Похідні (2r, 3s, 4s, 5r, 6r, 10r, 11r)-2,4,6,8,10-пентаметил-11-ацетил-12,13-діоксабіцикло[8.2.1]тридец-8-ен-1-ону, лікарські засіб та спосіб одержання похідних

1 ПОХІДНІ (2R, 3S, 4S, 5R, 6R, 10R, 11R) 2,4,6,8,10-пентаметил-11 -ацетил-12,13дюксабіцикло [8 2 1] тридец-8-ен-1-ону загальної формули І н*с загальної СНз де R означає водень або метил і R2 означає водень або нижчий алканоїл, і їх фізіологічно прийнятних кислих адитивних солей, який відрізняється тим, що в сполуці загальної формули II сн. Д R позначає водень або метил і R2 означає водень або нижчий алканоїл, і їх фізіологічно прийнятні кислі адитивні солі 2 Сполуки згідно з п 1, де R1 означає метил 3 Сполуки згідно з будь-яким із пп 1 або 2, де R2 означає водень 4 Лікарський засіб, який містить фармакологічно ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки згідно з п 1 і звичайні фармацевтичні ДОПОМІЖНІ речовини та/або носи 5 Спосіб одержання похідних (2R, 3S, 4S, 5R, 6R, 10R, 11 R)-2,4,6,8,10-пентаметил-11 -ацетил-12,13 де R1 і R2 мають вищевказані значення, 2',3'дипдроксипент-2'-ильний бічний ланцюг у 11положенні циклічної основної структури переводять шляхом окисного розщеплення гліколю в бічний ацетильний ланцюг, і, у разі потреби, в отриману сполуку формули І, де R1 означає водень, уводять метильний залишок R1 або в отриманій сполуці формули І, де R1 означає метил, відщеплюють метильний залишок R1, і, у разі потреби, ВІЛЬНІ сполуки формули І переводять в їх стабільні кислі адитивні солі або кислі адитивні солі переводять у ВІЛЬНІ сполуки формули І о о со о 1^ ю 57030 Даний винахід стосується нових N-заміщених сполук (2R, 3S, 4S, 5R, 6R, 10R, 11R) -3- [(2,6дидезокси -З- С- метил -З- О- метил- a- Lрибогексопіранозил)- окси]-5- [3,4,6-тридезокси- 3зміно- [З- Д- ксилогексопіранозил)- окси]- 2,4,6,8,10пентаметил- 11- ацетил-12,13-дюксабіцикло [8 2 1] тридец-8-ен-1-она з мотилин-агоністичними властивостями і їх кислих адитивних солей, а також фармацевтичних лікарських форм, які містять ці сполуки і способів одержання цих сполук Сполуки згідно з винаходом являють собою г\І-дезметил-І\Іізопропільні ПОХІДНІ еритроміцину А із звуженим циклом з модифікованим бічним ланцюгом Як відомо, антибіотик еритроміцину А поряд із своєю антибіотичною дією має також небажану для антибіотиків гастроштестинальну побічну дію, серед іншого сильне збільшення активності скорочень у шлунково-кишковій області зі спазмами шлунка і кишечника, нудота, блювота і понос Було зроблено багато спроб змінити еритроміцин А таким чином, щоб одержати ПОХІДНІ, у яких практично не було більше антибіотичної дії, однак існував вплив на моторику шлунково-кишкового тракту 3 європейського патенту №0 550 895 ВІДОМІ ПОХІДНІ N-дезметил - 1 - ізопропіл-еритроміцину А із звуженим циклом із гастроштестинально ефективними мотилин-агоністичними властивостями Далі, з європейської заявки ЄР-А 382 472 ВІДОМІ подібні еритроміцинові ПОХІДНІ зі звуженим циклом, які виявляють однак антибіотичну дію Задачею даного винаходу є нові орально ДІЮЧІ ПОХІДНІ еритроміцину А із звуженим циклом без антибіотичної дії і які мають властивості, що сприятливо впливають на моторику шлунковокишкового тракту, і з поліпшеним профілем дії Було показано, що нові г\І-дезметил-І\Іізопропільні ПОХІДНІ еритроміцину А із звуженим циклом, бічний ланцюг яких у 11-положенні циклічної основної структури модифікований окисленням, не мають антибіотичної активності, але виявляють селективні мотилин-агоністичні властивості і сприятливо стимулюють моторику шлунковокишкового тракту і мають дію, яка