Похідні (3r,5s,7r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-17-((r)-4-(1,2,4-оксадіазол-5-іл)бутан-2-іл)-10,13-диметилгексадекагідро-1н-циклопента[а]фенантрен-3,7,12-тріолу

Похідні (3R,5S,7R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-17-((R)-4(1,2,4-оксадіазол-5-іл)бутан-2-іл)-10,13диметилгексадекагідро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3,7,12-тріолу загальної формули: 2 3 64625 4 2 R означає гідроген, або алкіл, або арил, або гетероцикліл. Серед похідних 1,2,4-оксадіазолів відомі сполуки, які виявляють протизапальну, антибактеріальну, анальгетичну, протитуберкульозну та протималярійну активність, деякі з них є ефективними антидепресантами [5], агоністами мускаринових [6] та бензадіазепінових рецепторів [8], антагоністами серотонінових рецепторів [7]. 1,2,4-оксадіазоли виступають у якості біоізостерів естерів та амідів [9]. Основні методи отримання похідних 1,2,4оксадіазолів - піроліз о-ациламідоксимів, конденсація амідоксимів з гідрохлоридами іміноетерів, реакції 1,3-диполярного циклоприєднання Nоксидів нітрилів до нітрилів [1,10]. Задача корисної моделі полягає у створенні ряду похідних холевої кислоти, що містять 1,2,4оксадіазольний фрагмент і мають передбачувану біологічну активність. Поставлена задача вирішується шляхом синтезу похідних (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-17-((R)-4-(1,2,4-оксадіазол-5-іл)бутан-2іл)-10,13-диметилгексадекагідро-1Нциклопента[а]фенантрен-3,7,12-тріолу загальної формули (III): R N N O H3 C OH CH3 CH3 H H HO H OH H , (III) де R означає 5- або 6-членний гетероцикл, що приєднаний через атом вуглецю та містить один гетероатом з ряду нітроген, оксиген або сульфур, або фенільний радикал, які за необхідності заміщені одним чи декількома замісниками з ряду галоген, або С1-С4алкіл, або -CF3. або 2 -OR , або бензоксі, або замісником формули O 3 4 R R , де R означає гідроген або С1-С4алкіл, 3 R означає С1-С4-алкіл, 4 R означає С1-С4-алкіл. Заявлені сполуки одержують наступним чином. Змішаний ангідрид холевої та мурашиної кислоти синтезують in situ в диметилформаміді (DMF) в присутності еквімолярної кількості трибутиламіну. В отриманий розчин додають відповідні заміщені амідоксими, процес взаємодії ведуть при (50-60)°С протягом 5 год. Закриття циклу проводять при додаванні 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7ену (DBU) (при 60 °C протягом 1 год.). O O O O OH OH H 3C OH CH 3 CH 3 HO H Cl O CH 3 CH3 OH HO I OH DMF, 50'C CH 3 NH2 H R H N OH HO H O OH CH 3 CH 3 H H HO H O N R OH H 3C O N R H 2N H OH R N H 3C O H H in situ OH H 3C CH 3 H 3C H H O H O CH 3 Bu3N, DMF 50'C H H O H 3C N CH 3 H 2N DMF, DBU, 60'C CH 3 H OH Фрагмента ряду похідних (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-17-((R)-4-(1,2,4оксадіазол-5-іл)бутан-2-іл)-10,13 H H HO H H III OH диметилгексадекагідро-1Нциклопента[а]фенантрен-3,7,12-тріолу наведені у таблиці 1. 5 64625 6 7 64625 8 9 Корисна модель ілюструється прикладами. Приклад 1. Сполуку 1 (табл. 1), хімічна назва (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-17((R)-4-(3-(фуран-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)бутан2-іл)-10,13-диметилгексадекагідро-1Нциклопента[а]фенантрен-3,7,12-тріол одержують наступним чином. 