Оксабіспідинові сполуки та їх застосування у лікуванні серцевих аритмій

1. Сполука формули І O R43 R 41 R45 C2 2 (19) 1 3 85877 4 R9c та R9d, незалежно, у кожному випадку наявносR20b - Н, С1-6алкіл, або, разом з одиничним замісті тут, - С1-6алкіл (як варіант, заміщений одним або ником R4 на фенілі або піридилі в орто-позиції відбільше замісниками, вибраними із групи: -ОН, ганосно позиції зв'язку групи В, R20b - С2- 4алкілен; 6 7 логен, ціано, нітро, арил та Het ), арил або Het , R20c-R20j, незалежно, у кожному випадку наявності 9c або R - Н; тут, - Н або С 1-6алкіл; R2 - Н, галоген, С1-6алкіл, -OR13, -E-N(R14)R15, або G - СН або N; разом з R3 представляє =О; R4 - один або більше довільних замісників, вибраR3 - Н, С1-6алкіл, або разом з R2 представляє =О; них із групи: -ОН, ціано, галоген, нітро, С1-6алкіл R13 - Н, С1-6алкіл, -Е-арил, -E-Het8, -C(O)R16a, (як варіант, обмежений -N(H)C(O)OR21a), С122a C(O)OR 16b або -C(O)N(R17a)R17b; )R22b , -C(O)R22c, -C(O)OR 22d, 6алкоксил, -N(R 14 9 16a 22e 22f R - H, С1-6алкіл, -Е-арил, -E-Het , -C(O)R , C(O)N(R )R , -N(R22g )C(O)R22h , 16b 16c 17a 17b 22i 22j 22k C(O)OR , -S(O)2R , -[C(O)]pN(R )R або N(R )C(O)N(R )R , -N(R22m)S(O) 2R21b, C(NH)NH2; S(O)2N(R22n)R 22o, -S(O)2R21c, -OS(O)2R21d та арил, 15 16d R - H, С1-6алкіл, -Е-арил або -C(O)R ; а замісник R4 на фенілі або піридилі в орто-позиції R16a-R16d, незалежно, у кожному випадку наявності відносно позиції зв'язку групи В, може тут, - С1-6алкіл (як варіант, заміщений одним або (і) разом з R20a представляти С 2-4алкілен, як варібільше замісниками, вибраними із групи: галоген, ант, розірваний або обмежений О, S або N(H), чи арил та Het10), арил, Het11, або R16a та R16d, незаN(С1-6алкіл), або лежно, - Н; (іі) разом з R20b представляти С 2-4алкілен; R17a та R17b , незалежно, у кожному випадку наявR21a-R21d, незалежно, - С1-6алкіл; ності тут, - Н або С1-6алкіл (як варіант, заміщений R22a та R22b, незалежно, -H, С1-6алкіл, або разом одним або більше замісниками, вибраними із групредставляють С 3-6алкілен, що утворює в резульпи: галоген, арил та Het12), арил, Het13, або разом таті чотири-семичленне кільце, яке містить нітровони представляють С 3-6алкілен, як варіант, розіген; рваний атомом О; R22c-R22о, незалежно, -Н або С 1-6алкіл; а E, у кожному випадку наявності тут, - безпосередR41-R46, незалежно, -Н або С 1-3алкіл; ній зв'язок або С 1-4алкілен; де кожний арил та арилоксил, якщо не передбачер дорівнює 1 або 2; но інше, як варіант, заміщено; 1 13 Het -Het , незалежно, - п'яти-дванадцятичленні за умови гетероциклічні групи, які містять один або більше (a) що принаймні в одному з наступних випадків, гетероатомів, вибраних із групи: оксиген, нітроген (і) R1 - С1-12алкіл (заміщений одною або більше та/або сульфур, ці групи, як варіант, заміщені одгрупами, охоплюючи принаймні одну групу ним або більше замісниками, вибраним із групи: S(O)2N(R9b)R9c та/або -N(R9b)S(O) 2R9d), ОН, оксо, галоген, ціано, нітро, С1-6алкіл, С1(іі) А - -J-S(O)2N(R19b)- або -J-N(R19c)S(O) 2-, 18a 18b 18c )R , -C(O)R , (ііі) J розірвано -S(O)2N(R19d)- або -N(R19e)S(O)2-, 6алкоксил, арил, арилоксил, -N(R 18d 18e 18f 18g 18h -C(O)OR , -C(O)N(R )R , -N(R )C(O)R , (iv) В - -Z-N(R20c)S(O)2-, -Z-S(O) 2N(R20d)-, S(O)2N(R18i)R18j та -N(R18k)S(O)2R181; N(R20f)S(O)2-Z- або -S(O)2N(R20g )-Z-, та/або 18a 18l 18a R -R , незалежно, - С1-6алкіл, арил, або R (v) Z розірвано -N(R20i)S(O)2- або -S(O)2N(R20j)-; R18k, незалежно, - Н; (b) коли А - -J-N(R19a)-, -J-N(R 19c)S(O) 2- або -J-O-, 19a А - безпосередній зв'язок, -J-, -J-N(R )-, -Jтоді: S(O)2N(R19b)-, -J-N(R19c)S(O) 2- або -J-O- (де в (і) J не представляє С 1 алкілен або 1,1-С2-6алкілен; останніх чотирьох групах -J приєднано до нітрогеа ну кільця оксабіспідину); (іі) В не представляє -N(R20b)-, -N(R20c)S(O)2-, В - -Z-{[C(O)]aC(H)(R20a)}b-, -Z-[C(O)]cN(R20b)-, -ZS(O)H-, -О-, -N(R20f)S(O) 2-Z- або -N(R20h)C(O)O-Z-, 20c 20d N(R )S(O)2, -Z-S(O)2N(R )-, -Z-S(O)n, -Z-O- (де в коли R2 та R3 разом не представляють =O; та останніх шести групах Z з'єднано з атомом карбо(c) коли R2 - -OR 13 або -N(R14)(R15), тоді: ну, який несе R2 та R3), -N(R20e)-Z-, -N(R20f)S(O) 2-Z-, (і) А не представляє -J-N(R19a)-, -J-N(R19c)S(O)220g 20h -S(O)2N(R )-Z- або -N(R )C(O)O-Z- (де в останабо -J-O-; а ніх чотирьох групах Z з'єднано з фенілом або піри(іі) В не представляє -N(R20b)-, -N(R20c)S(O)2-, 4 дилом, які, як варіант, заміщені R ); S(O)H-, -O-, -N(R20f)S(O) 2-Z- або -N(R20h)C(O)O-Z-; J - С1-6алкілен, як варіант, розірваний або її фармацевтично прийнятне похідне. S(O)2N(R19d)- або -N(R19e)S(O)2-, та/або, як варіант, 2. Сполука за п. 1, де R1 - С1-8алкіл (як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибразаміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи: -ОН, галоген та аміно; ним із групи: галоген, арил (останню групу, як ваZ - безпосередній зв'язок або С 1-4алкілен, як варіріант, заміщено одним або більше замісниками, ант, розірваний -N(R20i)S(O)2- або -S(O) 2N(R20j)-; вибраним із групи: -ОН, галоген, ціано, нітро, С1a, b та с незалежно дорівнюють 0 або 1; 4алкіл, С 1-4алкоксил (останні дві групи, як варіант, n дорівнює 0, 1 або 2; заміщено одним або більше атомами галогену), R19a-R19e, незалежно, у кожному випадку наявності C(O)R22c та -S(O)2R21c), Het1, -N(R5a)R6 , -C(O)R5b , тут, - Н або С 1-6алкіл; OR5c, -C(O)N(R8a)R5d , -OC(O)N(R8b)R5e, -S(O) 2R9a , R20a - Н, або, разом з одиничним замісником R 4 на S(O)2N(R9b)R9c та -N(H)S(O)2R9d), або R1 - фенілі або піридилі в орто-позиції відносно позиції C(O)OR 7, -C(O)N(R8a)R 5d або -S(O) 2R9a . 20a зв'язку гр упи В, R - С2-4алкілен, як варіант, розі3. Сполука за п. 1 або п. 2, де R5a - Н або С1-5алкіл, рваний або обмежений О, S, N(H) або N(С1та/або R5b-R5e, незалежно, у кожному випадку наявності тут, -Н, С1-6алкіл (як варіант, заміщений 6алкілом); одним або більше замісниками, вибраними із гру 5 85877 6 пи: ціано, нітро та, як варіант, заміщений арил), 20. Сполука за будь-яким із пунктів, де Е, у кожноарил (як варіант, заміщений одним або більше му випадку наявності тут, - безпосередній зв'язок замісниками, вибраними із групи: -ОН, галоген, або С1-2алкілен. ціано, нітро, N(R22a)R22b (де останні дві групи R22a 21. Сполука за будь-яким із пунктів, де Het1 та 22b та R разом представляють С 3-6алкілен), С1Het3-Het8, незалежно, - чотири-десятичленні гетероциклічні групи, які містять один-чотири гетеро5алкіл та С 1-5алкоксил (останні дві групи, як варіант, заміщено одним або більше атомами галогеатоми, вибрані із оксигену, нітрогену та/або сульну), Het3, або R5d разом з R8a - С4-5алкілен (як варіфур у, ці групи, як варіант, заміщено одним або ант, розірваний атомом О). більше замісниками, вибраним із групи: -ОН, оксо, 4. Сполука за будь-яким із пунктів, де R6 -Н, С1галоген, ціано, С1-4алкіл, С1-4алкоксил, феніл, 10a , N(H)R18a, -C(O)R18c , -N(H)C(O)R18h та 6алкіл, як варіант, заміщений арил, -C(O)R 10b 10c 18j C(O)OR або -C(O)N(H)R . N(H)S(O)2R . 5. Сполука за будь-яким із пунктів, де R10a та R10b, 22. Сполука за будь-яким із пунктів, де R18a, R 18c, незалежно, - С1-5алкіл (як варіант, заміщений одR18h та R18j, незалежно, - С1-4алкіл або, як варіант, ним або більше замісниками, вибраними з галогезаміщений арил, або R18a, R18c та R18h, незалежно, ну та, як варіант, заміщеного арилу) або, як варі- Н. ант, заміщений арил. 23. Сполука за будь-яким із пунктів, де А - С16. Сполука за будь-яким із пунктів, де R 10c -С14алкілен, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з ОН та аміно, -С1-3н4алкіл. 7. Сполука за будь-яким із пунктів, де R7 -С1-6алкіл aлкілен-S(O)2N(H)- або -С2-3н-aлкілен-N(H)S(O)2- (в (як варіант, заміщений одним або більше замісниостанніх двох гр упах, алкілен з'єднано з нітрогеками, вибраними з галогену, як варіант, заміщеноном кільця оксабіспідину). го арилу, С1-4алкоксилу та Het4). 24. Сполука за будь-яким із пунктів, де В - -Z-, -Z8. Сполука за будь-яким із пунктів, де R 8a та R8b, N(H)-, -Z-C(O)N(R 20b)-, -Z-N(R20c)S(O)2-, -Zнезалежно, -Н, С1-6алкіл (як варіант, заміщений S(O)2N(R20d)-, -Z-S(O)2-, -Z-O- (де в останніх шести одним або більше замісниками, вибраним із групи: групах Z з'єднано з атомом карбону, який несе R2 галоген, ціано та нітро), -D-(як варіант, заміщений та R3). арил), -D-(як варіант, заміщений арилокси), -D25. Сполука за будь-яким із пунктів, де Z - безпоHet5, -D-N(H)C(O)R 11a, середній зв'язок або С1-4алкілен. -D-C(O)R11b, або R8a разом з R5d - С4-5алкілен (як 26. Сполука за будь-яким із пунктів, де R 20b - Н, С14 варіант, розірваний атомом О). 4алкіл, або, разом з одиничним замісником R на 9. Сполука за будь-яким із пунктів, де R11a та R11d, фенілі або піридилі в орто-позиції відносно позиції незалежно, -С1-4алкіл (як варіант, заміщений одзв'язку гр упи В, R20b - С2-4алкілен. ним або більше замісниками, вибраними із групи: 27. Сполука за будь-яким із пунктів, де R 20c та R20d, галоген, ціано, нітро та, як варіант, заміщений незалежно, - Н або С 1-3алкіл. арил) або, як варіант, заміщений арил. 28. Сполука за будь-яким із пунктів, де, коли G 10. Сполука за будь-яким із пунктів, де D, у кожнопредставляє N, G знаходиться в орто- або параму випадку наявності тут, - безпосередній зв'язок позиції відносно позиції зв'язку групи В. або С1-4алкілен. 29. Сполука за будь-яким із пунктів, де, коли G 11. Сполука за будь-яким із пунктів, де R9a - С1представляє N, R4 відсутній або представляє одиничну ціаногрупу. 6алкіл (як варіант, заміщений одним або більше галогенами) або, як варіант, заміщений арил. 30. Сполука за будь-яким із пп. 1-28, де R4 - один 9b 12. Сполука за будь-яким із пунктів, де R - Н або або більше замісників, вибраних із групи: -ОН, ціаС1-3алкіл. но, галоген, нітро, С1-6алкіл, С1-6алкоксил, 13. Сполука за будь-яким із пунктів, де R9c та R 9d, C(O)N(R22e)R22f та -N(R22m)S(O)2-C1-4алкіл, або занезалежно, у кожному випадку наявності тут, -С1місник R4 на фенілі або піридилі в орто-позиції відносно позиції зв'язку групи В може разом з R 20b 5алкіл (як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з галогену, як варіант, представляти С 2-4алкілен. заміщеного арилу та Het6), як варіант, заміщений 31. Сполука за будь-яким із пп. 1-28 та 30, де R21c 7 9c арил або Het , або R - Н; С1-4алкіл, a R22c, R22e, R22f та R22m, незалежно, - Н 2 14. Сполука за будь-яким із пунктів, де R -Н, галоабо С1-4алкіл. ген, С1-3алкіл, -OR13, -N(H)R14, або разом з R3 32. Сполука за будь-яким із пунктів, де R41-R46, представляє =O. незалежно, - Н. 15. Сполука за будь-яким із пунктів, де R 3 -Н, С133. Сполука за будь-яким із пунктів, де довільні 2 замісники на ариліта арилоксилі, якщо не встано3алкіл, або разом з R представляє =O. 16. Сполука за будь-яким із пунктів, де R13 -Н, С1влено інше, є одним або більше замісниками, виб8 раними із групи: 4алкіл, -Е-(як варіант, заміщений арил) або -E-Het . 17. Сполука за будь-яким із пунктів, де R14 -Н, С1галоген, ціано, нітро, С1-4алкіл, С1-4алкоксил 16a ,(останні дві групи, як варіант, заміщено одним або 6алкіл, -Е-(як варіант, заміщений арил), -C(O)R C(O)OR 16b , -S(O) 2R16c , -C(O)N(R17a)R17b або більше атомами галогену), -N(H)S(O)2R21b та C(NH)NH2. S(O)2N(H)R22°. 16a 16c 18. Сполука за будь-яким із пунктів, де R -R , 34. Сполука за будь-яким із пунктів, де алкіл та незалежно, - С1-6алкіл, або R16a - Н. алкоксил, якщо не передбачено інше, можуть: 19. Сполука за будь-яким із пп. 1-18, де R17a та (і) мати прямий або розгалужений ланцюг, або R17b, незалежно, - Н або С 1-4алкіл. бути циклічними, чи мати циклічну/ациклічну частину; 7 85877 8 (іі) бути насиченими або ненасиченими; (хх) N-(2-{7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9-окса-3,7(ііі) бути розірваними одним або більше атомами діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-1оксигену; та/або фенілметансульфонамід; (iv) бути заміщеними одним або більше атомами (ххі) N-(2-{7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9-окса-3,7флуору або хлор у. діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-1-метил-1Н35. Сполука за п. 1, яка представляє: імідазол-4-сульфонамід; (і) N-(2-{7-[(2S)-3-(4-ціанофенокси)-2(ххіі) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-окса-3,7гідроксипропіл]-9-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)бутан-1іл}етил)пропан-2-сульфонамід; сульфонамід; (іі) N-(2-{7-[(2S)-3-(4-ціанофенокси)-2(ххііі) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-окса-3,7гідроксипропіл]-9-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-1-метил-1Ніл}етил)-1-фенілметансульфонамід; імідазол-4-сульфонамід; (ііі) N-(трет-бутил)-3-{7-[3-(4-цiанофенокси)пропiл](xxi v) N-(2-{7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9-окса-3,79-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}пропан-1діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-1-[4сульфонамід; (трифлуорметил)феніл]метансульфонамід; (iv) трет-бутил{2-[7-(2-{[(4(xxv) N-(2-{7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9-окса-3,7флуорфеніл)сульфоніл]аміно}етил)-9-окса-3,7діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-3,5діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл]етил}карбамат; диметилізоксазол-4-сульфонамід; (v) N-[2-(7-бензил-9-окса-3,7(xxvi) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-оксадіазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл)етил]-43,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-1-[4флуорбензолсульфонамід; (трифлуорметил)феніл]метансульфонамід; (vi) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-окса-3,7(xxvii) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-оксадіазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-13,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-3,5фенілметансульфонамід; диметилізоксазол-4-сульфонамід; (vii) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-окса-3,7(xxviii) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-оксадіазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)пропан-23,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-2сульфонамід; (трифлуорметокси)бензолсульфонамід; (viii) N-[2-(7-бензил-9-окса-3,7(ххі х) 1-(3-хлор феніл)-N-(2-{7-[3-(4діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл)етил]-4ціанофенокси)пропіл]-9-окса-3,7ціанобензолсульфонамід; діазабіцикло[3.3.1]нон-3(іх) N-[2-(7-{2-[3,4іл}етил)метансульфонамід; бic(дифлуорметокси)фенiл]етил}-9-окса-3,7(ххх) N-(2-{7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9-окса-3,7діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл)етил]-4діазабіцикло[3.3.1]нон-3ціанобензолсульфонамід; іл}етил)бензолсульфонамід; (х) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-окса-3,7(хххі) 4-ціано-N-{2-[7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7діазабіцикло[3.3.1]нон-3діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл}етил)бензолсульфонамід; іл]етил}бензолсульфонамід; (хі) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-окса-3,7(хххіі) 4-ціано-N-{2-[7-(4-флуорбензил)-9-окса-3,7діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-2,4діазабіцикло[3.3.1]нон-3дифлуорбензолсульфонамід; іл]етил}бензолсульфонамід; (хіі) N-(2-{7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9-окса-3,7(хххііі) 4-ціано-N-(2-{7-[4-(дифлуорметокси)бензил]діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-49-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3флуорбензолсульфонамід; іл}етил)бензолсульфонамід; (хііі) N-(2-{7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9-окса-3,7(xxxi v) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(4-флуорфеніл)етил]-9діазабіцикло[3.3.1]нон-3окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл}етил)метансульфонамід; іл}етил)бензолсульфонамід; (xi v) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-окса-3,7(xxxv) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(4-флуор феноксі)етил]-9діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-4окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3флуорбензолсульфонамід; іл}етил)бензолсульфонамід; (xv) N-(2-{7-[3-(4-цiанофенокси)пропіл]-9-окса-3,7(xxxvi) 4-ціано-N-(2-{7-[3-(4-флуорфенокси)пропіл]діазабіцикло[3.3.1]нон-39-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл}етил)метансульфонамід; іл}етил)бензолсульфонамід; (xvi) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9(xxxvii) N-(2-{7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9-окса-3,7окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-2,3-дигідро-1іл}етил)бензолсульфонамід; бензофуран-5-сульфонамід; (xvii) 1-(3-хлорфеніл)-N-(2-{7-[2-(4(xxxviii) 5-хлор-N-(2-{7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9ціанофеноксі)етил]-9-окса-3,7окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-1,3діазабіцикло[3.3.1]нон-3диметил-1Н-піразол-4-сульфонамід; іл}етил)метансульфонамід; (хххі х) 2-ціано-N-(2-{7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9(xviii) 4-ціано-N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл}етил)бензолсульфонамід; іл}етил)бензолсульфонамід; (хlі) N-(2-{7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9-окса-3,7(хі х) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-окса-3,7діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-4діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-1,1,1метоксибензолсульфонамід; трифлуорметансульфонамід; 9 85877 10 (хlі) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-окса-3,7(lхіі) N-(3-{7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9-окса-3,7діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-2,3-дигідро-1діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}пропіл)-2,4бензофуран-5-сульфонамід; дифлуорбензолсульфонамід; (хlіі) 