підсилює тонус нижньої частини сфінктера стравоходу і тонус шлунка Завдяки своєму профілю дії речовини згідно з винаходом придатні для лікування розладів моторики у шлунково-кишковому тракті і відрізняються при цьому гарною стерпністю і гарною оральною дією Тому даний винахід стосується нових сполук (2R, 3S, 4S, 5R, 6R, 10S, 11R)-2,4,6,8,10пентаметил-11 -ацетил-12,13-дюксабіцикло [82 1] тридец-8-ен-1 -она загальної формули І сн, о 1 де R позначає водень або метил і R2 позначає водень або нижчий алканоїл і до їх стабільно і фізіологічне стерпних кислих адитивних солей Оскільки В сполуких формули І замісник визначає або містить нижчий алкіл, останній може бути розгалуженим або нерозгалуженим і може містити від 1 до 4 атомів вуглецю Сприятливими виявляються, зокрема, сполуки формули 1, де R1 позначає метил R позначає переважно водень Оскільки R2, позначає нижчий алканоїл, буде кращим ацетил Сполуки формули І можуть бути отримані в результаті того, що відомим способом у сполуці загальної формули К де R1 і R2 мають вищевказані значення, 2'3'дипдроксипент-2'-ільний бічний ланцюг у 11положенні циклічної основної структури переводять шляхом окисного розщеплення гліколю в бічний ацетильний ланцюг і, у разі потреби, в отриману сполуку формули І, де R1 позначає водень, уводять метильний залишок R1 або в отриманій сполуці формули І, де R1 позначає метильний залишок, R1 відщеплюють і, у разі потреби, ВІЛЬНІ сполуки формули І переводять у їхні стабільні кислі адитивні солі або кислі адитивні солі переводять у ВІЛЬНІ сполуки формули І Окисне розщеплення гліколю 2',3'дипдроксипент-2'-іл-бічного ланцюга у 11положенні циклічної основної структури сполук формули II можна здійснювати за допомогою придатних окисників, таких як тетраацетат свинцю, у придатних для цього розчинниках В якості розчинників придатні неполярні або - слабкополярні 57030 розчинники, як бензол, толуол або ксилол Реакцію можна проводити при температурах між 0°С та 40°С, краще при кімнатній температурі Отримані сполуки формули І, де R1 позначає водень, можна у випадку необхідності додатково алкілувати до ВІДПОВІДНИХ N-метильних сполук Алкілування можна здійснювати відомим способом шляхом взаємодії з метилгалогенідом або як відновлюванне алкілування проводити шляхом взаємодії з формальдегідом при умовах відновлення і можна проводити, наприклад, у присутності відновника, наприклад, комплексної борпдридної сполуки як ціаноборпдрид натрію, триацетоксиборпдрид натрію або борпдрид натрію У разі потреби алкілування можна здійснювати також шляхом взаємодії з метилгалогенідом, особливо з метилйодидом або з ефіром метилсульфокислоти Доцільно здійснювати алкілування в органічному розчиннику, інертному в умовах реакції Для відновлюванного алкілування придатні в якості розчинника, ЦИКЛІЧНІ прості ефіри, такі яктетрапдрофуран (ТГФ) або діоксан, ароматичні вуглеводні такі як толуол, або також нижчі спирти Алкілування можна здійснювати при температурах між кімнатною і температурою кипіння розчинника При алкілуванні метильною похідною, наприклад, метилгалогенідом як метилйодид, доцільно працювати в присутності основи, як наприклад, карбонату лужного металу або третинного органічного аміну Із сполук формули І, де R1 позначає метил, можна, у разі необхідності додатково відщеплювати метильний залишок R Деметилювання можна здійснювати відомим способом шляхом обробки галогеном, особливо йодом та/або бромом, в інертному розчиннику в присутності придатної основи У якості основ придатні, наприклад, алкоголяти лужних металів, гідроксиди лужних металів, і