Похідні діоксабіцикло[3.2.1]октан-2,3,4-тріолу

Реферат: В даному документі описані cполуки формули (А) та (В) та їх застосування для лікування UA 103416 C2 (12) UA 103416 C2 захворювань, станів та/або розладів, опосередкованих транспортера (зокрема, SGLT2-інгібіторами). Cl R O 1 R 2 Cl R O 1 O O R R R R R R (A) інгібіторами (B) натрій-глюкозного R 2 UA 103416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Даний винахід стосується похідних діоксабіцикло[3.2.1]октан-2,3,4-триолу, фармацевтичних композицій та їх застосування як інгібіторів натрій-глюкозного котранспортера (SGLT). ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Ожиріння є значною проблемою здоров’я завдяки серйозності медичних ускладнень, пов’язаних з ним, що включає супутні захворювання, такі як гіпертонія, резистентність до інсуліну, діабет, ішемічну хворобу серця та серцеву недостатність (в сукупності відомі як метаболічний синдром). Ожиріння і пов’язані з ним супутні захворювання продовжують спричиняти зростання питань щодо здоров’я у розвиненому світі та також починають впливати на світ, що розвивається. Через негативні наслідки спричинені здоров’ю ожиріння стає другою лідируючою причиною смертності, яку можна було запобігти, в Сполучених Штатах та дає значний економічний та психосоціальний вплив на суспільство. Дивись, McGinnis M, Foege WH., “Actual Causes of Death in the United States,” JAMA, 270, 2207-12 (1993). Існує необхідність виявлення та розробки нових лікарських засобів, які лікують та/або попереджають ожиріння та пов’язані з ним супутні захворювання, а саме діабет типу ІІ (типу 2). Зовсім недавно було показано, що інгібітори натрій-глюкозного котранспортера (SGLT), зокрема SGLT2 інгібітори, блокують реабсорбцію глюкози з ниркового фільтрату в клубочок, тим самим викликаючи екскрецію глюкози з сечею. Коли надлишок глюкози виводиться, то відбувається зниження рівня глюкози в крові, зниження накопичення глюкози в печінці, зниження секреції інсуліну та, згодом, зниження перетворення вуглеводів у жир, і в кінці кінців, зменшення жирових відкладень. Очікується, що селективне інгібування SGLT2 нормалізує рівень глюкози в плазмі крові шляхом підвищення екскреції глюкози. В результаті, SGLT2 інгібітори забезпечують прийнятні способи покращення діабетичних станів без збільшення маси тіла або ризику розвитку гіпоглікемії. Дивись Isaji, M., Current Opinion Investigational Drugs, 8(4), 285-292 (2007). Для загального огляду SGLT, як терапевтичних об’єктів, дивись також Asano, T., et al., Drugs of the Future, 29(5), 461-466 (2004). Типові приклади глікозидів, що показані для застосування для лікування NIDDM та ожиріння, можуть бути знайдені в наступних повідомленнях: Патент США №№: 6,515,117; 6,414,126; 7,101,856; 7,169,761 та 7,202,350; Заявка США №№: US2002/0111315; US2002/0137903; US2004/0138439; US2005/0233988; US2006/0025349; US2006/0035841 та US2006/0632722; та PCT Заявка №№: WO01/027128; WO02/044192; WO02/088157; WO03/099836; WO04/087727; WO05/021566; WO05/085267; WO06/008038; WO06/002912; WO06/062224; WO07/000445; WO07/093610 та WO08/002824. Деякі глікозиди є генотоксичними та впливають на генетичний матеріал клітини так, що вони можуть бути потенційно мутагенними або канцерогенними. Генотоксичні речовини можуть бути виявлені, використовуючи стандартні дослідження, такі як In Vitro дослідження мікроядра клітини ссавця (MNvit); Організація економічного співробітництва та розвитку (ОЕСР) проект з керівництва щодо випробувань (Проект КВ) 487 (2007); In vitro дослідження хромосомних аберацій ссавців, ОЕСР КВ 473 (1997); дослідження зворотної мутації бактерій, ОЕСР КВ 471 (1997); дослідження мікроядра еритроциту ссавця, ОЕСР КВ 474 (1997); тощо. Тому, до цих пір існує