5-хлор-N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9(lхііі) N-(3-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-окса-3,7окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-1,3діазабіцикло[3.3.1]нон-3диметил-1Н-піразол-4-сульфонамід; іл}пропіл)бензолсульфонамід; (хlііі) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-окса-3,7(lxiv) N-{2-[7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-4діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл]етил}-1метоксибензолсульфонамід; фенілметансульфонамід; (xliv) 4-ціано-N-(2-{7-[3-(2-флуорфенокси)пропіл]-9(lxv) N-(3-{7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9-окса-3,7окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}пропіл)-1іл}етил)бензолсульфонамід; фенілметансульфонамід; (xl v) 4-ціано-N-(2-{7-[3-(2,5(lxvi) N-(3-{7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9-окса-3,7дифлуорфенокси)пропіл]-9-окса-3,7діазабіцикло[3.3.1]нон-3діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл}пропіл)бензолсульфонамід; іл}етил)бензолсульфонамід; (lxvii) 4-ціано-N-(2-{7-[(2-метил-1Н-індол-3(xl vi) 4-ціано-N-(2-{7-[3-(3,4іл)метил]-9-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3дифлуорфенокси)пропіл]-9-окса-3,7іл}етил)бензолсульфонамід; діазабіцикло[3.3.1]нон-3(lxviii) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(3-флуорфеніл)етил]-9іл}етил)бензолсульфонамід; окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3(xl vii) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(2-флуор феноксі)етил]-9іл}етил)бензолсульфонамід; окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3(lхіх) 4-ціано-N-(2-{7-[3-(3-флуорфенокси)пропіл]-9іл}етил)бензолсульфонамід; окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3(xl viii) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(4-ціано-2іл}етил)бензолсульфонамід; флуорфеноксі)етил]-9-окса-3,7(lхх) 4-ціано-N-(2-{7-[3-(4-ціано-2діазабіцикло[3.3.1]нон-3флуорфенокси)пропіл]-9-окса-3,7іл}етил)бензолсульфонамід; діазабіцикло[3.3.1]нон-3(хlіх) 4-цiано-N-[2-(7-{2-[(4-флуорбензил)оксі]етил}іл}етил)бензолсульфонамід; 9-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3(lххі) 4-ціано-N-(2-{7-[3-(4-ціано-2,6іл)етил]бензолсульфонамід; дифлуорфенокси)пропіл]-9-окса-3,7(l) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(3,4-дифлуорфеніл)етил]-9діазабіцикло[3.3.1]нон-3окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл}етил)бензолсульфонамід; іл}етил)бензолсульфонамід; (lххіі) 4-цiано-N-(2-{7-[2-(2,6-дифлуорфеноксі)етил](lі) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-піразол-19-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл)етил]-9-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл}етил)бензолсульфонамід; іл}етил)бензолсульфонамід; (lххііі) N-(3-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-окса(lii) 4-ціано-N-{2-[7-(2-ціанобензил)-9-окса-3,73,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}пропіл)пропан-2діазабіцикло[3.3.1]нон-3сульфонамід; іл]етил}бензолсульфонамід; (lxxiv) N-(3-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-окса(lііі) 4-ціано-N-(2-{7-[(3,5-диметилізоксазол-43,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}пропіл)-1іл)метил]-9-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3фенілметансульфонамід; іл}етил)бензолсульфонамід; (lxxv) N-(3-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-окса(liv) N-(2-{7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9-окса-3,73,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}пропіл)-3,5діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-3диметилізоксазол-4-сульфонамід; флуорбензолсульфонамід; (lxxvi) N-(3-{7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9-окса-3,7(lv) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-окса-3,7діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}пропіл)-3,5діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-3диметилізоксазол-4-сульфонамід; флуорбензолсульфонамід; (lxxvii) N-{3-[7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7(lvi) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-окса-3,7діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл]пропіл}-3,5діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-5-метилізоксазолдиметилізоксазол-4-сульфонамід; 4-сульфонамід; (lxxviii) N-{2-[7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7(lvii) N-{2-[7-(1-бензофуран-3-ілметил)-9-окса-3,7діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл]етил}-3,5діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл]етил}-4диметилізоксазол-4-сульфонамід; ціанобензолсульфонамід; (lххіх) N-{2-[7-(1,3-бензоксазол-2-ілметил)-9-окса(lviii) 4-ціано-N-{2-[7-(1Н-індол-3-ілметил)-9-окса3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл]етил}-43,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3ціанобензолсульфонамід; іл]етил}бензолсульфонамід; (lххх) 3-ціано-N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9(lіх) 4-ціано-N-(2-{7-[(1-метил-1Н-індол-3-іл)метил]окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-39-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл}етил)бензолсульфонамід; іл}етил)бензолсульфонамід; (lхххі) 3-ціано-N-(2-{7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9(lх) 4-ціано-N-(2-{7-[(5-флуор-1Н-індол-3-іл)метил]окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-39-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл}етил)бензолсульфонамід; іл}етил)бензолсульфонамід; (lхххіі) 3-ціано-N-{2-[7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7(lхі) N-(3-{7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9-окса-3,7діазабіцикло[3.3.1]нон-3діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}пропіл)-4іл]етил}бензолсульфонамід; флуорбензолсульфонамід; 11 85877 12 (lхххііі) 2-ціано-N-{2-[7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7(сііі) 4-ціано-N-{2-[7-(2-фенілетил)-9-окса-3,7діазабіцикло[3.3.1]нон-3діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл]етил}бензолсульфонамід; іл]етил}бензолсульфонамід; (lxxxiv) 2-ціано-N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл](civ) 4-ціано-N-{2-[7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,79-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл]етил}-Nіл}етил)бензолсульфонамід; метилбензолсульфонамід; (lxxxv) N-(4-ціанобензил)-2-[7-(4-ціанобензил)-9(cv) N-[2-(7-бензил-9-окса-3,7окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл)етил]-4-ціано-Nіл]етансульфонамід; метилбензолсульфонамід; (lxxxvi) N-(4-ціанобензил)-2-[7-(2-ціанобензил)-9(cvi) 4-ціано-N-{2-[7-(4-флуорбензил)-9-окса-3,7окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3діазабіцикло[3.3.1]нон-3-iл]етил}-Nіл]етансульфонамід; метилбензолсульфонамiд; (lxxxvii) N-(4-ціанобензил)-N-[(3,5(cvii) 4-ціано-N-метил-N-{2-[7-(2-фенілетил)-9-оксадиметилізоксазол-4-іл)метил]-2-{7-[(3,53,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3диметилізоксазол-4-іл)метил]-9-окса-3,7іл]етил}бензолсульфонамід; діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етансульфонамід; (cviii) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(3-флуорфеніл)етил]-9(lxxxviii) 4-ціано-N-(3-{7-[2-(4-ціано-2окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-Nфлуорфеноксі)етил]-9-окса-3,7метилбензолсульфонамід; діазабіцикло[3.3.1]нон-3(сіх) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(2-флуорфеніл)етил]-9-оксаіл}пропіл)бензолсульфонамід; 3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-N(lхххіх) N-(3-{7-[2-(4-ціано-2-флуор феноксі)етил]-9метилбензолсульфонамід; окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}пропіл)-4(сх) N-(4-ціанобензил)-2-{7-[(3,5-диметилізоксазолфлуорбензолсульфонамід; 4-іл)метил]-9-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3(хс) N-(3-{7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9-окса-3,7іл}етансульфонамід; діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}пропіл)-2(схі) N-(4-ціанобензил)-2-{7-[2-(4флуорбензолсульфонамід; флуорфеніл)етил]-9-окса-3,7(хсі) N-(2-{7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9-окса-3,7діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етансульфонамід; діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-2(схіі) N-(4-ціанобензил)-2-{7-[2-(3флуорбензолсульфонамід; флуорфеніл)етил]-9-окса-3,7(хсіі) N-(3-{7-[2-(4-ціано-2-флуор феноксі)етил]-9діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етансульфонамід; окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}пропіл)-2,4(схііі) N-(2-{7-[2-(4-цiанофеноксі)етил]-9-окса-3,7дифлуорбензолсульфонамід; дiазабiцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-N,3,5(хсііі) N-(3-{7-[2-(4-ціано-2-флуор феноксі)етил]-9триметилізоксазол-4-сульфонамід; окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3(cxi v) N-(2-{7-[2-(4-ціано-2-флуор феноксі)етил]-9іл}пропіл)бензолсульфонамід; окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-1(xci v) N-(2-{7-[2-(4-ціано-2-флуор феноксі)етил]-9фенілметансульфонамід; окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-4(cxv) N-(2-{7-[2-(4-ціано-2-флуор феноксі)етил]-9флуорбензолсульфонамід; окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-2,3(xcv) N-(2-{7-[2-(4-ціано-2-флуор феноксі)етил]-9дигідро-1-бензофуран-5-сульфонамід; окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-3(cxvi) N-(2-{7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9-окса-3,7флуорбензолсульфонамід; діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-2,4(xcvi) N-(2-{7-[2-(4-ціано-2-флуор феноксі)етил]-9дифлуорбензолсульфонамід; окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-3,5(cxvii) N-(2-{7-[2-(4-ціано-2-флуор феноксі)етил]-9диметилізоксазол-4-сульфонамід; окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-2,4(xcvii) 3-ціано-N-(2-{7-[2-(4-ціано-2дифлуорбензолсульфонамід; флуорфеноксі)етил]-9-окса-3,7(cxviii) N-{2-[7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7діазабіцикло[3.3.1]нон-3діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл]етил}-4іл}етил)бензолсульфонамід; флуорбензолсульфонамід; (xcviii) N-(2-{7-[2-(4-ціано-2-флуор феноксі)етил]-9(схі х) 4-флуор-N-{2-[7-(4-флуорбензил)-9-окса-3,7окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл}етил)бензолсульфонамід; іл]етил}бензолсульфонамід; (хсі х) N-(2-{7-[2-(4-хлорфеніл)етил]-9-окса-3,7(схх) N-(2-{7-[2-(4-ціанофеніл)етил]-9-окса-3,7діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-4діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-4ціанобензолсульфонамід; флуорбензолсульфонамід; (с) 4-ціано-N-[2-(7-{2-[4(сххі) 4-флуор-N-(2-{7-[2-(4-флуорфеніл)етил]-9(трифлуорметил)феніл]етил}-9-окса-3,7окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл}етил)бензолсульфонамід; іл)етил]бензолсульфонамід; (сххіі) 4-ціано-N-[2-(7-{2-[4(сі) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(2,6-дифлуорфеніл)етил]-9(дифлуорметокси)феніл]етил}-9-окса-3,7окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл}етил)бензолсульфонамід; іл)етил]бензолсульфонамід; (сіі) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(2-флуорфеніл)етил]-9-окса(сххііі) N-(2-{7-[2-(4-ціано-2-флуор феноксі)етил]-93,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-2,4іл}етил)бензолсульфонамід; дифлуор-N-метилбензолсульфонамiд; (cxxi v) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(2,6дифлуорфеноксі)етил]-9-окса-3,7 13 85877 14 діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-N(cxl v) 4-ціано-N-(3-{7-[2-(3,4-дифлуорфеніл)етил]метилбензолсульфонамід; 9-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3(cxxv) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(2-флуор феноксі)етил]-9іл}пропіл)бензолсульфонамід; окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-N(cxl vi) N-[3-(7-бензил-9-окса-3,7метилбензолсульфонамід; діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл)пропіл]-4(cxxvi) N-(2-{7-[2-(1,2-бензізоксазол-3-іл)етил]-9ціанобензолсульфонамід; окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-4(cxl vii) 4-ціано-N-(3-{7-[3-(4-флуорфеноксі)пропіл]ціанобензолсульфонамід; 9-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3(cxxvii) N-(3-{7-[2-(4-ціано-2-флуор феноксі)етил]-9іл}пропіл)бензолсульфонамід; окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}пропіл)-N(cxl viii) 4-ціано-N-(3-{7-[2-(2,6метилбензолсульфонамід; дифлуорфеноксі)етил]-9-окса-3,7(cxxviii) N-(2-{7-[2-(4-ціано-2-флуор феноксі)етил]-9діазабіцикло[3.3.1]нон-3окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-N-метиліл}пропіл)бензолсульфонамід; 2,3-дигідро-1-бензофуран-5-сульфонамід; (схlіх) 4-ціано-N-(2-{7-[3-(4-флуорфенокси)пропіл](сххі х) N-(2-{7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9-окса-3,79-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-iл}етил)-Nдіазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-N-метил-2,3метилбензолсульфонамiд; дигідро-1-бензофуран-5-сульфонамід; (сl) 4-цiано-N-(2-{7-[3-(2,4(cxxx) 4-ціано-N-{2-[7-(4-ціано-2-флуорбензил)-9дифлуорфенокси)пропiл]-9-окса-3,7окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-Nіл]етил}бензолсульфонамід; метилбензолсульфонамід; (схххі) 4-ціано-N-{2-[7-(4-ціано-2-флуорбензил)-9(сlі) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(2,4-дифлуорфеніл)етил]-9окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3iл]етил}-Nокса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3метилбензолсульфонамiд; іл}етил)бензолсульфонамід; (схххіі) 4-ціано-N-[2-(7-{2-[4(сlіі) 4-ціано-N-(2-{7-[3-(2,4(дифлуорметокси)феніл]етил}-9-окса-3,7дифлуорфенокси)пропіл]-9-окса-3,7діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл)етил]-Nдіазабіцикло[3.3.1]нон-3метилбензолсульфонамід; іл}етил)бензолсульфонамід; (схххііі) 4-флуор-N-(2-{7-[2-(3-флуорфеніл)етил]-9(сlііі) N-(2-{7-[2-(4-хлорфеніл)етил]-9-окса-3,7окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-4-ціано-Nіл}етил)бензолсульфонамід; метилбензолсульфонамід або (cxxxi v) 4-флуор-N-(2-{7-[2-(2-флуорфеніл)етил]-9(cliv) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(2,4-дифлуорфеніл)етил]-9окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}-етил)-Nіл}етил)бензолсульфонамід; метилбензолсульфонамід; (cxxxv) 4-флуор-N-{2-[7-(2-фенілетил)-9-окса-3,7або її фармацевтично прийнятна сіль. діазабіцикло[3.3.1]нон-336. Фармацевтична композиція, яка містить сполуіл]етил}бензолсульфонамід; ку за будь-яким із пп. 1-35 у суміші з фармацевти(cxxxvi) N-{2-[7-(1,2-бензізоксазол-3-ілметил)-9чно прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл]етил}-4носієм. ціанобензолсульфонамід; 37. Фармацевтична композиція, яка містить сполу(cxxxvii) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(4-флуорфеніл)етил]-9ку за будь-яким із пп. 1-35, для застосування в окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-iл}етил)-Nпрофілактиці або лікуванні аритмії. метилбензолсульфонамiд; 38. Сполука за будь-яким із пп. 1-35 для її застосу(cxxxviii) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(3,4вання як фармацевтичного препарату. дифлуорфеніл)етил]-9-окса-3,739. Сполука за будь-яким із пп. 1-35 для застосудіазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-Nвання у профілактиці або лікуванні аритмії. метилбензолсульфонамід; 40. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-35 (схххі х) 4-ціано-N-{3-[7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7як активної складової для виробництва медикамедіазабіцикло[3.3.1]нон-3нту для застосування у профілактиці або лікуванні іл]пропіл}бензолсульфонамід; аритмії. (схl) 4-ціано-N-{3-[7-(4-флуорбензил)-9-окса-3,741. Застосування за п. 40, де аритмія є атріальною діазабіцикло[3.3.1]нон-3або вентрикулярною аритмією. іл]пропіл}бензолсульфонамід; 42. Спосіб профілактики або лікування аритмії, (cxli) 4-ціано-N-(3-{7-[2-(4-флуорфеніл)етил]-9який полягає у введенні терапевтично ефективної окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-35 особі, що іл}пропіл)бензолсульфонамід; потерпає від такого стану або є чутливою до ньо(схlіі) 4-ціано-N-(3-{7-[2-(3-флуорфеніл)етил]-9го. окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-343. Сполука за будь-яким із пп. 1-35 у сполученні з іл}пропіл)бензолсульфонамід; будь-якими іншими ліками для застосування як (схlііі) 4-ціано-N-(3-{7-[2-(2-флуорфеніл)етил]-9медикаменту для лікування аритмій або серцевоокса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3судинних розладів. іл}пропіл)бензолсульфонамід; 44. Спосіб отримання сполуки формули І за п. 1, в (cxliv) 4-ціано-N-(3-{7-[2-(2,6-дифлуорфеніл)етил]якому здійснюють: 9-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3(a) реакцію сполуки формули II іл}пропіл)бензолсульфонамід; 15 O R43 R45 R2 R3 N A R41 R44 R46 85877 16 де R24 - -XR 7 або -N(R8a)R5d, a R5d , R7, R8a та X визначено у п. 1; (e) для сполуки формули І, де R1 - -C(O)N(H)R 8a, реакцію сполуки формули II, що визначено вище, зі сполукою формули VIII R8a-N=C=O , VIII (II) де R8a визначено у п. 1; (f) реакцію сполуки формули IX N R42 H B G R43 R45 O R41 R4 , де R , R , R4, R41-R46 , А, В та G визначено у п. 1, зі сполукою формули III R1-L1 , III де L1 представляє відщеплювану гр уп у; (b) для сполуки формули І, у якій R1 -С1-12алкіл, заміщений одним або більше замісниками, як визначено у п. 1 стосовно R1, цей замісник(и) представляє/містить групу -N(R9b)S(O) 2R9d , реакцію сполуки формули IV 2 R45 R43 O R2 R3 (ІX) 3 N A R42 R46 H R1a N R9b H N R1 , R2 R3 A L3 B N R42 де R1 та R41-R46 визначено у п. 1, зі сполукою формули X R41 R44 R46 N R44 (X) G (IV) B R4 , де L представляє відщеплювану гр упу, a R2, R3, R4, А, В та G визначено у п. 1; (g) для сполуки формули І, у якій В - -ZN(R20c)S(O)2-, реакцію сполуки формули IX, що визначено вище, зі сполукою формули ХА 3 G R4 , де R -С1-12алкілен, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, як визначено у п. 1 стосовно R1, a R 2, R3, R4, R41-R46 , А, В та G визначено у п. 1, зі сполукою формули V L2-S(O)2R9d , V де L2 - відщеплювана група; (c) для сполуки формули І, де R1 - С1-12алкіл, заміщений одним або більше замісниками, що визначено