад молекули. Для кожної системи, що утворюється двома антиподами (R та S) і розчинником (А), фактори, що впливають на кінетику, являють собою окремий випадок. Принципово розрізняють два методи вибіркової кристалізації: - традиційні способи, що позначаються як SIPC (Seeded Isothermal Preferential Crystallization – затравочна ізотермічна вибіркова кристалізація) та їх політермічні варіанти, з одного боку; - спосіб, що позначається як AS3PC (Auto-Seeded Polythermic Programmed Preferntial Crystallization – самозатравочна політермічна вибіркова кристалізація, що програмується), з іншого боку. У способі самозатравочної вибіркової кристалізації AS3PC система поставлена в умови, у яких вона сама утворює зародки для одержання потрібного енантіомеру, у той час як у способі SIPC ці зародки вводяться шляхом затравки. Детально обидва ці способи будуть описані нижче. Для одержання більшого об'єму інформації про способи розділення вибірковою кристалізацією за допомогою AS3PC можна відіслати, зокрема, до матеріалів G.Couerel, M.-N. Petit та R.Bouaziz, європейський патент № 0720595 В1, 1996 р.; E.Ndzié, P.Cardinaël, A.-R. Schoofs та G.Couerel, Tetrahedron Asymmetry, 1997 р., № 8 (17), стр. 2913-2920; L. Courvoisier, E.Ndzié, M.-N. Petit, U.Hedtmann, U.Sprengard та G.Couerel, Chemistry Letters, 2001р., №4, стр. 364-365. Відповідно особливому варіанту здійснення способом розділення оптичних енантіомерів (±)модафінової кислоти або її солей є затравочний спосіб SIPC або AS3PC, причому даний спосіб включає в себе наступні етапи: а) гомогенізація при температурі Т D системи, що складається із рацемічної суміші кристалів у вигляді конгломерату, першого енантіомеру модафінової кислоти та розчинника, фігуративна точка Е якої, концентрація, що визначається перемінними величинами та температура ТD, розміщується в однофазній області розбавленого розчину; b) швидке охолодження розчину, приготовленого на етапі а) при початковій температурі Т D, до температури EF; с) введення затравки в одержаний на етапі b) розчин під час (тобто в період між T L та TF) або в кінці охолодження (тобто при температурі T F) у вигляді дуже чистих зародків першого енантіомеру; d) збирання кристалів першого енантіомеру; e) введення рацемічної суміші кристалів у вигляді конгломерату в маточні розчини, що одержані в результаті збору кристалів, який здійснено на етапі d), і гомогенізація нової системи нагрівом до температури ТD таким чином, щоб фігуративна точка E" розміщувалась симетрично Е по відношенню до площини рацемічної суміші системи розчинник-антипод (-), -антипод (+), причому згадана точка E" розміщується в однофазній області розбавленого розчину; f) швидке охолодження одержаного на етапі е) при початковій температурі T D розчину до температури TF; g) введення затравки у вигляді дуже чистих зародків другого енантіомеру в одержаний на етапі f) розчин; h) збирання кристалів другого енантіомеру; і) введення рацемічної суміші кристалів у вигляді конгломерату кристалів в маточні розчини, одержані в результаті збору кристалів, що здійснюється на етапі h), і гомогенізація нової системи нагрівом до температури T D для одержання сполуки, аналогічній сполуці системи початкової фігуративної точки Е; j) повторення етапів a), b), c), d), e), f), h), і) для послідовного одержання першого і другого із 13 UA 100964 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 двох енантіомерів. Часто звертаються до цих обох способів, позначених відповідно SIPC та AS3PC, причому останній є варіантом способу SIPC, як це буде детально описано нижче. У сенсі дійсного винаходу нижче використані наступні позначення: - TF – температура в кінці кристалізації і фільтрації, що знаходиться в трьохфазній області; - TL – температура гомогенізації рацемічної суміші; - TD – початкова температура, при якій вихідна суміш являє собою гомогенний розчин; - антипод означає енантіомер. Краще, щоб способом розділення двох оптичних енантіомерів (±)-модафінової кислоти або