1,63 г (4 ммоль) кислоти холевої розчиняють у 10 мл диметилформаміду, додають 1 мл (4,2 ммоль) трибутиламіну. Суміш охолоджують до 10 °C та повільно додають 0,4 мл (4,2 ммоль) етилхлорформіату. Через 15 хвилин додають 0,50 г (4 ммоль) N'-гідроксіфуран-3карбоксімідаміду та перемішують 5 годин при температурі 50 °C. До розчину додають 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен та нагрівають 1 годину при 60 °C. Розчин розбавляють водою. Масу, що утворилася, двічі розтирають з водою та перекристалізовують із суміші метанол/вода. Отримують 1,49 г білих кристалів (75 % від теор.). Приклад 2. Сполуку 2 (табл. 1), хімічна назва (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)10,13-диметил-17-((R)-4-(3-(тіофен-2-іл)-1,2,4оксадіазол-5-іл)бутан-2-іл)гексадекагідро-1Нциклопента[а]фенантрен-3,7,12-тріол одержують наступним чином. 1,63 г (4 ммоль) кислоти холевої розчиняють у 10 мл диметилформаміду, додають 1 мл (4,2 ммоль) трибутиламіну. Суміш охолоджують до 10 °C та повільно додають 0,4 мл (4,2 ммоль) етилхлорформіату. Через 15 хвилин додають 0,57 г (4 ммоль) N'-гідроксітіофен-2карбоксіміда-міду та перемішують 5 годин при температурі 50 °C. До розчину додають 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен та нагрівають 1 годину при 60 °C. Розчин розбавляють водою. Масу, що утворилася, двічі розтирають з водою та перекристалізовують із суміші метанол/вода. Отримують 1,58 г білих кристалів (77 % від теор.). Приклад 3. Сполуку 3 (табл. 1), хімічна назва (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)10,13-диметил-17-((R)-4-(3-(піридин-2-іл)-1,2,4оксадіазол-5-іл)бутан-2-іл)гексадекагідро-1Нциклопента[а]фенантрен-3,7,12-тріол одержують наступним чином. 1,63 г (4 ммоль) кислоти холевої розчиняють у 10 мл диметилформаміду, додають 1 мл (4,2 ммоль) трибутиламіну. Суміш охолоджують до 10 °C та повільно додають 0,4 мл (4,2 ммоль) етилхлорформіату. Через 15 хвилин додають 0,55 г (4 ммоль) N’-гідроксіпіридин-2карбоксімідаміду та перемішують 5 годин при температурі 50 °C. До розчину додають 1,8 64625 10 діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен та нагрівають 1 годину при 60°C. Розчин розбавляють водою. Масу, що утворилася, двічі розтирають з водою та перекристалізовують із суміші метанол/вода. Отримують 1,68 г білих кристалів (82 % від теор.). Приклад 4. Сполуку 4 (табл. 1), хімічна назва (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13а, 14S, 17R)10,13-диметил-17-((R)-4-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол5-іл)бутан-2-іл)гексадекагідро-1Hциклопента[а]фенантрен-3,7,12-тріол одержують наступним чином. 1,63 г (4 ммоль) кислоти холевої розчиняють у 10 мл диметилформаміду, додають 1 мл (4,2 ммоль) трибутиламіну. Суміш охолоджують до 10 °C та повільно додають 0,4 мл (4,2 ммоль) етилхлорформіату. Через 15 хвилин додають 0,54 г (4 ммоль) N'гідроксібензенкарбоксімідаміду та перемішують 5 годин при температурі 50 °C. До розчину додають 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен та нагрівають 1 годину при 60 °C. Розчин розбавляють водою. Масу, що утворилася, двічі розтирають з водою та перекристалізовують із суміші метанол/вода. Отримують 1,62 г білих кристалів (80 % від теор.). Приклад 5. Сполуку 5 (табл. 1), хімічна назва (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-17((R)-4-(3-(4-бромфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5іл)бутан-2-іл)-10,13-диметилгексадекагідро-1Нциклопента[а]фенантрен-3,7,12-тріол одержують наступним чином. 1,63 г (4 ммоль) кислоти холевої розчиняють у 10 мл диметилформаміду, додають 1 мл (4,2 ммоль) трибутиламіну. Суміш охолоджують до 10 °C та повільно додають 0,4 мл (4,2 ммоль) етилхлорформіату. Через 15 хвилин додають 0,86 г (4 ммоль) 4-бром-N'гідроксібензенкарбоксімідаміду та перемішують 5 годин при температурі 50 °C. До розчину додають 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен та нагрівають 1 годину при 60 °C. Розчин розбавляють водою. Масу, що утворилася, двічі розтирають з водою та перекристалізовують із суміші метанол/вода. Отримують 1,67 г білих кристалів (71 % відтеор.). Приклад 6. Сполуку 6 (табл. 1), хімічна назва (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)10,13-диметил-17-((R)-4-(3-(м-толіл)-1,2,4оксадіазол-5-іл)бу-тан-2-іл)гексадекагідро-1Нциклопента[а]фенантрен-3,7,12-тріол одержують наступним чином. 