вище стосовно R1, цей замісник представляє/містить групу -S(O) 2N(R9b)R9c , реакцію сполуки формули II, що визначено вище, зі сполукою формули VA L1-R1a-SO2-N(R9b)R9c , VA де L1 та R1a визначено вище, a R9b та R9c визначено у п. 1; (d) для сполуки формули І, де R1 - -C(O)XR7 або C(O)N(R8a)R5d, реакцію сполуки формули VI 1a R45 R43 O R2 R3 NHSO2 Z R3 A B N R46 R44 N L1 (VI) O G R4 , де R , R , R4, R 41 - R46 , А, В та G визначено у п. 1, a L1 визначено вище, зі сполукою формули VII R24-H , VII 2 3 (ХА) R4 , де R , R , R4, A, G та Z визначено у п. 1, a L3 визначено вище; (h) для сполуки формули І, у якій А - СН2 та R2 - ОН або -N(H)R14, реакцію сполуки формули IX, що визначено вище, зі сполукою формули XI 2 3 Y R3 R41 R42 L3 G B R2 A (XI) G R4 , де Y представляє О або N(R14) та R3, R4, R14, В та G визначено у п. 1; (і) для сполуки формули І, у якій В - -Z-O-, реакцію сполуки формули XII 17 R45 R43 18 R41 N R46 R4 4 N R42 A R1 (XII) R3 OH , де R1, R2, R 3, R41-R46 тa Z визначено у п. 1, зі сполукою формули XIII OH (XIII) G R4 , 4 де R та G визначено у п. 1; (j) для сполуки формули І, у якій G представляє N, а В - -Z-O-, реакцію сполуки формули XII, що визначено вище, зі сполукою формули XIV L3 (XIV) N R4 , 4 де R визначено у п. 1, a L 3 визначено вище; (k) для сполуки формули І, де R2 - -OR13, у якій R13 - С1-6алкіл, -Е-арил або -E-Het8, реакцію сполуки формули І, де R2 представляє ОН, зі сполукою формули XV R13aOH , XV де R13a - С1-6алкіл, -Е-арил або -E-Het8, a E та Het8 визначено у п. 1; (l) для сполуки формули І, де R2 - -OR 13, у якій R13 С1-6алкіл, -Е-арил або -E-Het8, реакцію сполуки формули XVI R45 R43 L3 A N R46 O R44 R41 R42 N R1 (XVI) B G R4 , де R , R , R4, R41-R46, А, В та G визначено у п. 1, a L3 визначено вище, зі сполукою формули XV, що визначено вище; (m) для сполуки формули І, де R2 - -E-NH2, відновлення сполуки формули XVII 1 R 43 3 N A R46 O R 44 R 41 R 42 N R1 (XVII) B Z R3 R45 N3 E R2 R3 85877 O G 4 R , де R1, R3, R4, R 41-R46, A, B, E та G визначено у п. 1; (n) для сполуки формули І, де R2 - -E-N(R14)R15, де R14 - С 1-6алкіл, -Е-арил -E-Het9, -C(O)R16a, C(O)OR 16b , -S(O) 2R16c або -C(O)N(R17a)R17b, реакцію сполуки формули І, де R2 - -E-N(H)R15, зі сполукою формули XVIII R14a-L1 , XVIII де R14a - С1- 6алкіл, -Е-арил -E-Het9, -C(O)R16a, C(O)OR 16b , -S(O)2R 16c або -C(O)N(R17a)R17b, a R16a, R16b, R16c , R17a , R17b, Het9 та Е визначено у п. 1, L1 визначено вище; (о) для сполуки формули І, де R2 - -EN(R15)C(O)N(H)R17a, реакцію сполуки формули І, де R2 - -E-N(H)R15, зі сполукою формули XIX R17a-N=C=O , XIX де R17a визначено у п. 1; (р) для сполуки формули І, де R2 - -EN(H)[C(O)]2NH2, реакцію сполуки формули І, де R2 - -E-NH2, з діамідом щавлевої кислоти; (q) для сполуки формули І, де R2 - -EN(H)C(NH)NH2, реакцію сполуки формули І, де R2 - -E-NH2, зі сполукою формули XX R23O-C(=NH)NH2 , XX або її N-захищеним похідним, де R23 визначено вище; (r) для сполуки формули І, де R2 - -OR13, у якій R13 - -C(O)R16a , -C(O)OR 16b або -C(O)N(R17a)R17b, реакцію сполуки формули І, де R2 представляє ОН, зі сполукою формули XXI R13b-L4 , XXI де R13b -C(O)R16a, -C(O)OR 16b або 17a 17b C(O)N(R )R , L 4 представляє відщеплювану груп у, a R16a , R16b, R17a та R17b визначено у п. 1; (s) для сполуки формули І, де R2 - Н або -ОН та R 3 - Н, відновлення сполуки формули І, де R2 та R3 разом представляють =O; (t) для сполуки формули І, де R2 - галоген, заміщення відповідної сполуки формули І, де R2 - ОН, застосовуючи засіб галогенування; (u) для сполуки формули І, де R2 та R3 представляють Н, А - -J- та В - -N(R20e)-Z- (де -N(R20e) з'єднано з атомом карбону, який несе R2 та R3), реакцію сполуки формули XXII 19 R 45 J N R43 R46 O R 44 R41 R 42 N N R20e H де R1, R20e, R41-R46 та J визначено у п. 1, зі сполукою формули XXIII 85877 20 R25-L5 , XXVII де R25 - С1-4алкіл, a L5 - відщеплювана група; (z) перетворення одного замісника R4 в іншій; (aa) введення одного або більше (наступних) замі(XXII) сників R4 в ароматичне кільце; R1 (ab) для сполуки формули І, де R1 - С1-12алкілен, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, що визначено вище для R1, , реакцію сполуки формули II R4 5 L3 B (XXIII) G B (XXIV) G R4 , де В, G та R4 визначено у п. 1; (w) для сполуки формули І, де R1 - -C(O)XR7, C(O)N(R8a)R5d або -S(O) 2R9a, реакцію сполуки формули XXV R43 O R41 45 R R42 L3 (XXV) 44 R 3 L N R46 R1b , 1b 7 8a де R - -C(O)XR , -C(O)N(R )R5d або -S(O)2R9a та R5d, R7, R8a , R9a та R41-R 46 такі, як визначено у п. 1, a L3 визначено вище, зі сполукою формули XXVI R3 A A B R4 , де R , R , R4, А, В та G визначено у п. 1; (х) для сполуки формули І, яка представляє похідне N-оксиду оксабіспідину, окиснення відповідного нітрогену оксабіспідину відповідної сполуки формули І у присутності окисника; (у) для сполуки формули І, яка представляє похідні солі четвертинного С 1-4алкіламонію, у якій алкіл з'єднано з нітрогеном оксабіспідину, реакцію на нітрогені оксабіспідину відповідної сполуки формули І зі сполукою формули XXVII H (II) 3 (VII) R44 N N R42 H R46 1 41 46 де R та R -R визначено вище, зі сполукою формули XXIII O R2 R3 C0-5алкілен R1 , H (XXIII) G R4 3 N , де R , R , R4, R 41-R46, А, В та G визначено вище, з прийнятним альдегідом, наприклад, в умовах, які відомі спеціалістам (наприклад, при кімнатній температурі, як-то 15-30 °С), у присутності відновника (як-то натрій ціаноборгідриду, натрій триацетоксиборгідриду або подібних сполук) та прийнятного розчинника (як-то 1,2-дихлоретану, дихлоретану, метанолу, етанолу або їх сумішей); (ac) для сполуки формули І, де А - -J-, -J-N(R19a)-, J-S(O)2N(R19b)-, -J-N(R19c)S(O) 2- або -J-O- (де в останніх чотирьох гр упах -J з'єднано з нітрогеном кільця оксабіспідину), реакцію сполуки формули VII O R43 R41 R45 , де R , R , В та G визначено вище, а С0-5алкілен, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, що визначено вище для J, наприклад, в умовах, які відомі спеціалістам (наприклад, при кімнатній температурі, як-то 15-30 °С), у присутності відновника (як-то натрій ціаноборгідриду, натрій триацетоксиборгідриду або подібних сполукдонорів гідриду) та прийнятного розчинника (як-то 1,2-дихлоретану, дихлоретану, метанолу, етанолу або їх сумішей); або (ad) зняття захисту із захищеного похідного сполуки формули І, що визначено вище. 45. Сполука формули II, яку визначено у п. 44, або її захи щене похідне, за умови, що 2 2 R42 R4 2 B G R4 4 R46 G NH2 (XXVI) N R41 B R2 R3 O R2 R4 , де R4, G та Z визначено у п. 1, a L3 визначено вище; (v) для сполуки формули І, у якій А - -(СН2)2-, a R2 та R3 разом представляють =O, реакцію сполуки формули IX, що визначено вище, зі сполукою формули XXIV O R4 3 4 21 85877 22 (і) А - -J-S(O)2N(R19b)- або -J-N(R19c)S(O)2-, (і) R1 - С1-12алкіл (заміщений одною або більше (іі) J розірвано -S(O)2N(R19d)- або -N(R19e)S(O) 2-, групами, охоплюючи принаймні одну групу (ііі) В - -Z-N(R20c)S(O)2-, -Z-S(O) 2N(R20d)-, S(O)2N(R9b)R9c та/або -N(R9b)S(O) 2R9d), 20g 20g N(R )S(O)2-Z- або -S(O) 2N(R )-Z-, та/або (іі) А - -J-S(O)2N(R19b)- або -J-N(R19c)S(O) 2-, та/або 20i 20j (iv) Z розірвано -N(R )S(O)2- або -S(O)2N(R )-. (ііі) J розірвано -S(O)2N(R19d)- або -N(R19e)S(O)2-. 46. Сполука формули IV, яку визначено у п. 44, 50. Сполука формули XVII, яку визначено у п. 44, або її захищене похідне, за умови, що або її захищене похідне, за умови, що (і) А - -J-S(O)2N(R19b)- або -J-N(R19c)S(O)2-, (і) R1 - C1-12алкіл (заміщений одною або більше 19d 19e (іі) J розірвано -S(O)2N(R )- або -N(R )S(O) 2-, групами, охоплюючи принаймні одну групу (ііі) В - -Z-N(R20c)S(O)2-, -Z-S(O) 2N(R20d)-, S(O)2N(R9b)R9c та/або -N(R9b)S(O) 2R9d), 20f 20g N(R )S(O)2-Z- або -S(O)2N(R )-Z-, та/або (іі) А - -J-S(O)2N(R19b)- або -J-N(R19c)S(O) 2-, 20i 20j (iv) Z розірвано -N(R )S(O)2- або -S(O)2N(R )-. (ііі) J розірвано -S(O)2N(R19d)- або -N(R19e)S(O)2-, 47. Сполука формули VI, яку визначено у п. 44, (iv) В - -Z-N(R20c)S(O)2-, -Z-S(O) 2N(R20d)-, або її захищене похідне, за умови, що N(R20f)S(O)2-Z- або -S(O)2N(R20g )-Z-, та/або (і) А - -J-S(O)2N(R19b)- або -J-N(R19c)S(O)2-, (v) Z розірвано -N(R20i)S(O)2- або -S(O)2N(R20j)-. 19d 19e (іі) J розірвано -S(O)2N(R )- або -N(R )S(O) 2-, 51. Сполука формули XXII, яку визначено у п. 44, (ііі) В - -Z-N(R20c)S(O)2-, -Z-S(O) 2N(R20d)-, або її захищене похідне, за умови, що N(R20f)S(O)2-Z- або -S(O)2N(R20g )-Z-, та/або (і) R1 - C1-12алкіл (заміщений одною або більше 20i 20j (iv) Z розірвано -N(R )S(O)2- або -S(O)2N(R )-. групами, охоплюючи принаймні одну групу 48. Сполука формули IX, яку визначено у п. 44, S(O)2N(R9b)R9c та/або -N(R9b)S(O) 2R9d), та/або 1 або її захищене похідне, за умови, що R - С1(іі) J розірвано -S(O)2N(R19d)- або -N(R19e)S(O) 2-. 52. Сполука за п. 1, де (2-{7-[2-(4-ціано-212алкіл (заміщений одною або більше групами, охоплюючи принаймні одну груп у -S(O)2N(R9b)R9c флуорфеноксі)етил]-9-окса-3,7та/або -N(R9b)S(O)2R9d). діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)карбамінової кис49. Сполука формули XII, яку визначено у п. 44, лоти трет-бутиловий естер або його фармацевтиабо її захищене похідне, за умови, що чно прийнятне похідне. Цей винахід стосується нових фармвцевтично корисних сполук, зокрема, сполук, корисних у лікуванні серцевих аритмій. Серцеві аритмії можна визначати як відхилення темпу, безперервності або місця походження серцевого імпульсу, або як порушення провідності, яке спричинене аномальною послідовністю активації. Аритмії можна клінічно класифікувати за допомогою передбаченого місця походження (тобто як супервентрикулярні, охоплюючи передсердні та антріовентрикулярні аритмії та вентрикулярні аритмії) та/або за допомогою темпу (тобто брадіаритмії (повільний) та тахіаритмії (швидкий)). У лікуванні серцевих аритмій негативний результат у клінічних іспитах [дивись, наприклад, результат іспиту усунення серцевої аритмії (CAST), повідомлений у New England Journal of Medicine, 321, 406 (1989)] з "традиційними" антиаритмічними ліками, які діють, головним чином, сповільненням швидкості провідності (категорія І антиаритмічних ліків), спонукує створення ліків у напрямку сполук, які селективно затримують серцеву реполяризацію, таким чином, пролонгуючи інтервал QT. Ан тиаритмічні ліки категорії III можна визначати як ліки, які подовжують тривалість трансмембранного біоелектричного потенціалу (що може бути спричиненим блокадою спрямованих назовні струмів К+ або збільшенням спрямованих усередину іонних струмів) та резистентності, без ураження серцевої провідності. Одним із недоліків відомих у цей час ліків, які діють затримуванням реполяризації (категорія III або інші), є те, що всі вони виявляють унікальну форму проаритмії, відому як хаотична поліморфна шлуночкова тахікардія, яка інколи може бути фа тальною. З позиції безпеки мінімізація цього явища (яке, як також показано, є результатом застосування несерцевих ліків, як-то фенотіазинів, трициклічних антидепресантів, антигістамінів та антибіотиків) забезпечення ефективними антиаритмічними ліками є головною проблемою для її вирішення Антиаритмічні ліки, базовані на біспідинах (3,7діазабіцикло[3.3.1]нонанах), між іншим, є відомими з [міжнародних заявок на патенти WO 91/07405 та WO 99/31100, європейських заявок на патенти 306871, 308843 та 655228 та патентів США 3,962,449, 4,556,662, 4,550,112, 4,459,301 та 5,468,858, а також статей у журналах, охоплюючи, між іншим, J. Med. Chem. 39, 2559, (1996), Pharmacol. Res., 24,149 (1991), Circulation, 90, 2032 (1994) та Anal. Sci. 9, 429, (1993)]. Деякі сполуки оксабіспідину розкрито як хімічні диковини в [Chem. Веr., 96, 2872 (1963)]. Застосування деяких інших оксабіспідинових сполук в лікуванні серцевих аритмій розкрито в [WO 01/28992]. Способи отримання таких оксабіспідинових сполук розкрито в [WO 02/28863, WO 02/28864, WO 02/83690 та WO 02/83691]. Сполуки оксабіспідину, у яких один або обидва N-атоми несуть замісник, який містить "у ланцюгу" гр упу сульфонаміду, не розкрито й не передбачено. Ми несподівано виявили, що нова група сполук, базованих на оксабіспідині, демонструє електрофізіологічну активність, і очікується, що вона корисна в лікуванні серцевих аритмій. Нова група сполук, базованих на оксабіспідині, має сприятливі властивості порівняно зі сполуками з рівня техніки, як-то покращену активність, покращену селективність, та/або зниження загального кліренсу. Ці 23 85877 24 сприятливі властивості можуть визначати застосуR11a - R11d , незалежно, - Н, С1-6 алкіл (як варівання таких сполук як фармацевтичних засобів ант, заміщений одним або більше замісниками, зниженням добової клінічної дози, подовженням вибраними із групи: -ОН, галоген, ціано, нітро та тривалості дії та/або покращенням профілю побічарил), арил, або R11c та R11d разом представляють ної дії. С3-6 алкілен; Згідно з винаходом запропоновано сполуки R12a та R12b , незалежно, - С1-6 алкіл (як варіант, формули І, заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи: -ОН, галоген, ціано, нітро та арил) або арил; D, у кожному випадку наявності тут, - безпосередній зв'язок або С1-6 алкілен; X представляє О або S; R9a, у кожному випадку наявності тут, - С1-6 алкіл (як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи: -ОН, галоген, ціано, нітро, арил, -S(O2)N(R9b)R9c та -N(R9b)S(O)2R9d) або арил; R9b, у кожному випадку наявності тут, - Η або С1-6 алкіл; R9c та R9d, незалежно, у кожному випадку наявності тут, - С1-6 алкіл (як варіант, заміщений одде ним або більше замісниками, вибраними із групи: R1 - С1-12 алкіл (алкіл, як варіант, заміщено одОН, галоген, ціано, нітро, арил та Het6), арил або ним або більше, вибраним із групи: галоген, ціано, 1 5a 6 5b 5c Het7, або R9c - Η; нітро, арил, Het , -N(R )R , -C(O)R , -OR , 7 8a 5d 8b 5e R2 - Η, галоген, С1-6 алкіл, -OR13, -E-N(R14)R15 C(O)XR , -C(O)N(R )R , -OC(O)N(R )R , 9a 9b 9c 9b 9d або разом з R3 представляє =О; S(O)2R , -S(O) 2N(R )R та -N(R )S(O)2R ) або 1 7 8a 5d 9a R3 - Н, С1-6 алкіл або разом з R2 представляє R - -C(O)XR , -C(O)N(R )R або -S(O)2R ; 5a =O; R - Η або С1-6 алкіл (останню групу, як варіR13 - Н, С1-6 алкіл, -Е-арил, -E-Het8, -C(O)R16a, ант, заміщено одним або більше, вибраним із гру9b 9c C(O)OR 16b або -C(O)N(R17a)R17b; пи: -ОН, галоген, ціано, нітро, -S(O)2N(R )R та 9b 9d R14 - Η, С1-6 алкіл, -Е-арил, -E-Het9, -C(O)R16a, N(R )S(O)2R ); 5b 5е C(O)OR 16b , -S(O)2R16c, -[C(O)]pN(R17a)R17b або R - R , нeзалежно, у кожному випадку наявC(NH)NH2; ності тут, - Н, С1-6 алкіл (останню групу, як варіант, R15 - H, С1-6 алкіл, -Е-арил або -C(O)R16d; заміщено одним або більше, вибраним із групи: 2 R16a - R16d незалежно, у кожному випадку наОН, галоген, ціано, нітро, арил, Het , 9b 9c 9b 9d 3 явності тут, - С1-6 алкіл (як варіант, заміщений одS(O)2N(R )R та -N(R )S(O)2R ), арил або Het , ним або більше замісниками, вибраними із групи: або R5d, або R5e відповідно разом з R8a або R8b галоген, арил та Het10), арил, Het11 , або R16a та можуть представляти С 3-6 алкілен (як варіант, роR16d, незалежно, - Н; зірваний атомом О та/або, як варіант, заміщений R17a та R17b, незалежно, у кожному випадку наодним або більше С1-3 алкілом); 6 явності тут, - Η або С1-6 алкіл (як варіант, заміщеR - Η,С1-6 алкіл (як варіант, заміщений одним ний одним або більше замісниками, вибраними із або більше замісниками, вибраними із групи: -ОН, групи: галоген, арил та Het12), арил, Het13 або рагалоген, ціано, нітро, арил, -S(O)2N(R9b)R9c та 9b 9d 10a 10b зом представляють С 3-4.