необхідність більш ефективного та безпечного терапевтичного лікування та/або попередження ожиріння та пов'язаних з ним супутніх захворювань, зокрема діабету типу 2 та пов'язаних з ним розладів. СУТЬ ВИНАХОДУ Один аспект даного винаходу включає сполуки формули (A) або формули (B) де 1 1 R є –OH або, коли R є –O-C(O)-(C1-C4)алкілом або –O-C(O)-арилом, R є таким же як R або –OH; 1 R є –OH, F, Cl, –O-C(O)-(C1-C4)алкілом, –O-C(O)-арилом, –O-C(O)-O-(C1-C4)алкілом або –O 1 UA 103416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C(O)-O-арилом; та 2 2a R є –OH, –O-(C1-C4)алкілом або –O-CH2-CH2-O-R ; 1 2 2a за умови, що коли R є –OH та R є –OH, то R є –OH або –O-CH2-CH2-O-R ; 2a R є H, –C(O)-(C1-C4)алкілом, –C(O)-арилом, –C(O)-O-(C1-C4)алкілом або -C(O)-O-арилом; та їх фармацевтично прийнятні солі. Іншим аспектом даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить (1) сполуку за даним винаходом та (2) фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій. Переважно, компзиція містить терапевтично ефективну кількість сполуки за даним винаходом. Крім того, композиція може містити щонайменше один додатковий фармацевтичний агент. Переважні агенти включають агенти проти ожиріння та/або проти-діабетичні агенти. В ще іншому аспекті даного винаходу передбачається, що спосіб лікування захворювання, розладу або стану, що модулюється інгібуванням SGLT2 у тварин, включає стадію введення тварині (переважно, людині), що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом (або її фармацевтичної композиції). Захворювання, стани та/або розлади, модульовані інгібуванням SGLT2, включають, наприклад, діабет типу ІІ, діабетичну нефропатію, синдром резистентності до інсуліну, гіперглікемію, гіперінсулінемію, гіперліпідемію, порушення толерантності до глюкози, ожиріння (включаючи контроль ваги або підтримання ваги), гіпертонію та зниження рівня глюкози в крові. Сполуки за даним винаходом можуть вводити в комбінації з іншими терапевтичними агентами (зокрема, проти ожиріння та протидіабетичними агентами, описаними в даному документі нижче). Комбінована терапія може проводитись як (a) однією фармацевтичною композицією, яка містить сполуку за даним винаходом, щонайменше один додатковий фармацевтичний агент, описаний в даному документі, та фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій; або (b) двома окремими фармацевтичними композиціями, що включають (i) першу композицію, що містить сполуку за даним винаходом та фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій, та (ii) другу композицію, що містить щонайменше один додатковий фармацевтичний агент, описаний в даному документі, та фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій. Фармацевтичні композиції можуть вводити одночасно або послідовно та в будь-якому порядку. Слід розуміти, що як вищезазначена суть винаходу так і наступний детальний опис є тільки ілюстративними та пояснювальними та не обмежують винахід, як заявлено у формулі винаходу. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід може бути ще більш легко зрозумілим, звертаючись до наступного детального опису ілюстративних втілень винаходу та прикладів, включених в даний документ. До того як сполуки, композиції та способи є розкритими та описаними, слід розуміти, що даний винахід не обмежується конкретними синтетичними способами виконання, які, звичайно, можуть змінюватися. Крім того, слід розуміти, що термінологія, використана в даному документі, призначена тільки для опису конкретних втілень і не має на меті обмеження винаходу. Множина та однина повинні розглядатися як взаємозамінні, крім випадків, коли зазначено кількість. Як зазначено в даному документі, термін “алкіл” стосується вуглеводневого радикалу загальної формули CnH2n+1. Алкановий