1,63 г (4 ммоль) кислоти холевої розчиняють у 10 мл диметилформаміду, додають 1 мл (4,2 ммоль) трибутиламіну. Суміш охолоджують до 10 °C та повільно додають 0,4 мл (4,2 11 ммоль) етилхлорформіату. Через 15 хвилин додають 0,60 г (4 ммоль) N'-гідроксі-3метилбензенкарбоксімідаміду та перемішують 6 годин при температурі 50 °C. До розчину додають 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен та нагрівають 1 годину при 60 °C. Розчин розбавляють водою. Масу, що утворилася, двічі розтирають з водою та перекристалізовують із суміші метанол/вода. Отримують 1,67 г білих кристалів (80 % від теор.). Приклад 7. Сполуку 7 (табл. 1), хімічна назва (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)10,13-диметил-17-((R)-4-(3-(4(трифторметоксі)феніл)-1,2,4-ок-садіазол-5іл)бутан-2-іл)гексадекагідро-1Нциклопента[а]фенантрен-3,7,12-тріол л одержують наступним чином. 1,63 г (4 ммоль) кислоти холевої розчиняють у 10 мл диметилформаміду, додають 1 мл (4,2 ммоль) трибутиламіну. Суміш охолоджують до 10 °C та повільно додають 0,4 мл (4,2 ммоль) етилхлорформіату. Через 15 хвилин додають 0,88 г (4 ммоль) N’-гідроксі-4(трифторметоксі)бензенкарбоксімідаміду та перемішують 5 годин при температурі 50 °C. До розчину додають 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен та нагрівають 1 годину при 60 °C. Розчин розбавляють водою. Масу, що утворилася, двічі розтирають з водою та перекристалізовують із суміші метанол/вода. Отримують 1,78 г білих кристалів (75 % від теор.). Приклад 8. Сполуку 8 (табл. 1), хімічна назва (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-17((R)-4-(3-(3-фтор-4-метоксіфеніл)-1,2,4-оксадіазол5-іл)бу-тан-2-іл)-10,13-диметилгексадекагідро-1Нциклопента[а]фенантрен-3,7,12-тріол одержують наступним чином. 1,63 г (4 ммоль) кислоти холевої розчиняють у 10 мл диметилформаміду, додають 1 мл (4,2 ммоль) трибутиламіну. Суміш охолоджують до 10 °C та повільно додають 0,4 мл (4,2 ммоль) етилхлорформіату. Через 15 хвилин додають 0,74 г (4 ммоль) 3-фтор-N'-гідроксі-4метоксібензенкарбоксімідаміду та перемішують 5 годин при температурі 50 °C. До розчину додають 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен та нагрівають 1 годину при 60 °C. Розчин розбавляють водою. Масу, що утворилася, двічі розтирають з водою та перекристалізовують із суміші метанол/вода. Отримують 1,82 г білих кристалів (82 % від теор.). Приклад 9. Сполуку 9 (табл. 1), хімічна назва (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-10,13 -диметил-17-((R)-4-(3-(3,4,5-триметоксіфеніл)1,2,4-окса-діазол-5-іл)бутан-2-іл)гексадекагідро1Н-циклопента[а]фенантрен-3,7,12-трі-ол одержують наступним чином. 1,63 г (4 ммоль) кислоти холевої розчиняють у 10 мл диметилформаміду, додають 1 мл (4,2 ммоль) трибутиламіну. Суміш охолоджують до 10 °C та повільно додають 0,4 мл (4,2 ммоль) етилхлорформіату. Через 15 хвилин додають 0,90 г (4 ммоль) N'-гідроксі-3,4,5триметоксібензенкарбоксімідаміду та перемішують 5 годин при температурі 50 °C. До розчину додають 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен та нагрівають 1 годину при 60 °C. Розчин розбавляють водою. Масу, що утворилася, двічі розтирають з водою та перекристалізовують із суміші мета 64625 12 нол/вода. Отримують 1,61 г білих кристалів (67 % від теор.). Приклад 10. Сполуку 10 (табл. 1), хімічна назва (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)17-((R)-4-(3-(4-(бензилоксі)феніл)-1,2,4-оксадіазол5-іл)бутан-2-іл)-10,13-диметилгексадекагідро-1Нциклопента[а]фенантрен-3,7,12-тріол одержують наступним чином. 