б алкілен, як варіант, розіN(R )S(O)2R ), арил, -C(O)R , -C(O)OR або рваний атомом О; C(O)N(H)R10c або -S(O)2R10d; Е, у кожному випадку наявності тут, - безпосеR10a, R10b, R10c та R10d незалежно, - С1-6 алкіл редній зв'язок або С1-4 алкілен; (як варіант, заміщений одним або більше замісниp представляє 1 або 2; ками, вибраними із групи: -ОН, галоген, ціано, нітHet1 - Het13, незалежно, - п'яти- - дванадцятиро та арил), арил, або R1Oa - H; 7 членні гетероциклічні групи, які містять один або R , у кожному випадку наявності тут, - С1-12 албільше гетероатомів, вибраних з оксигену, нітрокіл (як варіант, заміщений одним або більше замігену та/або сульфур у, ці гр упи, як варіант, заміщесниками, вибраними із групи: -ОН, галоген, ціано, но одним або більше, вибраним із групи: -ОН, окнітро, арил, С1-6 алкоксил, Het4, -S(O)2N(R9b)R9c тa со, галоген, ціано, нітро, С1-6 алкіл, С1-6 алкоксил, N(R9b)S(O)2R9d); арил, арилоксил, -N(R18a)R18b, -C(O)R 18c, R8a та R8b, незалежно, - Η, С1-12 алкіл, С1-6 алC(O)OR 18d , -C(O)N(R18e)R18f , -N(R18g )C(O)R18h, коксил (останні дві групи, як варіант, заміщено S(O)2N(R18i)R18j та -N(R18k)S(O)2R18l; одним або більше, вибраним із групи: -ОН, галоR18a - R18l, незалежно, - С1-6 алкіл, арил, або ген, ціано, нітро, С1-4 алкіл, С1-4 алкоксил, 9b 9c 9b 9d R18a - R18k, незалежно, - Η; S(O)2N(R )R та -N(R )S(O)2R ), -D-арил, -DA - безпосередній зв'язок, -J-, -J-N(R19a)-, -Jарилоксил, -D-Het5, -D-N(H)C(O)R11a, -D-S(O)2R12a, 11b 12b 11c 11d S(O)2N(R19b)-, -J-N(R19c)S(O)2- або -J-O-(в останніх -D-C(O)R , -D-C(O)OR , -D-C(O)N(R )R , або чотирьох групах -J з'єднано з нітрогеном кільця R8a або R8b відповідно разом з R5d або R5e, можуть оксабіспідину); представляти С 3-6 алкілен (як варіант, розірваний В - -Z-{[C(O)]aC(H)(R20a)} b-, -Z-[C(O)]cN(R20b)-, атомом О та/або, як варіант, заміщений одним або Z-N(R20c)S(O)2-, -Z-S(O)2N(R20d)-, -Z-S(O)n-, -Z-O- (у більше С 1-3 алкілом); яких останні чотири групи, Ζ з'єднано з атомом 25 85877 26 карбону, який несе R2 та R3), -N(R20e)-Z-, (іі) В не представляє -N(R20b)-, -N(R20c)S(O)2-, N(R20f)S(O)2-Z-, -S(O) 2N(R20g )-Z- або -N(R20h)C(O)OS(O)n-, -О-, -N(R20f)S(O) 2-Z- або -N(R20h)C(O)O-Z-, Z- (у яких останні чотири групи, Ζ з'єднано з феніколи R2 та R3 разом не представляють =O; та 4 лом або піридилом, які, як варіант, заміщено R ); (c) коли R2 - -OR 13 або -N(R14)(R15), тоді: J - С1-6 алкілен, як варіант, розірваний (і) А не представляє -J-N(R19a)-, -J19d 19e 19c S(O)2N(R )- або -N(R )S(O)2-, та/або, як варіант, N(R )S(O)2- або -J-O-; та заміщений одним або більше замісниками, вибра(іі) В не представляє -N(R20b)-, -N(R20c)S(O)2-, ними із групи: -ОН, галоген та аміно; S(O)n-, -О-, -N(R20f)S(O) 2-Z- або -N(R20h)C(O)O-Z-; Ζ - безпосередній зв'язок або С 1-4 алкілен, як або їх фармацевтично прийнятне похідне. варіант, розірваний -N(R20i)S(O)2- або -S(O)2 Для запобігання невизначеності слід розуміти, N(R20j)-; що там, де у цьому описі група 'визначена вище', a, b та с незалежно дорівнюють 0 або 1; вказана група охоплює перше та найширше виn дорівнює 0 , 1 або 2; значення а також кожне та усі з інших визначень R19a - R19e, незалежно, у кожному випадку надля цієї групи. явності тут, - Η або С 1-6 алкіл; Якщо не передбачено інше, алкіл та алкоксил, R20a - Η, або разом з одиничним замісником R4 що тут визначено, можуть мати лінійний ланцюг, на фенілі або піридилі в орто-позиції відносно поабо коли є відповідне число (тобто мінімум три) зиції зв'язку групи В, R20a - С2-4 алкілен, як варіант, атомів карбону, можуть мати нерозгалужений ланрозірваний або обмежений О, S, N(H) або N(С1-6 цюг, та/або бути циклічними. алкілом); Далі, коли є відповідне число (тобто мінімум R20b - Η, С 1-6 алкіл, або разом з одиничним R4 чотири) атомів карбону, такі алкіл та алкоксил тазамісником на фенілі або піридилі в орто-позиції кож можуть бути частково циклічнивідносно позиції зв'язку групи В, R20b - С2- 4 алкілен; ми/нециклічними. Такі алкіл та алкоксил можуть R20c - R20j, незалежно, у кожному випадку набути насиченими або, коли є відповідне число явності тут, - Η або С 1-6 алкіл; (тобто мінімум два) атомів карбону, бути ненасиG - СН або Ν; ченим та/або розірваними одним або більше атоR4 - один або більше довільних замісників, вимами оксигену та/або сульфуру. Якщо не передбраних із групи: -ОН, ціано, галоген, нітро, С1-6 бачено інше, алкіл та алкоксил також можуть бути 21a алкіл (як варіант, обмежений -N(H)C(O)OR ), С1-6 заміщеними одним або більше галогеном, а особалкоксил, -N(R22a)R22b, -C(O)R22c , -C(O)OR 22d, ливо, флуором. C(O)N(R22e)R22f , -N(R22gl)C(O)R22h , Якщо не передбачено інше, алкілени, як виN(R22l)C(O)N(R22j)R22k, -N(R22m)S(O) 2R21b, значено тут, можуть мати нерозгалужений ланцюг, S(O)2N(R22n)R 22o, -S(O)2R21c, -OS(O)2R21d та арил, коли є відповідне число (тобто мінімум два) атомів а замісник R4 на фенілі або піридилі в ортокарбону, мати розгалужений ланцюг. Такі ланцюги позиції відносно позиції зв'язку групи В, може алкілену можуть бути насиченими або, коли є від(і) разом з R20a представляти С 2-4 алкілен, як повідне число (тобто мінімум два) атомів карбону, варіант, розірваний або обмежений О, S або N(H), бути ненасиченими та/або розірваними одним або або N(C1-6 алкіл), або більше атомами оксигену та/або сульфур у. Якщо (іі) разом з R20b представляти С 2-4 алкілен; не передбачено інше, алкілени також можуть бути R21a - R21d, незалежно, - С1-6 алкіл; заміщеними одним або більше галогенами. R22a та R22b, незалежно, - Н, С1-6 алкіл або раТермін "арил", коли тут застосовано, містить зом представляють С 3-6 алкілен, що дає в резульС6-10 арил, як-то феніл, нафтил та подібне. Термін таті чотири- - семичленне кільце, яке містить ніт"арилоксил", коли тут застосовано, містить С 6-10 роген; арилоксил, як-то феноксил, нафтоксил та подібне. R22с - R22о незалeжно, - Η або С 1-6 алкіл; та Для запобігання невизначеності, наведений тут R41 - R46, незалежно, - Η або С 1-3 алкіл; алкоксил з'єднано із залишком молекули через Оде кожний арил та арилоксил, якщо не передатом окси-групи. Якщо не передбачено інше, арил бачено інше, як варіант, заміщено; за умови та арилоксил можуть бути заміщеними одним або (a) якщо принаймні одне з наступного є випадбільше замісниками, охоплюючи -ОН, галоген, ком, коли ціано, нітро, С1-6 алкіл, С1-6 алкоксил, -N(R22a)R22b , 1 (і) R - С1-12 алкіл (заміщений одною або більC(O)R22c, -C(O)OR 22d, -C(O)N(R22e)R22f, 22g 22h 22m ше гр упами, охоплюючи принаймні одну N(R )C(O)R , -N(R )S(O)2R21b , S(O)2N(R9b)R9c та/або -N(R9b)S(O) 2R9d), S(O)2N(R22n)R 22o, -S(O) 2R21c та/або -OS(O) 2R21d (де (іі) А - -J-S(O)2N(R19b)- або -J-N(R19c)S(O) 2-, R21b - R21d та R22a - R22o, визначено вище). Якщо 19d (ііі) J є розірваним -S(O)2N(R )- або арил та арилоксил заміщено, групи переважно N(R19e)S(O)2-, заміщено одним - трьома замісниками. (iv) В - -Z-N(R20c)S(O)2-, -Z-S(O) 2N(R20d)-, Термін "галоген", при застосуванні тут, охопN(R20f)S(O)2-Z- або -S(O)2N(R20g )-Z- та/або лює флуор, хлор, бром та іод. (ν) Ζ є розірваним -N(R20i)S(O)2- або Групи Het (Het1, Het2, Het3, Het4, Het 5, Het6 , 20j 7 S(O)2N(R )-; Het , Het8, Het9, Het10 , Het11, Het 12 та Het13), які тут (b) коли А - -J-N(R19a)-, -J-N(R19C)S(O) 2- або -Jнаведено, містять 1-4 гетероатоми (вибрані із окO-, тоді: сигену, нітрогену та/або суль фуру), та загальне (і) J не представляє С 1 алкілен або 1,1 -С2-6 число атомів у кільцевій системі складає п'ять алкілен; та дванадцять. Групи Het (Het1, Het2 , Het3 , Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10, Het11, Het12 та Het13) можуть бути повністю насиченими, повністю аро 27 85877 28 матичними, частково ароматичними та/або біцикСполуки винаходу також можуть містити один лічними. Гетероциклічні групи, які можна навести, або більше асиметричних атомів карбону, і тому охоплюють 1-азабіцикло[2,2,2]октаніл, бензімідаможуть демонструвати оптичну та/або діастреоізоліл, бенз-ізоксазоліл, бензодіоксаніл, бензодіокзомерію. Діастреоізомери можна розділяти, застосепаніл, бензодіоксоліл, бензофураніл, бензофусовуючи звичайні способи, наприклад, хроматогразаніл, бензоморфолініл, 2,1,3-бензоксадіазоліл, рафію або фракційну кристалізацію. Різноманітні бензоксазиноніл, бензоксазолідиніл, бензоксазостереоізомери можна виділяти розділенням рацеліл, бензопіразоліл, бензо[е]піримідин, 2,1,3мічної або іншої суміші сполук, застосовуючи звибензотіадіазоліл, бензотіазоліл, бензотієніл, бенчайну, наприклад, фракційну кристалізацію або зотриазоліл, хроманіл, хроменіл, цинолініл, 2,3ВЕРХ. Альтернативно бажані оптичні ізомери модигідробензімідазоліл, 2,3-дигідробензо[b]жна отримати реакцією прийнятних оптично активфураніл, 1,3-дигідробензо[с]фураніл, 2,3них вихідних речовин в умовах, які не повинні дигідропіроло[2,3-b]піридиніл, ізоксазоліл, діоксаспричиняти рацемізацію або епімеризацію, або ніл, фураніл, гексагідропіримідиніл, гідантоїніл, дериватізацію, наприклад, з гомохіральною кислоімідазоліл, імідазо[1,2-а]піридиніл, імідазо[2,3тою з подальшим розділенням діастреоізомерних b]тіазоліл, індоліл, ізохінолініл, ізоксазоліл, малеіестерів звичайними способами (наприклад, ВЕРХ, мідо, морфолініл, оксадіазоліл, 1,3-оксазинаніл, хроматографією через оксид силіцію). Усі стереооксазоліл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, ізомери охоплено в межах винаходу. пуриніл, пураніл, пуразиніл, піразоліл, піридиніл, Скорочення наведено в кінці опису. піримідиніл, піролідиноніл, піролідиніл, піролініл, Переважні значення кожної змінної груп є напіроло[2,3-b]піридиніл, піроло[5,1-Ь]піридиніл, піступними. Де доцільно, такі значення можна зароло[2,3-с]піридиніл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, стосовувати з будь-якими значеннями, визначенсульфоланіл, 3-сульфоленіл, 4,5,6,7нями, формулами винаходу, аспектами або тетрагідробенз-імідазоліл, 4,5,6,7втіленнями, визначеними вище або нижче. Зокрететрагідробензопіразоліл, 5,6,7,8ма, кожне можна застосовувати як окреме обмететрагідробензо[е]-піримідин, тетрагідрофураніл, ження широкого визначення формули (І). тетрагідропіраніл, 3,4,5,6-тетрагідро-піридиніл, Переважні сполуки винаходу о хоплюють на1,2,3,4-тетрагідропіримідиніл, 3,4,5,6ступні, де: тетрагідропіримідиніл, тіадіазоліл, тіазолідиніл, R1 - С1-6 алкіл (алкіл, як варіант, заміщено одтіазоліл, тієніл, тієно[5,1-с]піридиніл, тіохроманіл, ним або більше, вибраним із групи: галоген, арил триазоліл, 1,3,4-триазоло[2,3-b]піримідиніл та по(останню групу, як варіант, заміщено одним або дібне. більше, вибраним із групи: -ОН, галоген, ціано, Значення Het1, які можна навести, охоплюють нітро, С1-4 алкіл, С1-4 алкоксил (останні дві групи, 2,3-дигідробензо[b]фураніл, фураніл, імідазоліл, як варіант, заміщено одним або більше атомами ізоксазоліл, піридиніл та тіазоліл. галогену), -C(O)R22c та -S(O) 2R21c), Het1, -N(R5a)Re, 7 Значення Het , які можна навести, охоплюють -C(O)R5b, -OR5c, -C(O)N(R8a)R 5d, -OC(O)N(R8b)R5e , імідазоліл та ізоксазоліл. S(O)2R9a , -S(O) 2N(R9b)R9c та -N(H)S(O)2R9d), або R1 1 2 3 4 Замісники на групах Het (Het , Het , Het , Het , - -C(O)OR7, -C(O)N(R8a)R5d , або -S(O)2R9a; Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10 , Het11, Het12 та R5a - Η або С 1-5 алкіл; 13 Het ) можна, де доцільно, локалізувати на будьR5b - R5e, незалежно, у кожному випадку наявякому атомі в кільцевій системі, охоплюючи гетеності тут, - Н, С1-6 алкіл (останню групу, як варіант, роатом. Місцем приєднання груп Het (Het1, Het2, заміщено одним або більше, вибраним із групи: Het3, Het4, Het5, Het 6, Het7, Het 8, Het9, Het 10, Het 11, ціано, нітро та, як варіант, заміщений арил), арил Het12 та Het13) може бути будь-який атом у кільце(останню групу, як варіант, заміщено одним або вій системі, охоплюючи (де доцільно) гетероатом, більше, вибраним із групи: -ОН, галоген, ціано, або атом на будь-якому конденсованому карбоцинітро, N(R22a)R22b (де остання група R22a та R22b клічному кільці, яке може представляти частину разом представляють С 3-6 алкілен), С1-5 алкіл та кільцевої системи. Групи Het (Het1, Het2, Het3, Het4, С1-5 алкоксил (останні дві групи, як варіант, заміHet5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10 , Het11, Het12 та щено одним або більше атомами галогену)), Het3, 13 Het ) також можуть бути в Ν- або S-окисненій фоабо R5d, разом з R8a представляють С 4-5 алкілен (як рмі. варіант, розірваний атомом О); Фармацевтично прийнятні похідні охоплюють R6 - Н, С1-6 алкіл, як варіант, заміщені арил солі та сольвати. Солі, які можна привести, охопC(O)R10a, -C(O)OR 10b або -C(O)N(H)R10c; люють кислотно-адитивні солі. R10a та R10b , незалежно, - С1-5 алкіл (як варіант, Фармацевтично прийнятні похідні також охопзаміщений одним або більше замісниками, вибралюють солі четвертинного d-4-алкіл-амонію та Nними з галогену та, як варіант, заміщеного арилу) оксиди при нітрогенах оксабіспідину або (коли G або, як варіант, заміщений арил; представляє Ν) піридилу, за умови, коли є присутR10c - С1-4 алкіл; нім N-оксид: R7 - С1-6 алкіл (як варіант, заміщений одним 1 2 3 4 5 6 (a) група Het (Het , Het , Het , Het , Het , Het , або більше замісниками, вибраними з галогену, як Het7, Het8, Het9, Het10, Het11, Het12 та Het13) не місваріант, заміщеного арилу, С1-4 алкоксилу та Het4); тить неокисненого S-атому; та/або R8a та R8b, незалежно, - Η, С1-6 алкіл (останню (b) n не дорівнює 0 , коли В - -Z-S(O) n-. груп у, як варіант, заміщено одним або більше, Сполуки винаходу можуть демонструвати та увибраним із групи: галоген, ціано та нітро), -Р-(як томерію. Усі таутомерні форми та їхні суміші охопваріант, заміщений арил), -D-(як варіант, заміщелено в межах винаходу. ний арилокси), -D-Het5, -D-N(H)C(O)R11a, -D 29 85877 30 C(O)R11b, або R8a разом з R5d - С4-5 алкілен (як ваR22c, R22e, R22f та R22m, незалежно, - Η або С1-4 ріант, розірваний атомом О); алкіл; R11a та R11d , незалежно, - С1-4 алкіл (як варіант, R41 - R46, незалежно, - Η; заміщений одним або більше замісниками, вибрадовільні замісники на арилі та арилоксилі, якними з галогену, ціано, нітро та, як варіант, заміщо не встановлено інше, є одним або більше заміщеного арилу) або, як варіант, заміщений арил; сниками, вибраними із групи: галоген, ціано, нітро, D, у кожному випадку наявності тут, - безпосеС1-4 алкіл, С1-4 алкоксил (останні дві групи, як варіредній зв'язок або С1-4 алкілен; ант, заміщено одним або більше атомами галогеR9a - С1-6 алкіл (як варіант, заміщений одним ну), -N(H)S(O)2R 21b та -S(O)2N(H)R22o . або більше галогенами) або, як варіант, заміщений Переважніші сполуки винаходу о хоплюють наарил; ступні, де: R9b - H aбo C1-3 aлкiл; R1 - алкіл з лінійним або розгалуженим ланцюR9c та R9d, незалежно, у кожному випадку нагом або частина циклічного/ациклічного С1-6 алкілу, явності тут, - С1-5 алкіл (як варіант, заміщений одякий, як варіант, розірвано оксигеном та/або заміним або більше замісниками, вибраними з галогещено: (і) одним або більше галогенами або групану, як варіант, заміщеного арилу та Het6), як ми OR5c; та/або (іі) одна група, вибрана з фенілу 7 9c варіант, заміщений арил або Het , або R - Η; (цю останню групу, як варіант, заміщено одним R2 - Η, галоген, С1-3 алкіл, -OR13, -N(H)R14 або або більше (наприклад, одним - трьома) замісниразом з R3 представляє =O; ками, вибраними із групи: галоген, ціано, С1-3 алR3 - Н, С1-3 алкіл або разом з R2 представляє кіл, С1-3 алкоксил (останні дві групи, як варіант, =O; заміщено одним або більше галогенами (наприR13 - Н, С1-4 алкіл, -Е-(як варіант, заміщений клад, флуором)), -С(О)-С1-3 алкіл та -S(O)2-C1-4 арил) або -E-Het8; алкіл), Het1, -C(O)R5b, -N(H)R6, -C(O)N(R8a)R5d , 14 R - Η, С1-6 алкіл, -Е-(як варіант, заміщений OC(O)N(H)R8b, -S(O)2-С1-4 алкіл, -S(O)2N(H)R9c та арил), -C(O)R16a, -C(O)OR 16b , -S(O) 2R16C, N(H)S(O)2R9d, або R1 - -C(O)OR7, -C(O)N(R 8a)R5d 17a 17b C(O)N(R )R або -C(NH)NH2; або -S(O)2-C1-6 алкіл; R16a - R16c , незалежно, - С1-6 алкіл, або R16a - Η; Het1 представляє чотири- (наприклад, п'яти-) 17a 17b R та R , незалежно, - Η або С 1-4 алкіл; десяти-членну гетероциклічну груп у, яка містить Ε, у кожному випадку наявності тут, - безпосеодин - три гетероатоми, вибрані оксигену, нітрогередній зв'язок або С1-2 алкілен; ну та/або сульфур у, цю гр упу як варіант, заміщено Het1 та Het3 - Het8, незалежно, - чотири- - деодним або більше (наприклад, одним - трьома) сяти-членні гетероциклічні групи, які містять один замісниками, вибраними із групи: галоген, С1-3 алчотири гетероатомів, вибраних із групи: оксиген, кіл, С1-3 алкоксил та -С(О)-С1-4 алкіл; нітроген та/або сульфур, ці групи, як варіант, заR5b, R5c та R5d, незалежно, - Η, С1-5 алкіл, феміщено одним або більше, вибраним із групи: -ОН, ніл (останню групу, як варіант, заміщено одним оксо, галоген, ціано, С1-4 алкіл, С1-4 алкоксил, феабо більше, вибраним із групи: -ОН, галоген, ціано, ніл, -N(H)R18a, -C(O)R18c, -N(H)C(O)R18h та піролідин-1-іл, С1-4 алкіл та С1-5 алкоксил (останню N(H)S(O)2R18j; груп у, як варіант, заміщено одним або більше гаR18a, R18c, R18h та R18j незалежно - С1-4 алкіл логенами (наприклад, флуором))) або Het3; 18a 18c або, як варіант, заміщений арил, або R , R та Het3 представляє п'яти- - десяти-членну гете18h R , незалежно, - Η; роциклічну групу, яка містить один або два гетероА - С1- 4 алкілен, як варіант, заміщений одним атоми, вибрані з оксигену та нітрогену, цю групу як або більше замісниками, вибраними з ОН та аміно, варіант, заміщено одним або більше, вибраним із -С1-3 н-алкілен-S(О)2N(Н)- або -С2-3 н-алкіленгрупи: оксо, С1-2 алкіл та -С(О)-С1-4 алкіл; N(Н)S(О)2- (в останніх двох група х алкілен з'єднаR6 - Н, С1-4 алкіл, феніл (останню групу, як вано з нітрогеном кільця оксабіспідину); ріант, заміщено одною або більше ціано-групами) В - -Ζ-, -Z-N(H)-, -Z-C(O)N(R20b)-, -Zабо -C(O)O-C1-5 алкіл; N(R20c)S(O)2-, -Z-S(O)2N(R20d)-, -Z-S(O)2-, -Z-O-(де в R7 - С1-5 алкіл, як варіант, заміщений Het4; останніх чотирьох групах Ζ з'єднано з атомом карHet4 представляє п'яти- - десяти-членну гете2 3 бону, який несе R та R ); роциклічну групу, яка містить один або два гетероΖ - безпосередній зв'язок або С1-4 алкілен; атоми, вибрані із оксигену та нітрогену, цю гр упу R20b - H, С 1-4 алкіл, aбо разом з одиничним R4 як варіант, заміщено одним або більше, вибраним замісником на фенілі, або піридилі в орто-позиції із групи: С1-2 алкіл та -С(О)-С1-4 алкіл; відносно позиції зв'язку групи В, R20b - С2- 4 алкілен; R8a та R8b, незалежно, - Н, С1-5 алкіл або -D20c 20d R та R , незалежно, - Η або С 1-3 алкіл; (феніл), фенільну частину цієї останньої групи, як коли G представляє N, G є в орто- або, зокреваріант, заміщено одним або більше (наприклад, ма, пара-позиції відносно позиції зв'язку групи В; одним - трьома) замісниками, вибраними із групи: коли G представляє N, R4 - відсутнє (тобто - Н) галоген, С1-3 алкіл та С 1-3 алкоксил; або представляє одиничну ціано-групу; D - С1-3 алкілен (наприклад, СН2 або С(СН3)2); R4 - один або більше замісників, вибраних із R9c та R9d нeзалежно, - С1-4 алкіл (як варіант, групи: -ОН, ціано, галоген, нітро, С1-6 алкіл, С1-6 заміщений одним або більше замісниками, вибраалкоксил, -C(O)N(R22e)R22f, та -N(R22m)S(O)2-С1-4 ними із групи: галоген, феніл (останню групу, як алкіл, або замісник R4 на фенілі або піридилі в варіант, заміщено одним або більше, вибраним із орто-позиції відносно позиції зв'язку групи В, може групи: галоген, С1- 2 алкіл та С1-2 алкоксил (останні разом з R20b представляти С 2-4 алкілен; дві групи, як варіант, заміщено одним або більше R21c - С1-4 алкіл; галогенами (наприклад, флуором))) та Het6), феніл 31 85877 32 (останню групу, як варіант, заміщено одним або R6 - Н, С1-4 алкіл або -С(О)О-С1-5 алкіл; більше, вибраним із групи: галоген, С1-3 алкіл та R8a - С1-4 алкіл (наприклад, трет-бутил) або -ОС1-3 алкоксил (останні дві групи, як варіант, замі(феніл); щено одним або більше галогенами (наприклад, R9d - С1-4 алкіл (як варіант, заміщений одним 7 флуором))), або Het ; або більше замісниками, вибраними з галогену та Het6 та Het7, незалежно, - чотири- (наприклад, фенілу (останню гр упу, як варіант, заміщено одп'яти-) - десяти-членні гетероциклічні групи, які ним або більше, вибраним із групи: галоген (намістять один - три гетероатоми, вибрані із оксигеприклад, хлор), С1-2 алкіл та С 1-2 алкоксил (останні ну, нітрогену та/або сульфур у, ці гр упи, як