її солей вибіркової кристалізації слугував спосіб самозатравки AS3PC, при цьому даний спосіб включає в себе наступні етапи: а) одержання системи, що складається із рацемічної суміші кристалів у вигляді конгломерату, першого енантіомеру модафінової кислоти і розчинника, фігуративна точка Е якої, що визначається змінними величинами концентрації і температури T B, розміщується у двохфазній області енантіомеру, що знаходиться у надлишку і знаходиться у рівновазі зі своїм насиченим розчином; b) застосування закону програмування охолодження температури, одержаної на етапі а) двохфазної суміші, при цьому закон програмування складено таким, щоб маточні розчини зберігались незначно пересиченими, що сприяє росту енантіомеру у вигляді кристалів, при цьому запобігається самовільне зародкоутворення другого енантіомеру у розчині; с) протягом всього процесу росту кристалів на етапі b) регулювання незначно зростаючої швидкості перемішування в залежності від часу проводиться, таким чином, щоб ця швидкість у будь-який момент була достатньо повільною, щоб сприяти росту першого енантіомеру й уникати виникненню надто значних зусиль стискування, що викликають неконтрольоване зародкоутворення, але достатньо швидкою для утворення гомогенної суспензії і швидкого оновлення маточного розчину навколо кожного кристаліту першого енантіомеру; d) збирання кристалів першого енантіомеру; e) додавання рацемічної суміші кристалів у вигляді конгломерату у маточні розчини, одержані в результаті збору кристалів, що здійснено на етапі d) і витримка нової системи при температурі TB протягом часу, необхідного для встановлення термодинамічної рівноваги, таким чином, щоб фігуративна точка E’ була симетрична Е по відношенню до площини рацемічних сумішей системи розчинник – антипод (-) – антипод (+), причому вказана точка E’ розміщується в двохфазній області надлишкового енантіомеру, що знаходиться в надлишку, і знаходиться у рівновазі із насиченим розчином; f) застосування закону програмування охолодження, аналогічного закону на етапі b), до одержаної на етапі e) двохфазної суміші, що містить другий енантіомер, таким чином, щоб маточні розчини зберігались слабо пересиченими під час кристалізації для сприяння росту енантіомеру у вигляді кристалів, виключаючи при цьому самовільне зародкоутворення першого енантіомеру, що присутній у розчині; g) протягом всього процесу росту кристалів на етапі f) регулювання швидкості перемішування, яка незначно зростає із часом, таким чином, щоб ця швидкість у будь-який момент була достатньо повільною, щоб сприяти росту другого енантіомеру й виключити виникнення надто значних зусиль стискування, що викликають неконтрольоване зародкоутворення, але достатньо швидкою для утворення гомогенної суспензії і швидкого оновлення маточного розчину навколо кожного кристаліту другого енантіомеру; h) збирання кристалів другого енантіомеру; і) додавання рацемічної суміші кристалів у вигляді конгломерату в маточні розчини, одержані в результаті збору кристалів, що здійснено на етапі h) для одержання системи, склад якої аналогічний складу вихідної системи Е; j) повторення етапів a), b), c), d), e), f), h), і) для послідовного одержання першого й потім другого із двох енантіомерів. У сенсі дійсного винаходу T HOMO означає температуру гомогенізації системи, що утворена рацемічною сумішшю, першим енантіомером і розчинником. Таким чином, на етапі а) способу відповідно до винаходу вибір розчинника або розчинників і робочого діапазону температури виконується таким чином, щоб одночасно можна було забезпечити: - антиподи, що утворюють конгломерат, при цьому їх можливий рацемат є метастабільним у робочому діапазоні температури; - розчини, що є достатньо концентровані, але мають низьку в'язкість і малу пружність пари; - відсутність сольволізу і рацемізації; 14 UA 100964 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - стабільність сольватів, якщо вони знаходяться в рівновазі і якщо присутні енантіомери, що