1,63 г (4 ммоль) кислоти холевої розчиняють у 10 мл диметилформаміду, додають 1 мл (4,2 ммоль) трибутиламіну. Суміш охолоджують до 10 °C та повільно додають 0,4 мл (4,2 ммоль) етилхлорформіату. Через 15 хвилин додають 0,97 г (4 ммоль) 4-(бензилоксі)-N'гідроксібензенкарбокімідсаміду та перемішують 5 годин при температурі 50 °C. До розчину додають 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен та нагрівають 1 годину при 60 °C. Розчин розбавляють водою. Масу, що утворилася, двічі розтирають з водою та перекристалізовують із суміші метанол/вода. Отримують 1,59 г білих кристалів (65 % від теор.). Приклад 11. Сполуку 11 (табл. 1), хімічна назва (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)17-((R)-4-(3-(3-(2-метоксіетил)феніл)-1,2,4оксадіазол-5-іл)бутан-2-іл)-10,13диметилгексадекагідро-1Нциклопента[а]фенантрен-3,7,12-тріол одержують наступним чином. 1,63 г (4 ммоль) кислоти холевої розчиняють у 10 мл диметилформаміду, додають 1 мл (4,2 ммоль) трибутиламіну. Суміш охолоджують до 10 °C та повільно додають 0,4 мл (4,2 ммоль) етилхлорформіату. Через 15 хвилин додають 0,78 г (4 ммоль) N'-гідроксі-3-(2метоксіетил)бензенкарбоксімідаміду та перемішують 6 годин при температурі 50 °C. До розчину додають 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен та нагрівають 1 годину при 60 °C. Розчин розбавляють водою. Масу, що утворилася, двічі розтирають з водою та перекристалізовують із суміші метанол/вода. Отримують 1,76 г білих кристалів (78 % від теор.). Таким чином, заявлено ряд нових похідних 3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-17-((R)-4(1,2,4-oксадіазол-5-іл)бутан-2-іл)-10,13диметилгексадекагідро-1Нциклопента[а]фенантрен-3,7,12-тріолу, які одержують шляхом однотипного синтезу за простою схемою, представляють інтерес для пошуку нових біологічно-активних речовин і можуть бути рекомендовані в якості потенційних лікарських субстанцій фармацевтичних препаратів. Джерела інформації: 1. Химическая энциклопедия: В 5 т. / Гл. ред. PI.Л. Кнунянц. - М.: Сов. энцикл., 1990.-Т. 2 2.Chiang J.L. Bile acids:regulation of synthesis // J.Lipid Res.-2009. - Vol.50,Is.10.-p.1955-1966 3. Лазурьевский Г.В. Практические работы по химии природних соединений. Методы выделения, разделения и идентификации / Г.В. Лазурьевский, И.В. Терентьева, А.А. Шамшурин. - М.: Высшая школа, 1961.-192 с. 4.Joule J.A. Heterocyclic Chemistry/J.A. Joule, K. Mills. - John Wiley and Sons, 2010.-p.569-573. 5. Химическая энциклопедия: В 5 т. / Гл. ред. И.Л. Кнунянц. - М.: Сов. энцикл., 1990. - Т. 3. с. 341-342 13 6.Suzuki Т., Uesaka Н, Hamajima Н., Ikami. Т. Synthesis of (1-azabicyclo[3.3.0] octanyl)methylsubstituted aromatic heterocycles and their muscarinic activity // Chem.Pharm.Bull.-1999. Vol.47. - p.876-879. 7.Swain C.J., Baker R., Kneen С et al.Novel 5HT3antagonists.Indole oxadiazoles //J.Med.Chem.1991. -Vol.34,Is.1. -p.140-151. 8.Watjen F., Baker R., Engelsto M.et al.Novel benzodiazepine receptor partial Комп’ютерна верстка І. Скворцова 64625 14 agonists:oxadiazolylimidazobenzodiazepines // J.Med.Chem.-1989. - Vol.32,Is.10.-p.2282-2291. 9.Diana G.D., Volkots D.L., Nitz T.J.et al.Oxadiazoles as Ester Bioisosteric Replacements in Compounds Related to Disoxaril.Antirhinovirus Activity // J.Med.Chem.-1994. - Vol.37,Is.15. - p.24212436. 10.Kayukova L.A.Synthesis of 1,2,4-oxadiazoles (a review) // Pharmaceutical Chemistry Journal-2005. - Vol.39,Is.10. - p.539-547. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601