варіант, дві групи, як варіант, заміщено одним або більше заміщено одним або більше (наприклад, однимгалогенами (наприклад, флуором)))), феніл трьома) замісниками, вибраними із групи: галоген, (останню групу, як варіант, заміщено одним або С1-3 алкіл та С 1-3 алкоксил; більше замісниками, вибраними з галогену (наприR2 - H, -OR 13 або-N(H)R14; клад, флуору), С1-2 алкіл та С 1-2 алкоксил (останні R3 - H; дві групи, як варіант, заміщено одним або більше R13 - Η або феніл (останню групу, як варіант, галогенами (наприклад, флуором))), або Het7; заміщено одним або більше замісниками, вибраHet7 представляє п'яти- або шестичленну геними із ціано та С 1-2 алкоксилу); тероциклічну груп у, яка містить один атом нітрогеR14 - Η феніл (останню групу, як варіант, заміну та, як варіант, яка містить один або два подащено одною або більше ціано-групами) або льші гетероатоми, вибрані із оксигену, нітрогену С(О)О-С1-5 алкіл; та/або сульфуру, цю гетероциклічну групу, як варіА - С1-3 н-алкілен; ант, заміщено одним - трьома замісниками, вибраВ - -Ζ-, -N(H)S(O)2-, -S(O)2N(H)-, -Z-N(H)-, -Zними з галогену та С 1-2 алкілу; C(O)N(R20b)-, -Z-S(O) 2-, -Z-O- (де в останніх чотиА - -(СН2)1-2-; рьох групах Ζ з'єднано з атомом карбону, який В - -Z-, -N(H)S(O)2- (де останню групу -N(H) несе R2 та R3); з'єднано з атомом карбону, який несе R 2 та R3), Ζ - безпосередній зв'язок або С1-3 алкілен; C(O)N(R20b)- (де останню групу -С(О) з'єднано з 20b 4 R разом з одиничним замісником R на феатомом карбону, який несе R2 та R3) або -Z-O- (де нілі або піридилі в орто-позиції відносно позиції останню групу Ζ з'єднано з атомом карбону, який зв'язку гр упи В, представляє С 2-3 алкілен; несе R2 та R3); Ζ - безпосередній зв'язок або G - CH; (СН2)1-2-; R4 представляє одну або дві гр упи ціано або R20b разом з одиничним замісником R4 на фегалогену (наприклад, флуору) в орто- та/або, осонілі або піридилі в орто-позиції відносно позиції бливо, пара-позиції відносно місця приєднання зв'язку гр упи В, - -(СН2) 2-3-; групи В, або альтернативно, коли В - -ZR4 представляє ціано-групу або флуор у пара20b C(O)N(R )-, позиції відносно місця приєднання групи В, та, (і) замісник R4 на фенілі або піридилі в ортоколи В - -C(O)N(R20b)-, R 4 також разом з R20b можна позиції відносно позиції зв'язку групи В, може рапредставляти -(СН2)2-3-. зом з R20b представляти С 2-3 алкілен та Особливо переважні сполуки винаходу охоп(іі) R4 може крім того представляти нітро-групу люють наступні, де: в пара-позиції відносно місця приєднання групи В. R1 - С1-3 алкіл з лінійним або розгалуженим Конкретно переважні сполуки винаходу охопланцюгом, заміщений OR5c, феніл (останню гр упу, люють наступні, де: як варіант, заміщено одним або двома замісникаR1 - алкіл з лінійним або розгалуженим ланцюми, вибраними із групи: галоген (наприклад, флуор гом або частина циклічного/ациклічного С1-6 алкілу, або хлор), ціано, метил, метоксил (останні дві груцей алкіл, як варіант, розірвано оксигеном та/або пи, як варіант, заміщено одним - трьома атомами заміщено: (і) одним або більше галогенами або флуору), -С(О)СН3 та -S(O)2CH3), Het1 , -C(O)R5b, групами OR5c; та/або (іі) одна група, вибрана з N(H)C(O)O-C3-4 алкіл, -C(O)N(H)R8a, -OC(O)N(H)фенілу (цю останню групу, як варіант, заміщено C3-4 алкіл, -S(O)2N(H)-C3-4 алкіл або -N(H)S(O)2R9d; одним або більше (наприклад, одним - трьома) Het1 представляє ароматичну п'яти- або шесзамісниками, вибраними із групи: галоген, ціано, тичленну гетероциклічну групу, яка містить один С1-2 алкіл, С1-2 алкоксил (останні дві групи, як варіабо два гетероатоми, вибрані з оксигену, нітрогену ант, заміщено одним або більше галогенами (ната/або сульфуру, цю групу як варіант, заміщено приклад, флуором)), -С(O)-С1-2 алкіл та -S(O)2-C1-2 одним або двома замісниками, вибраними із групи: алкіл), Het1, -C(O)R5b, -N(H)R6, -C(O)N(H)R8a, хлор, метил та метоксил; OC(O)N(H)-C1-4 алкіл, -S(O)2-C1-4 алкіл, -S(O)2N(H)R5b та R5c, незалежно, - феніл, як варіант, за9d C1-4 алкіл та -N(H)S(O)2R ; міщений одним або двома замісниками, вибраниHet1 представляє п'яти- або шестичленну геми із групи: ціано, метил та метоксил; тероциклічну групу, яка містить один або два гетеR8a представляє трет-бутил, СН2-феніл або роатоми, вибрані із оксигену, нітрогену та/або суС(СН3)2-феніл; льфур у, цю груп у як варіант, заміщено одним або R9d - С1-4 алкіл (останню групу, як варіант, забільше (наприклад, одним або двома) замісникаміщено одним або більше атомами флуору), ми, вибраними із групи: галоген (наприклад, хлор), (СН2)1-2-феніл (фенільну частин у останньої групи, С1-2 алкіл та С 1-2 алкоксил; як варіант, заміщено одним - трьома замісниками, R5b та R5c, незалежнo, - феніл, як варіант, завибраними із хлору, метилу та метоксилу (останні міщений одним - трьома замісниками, вибраними дві групи, як варіант, заміщено одним або більше із групи: галоген, ціано, С1-2 алкіл та С 1-2 алкоксил; атомами флуору)), феніл (як варіант, заміщений 33 85877 34 одним або більше замісниками, вибраними із флуВ - безпосередній зв'язок, С1-3 алкілен або С1-3 ору, метилу та метоксилу (останні дві групи, як алкоксил (у якого оксиген з'єднано із групою феніваріант, заміщено одним або більше атомами лу, яка, як варіант, заміщена R4); 7 флуору)), або Het ; G представляє карбон; Het7 представляє п'яти-членну гетероциклічну R41 - R46 представляє гідроген; та груп у, яка містить один атом нітрогену та, як варіR4 - один або більше довільних замісників, виант, яка містить один подальший гетероатом, виббраних із ціано та/або галогену (як-то флуору), та раний з оксигену, нітрогену та сульфур у, цю гетезамісник R4 є в орто- та/або пара-позиції на фенілі роциклічну групу, як варіант, заміщено одним відносно позиції зв'язування групи В. трьома метилами; Конкретні сполуки винаходу охоплюють, наR2-Η або-ОН; приклад, сполуки формули І, або їхні фармацевтиА--СН2-; чно-прийнятні солі, де, якщо не встановлено інше, В - -СН2-, -N(H)S(O)2- (де останню групу -N(H) кожна з кожної змінюваної групи має будь-які зназ'єднано з атомом карбону, який несе R2 та R3) або чення, визначені вище або нижче в параграфах -(СН2)0-1-О- (де останню групу -СН2- з'єднано з (а)-(d): атомом карбону, який несе R2 та R3). (a) R1 - С2-С5 алкіл, (як-то етил, пропіл, бутил, Ще переважніші сполуки формули І охоплюпропіл або пентил), який як варіант, заміщено одють наступні, де: ним або більше сульфонамідами, вибраними із R1 представляє групи: 4-ціанобензолсульфонамід, пропан-2(і) С1-3 н-алкіл, що заміщено фенілом (останню сульфонамід, 1-фенілметансульфонамід, пролангруп у, як варіант, заміщено одним - трьома заміс1-сульфонамід, 4-флуорбензолсульфонамід; бенниками, вибраними із групи: метил та метоксил золсульфонамід, 2,4-дифлуорбензол(останні дві групи, як варіант, заміщено одним сульфонамід, метансульфонамід, 3-хлор-1трьома (наприклад, двома) атомами флуор у)) або фенілметансульфонамід, трифлуорметанфеноксилом (фенільну частину останньої групи, як сульфонамід, 1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонамід, варіант, заміщено ціано-групою), бутан-1-суль фонамід, 1-[4-(трифлуор(іі) -N(Н)С(О)О-трет-бутил, метил)феніл]метансульфонамід, 3,5(ііі) -S(О)2N(Н)-трет-бутил або диметилізоксазол-4-сульфонамід, 29d (iv) -N(H)S(O)2R ; (трифлуорметокси)бензолсульфонамід, [2R9d представляє (трифлуорметокси)феніл]метансульфонамід, 2,3(а) метил (як варіант, заміщений однимдигідро-1-бензофуран-5-сульфонамід, 2трьома атомами флуор у), ціанобензолсульфонамід, 4-метоксибензол(b) ізопропіл, сульфонамід, 5-хлор-1,3-диметил-1Н-піразол-4(c) н-бутил, сульфонамід, 3-флуорбензол-сульфонамід, 5(d) -(СН2)-феніл (фенільну частину останньої метилізоксазол-4-сульфонамід, 3групи, як варіант, заміщено одним або двома заміціанобензолсульфонамід, 4-ціано-1сниками, вибраними із групи: хлор, метил та трифенілметансульфонамід або 2флуорметил), флуорбензолсульфонамід; (e) феніл (останню групу, як варіант, заміщено (b) R41 - R46- гідроген; одним або двома замісниками, вибраними із групи: (с) група представляє метилен, етифлуор, метоксил та трифлуорметокси) або (f) імідазоліл (наприклад, імідазол-4-іл) або лен, пропілен, бутилен, або 2-гідроксипропілен, як ізоксазоліл (наприклад, ізоксазол-4-іл), останні дві варіант, обмежений або розірваний атомом оксигрупи, як варіант, заміщено одним або двома мегену та/ або, як варіант, розірваний групою -SO2тилами. NH- або -NH-SO2-; Конкретне значення кожної змінної групи є наступним. Такі значення можна застосовувати, де доцільно, з будь-якими значеннями, визначення(d) група представляє феніл, 4ми, формулами винаходу, аспектами або втіленнями, визначеними вище або нижче. Зокрема, коціанофеніл, 3,4-біс(дифлуорметокси)феніл, 4жне можна застосовувати як окреме обмеження на флуорфеніл, 4-(дифлуорметокси)феніл, 2широке визначення формули (І). флуорфеніл, 2,5-дифлуор феніл, 3,4R1 - С2-3 алкіл, цей алкіл заміщено принаймні дифлуорфеніл, 4-ціано-2-флуорфеніл, 3,4одною групою -S(O)2N(R9b)R9c та/або дифлуорфеніл, 2-ціанофеніл, 3-флуорфеніл, 4N(R9b)S(O)2R9b; ціано-2,6-дифлуорфеніл, 2,6-дифлуор феніл, 3R9b - Η або С 1-3 алкіл; ціанофеніл, 4-хлорфеніл, 4R9c та R9d кожна, незалежно, - гідроген, С1-6 (трифлуорметил)феніл, 2,4-дифлуорфеніл, 2алкіл (як варіант, заміщений одним або більше (трифлуорметокси)феніл, 3-хлорфеніл, або 4галогенами), арил (як варіант, заміщений одним метоксифеніл. або більше галогенами, ціано-групою, метоксилом, Переважні сполуки винаходу о хоплюють спофлуорметоксилом, дифлуорметоксилом або трилуки прикладів, розкритих нижче. Щодо цього, пефлуорметоксилом), або Het7 (як-то імідазоліл або реважні сполуки винаходу, які можна привести, ізоксазоліл); охоплюють: R2 та R3 кожна, незалежно, - гідроген, або гід(і) Ν-(2-{7-[(2S)-3-(4-цiанофенокси)-2роксил; гідроксипропіл]-9-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3А - безпосередній зв'язок або С1-3 алкілен; іл}етил)пропан-2-сульфонамід; 35 85877 36 (іі) N-(2-{7-[(2S)-3-(4-цiанофенокси)-2(ххііі) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9гідроксипропіл]-9-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-1-метиліл}етил)-1-фенілметансульфонамід; 1Н-імідазол-4-сульфонамід; (iiі) N-(трет-бутил)-3-{7-[3-(4(xxi v) N-(2-{7-[2-(4-ціанофенокси)етил]-9-оксаціанофенокси)пропіл]-9-окса-3,73,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-1-[4діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}пропан-1-сульфонамід; (трифлуорметил)феніл]метансульфонамід; (iv) трет-бутил {2-[7-(2-{[(4(xxv) N-(2-{7-[2-(4-ціанофенокси)етил]-9-оксафлуорфеніл)сульфоніл]аміно}етил)-9-окса-3,73,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-3,5діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл]етил}карбамат; диметилізоксазол-4-сульфонамід; (v) N-[2-(7-бензил-9-окса-3,7(xxvi) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл)етил]-4окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-1-[4флуорбензолсульфонамід; (трифлуорметил)феніл]метансульфонамід; (vі) N-(2-{7-[3-(4-цiанофенокси)пропіл]-9-окса(xxvii) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-93,7-дiазабiцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-1окса-3,7-діазабiцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-3,5фенілметансульфонамід; диметилізоксазол-4-сульфонамід; (vii) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-окса(xxviii) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-93,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)пропан-2окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-2сульфонамід; (трифлуорметокси)бензолсульфонамід; (viii) N-[2-(7-бензил-9-окса-3,7(ххі х) 1-(3-хлорфеніл)-N-(2-{7-[3-(4діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл)етил]-4ціанофенокси)пропіл]-9-окса-3,7ціанобензолсульфонамід; діазабіцикло[3.3.1]нон-3(іх) N-[2-(7-{2-[3,4іл}етил)метансульфонамід; біс(дифлуорметокси)феніл]етил}-9-окса-3,7(ххх) N-(2-{7-[2-(4-ціанофенокси)етил]-9-оксадіазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл)етил]-43,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3ціанобензолсульфонамід; іл}етил)бензолсульфонамід; (х) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-окса(хххі) 4-ціано-N-{2-[7-(4-ціанобензил)-9-окса3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-33,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл}етил)бензолсульфонамід; іл]етил}бензолсульфонамід; (хі) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-окса(хххіі) 4-ціано-N-{2-[7-(4-флуорбензил)-9-окса3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-2,43,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3дифлуорбензолсульфонамід; іл]етил}бензолсульфонамід; (хіі) N-(2-{7-[2-(4-ціанофенокси)етил]-9-окса(хххііі) 4-ц|ано-N-(2-{7-[43,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-4(дифлуорметокси)бензил]-9-окса-3,7флуорбензолсульфонамід; діазабіцикло[3.3.1]нон-3(хііі) N-(2-{7-[2-(4-ціанофенокси)етил]-9-оксаіл}етил)бензолсульфонамід; 3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3(xxxi v) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(4-флуорфеніл)етил]іл}етил)метансульфонамід; 9-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3(xi v) N-(2-{7-[3-(4-цiанофенокси)пропіл]-9-оксаіл}етил)бензолсульфонамід; 3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-4(xxxv) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(4флуорбензолсульфонамід; флуорфенокси)етил]-9-окса-3,7(xv) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-оксадіазабіцикло[3.3.1]нон-33,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл}етил)бензолсульфонамід; іл}етил)метансульфонамід; (xxxvi) 4-ціано-N-(2-{7-[3-(4(xvi) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(4-ціанофенокси)етил]флуорфенокси)пропіл]-9-окса-3,79-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл}етил)бензолсульфонамід; іл}етил)бензолсульфонамід; (xvii) 1-(3-хлорфеніл)-N-(2-{7-[2-(4(xxxvii) N-(2-{7-[2-(4-ціанофенокси)етил]-9цiанофенокси)етил]-9-окса-3,7окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-2,3діазабіцикло[3.3.1]нон-3дигідро-1-бензофуран-5-сульфонамід; іл}етил)метансульфонамід; (xxxviii) 5-хлор-N-(2-{7-[2-(4(xviii) 4-ціано-N-(2-{7-[3-(4ціанофенокси)етил]-9-окса-3,7ціанофенокси)пропіл]-9-окса-3,7діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-1,3-диметил-1Ндіазабіцикло[3.3.1]нон-3піразол-4-сульфонамід; іл}етил)бензолсульфонамід; (хххі х) 2-ціано-N-(2-{7-[2-(4(хі х) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-оксаціанофенокси)етил]-9-окса-3,73,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-1,1,1діазабіцикло[3.3.1]нон-3трифлуорметансульфонамід; іл}етил)бензолсульфонамід; (хх) N-(2-{7-[2-(4-ціанофенокси)етил]-9-окса(хl) N-(2-{7-[2-(4-ціанофенокси)етил]-9-окса3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-13,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-4фенілметансульфонамід; метоксибензолсульфонамід; (ххі) N-(2-{7-[2-(4-ціанофенокси)етил]-9-окса(хlі) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-окса3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-1-метил-1Н3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-2,3-дигідро-1імідазол-4-сульфонамід; бензофуран-5-сульфонамід; (ххіі) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-окса(хlіі) 5-хлор-N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)бутан-19-окса-3,7-діаза-біцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-1,3сульфонамід; диметил-1Н-піразол-4-сульфонамід; 37 85877 38 (хlііі) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-окса(Іхііі) N-(3-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-окса3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-43,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3метоксибензолсульфонамід; іл}пропіл)бензолсульфонамід; (xliv) 4-ціано-N-(2-{7-[3-(2(Ixi v) N-{2-[7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7флуорфенокси)пропіл]-9-окса-3,7діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл]етил}-1діазабіцикло[3.3.1]нон-3фенілметансульфонамід; іл}етил)бензолсульфонамід; (lxν) N-(3-{7-[2-(4-ціанофенокси)етил]-9-окса(xl v) 4-ціано-N-(2-{7-[3-(2,53,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}пропіл)-1дифлyopфeнoкcи)пpoпiл]-9-oкca-3,7фенілметансульфонамід; діазабіцикло[3.3.1]нон-3(Ixvi) N-(3-{7-[2-(4-ціанофенокси)етил]-9-оксаіл}етил)бензолсульфонамід; 3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3(xl vi) 4-ціано-N-(2-{7-[3-(3,4іл}пропіл)бензолсульфонамід; дифлуорфенокси)пропіл]-9-окса-3,7(Ixvii) 4-ціано-N-(2-{7-[(2-метил-1Н-індол-3діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл)метил]-9-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл}етил)бензолсульфонамід; іл}етил)бензолсульфонамід; (xl vii) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(2(Ixviii) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(3-флуорфеніл)етил]флуорфенокси)етил]-9-окса-3,79-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл}етил)бензолсульфонамід; іл}етил)бензолсульфонамід; (Іхі х) 4-ціано-N-(2-{7-[3-(3(xl viii) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(4-ціано-2флуорфенокси)пропіл]-9-окса-3,7-діазабіциклофлуорфенокси)етил]-9-окса-3,7[3.3.1]нон-3-іл}етил)бензолсульфонамід; діазабіцикло[3.3.1]нон-3(Іхх) 4-ціано-N-(2-{7-[3-(4-ціано-2іл}етил)бензолсульфонамід; флуорфенокси)пропіл]-9-окса-3,7(xlix) 4-ціано-N-[2-(7-{2-[(4діазабіцикло[3.3.1]нон-3флуорбензил)окси]етил}-9-окса-3,7іл}етил)бензолсульфонамід; діазабіцикло[3.3.1]нон-3(Іххі) 4-ціано-N-(2-{7-[3-(4-ціано-2,6іл)етил]бензолсульфонамід; дифлуорфенокси)пропіл]-9-окса-3,7(І) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(3,4-Дифлуорфеніл)етил]діазабіцикло[3.3.1]нон-39-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл}етил)бензолсульфонамід; іл}етил)бензолсульфонамід; (Іххіі) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(2,6(Іі) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-піразолдифлуорфенокси)етил]-9-окса-3,71-іл)етил]-9-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл}етил)бензолсульфонамід; іл}етил)бензолсульфонамід; (liі) 