розділяються. На етапах (а) та (е) способу відповідно винаходу температура Т В перевищує температуру TL гомогенізації рацемічної суміші, що міститься у вихідній суспензії, на основі кривої зміни THOMO в залежності від надлишку енантіомеру і при постійній концентрації в залежності від надлишку енантіомеру і при постійній концентрації рацемічної суміші X L вказана температура TB задається таким чином, щоб маса дрібних кристалів першого енантіомеру на етапах (а) та (і) і другого енантіомеру на етапі (е), що знаходиться у рівновазі по відношенню до їх насиченого розчину, складала не більше 50 %, краще від біля 25 до 40 % від очікуваного збору. На етапах (b) та (f) способу відповідно винаходу закон програмування охолодження від температури TB до температури TF, адаптований до експериментальної установки, визначається, таким чином, щоб можна було: - одержати незначне пересичення під час усього процесу кристалізації енантіомеру, що присутній у вигляді кристалів на початку кожного циклу, при цьому слабке пересичення викликає слабкі вторинний ріст та зародкоутворення; - досягнути при TF максимального пересичення другого енантіомеру без первинного зародкоутворення; - забезпечити збирання кристалів на етапах (d) та (h), що після додавання рацемічної суміші і після компенсації на етапах (е) та (і) забезпечує циклічність операцій. Дійсно кожна експериментальна установка впливає на здатність до перенасичення сумішей, що застосовуються, і на ефективність перемішування й, отже, закон програмування охолодження адаптується до умов, у яких застосовується спосіб. Тим не менш, температура Т В, розчинність рацемічної суміші в залежності від температури, крива T HOMO в залежності від надлишку енантіомеру при постійній концентрації рацемічної суміші XL повністю не залежать від експериментальної установки. Закон програмування охолодження, що є функцією, яка зв'язує температуру і час, що визначається для діапазону TL – TF охолодженням розчину із концентрацією XL від TL+10C до TF. Спосіб вибіркової кристалізації (±)-модафінової кислоти або її солей має й інші позитивні якості, що взяті разом або окремо, а саме: - на етапах (а) та (і) маса кристалів першого енантіомеру, що знаходиться у рівновазі зі своїм насиченим розчином, складає від біля 25 до 40 % від очікуваного збору кристалів, при цьому 50 % є максимальною межею; - на етапі (е) маса дрібних кристалів другого енантіомеру, що знаходиться у рівновазі зі своїм насиченим розчином, складає від біля 25 до 40 % від очікуваного збору кристалів, при цьому 50 % є максимальною межею; - на етапах (b) та (f) термічний ефект, що супроводжує осадження першого і другого енантіомерів, ураховується в законі програмування температури; - на етапах (а), (e) та (i), на яких проводиться розчинення, швидкість перемішування зростає у порівнянні з етапами (с) та (g). Крім даних про гетерогенні рівноваги, необхідні для застосування способу AS3PC, на операції розповсюджуються також кінетичні обмеження, зокрема, закон охолодження, які являють собою для кожної системи розчинник/енантіомери окремий випадок. Відповідно варіанту здійснення розчинником, що застосовується на етапі а) способів SIPC, S3PC або AS3PC, є абсолютований етиловий спирт або денатурат, при необхідності у вигляді суміші із органічною або мінеральною основою, навіть з одним або декількома розчинниками, здатними підвищувати розчинність рацемічної суміші в етанолі. Як варіант, розчинник, що застосовується на етапі а) способів SIPC, S3PC або AS3PC, є етанол, 2-метаксиетанол або метанол. Температура фільтрації TF для (±)- модафінової кислоти складає переважно від 0 до 40°С. У випадку етанолу температура EF складає краще від 0 до 25°С, переважно біля 18 або 17°С. У випадку 2-метаксиетанолу або метанолу температура T F складає переважно від 20 до 35°С, зокрема, біля 30°С. Краще, концентрація рацемічної суміші на етапі а) складає від 2 до 50 мас. %, найкраще від 2 до 30 мас. %, ще найкраще біля 5,96 мас. % у випадку етанолу, 