радикал може бути лінійним або розгалуженим. Наприклад, термін “(C1-C6)алкіл” стосується моновалентної, лінійної або розгалуженої аліфатичної групи, що містить від 1 до 6 атомів карбону (наприклад, метил, етил, н-пропіл, іпропіл, н-бутил, і-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3метилбутил, неопентил, 3,3-диметилпропіл, гексил, 2-метилпентил, тощо). Подібним чином, алкільна частина (тобто, алкільний залишок) алкокси групи має такеж визначення, як зазначено вище. Коли вказано, як наприклад, будучи “необов’язково заміщений”, то алкановий радикал або алкільний залишок може бути незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками (як правило, від одного до трьох замісниками за виключенням випадку галогенових замісників, таких як перхлор- або перфлуоралкіли) незалежно вибраними з групи переліку замісників. “Арил” стосується ароматичного кільця, такого як бензол, фенил або нафталін. Вираз “терапевтично ефективна кількість” означає кількість сполуки за даним винаходом, що (i) лікує конкретне захворювання, стан або розлад, (ii) послаблює, покращує або усуває один або більше симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, або (iii) попереджає або затримує появу одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, описаного в даному документі. Термін “тварина” стосується людей (чоловічої або жіночої статі), домашніх тварин (наприклад, собак, котів та коней), тварин, що є джерелом харчування, тварин зоопарку, морських тварин, птахів та інших подібних видів тварин. “Їстивні тварини” стосується тварин, що є джерелом харчування, таких ях корови, свині, вівці та свійські птиця. 2 UA 103416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Вираз “фармацевтично прийнятний” означає, що речовина або композиція повинна бути хімічно та/або токсикологічно сумісною з іншими інгредієнтами, що містить композиція, та/або до ссавців, яких ними будуть лікувати. Терміни “лікуючий”, “лікувати” або “лікування” означає як попереджувальне, тобто профілактичне, так і паліативне лікування. Терміни “модульований”, або “модудюючий”, або “модулювати”, як зазначено в даному документі, якщо не вказано інше, стосується інгібування натрій-глюкозного транспортера (зокрема, SGLT2) сполуками за даним винаходом тим самим частково або повністю запобігаючи перенесенню глюкози через транспортер. Термін “сполуки за даним винаходом” (якщо конкретно не вказано інше) стосується сполук формули (A), формули (B) та всіх чистих та змішаних стереоізомерів (включаючи діастереоізомери та енантіомери), таутомерів та ізотопно мічених сполук. Гідрати та сольвати сполук за даним винаходом вважають композиціями за даним винаходом, де сполука є асоційованою з водою або розчинником, відповідно. Крім того, сполуки можуть існувати в одному або більше кристалічних станах, тобто як співкристали, поліморфи, або вони можуть існувати як аморфні тверді речовини. Винахід та формула винаходу охоплює всі такі форми. В одному втіленні, сполука є сполукою формули (A). 1 В іншому втіленні R є –OH. 2 В наступному втіленні R є –OH. 2 В ще іншому втіленні R є –O-CH2CH2OH. Сполуки за даним винаходом містять асиметричні або хоральні центри, та, тому, існують в різних стереоізомерних формах. Якщо не вказано інше, мається на увазі, що стереоізомерні форми сполук за даним винаходом, а також їх суміші, включаючи рацемічні суміші, складають частину даного винаходу. До того ж, даний винахід охоплює всі геометричні та позиційні ізомери. Наприклад, сполука за даного винаходу, що містить подвійний зв’язок або анельоване кільце, як цис- так і транс-форм, а також суміші, знаходяться в межах винаходу. Діастереомерні суміші можуть бути розділені на їх індивідуальні діастереоізомери, ґрунтуючись на їх