4-ціано-N-{2-[7-(2-ціанобензил)-9-окса-3,7(Іххііі) N-(3-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9діазабіцикло[3.3.1]нон-3окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}пропіл)пропаніл]етил}бензолсульфонамід; 2-сульфонамід; (liіі) 4-ціано-N-(2-{7-[(3,5-диметилізоксазол-4(Ixxi v) N-(3-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9iл)метил]-9-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}пропіл)-1іл}етил)бензолсульфонамід; фенілметансульфонамід; (liv) N-(2-{7-[2-(4-ціанофенокси)етил]-9-окса(Ixxv) N-(3-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-93,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-3окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}пропіл)-3,5флуорбензолсульфонамід; диметилізоксазол-4-сульфонамід; (Iv) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-окса(Ixxvi) N-(3-{7-[2-(4-ціанофенокси)етил]-9-окса3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-33,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}пропіл)-3,5флуорбензолсульфонамід; диметилізоксазол-4-сульфонамід; (lvi) N-(2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-окса(Ixxvii) N-{3-[7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,73,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-5діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл]пропіл}-3,5метилізоксазол-4-сульфонамід; диметилізоксазол-4-сульфонамід; (lviі) N-{2-[7-(1-бензофуран-3-ілметил)-9-окса(Ixxviii) N-{2-[7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,73,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл]етил}-4діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл]етил}-3,5ціанобензолсульфонамід; диметилізоксазол-4-сульфонамід; (lviii) 4-ціано-N-{2-[7-(1Н-індол-3-ілметил)-9(Іххі х) N-{2-[7-(1,3-бензоксазол-2-ілметил)-9окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл]етил}-4іл]етил}бензолсульфонамід; ціанобензолсульфонамід; (liх) 4-ціано-N-(2-{7-[(1-метил-1Н-індол-3(Іххх) 3-ціано-N-(2-{7-[3-(4іл)метил]-9-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3ціанофенокси)пропіл]-9-окса-3,7іл}етил)бензолсульфонамід; діазабіцикло[3.3.1]нон-3(їх) 4-ціано-N-(2-{7-[(5-флуор-1Н-індол-3іл}етил)бензолсульфонамід; іл)метил]-9-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3(Іхххі) 3-ціано-N-(2-{7-[2-(4іл}етил)бензолсульфонамід; ціанофенокси)етил]-9-окса-3,7(Іхі) N-(3-{7-[2-(4-ціанофенокси)етил]-9-оксадіазабіцикло[3.3.1]нон-33,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}пропіл)-4іл}етил)бензолсульфонамід; флуорбензолсульфонамід; (Іхххіі) 3-ціано-N-{2-[7-(4-ціанобензил)-9-окса(Іхіі) N-(3-{7-[2-(4-ціанофенокси)етил]-9-окса3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-33,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}пропіл)-2,4іл]етил}бензолсульфонамід; дифлуорбензолсульфонамід; 39 85877 40 (Іхххііі) 2-ціано-N-{2-[7-(4-ціанобензил)-9-окса(сії) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(2-флуорфеніл)етил]-93,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3окса-3,7-діазабіцикло[3 3.1]нон-3іл]етил}бензолсульфонамід; іл}етил)бензолсульфонамід; (Ixxxi v) 2-ціано-N-(2-{7-[3-(4(сііі) 4-ціано-N-{2-[7-(2-фенілетил)-9-окса-3,7ціанофенокси)пропіл]-9-окса-3,7діазабіцикло[3.3.1]нон-3діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл]етил}бензолсульфонамід; іл}етил)бензолсульфонамід; (civ) 4-ціано-N-{2-[7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7(Ixxxv) N-(4-ціанобензил)-2-[7-(4-ціанобензил)діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл]етил}-N9-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3метилбензолсульфонамід; іл]етансульфонамід; (cv) N-[2-(7-бензил-9-окса-3,7(Ixxxvi) N-(4-ціанобензил)-2-[7-(2-ціанобензил)діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл)етил]-4-ціано-N9-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3метилбензолсульфонамід; іл]етансульфонамід; (cvi) 4-ціано-N-{2-[7-(4-флуорбензил)-9-окса(Ixxxvii) N-(4-ціанобензил)-N-[(3,53,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл]етил}-Nдиметилізоксазол-4-іл)метил]-2-{7-[(3,5метилбензолсульфонамід; диметилізоксазол-4-іл)метил]-9-окса-3,7(cvii) 4-ціано-N-метил-N-{2-[7-(2-фенілетил)-9діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етансульфонамід; окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3(Ixxxviii) 4-ціано-N-(3-{7-[2-(4-ціано-2іл]етил}бензолсульфонамід; флуорфенокси)етил]-9-окса-3,7(cviii) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(3-флуорфеніл)етил]-9діазабіцикло[3.3.1]нон-3окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-Nіл}пропіл)бензолсульфонамід, метилбензолсульфонамід; (Іхххі х) N-(3-{7-[2-(4-ціано-2(сіх) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(2-флуорфеніл)етил]-9флуорфенокси)етил]-9-окса-3,7-діазабіциклоокса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-N[3.3.1]нон-3-іл}пропіл)-4метилбензолсульфонамід; флуорбензолсульфонамід; (сx) N-(4-ціанобензил)-2-{7-[(3,5(хс) N-(3-{7-[2-(4-ціанофенокси)етил]-9-оксадиметилізоксазол-4-іл)метил]-9-окса-3,73,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}пропіл)-2діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етансульфонамід; флуорбензолсульфонамід; (схі) N-(4-ціанобензил)-2-{7-[2-(4(хсі) N-(2-{7-[2-(4-ціанофенокси)етил]-9-оксафлуорфеніл)етил]-9-окса-3,73,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-2діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етансульфонамід; флуорбензолсульфонамід; (схіі) N-(4-ціанобензил)-2-{7-[2-(3(хсіі) N-(3-{7-[2-(4-ціано-2флуорфеніл)етил]-9-окса-3,7флуорфенокси)етил]-9-окса-3,7-діазабіциклодіазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етансульфонамід; [3.3.1]нон-3-іл}пропіл)-2,4(схііі) N-(2-{7-[2-(4-ціанофенокси)етил]-9-оксадифлуорбензолсульфонамід; 3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-N,3,5(хсііі) N-(3-{7-[2-(4-ціано-2триметилізоксазол-4-сульфонамід; флуорфенокси)етил]-9-окса-3,7-діазабіцикло(cxi v) N-(2-{7-[2-(4-ціано-2[3.3.1]нон-3-іл}пропіл)бензолсульфонамід; флуорфенокси)етил]-9-окса-3,7-діазабіцикло(xci v) N-(2-{7-[2-(4-ціано-2[3.3.1]нон-3-іл}етил)-1-фенілметансульфонамід; флуорфенокси)етил]-9-окса-3,7-діазабіцикло(cxv) N-(2-{7-[2-(4-ціано-2[3.3.1]нон-3-іл}етил)-4-флуорбензолсульфонамід; флуорфенокси)етил]-9-окса-3,7-діазабіцикло(xcv) N-(2-{7-[2-(4-ціано-2[3.3.1]нон-3-іл}етил)-2,3-дигідро-1 -бензофуран-5флуорфенокси)етил]-9-окса-3,7-діазабіциклосульфонамід; [3.3.1]нон-3-іл}етил)-3-флуорбензолсульфонамід; (cxvi) N-(2-{7-[2-(4-ціанофенокси)етил]-9-окса(xcvi) N-(2-{7-[2-(4-ціано-23,7-діазабiцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-2,4флуорфенокси)етил]-9-окса-3,7-діазабіциклодифлуорбензолсульфонамід; [3.3.1]нон-3-іл}етил)-3,5-диметилізоксазол-4(cxvii) N-(2-{7-[2-(4-ціано-2сульфонамід; флуорфенокси)етил]-9-окса-3,7-діазабіцикло(xcvii) 3-ціано-N-(2-{7-[2-(4-ціано-2[3.3.1]нон-3-іл}етил)-2,4флуорфенокси)етил]-9-окса-3,7дифлуорбензолсульфонамід; діазабіцикло[3.3.1]нон-3(cxviii) N-{2-[7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7іл}етил)бензолсульфонамід; діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл]етил}-4(xcviii) N-(2-{7-[2-(4-ціано-2флуорбензолсульфонамід; флуорфенокси)етил]-9-окса-3,7-діазабіцикло(схі х) 4-флуор-N-{2-[7-(4-флуорбензил)-9-окса[3.3.1]нон-3-іл}етил)бензолсульфонамід; 3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3(хсі х) N-(2-{7-[2-(4-хлорфеніл)етил]-9-окса-3,7іл]етил}бензолсульфонамід; діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-4(схх) N-(2-{7-[2-(4-ціанофеніл)етил]-9-окса-3,7ціанобензолсульфонамід; діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-4(с) 4-ціано-N-[2-(7-{2-[4флуорбензолсульфонамід; (трифлуорметил)феніл]етил}-9-окса-3,7(сххі) 4-флуор-N-(2-{7-[2-(4-флуорфеніл)етил]діазабіцикло[3.3.1]нон-39-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл)етил]бензолсульфонамід; іл}етил)бензолсульфонамід; (сі) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(2,6(сххіі) 4-ціано-N-[2-(7-{2-[4дифлуорфеніл)етил]-9-окса-3,7(дифлуорметокси)феніл]етил}-9-окса-3,7діазабіцикло[3.3.1]нон-3діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл}етил)бензолсульфонамід; іл)етил]бензолсульфонамід; 41 85877 42 (сххііі) N-(2-{7-[2-(4-ціано-2(схііі) 4-ціано-N-(3-{7-[2-(3-флуорфеніл)етил]-9флуорфенокси)етил]-9-окса-3,7-діазабіциклоокса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3[3.3.1]нон-3-іл}етил)-2,4-дифлуор-Nіл}пропіл)бензолсульфонамід; метилбензолсульфонамід; (схіііі) 4-ціано-N-(3-{7-[2-(2-флуорфеніл)етил](cxxi v) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(2,69-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3дифлуорфенокси)етил]-9-окса-3,7іл}пропіл)бензолсульфонамід; діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-N(cxliv) 4-цiaнo-N-(3-{7-[2-(2,бметилбензолсульфонамід; дифлyopфeнiл)eтил]-9-oкca-3,7-дiaзaбiциклo(cxxv) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(2[3.3.1]нон-3-іл}пропіл)бензолсульфонамід; флуорфенокси)етил]-9-окса-3,7-діазабіцикло(cxl v) 4-ціано-N-(3-{7-[2-(3,4[3.3.1]нон-3-іл}етил)-N-метилбензолсульфонамід; дифлуорфеніл)етил]-9-окса-3,7(cxxvi) N-(2-{7-[2-(1,2-бензізоксазол-3-іл)етил]діазабіцикло[3.3.1]нон-39-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-4іл}пропіл)бензолсульфонамід; ціанобензолсульфонамід; (cxl vi) N-[3-(7-бензил-9-окса-3,7(cxxvii) N-(3-{7-[2-(4-ціано-2діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл)пропіл]-4флуорфенокси)етил]-9-окса-3,7-діазабіциклоціанобензолсульфонамід; [3.3.1]нон-3-іл}пропіл)-N(cxl vii) 4-ціано-N-(3-{7-[3-(4метилбензолсульфонамід; флуорфенокси)пропіл]-9-окса-3,7-діазабіцикло(cxxviii) N-(2-{7-[2-(4-ціано-2[3.3.1]нон-3-іл}пропіл)бензолсульфонамід; флуорфенокси)етил]-9-окса-3,7-діазабіцикло(cxl viii) 4-ціано-N-(3-{7-[2-(2,6[3.3.1]нон-3-іл}етил)-N-метил-2,3-дигідро-1дифлуорфенокси)етил]-9-окса-3,7бензофуран-5-сульфонамід; діазабіцикло[3.3.1]нон-3(сххі х) N-(2-{7-[2-(4-ціанофенокси)етил]-9-оксаіл}пропіл)бензолсульфонамід; 3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-N-метил-2,3(cxlix) 4-ціано-N-(2-{7-[3-(4дигідро-1-бензофуран-5-сульфонамід; флуорфенокси)пропіл]-9-окса-3,7-дiазабіцикло(сххх) 4-ціано-N-{2-[7-(4-ціано-2-флуорбензил)[3.3.1]нон-3-iл}етил)-N-метилбензолсульфонамід; 9-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3(сl) 4-ціано-N-(2-{7-[3-(2,4іл]етил}бензолсульфонамід; дифлуорфенокси)пропіл]-9-окса-3,7(схххі) 4-ціано-N-{2-[7-(4-ціано-2діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-Nфлуорбензил)-9-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3метилбензолсульфонамід; іл]етил}-N-метилбензолсульфонамід; (cli) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(2,4(схххіі) 4-ціано-N-[2-(7-{2-[4Дифлуорфеніл)етил]-9-окса-3,7(дифлуорметокси)феніл]етил}-9-окса-3,7діазабіцикло[3.3.1]нон-3діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл)етил]-Nіл}етил)бензолсульфонамід; метилбензолсульфонамід; (clii) 4-ціано-N-(2-{7-[3-(2,4(схххііі) 4-флуор-N-(2-{7-[2-(3дифлуорфенокси)пропіл]-9-окса-3,7флуорфеніл)етил]-9-окса-3,7діазабіцикло[3.3.1]нон-3діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл}етил)бензолсульфонамід; іл}етил)бензолсульфонамід; (сlііі) N-(2-{7-[2-(4-хлорфеніл)етил]-9-окса-3,7(cxxxi v) 4-флуор-N-(2-{7-[2-(2діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-4-ціано-Nфлуорфеніл)етил]-9-окса-3,7метилбензолсульфонамід; та діазабіцикло[3.3.1]нон-3(cliv) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(2,4-дифлуор-феніл)іл}етил)бензолсульфонамід; етил]-9-окса-3,7-діаза-біцикло[3.3.1]нон-3-іл}-етил)(cxxxv) 4-флуор-N-{2-[7-(2-фенілетил)-9-оксаN-метил-бензолсульфонамід; або їх фармацевти3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3чно прийнятну сіль. іл]етил}бензолсульфонамід; Отримання (cxxxvi) N-{2-[7-(1,2-бензізоксазол-3-ілметил)Згідно з винаходом також запропоновано спо9-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл]етил}-4сіб отримання сполук формули І, який полягає у: ціанобензолсульфонамід; (a) реакції сполуки формули II, (cxxxvii) 4-ціано-N-(2-{7-[2-(4флуорфеніл)етил]-9-окса-3,7діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-Nметилбензолсульфонамід; (схххiii)4-ціано-N-(2-{7-[2-(3,4дифлуорфеніл)етил]-9-окса-3,7діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)-Nметилбензолсульфонамід; (схххі х) 4-ціано-N-{3-[7-(4-ціанобензил)-9-окса3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл]пропіл}бензолсульфонамід; (схі) 4-ціано-N-{3-[7-(4-флуорбензил)-9-окса3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл]пропіл}бензолсульфонамід; де R2, R3 , R4, R41 - R 46, А, В та G визначено (схіі) 4-ціано-N-(3-{7-[2-(4-флуорфеніл)етил]-9вище, зі сполукою формули III, окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3іл}пропіл)бензолсульфонамід; R1-L1 llI 43 85877 44 ного розчиннику (як-то DCM, СНСІ3, ацетонітрилу, де L1 представляє відщеплювану груп у, як-то ДМФ, ТГФ, толуолу, або їх сумішей); галоген, алкансульфонат, перфлуоралкансульфо(d) для сполуки формули І, у якій R1 - -C(O)XR7 7 нат, аренсульфонат, -OC(O)XR , імідазол або або -C(O)N(R8a)R5d, реакції сполуки формули VI, 23 23 R O- (де R представляє, наприклад, С1-10 алкіл або арил, ці групи, як варіант, заміщено одним або більше галогенами або нітро-групами), а X, R1 та R7 визначено вище, наприклад, між кімнатною та температурою кипиння під зворотним холодильником у присутності придатної основи (наприклад, триетиламіну, калій карбонату або гідрокарбонату, як-то натрій гідрокарбонату) та прийнятного розчиннику (наприклад, дихлорметану, хлороформу, ацетонітрилу, Ν,Ν-диметилформаміду, ТГФ, толуолу, воду, нижчого алкіл-спирту (наприклад, етанолу) або їх сумішей); (b) для сполуки формули І, у якій R1 - С1-12 алде R2, R3, R4, R41 - R46, А, В, G та L1 визначено кіл, заміщений одним або більше замісниками, що вище, зі сполукою формули VII, визначено вище стосовно R1, цей замісник(и) представляє/містить групу -N(R9b)S(O)2R9d, реакції R24-H VII сполуки формули IV, де R24 - -XR7 або -N(R8a)R5d та R5d, R7, R8a та X визначено вище, наприклад, в умовах, подібних до описаних вище (етап (а)способу); (e) для сполуки формули І, у якій R1 - C(O)N(H)R8a, реакції сполуки формули II, що визначено вище, зі сполукою формули VIII, R8a-N=C=O де R1a - С1-12 алкілен, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, що визначено вище стосовно R1, та R2, R3, R4, R41 - R46, А, В та G визначено вище, зі сполукою формули V, L2-S(O)2R9d де R8a визначено вище, наприклад, між 0°С та температурою кипиння під зворотним холодильником у присутності прийнятного органічного розчиннику (наприклад, дихлорметану), або твердофазним синтезом в умовах, відомих спеціалістам; (f) реакції сполуки формули IX, V де L2 представляє придатну відщеплювану груп у, як-то галоген та R90, що визначено вище, наприклад, в умовах, відомих спеціалістам (наприклад, при температурі навколишнього середовища (як-то 15-30°С) у присутності придатної основи (якто триетиламіну, калій карбонату або натрій гідрокарбонату) та прийнятного розчиннику (як-то DCM, СНСІ3, ацетонітрилу, ДМФ, ТГФ, толуолу, або їхніх сумішей); (с) для сполуки формули І, у якій R1 - С1-12 алкіл, заміщений одним або більше замісниками, що визначено вище стосовно R1, цей замісник(и) представляє/містить -групу S(O)2N(R9b)R 9c, реакції сполуки формули II, що визначено вище, зі сполукою формули VA, L1-R1a-SO2-N(R9b)R9c VIII VA де L1, R1a, R9b та R9c визначено вище, наприклад, в умовах, які відомі спеціалістам (наприклад, при температурі навколишнього середовища до нагрівання під зворотним холодильником у присутності придатної основи (як-то триетиламіну, калій карбонату або натрій гідрокарбонату) та прийнят де R1 та R41 - R46 визначено вище, зі сполукою формули X, де L3 представляє відщеплювану груп у, як-то галоген, алкансульфонат (наприклад, мезилат), перфлуоралкансульфонат або аренсульфонат (наприклад, 2- або 4-нітробензолсульфонат, толуолсульфонат або бензолсульфонат) та R2, R3, R4, А, В та G визначено вище, наприклад, при підвищеній температурі (наприклад, між 35°С та температурою кипиння під зворотним холодильником) у 45 85877 46 присутності придатної основи (наприклад, триетиде R4 та G визначено вище, наприклад, в умоламіну або калій карбонату) та прийнятного оргавах Міцунобу, наприклад, між температурою нанічного розчиннику (наприклад, ацетонітрилу, дихвколишнього середовища (наприклад, 25°С) та лорметану, хлороформу, диметилсульфоксиду, температурою кипиння під зворотним холодильниΝ,Ν-диметилформаміду, нижчого алкіл-спирту (наком у присутності третинного фосфіну (наприклад, приклад, етанолу), ізопропілацетату або їх сумітрибутилфосфін у або трифенілфосфін у), похідношей); го азодикарбоксилату (наприклад, діетилазодика(g) для сполуки формули І, у якій В - -Zрбоксилату або 1,1'-(азодикарбоніл)дипіперидину) N(R20c)S(O)2-, реакції сполуки формули IX, що вита прийнятного органічного розчиннику (напризначено вище, зі сполукою формули ХА, клад, дихлорметану або толуолу); (j) Для сполуки формули І, у якій G представляє N та В - -Z-O-, реакції сполуки формули XII, що визначено вище, зі сполукою формули XIV, де R2, R3, R4, A, G, Ζ та L3 визначено вище, наприклад, в умовах, описаних вище стосовно процесу (f); (h) для сполуки формули І, у якій А - СН2 та R2 - -ОН або -N(H)R14, реакції сполуки формули IX, що визначено вище, зі сполукою формули XI, де R4 та L3 визначено вище, наприклад, між 10°С та температурою кипиння під зворотним холодильником у присутності придатної основи (наприклад, натрій гідриду) та прийнятного розчиннику (наприклад, Ν,Ν-диметилформаміду); (k) для сполуки формули І, у якій R2 - -OR13, де 13 R - С1-6 алкіл, -Е-арил або -E-Het8, реакції сполуки формули І, де R2 представляє ОН, зі сполукою формули XV, R13aOH де Υ представляє О або N(R14) та R3, R 4, R14, В та G визначено вище, наприклад, при підвищеній температурі (наприклад, 60°С - нагрівання до температури під зворотним холодильником) у присутності придатного розчиннику (наприклад, нижчого алкіл-спирту (наприклад, ІРА), ацетонітрилу, або суміші нижчого алкіл-спирту та води); (і) для сполуки формули І, у якій В - -Z-O-, реакції сполуки формули XII, де R1, R2, R3, R41 - R46, А та Ζ визначено вище, зі сполукою формули XIII, XV де R13a - С1-6 алкіл, -Е-арил або -E-Het8, та Е, та Het8 визначено вище, наприклад, в умовах реакції Міцунобу (наприклад, як описано вище в етапі (h) способу); (І) для сполуки формули І, у якій R2 - -OR13, де 13 R - С1-6 алкіл, -Е-арил або -E-Het8, реакції сполуки формули XVI, де R1, R3, R4, R41 - R46, А, В, G та L3 визначено вище, зі сполукою формули XV, що визначено вище, наприклад, між температурою навколишнього середовища (наприклад, 25°С) та температурою кипиння під зворотним холодильником, в умовах реакції Вільямсона (тобто в присутності прийнятної основи (наприклад, KОН або NaOH) та придатного органічного розчиннику (наприклад, диметилсульфоксиду або Ν,Ν-диметилформаміду)) (спеціалісту слід розуміти, що деякі сполуки формули XVI (наприклад, наступні, де L3 представляє галоген) також можна розглядати як сполуки формули І, визначено вище); (m) для сполуки формули І, у якій R2 - -E-NH2, відновлення сполуки формули XVII, 47 85877 R13b-L4 де R1, R3, R4, R41 - R46, А, В, Ε та G визначено вище, наприклад, гідрогенізацією при придатному тиску в присутності придатного каталізатору (наприклад, паладію на вуглецеві) та прийнятного розчиннику (наприклад, суміші вода-етанол); (n) для сполуки формули І, у якій R2 - -EN(R14)R15, де R14 - С1-6 алкіл, -Е-арил -Е-Het9, C(O)R16a, -C(O)OR 16b, -S(O) 2R16c або 17a 17b C(O)N(R )R , реакції сполуки формули І, де R2 -E-N(H)R 15, з сполукою формули XVIII, R14a-L1 XVIII де R14a - С1-6 алкіл, -Е-арил -E-Het9, -C(O)R16a, C(O)OR 16b , -S(O)2R 16c або - C(O)N(R17a)R17b, та R16a, R16b , R16c , R17a, R17b, Het 9, Ε та L1 визначено вище, наприклад, в умовах, описаних вище (етап (а) способу); (о) для сполуки формули І, у якій R2 - -E15 N(R )C(O)N(H)R17a, реакції сполуки формули І, де R2 - -E-N(H)R15, зі сполукою формули XIX, R17a-N=C=O XIX де R17a визначено вище, наприклад, в умовах, описаних вище (етап (e) способу); (р) для сполуки формули І, у якій R2 - -EN(H)[C(O)]2NH2, реакції сполуки формули І, де R2 -E-NH2, iз діамідом щавлевої кислоти, наприклад, між -10 та 25°С у присутності придатного засобу сполучення (наприклад, 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду), прийнятного активуючого засобу (наприклад, 1гідроксибензотриазолу), придатної основи (наприклад, триетиламіну) та інертного щодо реакції розчиннику (наприклад, Ν,Ν-диметилформаміду); (q) для сполуки формули І, де R2 - -EN(H)C(NH)NH2, реакції сполуки формули І, де R2 - E-NH2, зі сполукою формули XX, R23O-C(=NH)NH2 48 XXI де R13b - -C(O)R16a, -C(O)OR 16b або C(O)N(R17a)R17b, L 4 представляє відщеплювань груп у, як-то галоген, п-нітрофеноксил, -OC(O)R16a, -OC(O)OR 16b, -OH або імідазол та R16a, R16b, R17a та R17b визначено вище, наприклад, між -10°С та температурою кипиння під зворотним холодильником у присутності придатної основи (наприклад, триетиламіну, піридину або калій карбонату), прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ТГФ, дихлорметану або ацетонітрилу) та (де доцільно) придатного засобу сполучення (наприклад, 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду); (s) для сполуки формули І, де R2 - Η або -ОН та R3 - Н, відновлення сполуки формули І, де R2 та R3 разом представляють =O, у присутності придатного відновнику та в прийнятних умовах реакції; наприклад, для утворення сполук формули І, де R2 представляє ОН, відновлення можна проводити в м'яких умовах реакції в присутності, наприклад, натрій боргідриду та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ТГФ); для утворення сполук формули І, де R2 представляє ОН, де сполука є енантіомерно збагаченою (або - простий енантіомер) при хоральному центрі, до якого приєднано R2, відновлення можна проводити ферментативно (наприклад, в умовах, відомих спеціалістам, як-то у присутності алкогольдегідрогенази печінки коня та NADPH) або гідрогенізацією у присутності придатного розчиннофазового (гомогенного) каталізатору в умовах, відомих спеціалістам; та для утворення сполук формули І, де R2 - Н, відновлення можна проводити або в умовах реакції ВулфаКісчнера, відомих спеціалістам, або активуючи релевантну груп у С=О , застосовуючи прийнятний засіб (як-то тозилгідразин) у присутності придатного відновнику (наприклад, натрій боргідриду або натрій ціаноборгідриду) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, нижчого (наприклад, С16) алкіл-спирту); (t) для сполуки формули І, де R2 представляє галоген, заміщення відповідної сполуки формули І, де R2 - -ОН, застосовуючи прийнятний засіб галогенування (наприклад, для сполук, де R2 представляє флуор, реакції з (диетиламіно)сульфур трифлуоридом); (u) для сполуки формули І, де R2 та R3 представляють Н, А - -J-, а В - -N(R20e)-Z- (де -N(R20e) з'єднано з атомом карбону, який несе R2 та R3), реакції сполуки формули XXII, XX або її N-захищеним похідним, де R23 визначено вище, наприклад, між кімнатною та температурою кипиння під зворотним холодильником, як варіант, у присутності придатного розчиннику (наприклад, толуолу) та/або прийнятного кислотного каталізатору (наприклад, оцтової кислоти, наприклад, 10моль%); (r) для сполуки формули І, де R2 - -OR 13 , де R13 - -C(O)R16a, -C(O)OR 16b або -C(O)N(R17a)R17b, реакції сполуки формули І, де R2 представляє -ОН, зі сполукою формули XXI, де R1, R20e, R41 - R46 та J визначено вище, зі сполукою формули XXIII, 49 85877 50 приклад, мХПБК), наприклад, при 0°С у присутності придатного органічного розчиннику (наприклад, дихлорметану); (у) для сполуки формули І, яка представляє похідні солі четвертинного С1-4 алкіл-амонію, у якій алкіл з'єднано з нітрогеном оксабіспідину, реакції на нітрогені оксабіспідину відповідної сполуки формули І зі сполукою формули XXVII, 4 3 де R , G, Ζ та L визначено вище, наприклад, при підвищеній температурі (наприклад, 40°С R25-L5 XXVII температура кипиння під зворотним холодильником) у присутності придатного органічного розчинде R25 - С1-4 алкіл, a L5 - відщеплювана група, нику (наприклад, ацетонітрилу); як-то галоген, алкансульфонат або аренсульфо(ν) для сполуки формули І, у якій А - -(СН2)2- та нат, наприклад, при кімнатній температурі в присуR2 та R3 разом представляють =О, реакції сполуки тності прийнятного органічного розчиннику (наприформули IX, що визначено вище, зі сполукою фоклад, Ν,Ν-диметилформаміду), а потім - очищення рмули XXIV, (застосовуючи, наприклад, ВЕРХ) у присутності придатного постачальника протиіону (наприклад, NH4OAc); (z) перегрупування одного замісника R4 на інший, застосовуючи способи, добре відомі спеціалістам; або (aa) уведення одного або більше (крім того) замісників R4 до ароматичного кільця, застосовуючи способи, добре відомі спеціалістам (наприклад, хлоруванням). де В, G та R4 визначено вище, наприклад, між (ab) для сполуки формули І, де R1 - С1-12 алкікімнатною та температурою кипиння під зворотним лен, цю групу, як варіант, заміщено одним або холодильником у присутності придатної основи більше замісниками, що визначено вище стосовно (наприклад, триетиламіну, калій карбонату або R1, реакції сполуки формули II тетрабутиламоній гідроксиду) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, нижчого алкілспирту (наприклад, С1-6 спирту); (w) для сполуки формули І, де R1 - -C(O)XR7 , C(O)N(R8a)R5d або -S(O)2R9a , реакції сполуки формули XXV, де R1b - -C(O)XR7, -C(O)N(R8a)R5d або -S(O)2R9a та R5d, R7, R 8a, R9a, R41 - R46 та L3 визначено вище, зі сполукою формули XXVI, де R2, R3, R4 , А, В та G визначено вище, наприклад, між кімнатною та температурою кипиння під зворотним холодильником у присутності придатної основи (наприклад, натрій гідрокарбонату або калій карбонату) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ацетонітрилу); (х) для сполуки формули І, яка представляє похідні N-оксиду оксабіспідину, окиснення відповідного нітрогену оксабіспідину відповідної сполуки формули І, у присутності придатного окиснику (на де R2, R3 , R4, R41 - R 46, А, В та G визначено вище, з прийнятним альдегідом, наприклад, в умовах, які відомі спеціалістам (наприклад, при кімнатній температурі, як-то 15-30°С) у присутності відновнику (як-το натрій ціаноборгідриду, натрій триацетоксиборгідриду, або подібних сполук) та прийнятного розчиннику (як-то 1,2-дихлоретану, дихлоретану, метанолу, е танолу або їх сумішей); (ac) для сполуки формули І, де А - -J-, -JN(R19a)-, -J-S(O)2N(R19b)-, -J-N(R 19C)S(O)2-або -J-O(де в останніх чотирьох гр упах -J з'єднано з нітрогеном кільця оксабіспідину), реакції сполуки формули VII 51 85877 52 де R1 та R41 - R46 визначено вище, зі сполукою або звичайними способами синтезу, звичайними формули XXIII способами з легко доступних ви хідних речовин, застосовуючи прийнятні реагенти та умови реакції. Замісники на арилі (наприклад, фенілі) та (якщо доцільно) гетероциклічній групі(ах) у зазначених тут сполуках можна перетворити на інші заявлені замісники, застосовуючи способи, добре відомі спеціалістам. Наприклад, гідроксил можна перетворити на алкоксил, феніл можна галогенізувати для отримання галофенілу, нітро можна відновити для отримання аміну, галоген можна замістити ціано-групою, т.д. де R2, R4, В та G визначено вище, та С0-5 алкіСпеціалісту слід мати на увазі, що взаємопелен, як варіант, заміщено одним або більше замісретворення та перетворення різних звичайних никами, що визначено вище стосовно J, напризамісників або функціональних груп у деяких споклад, в умовах, які відомі спеціалістам (наприклад, луках формули І даватимуть інші сполуки формул при кімнатній температурі, як-то 15-30°С) у присуІ. Наприклад, карбоніл можна відновити до гідротності відновнику (як-то натрій ціаноборгідриду, ксилу або алкілену, а гідроксил можна перетворинатрій триацетоксиборгідриду, або подібних споти у галоген. лук - постачальників гідриду) та прийнятного розСполуки винаходу можна виділяти з їхніх реачиннику (як-то 1,2-дихлоретану, ди хлоретану, мекційних сумішей, застосовуючи звичайні способи. танолу, етанолу або їх сумішей); або Спеціалістам слід мати на увазі, що в описа(ad) зняття захисту із захищеного похідного них вище способах функціональні групи проміжних сполуки формули І, що визначено вище. сполук можна в разі потреби захистити захисними Сполуки формул II, IV, IX, X, XI, XII, XVI, XVII, групами. XXII та XXV можна отримати згідно з або аналогічПотребуючі захисту функціональні групи охопно способам, описаним або наведеним у [WO люють гідрокси, аміно та карбоксильну. Придатні 01/28992, WO 02/28863, WO 02/28864, WO захисні групи для гідроксилу охоплюють триалкіл02/83690 та WO 02/83691], розкриття цих докуменсиліл та діарилалкілсиліл (наприклад, треттів уведено як посиланняа. бутилдиметилсиліл, трет-бутилди фенілсиліл або Сполуки формули VA можна отримати реакцітриметилсиліл), тетрагідропіраніл та алкілкарбоніл єю сполуки формули XXVIII, (наприклад, метил- та етилкарбоніл). Придатні захисні групи для аміногрупи охоплюють бензил, HN(R9b)R9c XXVIII сульфонамід (наприклад, бензолсульфонамідо), трет-бутилоксикарбоніл, 9-флуореніл9b 9c де R та R визначено вище, зі сполукою фометоксикарбоніл або бензилоксикарбоніл. Придармули XXIX, тні захисні групи для амідиногрупи та гуанідиногрупи охоплюють бензилоксикарбоніл. Придатні L1-R1a-SO2-L 2 XXIX захисні групи для карбоксигрупи охоплюють С 1-6 алкіл або бензилові естери. де L1, L2 та R1a визначено вище, наприклад, в Захист та зняття захисту функціональних груп умовах, відомих спеціалістам (наприклад, описаможуть мати місце до або після будь-яких етапів них ви ще стосовно процесу (b)). реакції, описаних вище. За хисні групи можна виСполуки формули ХА можна отримати реакцідаляти способами, які добре відомі спеціалістам єю сполуки формули XXX, та описані нижче. Застосування захисних груп повністю описано L2-SO2-A-L3 XXX в ["Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), та де A, L2 та L3 визначено вище, зі сполукою "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, формули XXXI, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-lnterscience (1999)]. Спеціалістам слід мати на увазі, що, для того щоб отримати сполуки винаходу у варіанті та в деякому випадку, зручнішим способом, окремі приведені тут етапи можна проводити в різному порядку, та/або окремі реакції можна проводити на відмінному етапі в повній схемі (тобто замісники можна додавати та/або хімічні перетворення викоде R4, G та Ζ визначено вище, наприклад, в нувати на відмінних інтермедіатах, які асоційовано умовах, відомих спеціалістам (наприклад, описавище з конкретною реакцією). Це повинно залежиних ви ще стосовно процесу (b)). ти, між іншим, від факторів, як-то природи інших Сполуки формул III, V, VII, VIII, XIII, XIV, XV, функціональних груп, присутніх у конкретному субXVIII, XIX, XX, XXI, XXIII, XXIV, XXVI, XXVII, XXVIII, страті, наявності основних інтермедіатів та вибраXXIX, XXX, XXXI та їх похідні, є комерційно достуної стратегії захисту групи (якщо це має місце). пними або відомими в літературі, або їх можна Зрозуміло, застосовувані хімічні підходи повинні отримувати аналогічно описаним тут способам, впливати на вибір реагенту, застосованого в на 53 85877 54 званих синтетичних етапах, потребу та тип засто(і) R1 - С1-12 алкіл (заміщений одною або більсованих захисних груп та послідовність виконання ше групами, охоплюючи принаймні одну групу синтезу. S(O)2N(R9b)R9c та/або -N(R9b)S(O) 2R9d), Спеціалістам слід мати на увазі, що хоч деякі (іі) А - -J-S(O)2N(R19b)- або -J-N(R19c)S(O)2-, захищені похідні сполуки формули І, які можна та/або отримати до кінцевого етапу зняття захисту, мо(ііі) J розірвано -S(O)2N(R19d)- або 19e жуть не маючи фармакологічної активності при N(R )S(O)2-; парентеральному або пероральному застосуван(h) сполуку формули XVII, що визначено вище, ня, потім метаболізуватися в організмі з утворенабо її захищене похідне за умови, що ням сполук винаходу, які представляють фарма(і) R1 - С1-12 алкіл (заміщений одною або бількологічно активні сполуки. Тому такі похідні можна ше групами, охоплюючи принаймні одну групу описати як "проліки". Крім того, деякі сполуки фоS(O)2N(R9b)R9c та/або -N(R9b)S(O) 2R9d), рмули І можуть діяти як проліки інших сполук фо(іі) А - -J-S(O)2N(R19b)- або -J-N(R19c)S(O) 2-, рмули І. Усі проліки сполук формули І охоплено (ііі) J розірвано -S(O)2N(R19d)- або рамками винаходу. N(R19e)S(O)2-, Деякі з вищевказаних інтермедіатів є новими. (iv) В - -Z-N(R20c)S(O)2-, -Z-S(O) 2N(R20d)-, 20f Таким чином, згідно з подальшим аспектом винаN(R )S(O)2-Z- або -S(O)2N(R20g )-Z-, та/або ходу, запропоновано: (ν) Ζ розірвано -N(R20i)S(O)2- або -S(O)2N(R20j)-; (а) сполуку формули II, що визначено вище, (і) сполуку формули XXII, що визначено вище, або її захищене похідне за умови, що або її захищене похідне за умови, що (і) а - -J-S(O)2N(R19b)- або -J-N(R19c)S(O) 2-, (і) R1 - С1-12 алкіл (заміщений одною або біль19d 19e (іі) J розірвано -S(O)2N(R )- або -N(R ) ше групами, охоплюючи принаймні одну групу S(O)2-, S(O)2N(R9b)R9c та/або -N(R9b)S(O) 2R9d), та/або 20c 20d (ііі) В - -Z-N(R )S(O)2-, -Z-S(O)2N(R )-, (іі) J розірвано -S(O)2N(R19d)- або -N(R19e) N(R20f)S(O)2-Z- або -S(O)2N(R209)-Z- та/або S(O)2-; (iv) Z розірвано -N(R20l)S(O)2- або -S(O)2 (j) сполуку формули XXIII, що визначено вище, 20j N(R )-; або її захищене похідне за умови, що (b) сполуку формули IV, що визначено вище, (і) В - -Z-N(R20c)S(O) 2-, -Z-S(O)2N(R20d)-, 20f або її захищене похідне за умови, що N(R )S(O)2-Z- або -S(O)2N(R209)-Z- та/або 19b 19c (і) А - -J-S(O)2N(R )- або -J-N(R )S(O)2-, (іі) Ζ розірвано -N(R20i)S(O)2- або -S(O)2N(R20j)-; 19d 19e (іі) J розірвано -S(O)2N(R )- або -N(R ) (k) сполуку формули XXIV, що визначено виS(O)2-, ще, або її захи щене похідне за умови, що (ііі) В - -Z-N(R20c)S(O)2-, -Z-S(O)2N(R20d)-, (і) В - -Z-N(R20c)S(O) 2-, -Z-S(O)2N(R20d)-, 20f 20g 20f N(R )S(O)2-Z- або -S(O)2N(R )-Z-, та/або N(R )S(O)2-Z- або -S(O)2N(R209)-Z-, та/або 20i (iv) Z розірвано -N(R )S(O)2- або -S(O)2 (іі) Ζ розірвано -N(R20i)S(O)2- або -S(O)2N(R20j)-; 20j N(R )-; та (c) сполуку формули VI, що визначено вище, (І) сполуку формули XXVI, що визначено вище, або її захищене похідне за умови, що або її захищене похідне за умови, що (і) А - -J-S(O)2N(R19b)- або -J-N(R19c)S(O)2-, (і) А - -J-S(O)2N(R19b)- або -J-N(R19c)S(O)2-, 19d 19e (іі) J розірвано -S(O)2N(R )- або -N(R ) (іі) J розірвано -S(O)2N(R19d)- або -N(R19e) S(O)2-, S(O)2-, (ііі) В - -Z-N(R20c)S(O)2-, -Z-S(O)2N(R20d)-, (ііі) В - -Z-N(R20c)S(O)2-, -Z-S(O)2N(R20d)-, 20f 20g 20t N(R )S(O)2-Z- або -S(O)2N(R )-Z-, та/або N(R )S(O)2-Z- або -S(O)2N(R209)-Z-, та/або (iv) Z розірвано -N(R20i)S(O)2- або -S(O)2 (iv) Z розірвано -N(R20i)S(O)2- або -S(O)2N(R20j). 