15,99 % у випадку 2метаксиетанолу і 25,70 % у випадку метанолу. У цьому випадку особливо краще, щоб надлишок енантіомеру на етапі а) складав від 1 до 50 мас. %, найкраще від 1 до 20 мас. %, ще найкраще біля 11 мас. % у випадку етанолу, 8 мас. % у випадку 2-метаксиетанолу і 10 мас. % у випадку метанолу. Температура TF у способах SIPC та S3PC, тобто температура, при якій вихідна суміш являє 15 UA 100964 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 собою гомогенний розчин, залежить від концентрації і складає, отже, від 35 до 50 % при зрошенні розчинником. Охолодження від температури T D до температури TF проводиться дуже швидко, що необхідно для того, щоб залишатися у монофазній області, і досягається переважно протягом менше 20 хв., наприклад, різким охолодженням. Відповідно кращому варіанту способу AS3PC температура T B лежить в інтервалі температур TL та THOMO. Температура TB може складати, зокрема, 25-50°С. Як приклад у випадку етанолу, у тому випадку, коли надлишок енантіомеру складає біля 11 0 мас. %, температура ТВ складає переважно від 35 до 50 С, зокрема, від 39,1 до 47,9°С, краще 0 41 С. У випадку метанолу, у випадку, коли надлишок енантіомеру складає біля 10 мас. %, температура ТВ складає переважно від 40 до 55°С, зокрема, від 45,1 до 53,9°С, краще біля 46,50°С. Найкраще, щоб охолодження від температури T B до температури TF на етапі b) проводилось протягом достатньо тривалого часу для того, щоб середня маса кристалів потрібного енантіомеру досягла значної величини, і разом з тим протягом достатньо короткого часу, необхідного для уникнення кристалізації протиенантіомеру й для одержання підвищеної оптичної чистоти, що перевищує, зокрема, 85 %. Отже, охолодження супроводжується, як правило, поляриметрією, необхідною для визначення оптимального моменту фільтрації. Краще, щоб охолодження протікало протягом від 50 до 70 хвилин, переважно протягом 60 хвилин, у випадку застосування етанолу як розчинника. Також тривалість витримки при температурі T F у способах SIPC, AS3PC та S3PC є достатньо великою для забезпечення збирання більшої маси кристалів потрібних енантіомерів, але не надто великою, щоб можна було запобігти кристалізації антиенантіомеру одночасно із потрібним енантіомером, і, таким чином, забезпечити високу оптичну чистоту. Відповідно кращому варіанту здійснення тривалість витримки при температурі T F складає від 15 до 60 хвилин, краще біля 60 хвилин. Фахівець може адаптувати швидкість перемішування до типу реактора, що застосовується в способах SIPC, AS3PC та S3PC. Як приклад, для реактора ємністю від 2 до 10 л швидкість перемішування середовища може складати від 150 до 250 об./хв. Особливий інтерес являє є, що ці методи вибіркової кристалізації дозволяють виділити оптичні енантіомери модафінілу, у тому числі, зокрема, лівообертаючий енантіомер із виходом, що суттєво перевищує вихід, що досягається при розділенні хіральним агентом. Одержувані виходи складають, як правило, порядок 90 % і навіть більше для (+) або (-)-оптичного енантіомеру, що складає порядку 45 % і більше для рацемічної суміші. Способи AS3PC, SIPC та S3PC Нижче наведено опис способів AS3PC та SIPC. Трьохфазні гетерогенні рівноваги: антиподи R та S і розчинник А Наприклад, у роботі J.E.Ricci (Ed… Dover Publication Inc. New York, 1966 р., The Phase rule and Heterogeneous Equilibrium) розглядаються в загальному вигляді гетерогенні рівноваги у потрійних системах. Опис, що наводиться нижче, обмежений окремими аспектами потрійної системи: А (ахіральний розчинник), R та S (енантіомери, що не зазнають рацемізації в робочій області температур), необхідними для розуміння різних способів вибіркової кристалізації. Для виявлення особливої ролі розчинника дана потрійна система зображується у вигляді прямої, прямокутної рівнобедреної призми трикутного перерізу, на якій температура відкладається по вісі, що проходить перпендикулярно площині концентрацій. Ідентичність термодинамічних змінних двох енантіомерів