фізико-хімічних відмінностях способами добре відомими кваліфікованому фахівцю з рівня техніки, такими як хроматографія та/або фракційна кристалізація, перегонка, сублімація. Енантіомери можуть бути розділені шляхом перетворення енентіомерної суміші в діастереомерну суміш реакцією з відповідною оптично активною сполукою (наприклад, з хіральним додатком, такі як хіральний спирт або хлорид кислоти Мошера), розділенням діастереомерів та перетворенням (наприклад, гідролізацією) індивідуальних діастереомерів до відповідних чистих енентіомерів. Крім того, деякі зі сполук за даним винаходом можуть бути атропізомерами (наприклад, заміщені біарили) та розглядаються як частина даного винаходу. Енентіомери також можуть бути розділені, застосовуючи ВЕРХ (високо ефективна рідинна хроматографія) з хіральною колонкою. Крім того, можливо, що проміжні сполуки та сполуки за даним винаходом можуть існувати в різних таутомерних формах, та всі такі форми включені в межі винаходу. Термін “таутомер” або “таутомерна форма” стосується структурних ізомерів з різними енергіями, які є взаємноперетворюваними через низький енергетичний бар’єр. Наприклад, протонні таутомери (також відомі як прототропні таутомери) включають проміжні перетворення через міграцію протону, така як кето-енольна та імін-енамінна ізомерізації. Конкретним прикладом протонного таутомера є імідазольний залишок, в якому протон може мігрувати між двома нітрогенами кільця. Валентні таутомери включають проміжні перетворення шляхом реорганізації деяких зв’язуючих електронів. Рівновага між закритою та відкритою формою деяких проміжних сполук (та/або сумішей проміжних сполук) нагадує процес мутаротації за участю альдоз, відомий кваліфікованому фахівцю з рівня техніки. Даний винахід також включає мічені ізотопами сполуки, які є ідентичними до тих, що описані в даному документі, але в них один або більше атомів замінені атомами, що мають атомну масу або масове число, яке відрізняється від атомної маси або масового числа, що зазвичай зустрічається в природі. Приклади ізотопів, що можуть бути включені в сполуки за винаходом, включають ізотопи гідрогену, карбону, нітрогену, оксигену, фосфору, сульфуру, флуору, йоду та 2 3 11 13 14 13 15 15 17 18 31 32 35 18 123 125 36 хлору, такі як H, H, C, C, C, N, N, O, O, O, P, P, S, F, I, I та Cl, відповідно. 3 14 Конкретні ізотопно-мічені сполуки за даним винаходом (наприклад ті, що мічені H і C) застосовують в лікарських засобах та/або аналізах розподілу субстрату в тканинах. Ізотопи 3 14 тритію (тобто, H) і карбону-14 (тобто, C) є особливо переважними завдяки їх легкості одержання та здатності до виявлення. Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, такими як 2 дейтерій (тобто, H), можуть давати певні терапевтичні переваги, що є результатом більшої 3 UA 103416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метаболічної стабільності (наприклад збільшення in vivo періоду напіввиведення або зниження необхідної дози) та, тому, можуть бути переважним за деяких обставин. Досліджено, що 15 13 11 18 позитронно-активні ізотопи, такі як O, N, C та F є придатними для позитрон-емісійної томографії (ПЕТ) для вивчення розміщення субстату. Ізотопно мічені сполуки за даним винаходом, як правило, можуть одержувати наступними способами по суті аналогічними до тих, що розкриті на схемах та/або в прикладах в даному документі нижче, заміною неізотопно мічених реагентів на ізотопно мічені реагенти. Деякі зі сполук за даним винаходом можуть утворювати солі з фармацевтично прийнятними катіонами або аніонами. Всі такі солі знаходяться в межах даного винаходу та їх можуть одержувати традиційними способами, такими як сполучення кислотних та основних сполук, зазвичай в стехіометричному співвідношенні