20j N(R )-; Медичне та фармацевтичне застосування (d) сполуку формули IX, що визначено вище, Сполуки винаходу є корисними тому, що вони або її захищене похідне за умови, що R1 - С1-12 мають фармакологічну активність. Тому вони поалкіл (заміщений одною або більше групами, охоказані як фармацевтичні. плюючи принаймні одну гр упу -S(O)2N(R9b)R9c Таким чином, згідно з подальшим аспектом та/або -N(R9b)S(O)2R9d); винаходу запропоновано сполуки винаходу для (e) сполуку формули X, що визначено вище, застосування як фармацевтичні препарати. або її захищене похідне за умови, що Зокрема, сполуки винаходу демонструють міо(і) А - -J-S(O)2N(R19b)- або -J-N(R19c)S(O)2-, кардіальну електрофізіологічну активність, напри(іі) J розірвано -S(O)2N(R19d)- або -N(R19e) клад, як показано в тесті, описаному нижче. S(O)2-, Таким чином, очікується, що сполуки винаходу (ііі) В - -Z-N(R20c)S(O)2-, -Z-S(O)2N(R20d)-, є корисними в профілактиці та лікуванні аритмій N(R20f)S(O)2-Z- або -S(O)2N(R20g )-Z-, та/або та, зокрема, передсердної та вентрикулярної ари(iv) Z розірвано -N(R20i)S(O)2- або -S(O)2 тмій. N(R20j)-; Таким чином, сполуки винаходу показано в лі(f) сполуку формули XI, що визначено вище, куванні або профілактиці серцевих хвороб, або або її захищене похідне за умови, що при показаннях стосовно серцевих хвороб, у яких (і) В - -Z-N(R20c)S(O) 2-, -Z-S(O)2N(R20d)-, аритмії, як вважають, грають головну роль, охопN(R20f)S(O)2-Z- або -S(O)2N(R20g )-Z-, та/або люючи ішемічну серцеву хворобу, раптову серцеву (іі) Ζ розірвано -N(R20i)S(O)2- або -S(O)2N(R20j)-; атаку, міокардіальний інфаркт, серцеву недостат(g) сполуку формули XII, що визначено вище, ність, серцеву хір ургію та тромболію. або її захищене похідне за умови, що 55 85877 56 Знайдено, що в лікуванні аритмій сполуки виТермін "інгібітори тромбіну на основі низьконаходу селективно затримують серцеву реполяримолекулярного пептиду, на основі амінокислот, зацію та підвищують резистентність. та/або на основі аналогу пептиду" добре зрозуміЗгідно з подальшим аспектом винаходу запролий спеціалісту та о хоплює посилання на інгібітори поновано спосіб лікування аритмії, який полягає у тромбіну низької молекулярної маси з одним - чозастосуванні терапевтично ефективної кількості тирма пептидними зв'язками, та містить інгібітори сполуки винаходу до особи, що потерпає від такотромбіну низької молекулярної маси, описані в го стану або є схильною до нього. огляді [Claesson у Blood Coagul. Fibrin. 5, 411 Фармацевтичні препарати (1994), а також розкриті в Патенті США No Сполуки винаходу слід, звичайно, застосову4,346,078, Міжнародних заявках на патенти WO вати перорально, підшкірно, внутрішньовенно, 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO внутрішньоартеріально, черезшкірно, інтраназа94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO льно, інгаляцією, або будь-яким іншим парентера95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO льним шляхом у формі фармацевтичних препара96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO тів, які містять активну складову або як вільну 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO основу, або як нетоксичну органічну, або неоргані97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO чну кислотно-адитивну сіль у фармацевтично при98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO йнятній формі дозування. Залежно від розладу та 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422, WO лікованого пацієнта, а також шляху застосування 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO композиції можна застосовувати в змінних дозах. 99/37668, WO 99/37611, WO 98/37075, WO Сполуки винаходу також можна комбінувати з 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO будь-якими іншими ліками, корисними в лікуванні 99/40072, WO 99/54313, WO 96/31504, WO аритмій та/або іншими кардіоваскулярними розла00/01704 та WO 00/08014; та Європейських заявдами. Зокрема, сполуки винаходу можна комбінуках на патенти 648780, 468231, 559046, 641779, вати з антикоагулянтом. 185390, 526877, 542525, 195212, 362002, 364344, Застосований тут термін "антикоагулянт" сто530167, 293881, 686642, 669317, 601459 та сується речовини, вибраної з групи: аспірин, вар623596, усе розкрите у ци х документах о хоплено фарин, еноксаприн, гепарин, гепарин низької мотут посиланням]. лекулярної маси, цілостазол, клопідогрел, У представленій заявці похідні інгібіторів тротиклопідин, тирофібан, абциксимаб, дипіридамол, мбіну охоплюють хімічні модифікації, як-то естери, фракція білка плазми крові, альбумін людини, нипроліки та метаболіти, або активні, або неактивні, зької молекулярної маси декстран, гетакрохмаль, та фармацевтично прийнятні солі та сольвати, якретеплаз, алтеплаз, стрептокіназа, урокіназа, далто гідрати будь-яких із них, та сольвати будь-якої тепарин, філграстин, імуноглобулін, гінколід В, такої солі. хірудинс, форопафант, роцепафант, бівалірудин, Переважні інгібітори тромбіну низької молекудерматан сульфат медіоланум, ептилібатид, тилярної маси, базовані на білку, охоплюють такі рофібан, тромбомодулін, абцксмаб, дерматан сусполуки, відомі як "гатрани". Конкретні гатрани, які льфат-опокрин низької молекулярної маси, ептаможна привести, охоплюють HOOC-CH 2-(R)Chaког альфа, аргатробан, натрій фондапаренукс, Pic-Nag-H (відомий як іногатран) та HOOC-CH2тифакогин, лепірудин, десирудин, ОР2000, рокси(R)Cgl-Aze-Pab-H (відомий як мелагатран) [дивись фібан, натрій парнапарин, гемоглобін людини (геМіжнародну заявку на патент WO 93/11152 та WO мосол), коров'ячий гемоглобін (біопур), гемоглобін 94/29336, відповідно, та опис скорочень, що навелюдини (нортфілд), антитромбін III, RSR 13, гепадено тут]. рин-оральний (емісфер) трансгенний антитромбін [Міжнародна заявка на патент WO 97/23499] III, H37695, натрій еноксаприн, мезоглікан, СТС розкриває чисельні сполуки, знайдені корисними 111, бівалірудин та будь-які похідні та/або їх спояк проліки інгібіторів тромбіну. Названі проліки лучення. мають загальну формулу Конкретні антикоагулянти, які можна навести, RaOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R b, охоплюють аспірин та варфарин. де Ra - Η, бензил або С1-10 алкіл, Rb (який заТермін "антикоагулянт" також стосується інгібіміщує один з атомів гідрогену в амідіно-частинці торів тромбіну. Інгібітори тромбіну, які можна наPab-H) представляє ОН, OC(O)Rc або C(O)OR d, Rc вести, охоплюють інгібітори тромбіну низької мо- С1-17 алкіл, феніл або 2-нафтил, та R d - С1-12 аллекулярної маси. Термін "інгібітори тромбіну кіл, феніл, С1-3 алкілфеніл, або 2-нафтил. Переванизької молекулярної маси" як зрозуміло спеціаліжні сполуки охоплюють RaOOC-CH2-(R)Cgl-Azeстам, стосується будь-якої композиції речовини Pab-OH, де Ra представляє бензил або С1-10 алкіл, (наприклад, хімічної сполуки), яка інгібує тромбін в наприклад, етил або ізопропіл, особливо EtOOCекспериментально визначуваному ступеню (як CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH. Активні інгібітори тромбівизначено тестами in vivo та/або in vitro) та, який ну розкрито в [WO 94/29336]. має молекулярну масу нижче приблизно 2000, Таким чином, згідно з подальшим аспектом переважно нижче приблизно 1000. винаходу запропоновано фармацевтичну компоПереважні інгібітори тромбіну низької молекузицію, що містить сполуку винаходу у співсуміші з лярної маси охоплюють інгібітори тромбіну на осфармацевтично прийнятним ад'ювантом, розрінові низько-молекулярного пептиду, на основі аміджувачем або носієм. нокислот, та/або на основі аналогу пептиду, а Придатні добові дози сполук винаходу в тератакож їх похідні. певтичному лікуванні людей приблизно дорівнюють 0,005-50,0мг/кг маси тіла при пероральному 57 85877 58 застосуванні та приблизно 0,005-15,0мг/кг маси 10с з кожних 30с послідовності кардіостимуляції та тіла при парентеральному застосуванні. Переважостанні 10с із хвилин періоду синусового ритму. ні діапазони добових доз сполук винаходу в тераСигнали обробляли, застосовуючи виготовлену певтичному лікуванні людей приблизно дорівнюзгідно з індивідуальним замовленням комп'ютерну ють 0,005-20,0мг/кг маси тіла при пероральному програму (PharmLab v 4,0). застосуванні та приблизно 0,005-10,0мг/кг маси Спосіб тесту мав дві базові контрольні реєсттіла при парентеральному застосуванні. рації, розділені 3 хвилинами, протягом кардіостиСполуки винаходу мають перевагу тому, що муляції та синусового ритму. Після другого контвони є ефективними супроти серцевої аритмії. рольного запису першу дозу тест-речовини Сполуки винаходу також можуть мати перевавводили в об'ємі 0,2мл/кг у катетер яремної вени гу у тому, що вони більш дієві, менш токсичні, мапротягом 30 секунд. Через три хвилини починали ють ширший діапазон активності (охоплюючи кардіостимуляцію та робили новий запис. Через будь-яке сполучення активності категорії І, категоп'ять хвилин після попередньої дози застосовуварії II, категорії III та/або категорії IV (особливо акли наступну дозу тест-речовини. Протягом кожного тивності категорії І та/або категорії IV на додаток експерименту давали шість - десять послідовних до активності категорії III)), більш сильнодіючі, доз. більш довгодіючі, продукують меншу побічну дію Аналіз даних (охоплюючи нижчу частоту проаритмій, як-то хаоЗ ряду змінних, визначених у цьому аналізі тична поліморфна шлуночкова тахікардія), легше відбирали три, як найбільш важливі для співставпоглинання, або вони можуть мати інші корисні лення та відбору активних сполук. Трьома вибрафармакологічні властивості, ніж сполуки, відомі у ними змінними були тривалість МАР при 75 відсорівні техніки. тках реполяризації протягом кардіостимуляції, час Біологічні Тести атріо-вентрикулярної (АВ) провідності (визначений Тест А як інтервал між атріальним моментом пульсу та Первинна електрофізіологічна дія ν анестезопочатком вентрикулярного МАР) протягом кардіованих морських свинок стимуляції та серцевий ритм (визначений як RR Застосовували морських свинок масою 500інтервал протягом синусового ритму). Систолічний 1000г. Тварин розміщували принаймні на один та діастолічний кров'яний тиск вимірювали для тиждень до експерименту та давали вільний дотого, щоб судити про гемодинамічний статус анесступ до їжі та води протягом цього періоду. тезованої тварини. Далі, ЕКГ контролювали щодо Анестезію індукували інтраперитонеальною аритмій та/або морфологічних змін. ін'єкцією пентобарбіталу (50-60мг/кг) та катетери Середнє з двох контрольних реєстрацій привводили в одну сонну артерію (для запису кров'яймали за нуль та дію, зареєстровану після посліного тиску та відбору крові) та в одну яремну вену довних доз тест-речовини виражали як процент (для уведення ліків). Голкові електроди розміщузміни від цього значення. Відкладанням цих провали на кінцівках для запису ЕКГ (провід II). Терміцентів проти кумулятивної дози, застосованої пестор розміщали у прямій кишці та тварину розміред кожною реєстрацією, можна побудувати криві щували на електрогрілку, підтримували ректальну доза-відгук. Таким способом у кожному експеритемпературу 37,5-38,5°С. менті створено три криві доза-відгук, одну для Робили трахеотомію і тварину штучно вентитривалості МАР, одну для часу провідності АВ та лювали кімнатним повітрям застосуванням малого одну для синусової частоти (RR-інтервалу). Розвентилятора для тварин для підтримки газів крові раховували середню криву для всіх виконаних із в нормальному діапазоні щодо біологічних видів. тест-речовиною експериментів та ефективні знаДля зменшення автономних впливів перерізали на чення отримували із середньої кривої. Усі криві шиї обидва блукаючі нерви та внутрішньовенно доза-відгук у цих експериментах створювали лідавали 0,5мг/кг анаприліну за 15 хвилин до початнійним зв'язком отриманих даних для точок. Кумуку експерименту. лятивну дозу, подовжуючу тривалість МАР на 10% Лівосторонньою торакотомією відкривали лівід базисної, застосовували як індекс для оцінки вий вентрикулярний епікард та прикладали вигоелектрофізіологічної потужності засобу класу III товлений на замовлення присосковий електрод при дослідженні (D10). для запису монофазового біоелектричного потенТест В ціалу (МАР) до лівої вільної вентрикулярної стінки. Аналіз витоку Rb* для визначення блокаторів Електрод тримали в такій позиції до отримання каналів ΗERG прийнятного сигналу, або ж переміщали його на Ген, пов'язаний з етер-a-go-go людини (HERG) нову позицію. Біполярний електрод для кардіостикодує потенціалозалежний канал K+, що лежить в муляції фіксували в лівому передсерді. Кардіостиоснові серцевого швидко затримуваного випряммуляцію (тривалість 1мс, подвійний діастолічний леного струму ІKr. Значення ІК50 для блокади канапоріг) робили стимулятором постійного току, виголу HERG визначали, застосовуючи високопродуктовленим згідно з індивідуальним замовленням. тивний функціональний аналіз на основі Кожні п'ять хвилин протягом дослідження серцю індукованого деполяризацією витоку Rb+ з клітин задавали темп частоти трохи вищий спонтанного яєчнику китайського хом'яка, стабільно експресуюсинусового ритму протягом 30с. чих HERG-канал. Сигнал МАР, сигнал кров'яного тиску та ЕКГ Клітини вирощували в Ham F12 (Life зразку II збирали (частота при вимірюванні склаTechnologies 31765-027), доповненому 10% FBS та дала 1000Гц та кожний період вимірювання 10с) 0,6мг/мл гідроміцину В та регулярно пересівали на персональному комп'ютері протягом останніх двічі на тиждень. Для експериментальних дослі 59 85877 60 джень клітини висівали на планшети при густині стотах 1Н 300, 400, 500 та 600МГц, відповідно, та 15000 клітини/комірку у 384-коміркові планшети на частотах 13С 75,4, 100,6, 125,7 та 150,9МГц, для культур тканин з чорними стінками та прозовідповідно. рим дном Falcon, а потім інкубували протягом ночі Ротамери можуть бути або не бути позначепри 37°С в інкубаторі для культур клітин. ними у спектрах залежно від легкості інтерпретації Після інкубації протягом ночі клітинні планшеспектрів. Якщо не вказане інше, хімічні зсуви нати промивали та додавали Rb+-завантажувальний ведені у млн -1 з розчинником як внутрішнім станбуфер (фізіологічний буфер, який містить Rb+). дартом. Тоді клітинні планшети інкубували протягом 3 гоСинтез інтермедіатів дин та потім промивали. Після цього промивання Наступні інтермедіати комерційно недоступні, додавали тест-сполуки. Тоді клітинні планшети тому їх о тримували способами, описаними нижче. інкубували протягом ще 10 хвилин та після цього Отримання А періоду інкубації навколишню концентрацію K+ 4-{(2S)-3-[7-(2-Аміноетил)-9-окса-3,7підвищували для того, щоб деполяризувати клітидіазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл]-2ни та активувати канали HERG. Через десять хвигідроксипропокси}бензонітрил лин періоду витримки при підвищеній концентрації трет-Бутил 2-{7-[(2S)-3-(4-ціанофенокси)-2K+, надосадкові шари переносили до нових мікрогідроксипропіл]-9-окса-3,7-ді-азабіцикло[3.3.1]нонпланшетів для відповідного визначення вмісту Rb+, 3-іл}етилкарбамат (2,9г, 6,56ммоль; дивись [WO застосовуючи атомно-абсорбційний спектральний 01/28992]) розчиняли в DCM (30мл). Додавали аналіз. трифлуороцтову кислоту (22,2г, 194,7ммоль) та Базове витікання Rb+ (вміст Rb+ (мг/л) у надорозчин перемішували протягом 2 годин. Суміш садкових шарах комірок, який отримано з промиконцентрували під зниженим тиском, перерозчивальним буфером тільки) визначали як 100% інгіняли в толуолі та ацетонітрилі та знов концентрубування, а стимульований витік Rb+ (вміст Rb+ вали у вакуумі. Суміш продукту розчиняли в аце(мг/л) ) у надосадкових шарах з комірок, які піддатонітрилі (50мл) та додавали твердий K2СО3 (9,7г, вати впливу тільки підвищеної навколишньої кон10,2ммоль). Суміш фільтрували та концентрували центрації калію) визначали як 0% інгібування. під зниженим тиском. Тоді суміш перерозчиняли в Активність сполуки представляли як: суміші EtOAc та насиченого розчину NaHCO3. Суміш екстрагували двічі ДХМ, комбіновані органічні екстракти висушували (Na2SO4) та випаровували, é А -В ù 100 ´ ê1 що дало 1,6г (68,7%) заголовної сполуки. ú ë С-Вû Отримання В 4-{3-[7-(2-Аміноетил)-9-окса-3,7А: вміст Rb+ у комірках з тест-сполукою + піддіазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл]пропокси}-бензонітрил, + вищений навколишній K . хлоридна сіль В: Базовий витік Rb+. (і) (2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9-окса-3,7+ С: Стимульований витік Rb . діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл)етил)карбамінової кисВинахід ілюстровано наступними прикладами. лоти трет-бутиловий естер Приклади 4-[3-(9-окса-3,7-діазабіцикло[3.3.1]нон-3Основні експериментальні способи іл)пропокси]бензонітрил (6,5г, 0,0226моль; дивись Мас-спектри реєстрували на одному з прила[WO 01/28992]) та трет-бутил 2-брометилкарбамат дів: MUX(8)-LCT, ZQ та Quattro micro, усі від (6г, 0,0271моль; дивись [WO 01/28992]) розчиняли Waters Micromass. PX-MC: у 80мл сухого ацетонітрилу. Додавали безводний Розділення проводили, застосовуючи Agilent калій карбонат (4,68г, 0,034моль) та суміш пере1100 Series Modules або Waters 1525 pump на ACT мішували при 60°С протягом ночі. Додавали наАСЕ С8 3x50мм 3мкм з елюванням з градієнтом. ступну порцію трет-бутил 2-брометилкарбамату Зразки уводили, застосовуючи Waters 2700 (2,53г, 0,0113моль) та реакцію нагрівали при 65°С Sample Manager. протягом ночі. Тоді реакційну суміш фільтрували й Рухомі фази: фільтрат концентрували під зниженим тиском. Загальні градієнти були від 5% до 95% ацетоПродукт очищали хроматографією на колонці, занітрилу. стосовуючи метанол-хлороформ як елюент, що Застосовували буфери, що містять 10мМ амодало підзаголовну сполуку (4,5г) як жовту тверду ній ацетат або 5мМ амоній форміат/5мМ мураширечовину. ну кислоту. (іі) 4-{3-[7-(2-Аміноетил)-9-окса-3,7Мас-спектри реєстрували Waters ZQ2000 або діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл]-пропокси}бензонітрил, Waters ZMD з електророзпилювальним інтерфейхлоридна сіль сом, з переключенням з позитивного на негатив(2-{7-[3-(4-Ціанофенокси)пропіл]-9-окса-3,7ний режим іонізації. УФ спектри реєстрували діазабіцикло[3.3.1]нон-3-іл}-етил)карбамінової кисAgilent 1100 PDA або Waters 2996 DAD та сигнал лоти трет-бутиловий естер (4,5г, 0,0104моль; дивипаровуючого світлорозсіювання (ELS) за доповись етап (і), вище) додавали до розчину НСІ у могою Sedere Sedex 55 або 75. діоксані. Реакцію перемішували при кімнатній темЗбір даних та оцінку проводили, застосовуючи пературі протягом 2 годин, після чого реакційну програмне забезпечення MassLynx. суміш фільтрували й твердий продукт промивали 1 13 Вимірювання Н ЯМР та С ЯМР проводили діоксаном, потім діетиловим етером і висушували, на спектрометрах BRUKER АСР 300 та Varian 300, що дало заголовну сполуку (3,89г) як білу тверду 400, 500 та 600 Mercury, Unity plus та Inova, на чаречовину.