Tf, ΔHf, розчинність в середовищі ахірального розчинника та ін. Забезпечують положення, при якому зображення областей є симетричним по відношенню до вертикальної площини A-NS-T, що об'єднує оптично неактивні суміші, фіг.1. Для зручності первинного опису цієї системи прийняті наступні спрощення: - єдиними фазами, що кристалізуються, є чисті складові в даній системі (відсутність рацемату, сольвату і поліморфізму для антиподів); - у твердому стані змішуваність окремих складових дорівнює нулю; - розчинник має точку плавлення, яка знаходиться суттєво нижче точки плавлення антиподів; - у робочій області температури на розчинність антиподів не впливає присутність другого антиподу в розчині (додержання закону Мейрхоффера), що виражається через величину співвідношення: α = 2). Представлення трьохфазних рівноваг у залежності від температури На фіг.1 наведено наступні фазові області: - монофазна область розбавленого розчину (Ф=1); 16 UA 100964 C2 5 10 - три поверхні кристалізації складових, що обмежують двохфазні області (Ф=2). Поверхня осадження розчинника межує з А, оскільки точка плавлення цієї складової лежить значно нижче точки плавлення інших складових, відповідно згаданим вище умовам; - три одноваріантні криві (Ф=3) або евтектичні мінімуми, що утворені бінарними евтектичними точками; - потрійна евтектична інваріантна величина при ТЕ (Ф=4), нижче якої кристалізуються три складових. На фіг.2 показані у накладеному один на один положенні при T D та TF два ізотермічних профілі потрійної рівноваги, зображеного на фіг.1. Для кожної температури профіль містить чотири області, як це детально наведено в нижченаведеній таблиці. Температура TD TD TD TD TF TF TF TF 15 20 25 30 35 40 45 Межа області A-SD-ID-S'D A-SD-ID A-S'D-ID ID-R-S A-SF-IF-S'F R-SF-IF S – S'F-IF IF – R-S Тип рівноважних фаз Розбавлений розчин Розчин + кристали R Розчин + кристали S Розчин + кристали R та S Розбавлений розчин Розчин + кристали R Розчин + кристали S Розчин + кристали R та S Кількість рівноважних фаз 1 2 2 3 1 2 2 3 Профіль ізоплети RYT На фіг.3 наведено профіль ізоплети R – Y – T, який має основоположне значення для розуміння механізму кристалізації, яка викликається охолодженням потрійних розчинів при термодинамічній рівновазі. Цей профіль необхідний також для наступного викладення нерівноважних способів, SIPC, варіантів і способу AS3PC. Дана площина являє собою геометричне місце точок, що контролюють співвідношення: XA/XS = (1-Y)/Y = константа, де: XА та XS – масові фракції розчинника та антиподів S. На підставі фіг.3 можна виділити: - монофазну область потрійного розчину; - ліквідус антиподу R, при цьому дана крива являє собою перетин площини R – Y на фіг.2 з поверхнею кристалізації даної складової. Ця крива стійкої рівноваги утворюється при плавленні антиподу R (не показано) і обмежена в напрямку низьких температур точкою L, що відноситься до потрійного евтектичного мінімуму рацемічних сумішей. Дана крива і слід коноїду при T L (горизонтальний сегмент при TL) окреслює двохфазну область: насичений розчин + кристали R; вона подовжена у двохфазну область, що лежить нижче, за допомогою кривої розчинності метастабільного характеру того ж антиподу R (показано штрих лінією); - трьохфазна область: кристали R та S плюс насичений розчин. Згори ця область обмежена горизонтальним слідом коноїду R, знизу – слідом інваріантної площини потрійної евтектики, зліва – слідом Lm одного із коноїдів, що відноситься до антиподу S; - слід KL поверхні кристалізації антиподу S, що обмежує двохфазну область у верхній частині: насичений розчин плюс кристали S. У своїй нижній частині ця область обмежена слідами двох коноїдів S: gm та Lm. Про локалізацію цього другого сліду Lm коноїду S по відношенню до кривої метастабільної розчинності R подовження EL мова піде нижче в зв'язку з відносним положенням F1 та F в залежності від відношення показників розчинності α; - потрійний інваріант при температурі TE, нижче якого розміщуються три складових A, R, S, що закристалізувались. Зміна потрійних розчинів із незначним надлишковим вмістом енантіомерів під час охолодження і термодинамічної рівноваги Нижче буде показано, що точка системи в цілому (тобто точка, що зображує валовий склад суміші) розміщується на вертикальній вісі, що проходить через точку Е на фігурах 2 та 3, її точне положення визначається температурою (або аплікатою). Розглядається тільки наступний температурний діапазон: - TD, температура, при якій вихідна суміш являє собою гомогенний розчин, та - TF, кінцева температура кристалізації і фільтрації, що лежить в трьохфазній області. Цей валовий склад Е відповідає рацемічному розчину, незначно збагаченому масою М антиподу R і забезпечує загальну масу Mt (надлишкова кількість енантіомеру 17 UA 100964 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R – S / R+S складає, як правило 4-9 %). Рівноважні умови досягаються дуже повільним охолодженням і затравкою твердою фазою (твердими фазами) у момент, коли фігуративна точка системи Е суміші потрапляє в область, у якій ця фаза (фази) знаходяться в рівноважному стані. При початковій температурі T D розчин є гомогенним. Під час охолодження послідовно відмічаються: - кристалізація тільки антиподу R при температурі від T HOMO до TL, одночасно точка розчину зміщується по кривій розчинності антиподу R, а саме від точки Е в бік аплікати T HOMO, до точки L всередині профілю ізоплети R-Y. В точці L маса М кристалів R, що знаходяться у рівноважному стані із насиченим розчином, виражена через Mt (X E – XL / 1 – XL) = M і відповідає надлишку енантіомеру, що присутній у вихідному розчині (фіг.3); абсциси точок L, E, R відповідають сполукам та l (фіг.3); - починаючи з TL, точка розчину зміщується від L до IF на моноваріантній кривій, що містить розчини рацемічного складу, зображеній на фіг.2 і таким чином ізоплети R – L, яка виходить із профілю на фіг.3; отже, кристали R та S осаджуються одночасно і в однаковій кількості. В умовах рівноваги, при температурі нижче T L, розділення не може бути здійснено. Зміна точки розчину під час розділення традиційно. Фракційною кристалізацією за способом SIPC Кристалізація першого антиподу, що знаходиться в надлишку Попередній розчин Е гомогенізується при температурі T D (фігури 4 та 5). Для його насичення розчин швидко охолоджують до температури TF так, щоб не відбулась кристалізація. У даний розчин, що знаходиться поза термодинамічною рівновагою, потім уводять затравку у вигляді дуже чистих зародків антиподу R тієї ж хіральності, що й хіральність антиподу, що знаходиться в надлишку. Відбувається ізотермічна кристалізація антиподу R, і точка, що зображує стан розчину, що зміщується всередині профілю R – Y – T від Е до аплікати TF, з якою вона спочатку зливається, і досягає F, при якій швидко відбувається фільтрація. Виділена маса антиподу R складає 2М або дорівнює Mt(XE – XF / 1 – XF). Кристалізація другого антиподу, циклічність операцій У результаті попередньої основної операції був одержаний розчин F, збагачений антиподами S. При добавлянні маси 2М рацемічної суміші (рівній масі виділеного антиподу) і після нагріву цієї суміші до температури T D одержують гомогенний розчин E’, симетричний Е по відношенню до вертикальної площини A – (RS) – T. Процес одержання маси 2М антиподу S можна уявити у вигляді перетікання попереднього процесу, симетричного по відношенню до середньої площини. Отже, проводяться такі наступні операції: - розчин E’, гомогенний при температурі TD спочатку охолоджують до температури T F, - проводиться затравка дуже чистими зародками антиподу S; ріст цього антиподу викликає зміщення точки, що зображує стан розчину, по горизонтальному сегменту E’F’ (до аплікати TF); - після злиття точки розчину з F’ розчин фільтрують і одержують масу 2М антиподу S; - після вторинного додавання маси 2М рацемічної суміші і нового нагріву до T D знову одержують гомогенний розчин, точка, що його зображує, суміщається з вихідною точкою Е на