солі лужних металів слабких органічних кислот Сполуки формули І можна виділяти з реакційної суміші і очищати відомим способом Кислі адитивні солі можна звичайним способом переводити у ВІЛЬНІ основи і останні можна в разі потреби відомим способом переводити у фармакологічно прийнятні кислі адитивні солі Щоб уникнути побічних реакцій гідролізу доцільно застосовувати для солеутворення тільки еквівалентні КІЛЬКОСТІ кислот В якості фармакологічно прийнятних кислих адитивних солей сполук формули І придатні, наприклад, їхні солі з неорганічними кислотами як, наприклад, вугільна кислота, галоідоводнева кислота, особливо хлористоводнева кислота, або з органічними кислотами, наприклад, із нижчими аліфатичними моно- або дикарбоновими кислотами, як малеїнова, фумарова, молочна, винна або оцтова кислоти ВИХІДНІ сполуки формули II, де R2 позначає водень, ВІДОМІ з патенту ЄР-В 0 550 895 і можуть бути отримані описаними там способами ВИХІДНІ сполуки формули II, де R2 позначає нижчий алканоїл, можуть бути отримані в результаті того, що сполуки формули II, де R2 позначає водень, піддають взаємодії відомим способом із карбоновими кислотами загальної формули III, R3-COOH (III) де R3 позначає нижчий алкіл, або реакційноз датними похідними цих кислот У якості реакційноздатних похідних кислот формули III мають на увазі, особливо в разі потреби, змішані ангідриди кислоти і галоіданпдриди кислоти Так, можна застосовувати, наприклад, хлоранпдріди або броманпдріди кислот формули III або змішані ефіри кислот формули III з органічними сульфоки слотами, наприклад, нижчі алканові сульфоксилати, заміщені, у разі потреби, галогеном, як метан сульфоки слота або три фтор метан сульфокислота, або з ароматичними сульфокислотами, як наприклад, бензол-сульфокислота або бензолсульфокислота, заміщена нижчим алкілом або галогеном, наприклад, толуол сульфоки слота або бромбензолсульфокислота Взаємодію можна здійснювати як ацилювання в органічному розчиннику, інертному в умовах реакції, при температурах між -20°С и кімнатною температурою В якості розчинника придатні нижчі діалкілкетони, наприклад, ацетон, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан або ароматичні вуглеводні, як бензол або толуол, або ЦИКЛІЧНІ прості ефіри, як ТГФ або діоксан, або суміші цих розчинників Ацилювання доцільно проводити, особливо якщо в якості засобу, для цього застосовують ангідрид або змішаний ангідрид кислот формули III із сульфокислотою, в присутності реагенту, який зв'язує кислоту В якості реагентів, які зв'язують кислоту, придатні, наприклад, неорганічні основи, такі як карбонати лужних металів, наприклад, карбонат кальцію, або розчинні в реакційному середовищі органічні основи, як третинні азотисті основи, наприклад, нижчий трет-алкіламін і піридин, як наприклад, тріетиламш, трипропіламш, Nметилморфолін, піридин, 4-диметил-амшопіридин, 4-діетиламшопіридин або 4-піролідинопіридин У разі потреби в отриману сполуку формули II, де R1 позначає водень, можна вводити метильний залишок R1 або в отриманій сполуці формули II, де R1' позначає метил, відщеплювати метильний залишок R1 Подібні метилювання або деметилювання можна здійснювати відомим способом, наприклад, в умовах, описаних для введення або відщеплення метильної групи в сполуких формули І Нові сполуки формули І і їх фізіологічно стерпні кислі адитивні солі мають цікаві фармакологічні властивості, особливо мотилин-агоністичні властивості, які стимулюють моторику шлунковокишкового тракту При цьому вони відрізняються сприятливим профілем дії зі зненацька гарною при