або у водному, неводному або частково водному середовищі, як відповідному. Солі виділяють фільтрацією, осадженням за допомогою осаджувача з наступною фільтрацією, випарюванням розчинника, або, у випадку водних розчинів ліофілізацією, як відповідними. Сполуки одержують в кристалічній формі відповідно до процедур, відомих з рівня техніки, таких як розчинення у відповідному(их) розчиннику(ах), такому як етанол, гексани або суміші вода/етанол. Мається на увазі, що “фармацевтично прийняті солі” стосуються або “фармацевтично прийнятних кислотних адитивних солей” або “фармацевтично прийнятних основних адитивних солей” в залежності від фактичної структури сполуки. Мається на увазі, що “фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі” стосуються будь-яких нетоксичних органічних або неорганічних кислотних адитивних солей сполук за даним винаходом або будь-яких її проміжних форм. Ілюстративні неорганічні кислоти, які утворюють прийнятні солі, включають гідрогенхлоридну, гідрогенбромідну, сульфатну та фосфорну кислоту та кислі солі металів, такі як натрію моногідрогенортофосфат та калію гідрогенсульфат. Ілюстративні органічні кислоти, які утворюють прийнятні солі, включають моно-, ди- та три карбонові кислоти. Прикладами таких кислот є, наприклад, ацетатна, гліколева, молочна, піровиноградна, малонова, бурштинова, глутарова, фумарова, яблучна, винна, лимонова, аскорбінова, малеїнова, гідроксималеїнова, бензойна, гідроксибензойна, фенилоцтова, корична, саліцилова, 2-феноксибензойна, птолуїлсульфонова кислота та сильфонові кислоти, такі як метансульфонова кислота та 2гідроксіетансульфонова кислота. Такі солі можуть існувати або в гідратованій або в значній мірі безводній формі. Загалом, кислотні адитивні солі цих сполук є розчинними у воді та різних гідрофільних органічних розчинниках. Мається на увазі, що “фармацевтично прийнятні основні адитивні солі” стосуються будьяких нетоксичних органічних або неорганічних основних адитивних солей сполук за даним винаходом або будь-яких її проміжних форм. Ілюстративні основи, які утворюють прийнятні солі, включають гідроксиди лужних металів або лужно-земельних металів, такі як гідроксиди натрію, калію, кальцію, магнію або барію; амонія, та аліфатичні, аліциклічні або ароматичні органічні аміни, такі як метиламін, диметиламін, триметиламін та піколін. Сполуки за представленим винаходом можуть бути синтезовані синтетичними шляхами, що включають процеси аналогічні до тих, що добре відомі з рівня техніки в хімічній галузі, зокрема в світлі опису, що входить в даний документ. Вихідні речовини, як правило, є доступними з комерційних джерел, таких як Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) або їх легко одержати, використовуючи способи, добре відомі кваліфікованому фахівцю з рівня техніки (наприклад, одержані за способами в цілому описаними в Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reагентs for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), або Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включаючи додатки (також доступні з онлайн бази данних Beilstein)). Для ілюстрації результатів, зображені нижче схеми реакцій передбачають потенційні шляхи синтезу сполук за представленим винаходом, а також ключові проміжні сполуки. Для більш детального опису окремих стадій реакцій, дивись розділ Приклади нижче. Такі кваліфіковані фахівці в даній галузі розумітимуть, що інші синтетичні шляхи можуть використовувати для синтезу сполук за винаходом. Хоча конкретні вихідні речовини та реагенти зображені на схемах та обговорюються нижче, інші вихідні речовини та реагенти можуть легко заміняти зазначені для забезпечення різноманітності похідних та/або умов реакції. До того ж, багато сполук, одержаних способами, що описані нижче, далі можуть бути модифікованими в світлі цього розкриття, використовуючи традиційну хімію, добре відому кваліфікованому фахівцю з рівня техніки. При одержанні сполук за представленим винаходом може бути необхідний захист віддаленої функціональності проміжних сполук. Необхідність такого захисту буде варіювати в залежності від природи віддаленої функціональності та умов способів одержання. Термін “гідрокси-захисна група” стосується заміни гідроксигрупа, що блокують або захищають, гідрокси 4 UA 103416 C2 5 10 функціональністю. Прийнятні гідроксил-захисні групи (O-Pg) включають, наприклад, аліл, ацетил (Ac), силіл (подібна триметилсилілу (TMS) або трет-бутилдиметилсилілу (TBS)), бензил (Bn), пара-метоксибензил (PMB), тритил (Tr), п-бромбензоїл, п-нітробензоїл, бензоїл (Bz), триетилсиліл (TES), триізопропілсиліл (TIPS), бензилоксиметил (BOM), пметоксибензилоксиметил (PMBM), [(3,4-диметоксибензил)окси]метил (DMBM), метоксиметил (MOM), 2-метоксіетоксиметил (MEM), метилтіометил (MTM), 2-(триметилсиліл)етоксиметил (SEM), тощо (бензиліден для захисту 1,3-діолів). Необхідність такого захисту легко визначається кваліфікованим фахівцем з рівня техніки. Для загального опису захисних груп та їх застосування, дивись T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. Схема 1 зображує загальні способи, які могли б застосовуватися для одержання сполук за представленим винаходом. стадія 1 стадія 2 (I-c) (I-b) (I-a) стадія 3 стадія 5 стадія 4 (I-d) (I-e) (I-f) стадія 6 (I-g) (I-h) (I-i) (S1 - A) 15 (S1 - B) Схема 1 1 Аліл-2,3,4-три-O-бензил-D-глюкопіранозид (I-a, де Pg є бензильною групою) можуть одержувати за методиками, описаними Shinya Hanashima, et al., в Bioorganic & Medicinal Chemistry, 9, 367 (2001); Patricia A. Gent et al. в Journal of the Chemical Society, Perkin 1, 1835 5 UA 103416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (1974); Hans Peter Wessel в Journal of Carbohydrate Chemistry, 7, 263, (1988); або Yoko Yuasa, et al., в Organic Process Research & Development, 8, 405-407 (2004). На стадії 1 схеми 1, гідроксиметиленову групу можуть вводити в глікозид за способом окиснення Сверна, з наступною обробкою формальдегідом в присутності гідроксиду лужного металу (наприклад, натрію гідроксиду). Це називається як альдольна реакція Канніццаро (Cannizzaro). Окиснення Сверна описано Kanji Omura та Daniel Swern в Tetrahedron, 34, 1651 (1978). Крім того, можуть застосовувати модифікації даного процесу, відомі кваліфікованому фахівцю з рівня техніки. Наприклад, інші окисники, аналогічні стабілізованій 2-йодоксибензойній кислоті, описаній Ozanne, A. et al. в Organic Letters, 5, 2903 (2003), а також, крім того, можуть застосовувати інші окисники, відомі кваліфікованому фахівцю з рівня техніки. Альдольна послідовність Канніццаро описана Robert Schaffer в Journal of The American Chemical Society, 81, 5452 (1959) та Amigues, E.J., et al., в Tetrahedron, 63, 10042 (2007). 2 На стадії 2 схеми 1, захисні групи (Pg ) можуть вводити обробкою проміжної сполуки (I-b) відповідними реагентами та за методиками для конкретного захисту бажаної групи. Наприклад, п-метоксибензильні (PMB) групи можуть вводити обробкою проміжної сполуки (I-b) пметоксибензилбромідом або п-метоксибензилхлоридом в присутності гідриду натрію, гідриду калію, трет-бутоксиду калію в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, 1,2-диметоксіетан або N,N-диметилформамід (ДМФ). Також можуть використовувати умови, що включають пметоксибензилтрихлорацетімідат в присутності каталітичної кількості кислоти (наприклад, трифлуорметансульфонової кислоти, метансульфонової кислоти або камфорсульфонової кислоти) в розчиннику, такому як дихлорметан, гептан або гексани. Бензильні (Bn) групи можуть вводити обробкою проміжної сполуки (I-b) бензилбромідом або бензилхлоридом в присутності гідриду натрію, гідриду калію, трет-бутоксиду калію в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, 1,2-диметоксіетан або N,N-диметилформамід. Крім того, можуть використовувати умови, що включають бензилтрихлорацетімідат в присутності каталітичної кількості кислоти (наприклад, трифлуорметансульфонової кислоти, метансульфонової кислоти або камфорсульфонової кислоти) в розчиннику, такому як дихлорметан, гептан або гексани. На стадії 3 схеми 1, аліл-захисну групу видаляють (наприклад, обробкою хлоридом паладію в метанолі; також можуть використовувати співрозчинник, такий як дихлорметан; також можуть застосовувати інші умови, що відомі кваліфікованому фахівцю з рівня техніки, дивись T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991), щоб одержати лактол (I-d). На стадії 4 схеми 1 далі одержують лактон (I-e) окисненням незахищеної гідроксильної групи до оксо група (наприклад, окиснення Сверна). На стадії 5 схеми 1 лактон (I-e) піддають реакції з N,O-диметилгідроксиламін гідроген хлоридом, одержуючи відповідний амід Вінреба (Weinreb), який може існувати в рівновазі в закритій/відкритій формі. (I-f/I-g). “Амід Вінреба” (I-g) можуть одержувати, використовуючи методики, добре відомі кваліфікованому фахівцю з рівня техніки. Дивись, Nahm, S., and S.M. Weinreb, Tetrahedron Letters, 22 (39), 3815-1818 (1981). Наприклад, проміжну сполуку (I-f/I-g) можуть одержувати з комерційно доступного N,O-диметилгідроксиламіну гідрогенхлориду та активуючого агенту (наприклад, триметилалюмінію). 5 На стадії 6 схеми 1, арилбензильну групу (Ar, де R є OEt, OTBS або будь-який придатний 2 захищений прекурсор за заявленим R ) вводять, використовуючи цільовий металоорганічний реагент (наприклад, літійорганічну сполуку (ArLi) або магнійорганічну сполуку (ArMgX)) в тетрагідрофурані (ТГФ) в температурному діапазоні від близько -78ºC до близько 20ºC з наступним гідролізом (за постійних протонних умов) до відповідного лактолу (I-i), який може знаходитись в рівновазі з відповідним кетоном (I-h). Містковий кетальний фрагмент, виявлений 2 в (A) та (B) можуть одержувати видаленням захисних груп (Pg ), використовуючи відповідні реагенти для застосування захисних груп. Наприклад, PMB захисні групи можуть видаляти обробкою трифлуороцтовою кислотою в присутності анізолу та дихлорметану (ДХМ) при 1 температурі від близько 0ºC до близько 23ºC (кімнатна температура). Захисні групи (Pg ), що залишилися, далі можуть видаляти, використовуючи відповідну хімію конкретних захисних груп. Наприклад, бензильні захисні групи можуть видаляти обробкою мурашиною кислотою в присутності паладію (Pd чорний) в протонному розчиннику (наприклад, етанол/ТГФ) при 5 температурі близько кімнатній, одержуючи сполуки (S1-A) та (S1-B). В залежності від R , сполуки одержані таким чином далі легко можуть бути функціоналізовані до інших сполук структур (A) і (B) за представленим винаходом, використовуючи добре відомі захисні та функціональні групи, послідовностю дій, відомими кваліфікованому фахівцю з рівня техніки. Дивись розділ приклади для подальшого детального розгляду. Сполуки або проміжні сполуки за представленим винаходом можуть одержувати у вигляді 6 UA 103416 C2 співкристалів, використовуючи прийнятний спосіб. Представлена схема одержання таких співкристалів описана на схемі 2. стадія 1 стадія 2 II-a II-c II-b стадія 3 стадія 5 стадія 4 II-f II-e II-d стадія 6 стадія 7 II-h II-g Ar = 5 10 15 20 25 Схема 2 На схемі 2, де Me є метилом та Et є етилом, на стадії 1, 1-(5-бром-2-хлорбензил)-4етоксибензол розчиняють в суміші 3:1 толуол:тетрагідрофуран з наступним охолодженням o одержаного в результаті розчину до