аплікаті TD; - продовження процесу веде до простого відтворення даного циклу операцій. Варіанти способу SIPC Літературні джерела (Amiard, G., 1956 р., Bull. Soc. Chim. Fr., стр. 447; Collet, A., Brienne, M., Jacques, J., 1980 р., Chemical revierws 80, 3, стр. 215-230; Noguchi Institut, 1980 р., патент Англії № 1 197 809) базуються на попередній загальній схемі; основні зміни, що з'явилися в літературі, можуть бути згруповані наступним чином: а) Самовільне первинне зародкоутворення антиподу, що знаходиться в надлишку. Під час розділення (±) треоніну (Amiard, G., 1956 р., Bull. Soc. Chim. Fr., стр. 447) первинне зародкоутворення антиподу, що знаходиться в надлишку, самовільно відбувається в пересиченому гомогенному розчині. Таке первинне зародкоутворення протікає в той момент, коли точка Е, що зображує склад системи, розміщується в трьохфазній області і коли не проводиться перемішування розчину (Collet, A., Brienne, M., Jacques, J., 1980 р., Chemical revierws 80, 3, стр. 215-230). b) Введення затравки під час охолодження (S3PC) Цей протокол найбільш часто зустрічається в літературі (Noguchi Institut, 1980 р., патент Англії № 1 197 809). У тому випадку, коли спосіб відрізняється від способу SIPC. Серед перерахованих операцій зустрічаються відмінності; тим не менш можна відмітити наступні суттєві загальні риси: - охолодження гомогенного розчину від T D до температури, що лежить нижче T L, але 18 UA 100964 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 перевищує TF; - затравка зародками тієї ж хіральності, що й хіральність антиподу, що знаходиться в надлишку, пересиченого гомогенного розчину, що знаходиться в трьохфазній області; - охолодження до TF. В окремих випадках цей етап контролюється точним програмуванням температури (Noguchi Institut, 1980 р., патент Англії № 1 197 809). Дані протоколи об'єднані під тією ж назвою "S3PC" (Seeded polythermic programmed preferential crystallization), хоча програмування температури не є достатнім або обмежене другою фазою охолодження. Зміна положення точки розчину при розділенні запрограмованої й самозатравочної фракційної кристалізації по способу відповідно винаходу AS3PC. З метою більш ретельного порівняння традиційних способів і способу AS3PC між собою початкова точка Е вибрана на фігурах 6 та 7 довільно і аналогічно попередньому випадку; однак, як це буде показано нижче на прикладах, спосіб AS3PC дозволяє використовувати точку Е, більш віддалену від площини A – (RS) – T і, отже, при більш значному надлишку енантіомеру, і збільшити збирання кристалів на кожній операції. Кристалізація першого антиподу, що знаходиться в надлишку На початку процесу – на противагу традиційним протоколам – система, тобто кристали і розчин, не є більш гомогенізованим, але доведений до температури T B. Таким чином, вихідний розчин знаходиться в рівновазі із кристалами енантіомерів, що знаходяться в надлишку (наприклад, R на фіг.7). Отже, фігуративні точки розчину (S E) і системи (Е) на початку процесу не суміщаються. Така двохфазна суміш піддається програмованому закону зниження температури без введення кристалічних зародків. Точка, що зображує стан розчину, описує криву SEF в площині R – Y – T, що залежить від кінетики охолодження (фіг.7). За умови правильно заданої кінетики спочатку забезпечується ріст кристалів енантіомеру, що знаходяться в надлишку, потім кристалізація розвивається в напрямку режиму одночасного росту і вторинного зародкоутворення. Після досягнення точкою, що зображує стан розчину, точки F проводиться фільтрація для відокремлення маси 2М кристалів антиподу R. Кристалізація другого антиподу, циклічність операцій Від точки F, що відповідає попередньому маточному розчину, переходять до точки E’, симетричної Е по відношенню до вертикальної площини A – (RS) – T, введенням маси 2М рацемічної суміші і нагріванням до температури TB. Надлишок енантіомеру використовується для зміщення у двохфазну область, що містить насичений розчин і кристали антиподу, що знаходиться в надлишку. Попередньо рацемічну суміш, що вводиться під час переходу від F до Е’ (як і від F’ до Е), подрібнюють і просіюють для прискорення етапу розчинення обох антиподів, зокрема, антиподу, що знаходиться в недостатку, і таким чином забезпечують утворення значної кількості кристалів антиподу, що знаходиться в надлишку, що грають роль зародків в традиційних способах. Для насиченого розчину S’E, симетричного SE по відношенню до площини A – (RS) – T, застосовується той же закон охолодження. Кристали, що присутні на початку охолодження, збільшуються в розмірі і беруть участь у подвійному механізмі "ріст + вторинне зародкоутворення". Як і при першій кристалізації, затравка не потрібна. Протягом цього часу точка, що відображає стан розчину, переміщується по кривій S E’F’, що знаходиться в площині профілю ізоплети S – Y’ – T, симетричній до бісектральної площини A – (RS) – T. Як тільки розчин досягне точки, що відображає його стан, яка лежить в F’, розпочинають фільтрацію для збирання маси 2М рацемічної суміші, яка подрібнена і просіяна, підвищують температуру до TB і повертають двохфазну суміш у вихідний рівноважний стан. Продовження цього процесу веде до повторення циклу операцій, при яких поперемінно одержують кристали антиподів R та S. Умови застосування способу AS3PC а) Еквімолярна суміш оптичних антиподів утворює в середовищі розчинника, що використовується, у температурному інтервалі TB – TF конгломерат (чисті антиподи або сольвати); однак наявність метастабільного рацемату не створює перешкод. b) Молекули, що розділяються, залишаються стійкими в розчиннику в діапазоні температур TB – TF, які застосовуються. с) Необхідно проводити визначення температур потрійної рівноваги T L та THOMO. Температура TL являє собою температуру розчинення рацемічної суміші при відсутності будьякої надлишкової кількості енантіомеру в розчині. Оскільки значення T L визначено, то температура THOMO буде відповідати температурі гомогенізації розчину. Вона залежить від надлишку вихідного енантіомеру й від співвідношення α між розчинностями рацемічної суміші та 19 UA 100964 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 антиподу при TL. Необхідне також знання про здатності розчинів до пересичення в інтервалі між TL та TF в залежності від кінетики охолодження, режиму перемішування, типу ємності і гранулометричного складу кристалів антиподу, що знаходиться в надлишку. У першому наближенні час появи кристалів у результаті первинного зародкоутворення в гомогенному рацемічному розчині L, охолодженому від температури, що незначно перевищує температуру TL, при тій же кінетиці, слугує вказівкою на здатність до пересичення, що допускається конгломератом у таких експериментальних умовах. d) Знання кінетики розчинення певної маси рацемічної суміші (даного гранулометричного складу), що диспергована в розчині при температурі T B. Декількох дослідів виявляється достатнім для визначення цієї тривалості. В порядку ілюстрації і без обмежень дійсного винаходу нижче наводяться приклади і фігури. Фігури На фіг.1 в перспективі зображені потрійна система “розчинник А – антипод R – антипод S” в залежності від температури і поверхні кристалізації кожної складових, а також наведено склади подвійних насичених розчинів (моноваріантні криві); на цій же фігурі показані ізотерми при температурах TD та TF і площина потрійної евтектики при температурі Tε із вмістом чотирьох фаз. На фіг.2 показано проекцію рівноважних станів при T D та TF на площину концентрацій, а також зображений слід профілю ізоплети RY, на якому точка Е відображає склад вихідної суміші, незначно збагаченої антиподом R і призначеної для осадження цього антиподу. На фіг.3 показано вертикальний профіль ізоплети RY фіг.2, що містить точки складу антиподу, що знаходиться в надлишку, та антиподу у вихідному розчині Е, на цьому профілі показано переміщення точки розчину для суміші складу Х Е (жирною лінією) в стані рівноваги та при охолодженні. При T