оральному призначенні ефективністю Вони ВІЛЬНІ ВІД антибіотичних дій і мають високу селективну спорідненість до мотилин-рецепторів, у той час як вони в дозуваннях, діючих мотилин-агоністично не виявляють ніякої практично істотної спорідненості стосовно інших рецепторів у шлунково-кишковому тракті, як адреналін-, ацетилхолін-, гістамін-, допамін- або серотонш-рецептори Сполуки характеризуються зненацька гарною стерпністю печінки, що дозволяє застосовувати їх протягом більш тривалого часу Для забезпечення регульованого переварювання їжі в здоровому стані вегетативна нервова система і гормони шлунково-кишкового тракту взаємодіють, щоб забезпечити регульовану діяль 57030 ність скорочень шлунково-кишкового тракту не тільки безпосередньо після прийому їжі, але також при порожньому шлунково-кишковому тракті Мотилин являє собою відомий гастроштестинальний пептидний гормон, який стимулює моторику шлунково-кишкового тракту і індукує координовану моторику у всьому шлунково-кишковому тракті в стані натще і після прийому їжі Сполуки формули І роблять мотилин-подібну фізіологічну дію, при цьому вони ефективні як агоністи мотилин-рецепторів Так, сполуки формули І викликають яскраво виражену стимулюючу дію в шлунково-кишковій області і на нижньому сфінктері стравоходу Особливо вони сприяють прискоренню опорожнения шлунка, підвищенню тонусу шлунка і тривалого підвищення тонусу спокою сфінктера стравоходу Завдяки своєму мотилинподібному профілю дії речовини придатні для лікування хворобливих станів, які пов'язані з розладами моторики в шлунково-кишковому тракті та/або із зворотною течією харчової кашки зі шлунка до стравоходу Так, сполуки формули І показані, наприклад, при гастропарезі різного походження, порушеннях тонусу шлунка, при порушеннях опорожнения шлунка і при гастроезофагальному відтоку, при диспепсії і післяопераційних розладах моторики Ефективні гастроінтестинальні властивості сполук формули І підтверджені фармакологічними стандартними методами in vitro та in vivo Опис методів дослідження 1 Визначення здатності зв'язування випробовуваних речовин із мотилин-рецепторами Спорідненість сполук формули І до мотилинрецепторів вимірюють in vitro на фракції тканинного гомогенату з антрума кролика Визначають витиснення випробовуваними речовинами радіоактивне міченого йодованого мотилина із зв'язку мотилин-рецептор Дослідження, зв'язування рецептора проводять за модифікованим методом Бормана та ш (Регуляторні пептиди 15J1986), 143-153) Для одержання 125І міченого мотилина мотилин йодують відомим способом, наприклад, аналогічно способові Блума та ш (Скандинавія Журнал гастроентерологи 11 (1976) 47-52) за допомогою ферментації із застосуванням лактопероксидази Для одержання використовуваної в тесті фракції тканинного гомогенату з антрума кролика звільнений від слизових оболонок антрум подрібнюють і гомогенізують у 10-кратному об'ємі холодного гомогенізованого буферного розчину (50мМ трис-НСІ -буфера, 250мМ сахарози, 25мМ КСІ, ЮмМ МдСІ2, рН7,4) із добавкою інгібіторів (1мМ йодацетаміду, 1мкМ пепстатшу, 0,1 мМ метилсульфонілфториду, 0,1 г/л трипсинового інгібітору, 0,25г/л бацитрацину) у гомогенізаторі протягом 15 секунд при 1500 оборотах/хвилину Потім гомогенізат центрифугують протягом 15 хвилин при 1000 д, отриманий залишок промивають чотири рази гомогенізованим буферним розчином і, нарешті, ресуспендують у 0,9%-ом розчині хлористого натрію (в об'ємі, який відповідає 5-кратній ваговій КІЛЬКОСТІ антрума) Отриману фракцію тканини, яку називають «сирою мембранною формою», застосовують для теста 8 Для досліду на зв'язування 200мкл сирої мембранної фракції (0,5 - 1мг протеїну) у 400мкл буферного розчину А (50мМ трис-НСІ-буфер 1,5% сироваткового альбуміну великої рогатої худоби (= Bovine Serum Albumin, BSA), ЮмМ MgCI2, pH8,0) розбавляють ЮОмкл йодованого мотилина, у буферному розчині В (ЮмМ трис-НСІ-буфер, 1% BSA, рН8) (кінцева концентрація 50пМ) і шкубують 60 хвилин при 30°С Реакцію переривають додаванням 3,2 мл холодного буферного розчину В, і зв'язаний і незв'язаний мотилин відокремлюють центрифугуванням (1000д, 15 хвилин) один від одного Отриманий після центрифугування у вигляді гранул залишок промивають буферним розчином В і обчислюють у гамма-лічильнику Вивчення витиснення проводять додаванням зростаючих кількостей досліджуваних речовин в інкубаційному середовищі В якості розчинів досліджуваних речовин використовують водні розчини, які одержують ВІДПОВІДНИМ розведенням 60 х 10~ 4 молярних водних маткових розчинів Важко розчинні у воді досліджувані речовини спочатку розчиняють у 60 %-ному етанолі і цей розчин розбавляють такою КІЛЬКІСТЮ води, що у випробовуваному розчині концентрація етанолу не перевищує 1,6 об'єм % Із отриманих даних визначають як ІС50 відповідної випробовуваної речовини таку концентрацію, яка викликає 50%-не інгібування специфічного зв'язування йодованого мотилина з мотилин-рецепторами Виходячи з цього обчислюють ВІДПОВІДНИЙ pICso - величину За вищеописаним методом визначають pICso - значення, зазначені для сполук прикладів 1 і 2 у нижченаведеній таблиці 1 Номера прикладів відповідають описаним нижче прикладам одержання Таблиця 1 Приклад № 1 2 рІС50 8,01 7,75 2 Визначення in vivo впливу речовин на тонус шлунка Тонус шлунка грає важливу роль при опорожненні шлунка Підвищений тонус шлунка сприяє прискореному спорожненню шлунка Вплив речовин на тонус шлунка визначають на гончих собаках за допомогою баростату, який зв'язаний із пластмасовим мішком у шлунку собаки і уможливлює вимір об'єму або тиску в шлунку собаки За допомогою баростату визначають об'єм шлунка при постійному тиску в шлунку або тиск шлунка при постійному об'ємі в шлунку При підвищенні тонусу шлунка встановлюють при певному тиску знижений об'єм шлунка і підвищений тиск при певному об'ємі У тест-моделі, яка використовується для дослідження викликаного речовинами підвищення тонусу шлунка, вимірюють обумовлену речовинами зміну об'єму шлунка при постійному тиску Шлунок ПІДДОСЛІДНИХ тварин розслаблюють прийомом ЛІПІДІВ, тобто знижують тонус шлунка, унаслідок чого ВІДПОВІДНО зростає об'єм шлунка В якості міри активності речовин, які підвищують тонус шлунка, вимірюють у % наступаюче відновлення збільшеного за рахунок прийому 57030 ЛІПІДІВ об'єму шлунка після прийому речовин за рахунок повторного підвищення тонусу шлунка Сполуки приклада І приводять у цій тестмоделі, у якій призначають добре стерпну дозу 2,15мкмол/кг штрадуоденально, до відновлення об'єму шлунка, збільшеного за рахунок прийому ліпіду, на 59,5% Оральне призначення вищевказаної випробовуваної сполуки в такій же дозі 2,15мкмол/кг викликає надзвичайно яскраво виражене відновлення об'єму шлунка, при цьому практично цілком інгібується індуковане ЛІПІДОМ розслаблення об'єму шлунка Ці дані можна оцінити як ЧІТКІ показники особливо високої, зокрема, високої оральної бюстерпності речовин згідно з винаходом З Визначення in vivo впливу речовин на тонус спокою нижнього сфінктера стравоходу Це визначення проводять натще на гончих собаках чоловічої статі, які не сплять, і яким перед початком досліду приєднують фістулу до стравоходу і канюлю до дванадцятипалої кишки Тиск нижнього сфінктера стравоходу вимірюють за допомогою перфундированної системи катетера з бічним отвором, яка зв'язана з датчиком тиску і з рекордером Катетер через фістулу стравоходу вводять у шлунок і потім видаляють повільно вручну (= манометрія пропускання) При проходженні частини катетера з бічним отвором крізь зону високого тиску нижнього сфінктера стравоходу реєструють пік 3 цього піка визначають тиск у мм рт ст Таким способом визначають спочатку в якості контрольного значення базальний тиск сфінктера стравоходу Потім призначають орально випробовувану речовину і вимірюють через 15 хвилин тиск у нижчому сфінктері стравоходу з інтервалами 2 хвилини протягом 60 хвилин Підвищення тиску після прийому випробовуваної речовини обчислюють у порівнянні з попередньо певним базальним тиском У цьому тесті базальний тонус сфінктера стравоходу завдяки дозі 2,15мкмол/кг речовини приклада І збільшувався на 143% Цей ефект підтримувався протягом усього теста протягом 60 хвилин Завдяки активності у шлунково-кишковому тракті сполуки формули І застосовують в гастроентерологи в якості лікарських засобів для більш великих ссавців, особливо людей, для профілактики і лікування розладів моторики шлунковокишкового тракту Застосовувані дози можуть бути індивідуально різними і змінюються, природно, у залежності від вигляду стану, який лікують, і від форми застосування Наприклад, парентеральні лікарські засоби, загалом, містять менше активної речовини, ніж оральні засоби Однак для призначень більш великим ссавцям, собливо людині, застосовують, загалом, лікарські форми з утримуванням активної речовини від 1 до ЮОмг на разову дозу Як лікувальні засоби сполуки формули І разом із звичайними фармацевтичними допоміжними засобами можуть міститися в галенових лікарських препаратах, як наприклад, таблетки, капсули, супозиторії або розчини Ці галенові препарати можна виготовляти відомими методами із застосуван 10 ням звичайних твердих носив, як, наприклад, молочного цукру, крохмалю або тальку або рідких розчинників, як, наприклад, води, твердих масел або рідких парафінів та із застосуванням фармацевтичне звичайних допоміжних речовин, наприклад, засобів, які розприскують, агентів розчинення або консервантів Нижченаведені приклади докладніше пояснюють винахід, але ніяким чином не обмежують його об'єм Приклад 1 [2R, 3S, 4S, 5R, 6R, 10R, 11R] -3- [(2,6дидезокси -3С-метил -3-0метил-a-Lрибогексопіранозил)-окси] -5- [3,4,6-тридезокси -3(г\І-метил-І\І-ізопропіламіно) -p-Dксилогексопіранозил)-окси]-2,4,6,8,10-пентаметил11-ацетил-12,13-дюксабіцикло [8 2 1] -тридец-8-ен1 -он (сполука фоомули І, R1 = метил, Р 2 =водень) А) 100г [2R(2'R, 3'R), 3S, 4S, 5R, 6R, 10R, 11 R]-11 -(2і, 3'-дипдроксипент-2'-іл)-3-[(2,6дидезокси-3-С-метил-З-О-метил-аЬрибогексопіранозил)-окси]-5-[3,4,6-тридезокси-3(г\І-метил-І\І-ізопропіламіно)-р-Оксилогексопіранозил)-окси]-2,4,6,8,10-пентаметил12,13-дюксабіцикло-[8 21]тридец-8-ен-1-она ( = сполука формули II, R1 = метил, R2 = водень) розчиняють в атмосфері азоту в 2500мл толуолу У цей збірник додають 100,0г тетраацетату свинцю і перемішують утворену суспензію 5 годин при кімнатній температурі Після ЦЬОГО промивають реакційну суміш насиченим розчином гідрокарбонату натрію і потім промивають водою до нейтральної реакції промивної води Органічну фазу сушать над сульфатом натрію і випарюють при зниженому тиску Хроматографією залишку, на силікагелі (розчинник метил-трет-бутиловий ефір = МТБЕ) виділено 81,9г цільової сполуки у вигляді білого порошку, точка плавлення = 198° - 200°С, оптичний кут обертання [a] D = -24,6° (С = 1,0 у СН2СІ2) Б) 1,1г вищеодержаної сполуки розчиняють у 1 мл ацетонітрилу У цей збірник додають 0,17 г малонової кислоти і нагрівають до 60° - 70°С Пірля розчинення твердих компонентів додають Юмл МТБЕ і нагрівають із зворотним холодильником протягом 5 хвилин Потім знову додають Юмл МТБЕ і охолоджують суміш при перемішуванні до кімнатної температури Осаджені кристали відфільтровують від розчину, промивають два рази по Юмл МТБЕ і сушать при 60°С у вакуумі Одержують 1,2г мономалонату цільової сполуки, область плавлення 115,6 -174,6°С (чітка) Приклад 2 (2R, 3S, 4S, 5R, 6R, 10R, 11R) -3- [(2,6дидезокси-3-С-метил-З-О-метил -а-І_рибогексопіранозил)-окси]-5-(3,4,6-тридезокси-2-Оацетил-3-(г\І-метил-І\І-ізопропіламшо)-р-Оксилогексопіранозил)-окси]-2,4,6,8,10-пентаметил11-ацетил-12,13-дюксабіцикло-[8 2 1] тридец-8-ен1-он (сполука формули І, R1 = метил, R = ацетил) А) 210,0г вихідної сполуки з приклада 1 (= сполука формули II, R = метил, R = водень) розчиняють в атмосфері азоту у 2,4 л ацетону і змішують, із 85,8г карбонату калію У цей збірник додають 63,4г ангідриду оцтової кислоти і отриману суспензію перемішують, протя 12 11 57030 гом 20 годин при кімнатній температурі Потім реаоднорідної пастоподібної суміші Пасту подрібнюкційну суміш виливають на суміш із 2400г льоду і ють і утворений гранулят наносять на ВІДПОВІДНИЙ ЮООмл води і перемішують ЗО хвилин Водяну лист і сушать для видалення розчинника при 45°С фазу екстрагують тричі за допомогою етилацетаВисушений гранулят пропускають крізь дробарку і ту, органічні фази з'єднують, надлишковий розперемішують у міксері з такими допоміжними речинник випарюють у вакуумі Шляхом перекристачовинами лізації отриманого сирого продукту з п-пентану тальк - 5мг отримано 200г [2R(2'R, 3'R),3S, 4S, 5R, 6R, 10R, стеарат магнію - 5мг і 11R] -11 -(2 , 3'-дигщроксипент-2'-іл)-3-(2,6кукурудзяний крохмаль - 9мг дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-а-1і потім розфасовують у капсули об'ємом 400мг рибогексопіранозил)-окси]-5-[3,4,6-три-дез-окси-2(= розмір капсули 0) 0-ацетил-3-(г\І-метил-І\І-ізопропіламшо)-а-Он3с ксилогексопіранозил)-окси)-2,4,6,8,10-пентаметил12,13-дюксабіцикло[8 2 1] тридец-8-ен-1-он (= сполука формули II R = метил, R = ацетил), точка плавлення = 128°-130°С Б) 10,1г вищеодержаного продукту піддають взаємодії описаним у прикладі І способом з 9,1г тетраацетату свинцю Одержують 6,0 г цільової сполуки у вигляді твердої речовини, точка плавлення = 164°С, оптичний кут обертання [a]D20=23,2°(C = 1,ОуСН2СІ2) Приклад І Капсули, які містять (2R, 3S, 4S, 5R, 6R, 10R, 11 R)-3-[2, б-дидезокси-3-С-метил-З-О-метил-аЬрибогексоп1ранозил)-оксиЗ-5-[3,4,6-тридезокси3-(г\І-метил-І\І-ізопропіламшо)-р-Оксилогексопіранозил)-окси]2,4,6,8,10-пентаметил11 -ацетил-12,13-дюксабіцикло[8 2 1]тридец-8-ен-1 он Капсули, які містять активну речовину, із застосуванням наступних допоміжних речовин і інгредієнтів на одну капсулу (2R, 3S, 4S, 5R, 6R, 10R, 11R)-3-[2, 6дидезокси-3-С-метил-З-О-метил-а-Ь рибогексопіранозил)-окси-5-[3,4,6-тридезокси-(г\1-метил-1\1ізопропіламіно)-р-Оксилогексопіранозил)-окси]-2,4,6,8,10пентаметил-11 -ацетил-12,13-діоксабіцикло [8 2 1]тридец-8-ен-1-он - 20мг кукурудзяний крохмаль - 60мг молочний цукор - 301 мг етиловий ефір оцтової кислоти (=ЕЕІ) достатня КІЛЬКІСТЬ Активна речовина, кукурудзяний крохмаль і молочний цукор обробляють за допомогою ЕЕ до Комп'ютерна верстка О Кураєв сн, 2 R —соон Підписано до друку 05 07 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна