Сполуки оксабіспідину, що корисні при лікуванні серцевих аритмій

1. Сполука формули I, C2 2 (19) 1 3 75052 4 R14 - H, C1-6алкіл, -E-арил, -E-Неt6, -C(О)R16а, (a) сполука не являє собою: C(О)OR16b, -S(О)2R16с, -[(C(О)]pN(R17а)R17b або 3,7-дибензоїл-9-окса-3,7C(NH)NH2; діазадицикло[3.3.1]нонан; R15 - H, C1-6алкіл, -E-арил або -C(О)R16d; (b) коли A - -J-N(R19)- або -J-О-, тоді: 16а 16d R –R незалежно являють собою у кожному (i) J не являє собою C1 алкілен; та 20 20 варіанті, C1-6алкіл (що, як варіант, заміщений (ii) B не являє собою -N(R )-, -N(R )-Z- (де в 20 та/або закінчується одним чи більше замісникаостанній групі N(R ) приєднано до атома карбоми, вибраними з галогену, арилу та Неt7), арил, ну, що несе R2 та R3), -S(О)n-, -О- або -N(R20)8 16а 16d Неt , або R та R незалежно являють собою C(O)O-Z-, коли R2 та R3 разом не являють собою H; =О; та R17а та R17b незалежно являють собою у кожному (c) коли R2 - -ОR13 або -N(R14)R15), тоді: варіанті, H або C1-6алкіл (що, як варіант, заміще(i) A не являє собою -J-N(R19)- або -J-О-; та ний та/або закінчується одним чи більше замісни(ii) B не являє собою -N(R20)-, -N(R20)-Z- (де в 9 ками, вибраними з галогену, арилу та Неt ), арил, останній групі N(R20) приєднано до атома карбо10 Неt , або разом являють собою C3-6алкілен, як ну, що несе R2 та R3), -S(О)n-, -О- або варіант, розірваний атомом О; N(R20)C(O)O-Z-; E являє собою, у кожному варіанті, безпосередабо її фармацевтично прийнятне похідне. 2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що ній зв'язок або C1-4алкілен; p дорівнює 1 або 2; замісники на арилах та арилоксилах являють Неt1–Неt10 незалежно являють собою 5–12-членні собою, як варіант, одну чи більше з груп, вибрагетероцикли, що містять один чи більше гетероаних з -OH, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, C122а томів, вибраних з оксигену, нітрогену та/або су)R22b, -C(О)R22с, 6алкілу, C1-6алкоксилу, -N(R льфуру, гетероцикл, як варіант, заміщений одним C(О)OR22d, -C(О)N(R22е)R22f, -N(R22g)C(О)R22h, чи більше замісниками, вибраними з -OH, оксогN(R22m)S(О)2R21b, -S(О)2R21C та/або -OS(О)2R21d, рупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, C1-6алкілу, де R21b–R21d та R22а–R22m визначено у п.1. 18а 18b 3. Сполука за п.1 або п.2, яка відрізняється тим, C1-6алкоксилу, арилу, арилоксилу, -N(R )R , -C(О)R18с, -C(О)OR18d, -C(О)N(R18е)R18f, що R41–R46 незалежно являють собою H. 4. Сполука за будь-яким одним з пп.1–3, яка відN(R18g)C(О)R18h та -N(R18і)S(О)2R18j; різняється тим, що R1 - C1-8алкіл (який, як варіR18а–R18j незалежно являють собою C1-6алкіл, арил або, R18а–R18i незалежно являють собою H; ант, заміщений та/або закінчується одною чи біA - безпосередній зв'язок, -J-, -J-N(R19)- або -J-Ольше групами, вибраними з галогену, як варіант, (де в останніх двох групах, N(R19)- або О- приєдзаміщеного арилу, як варіант, заміщеного Неt1, 2 3 5а 5b 6 5с 8 5d нано до атома карбону, що несе R та R ); C(О)R , -OR , -N(R )R , -C(О)N(R )R та 20 20 9 1 7 8 B - -Z-, -Z-N(R )-, -N(R )-Z-, -Z-S(O)n-, -Z-О- (в S(О)2R ), або R - -C(О)OR , -C(О)N(R )R5d чи останніх двох групах, Z приєднано до атому карS(О)2R9. 2 3 20 5. Сполука за будь-яким одним з пп.1–4, яка відбону, що несе R та R ), -N(R )C(О)O-Z-, (в різняється тим, що R5а–R5d незалежно являють останній групі -N(R20) приєднано до атома карбо2 3 20 ну, що несе R та R ) або -C(О)-N(R ) (в останній собою у кожному варіанті, H, C1-6алкіл (останній, групі -C(О) приєднано до атома карбону, що несе як варіант, заміщений та/або закінчується одним R2 та R3); чи більше замісниками, вибраними з галогену, J - C1-6алкілен, як варіант, заміщений одним чи ціаногрупи, нітрогрупи та арилу), арил (останній, більше замісниками, вибраними з -OH, галогену як варіант, заміщений одним чи більше заміснита аміногрупи; ками, вибраними з галогену, гідроксилу, ціаногруZ - безпосередній зв'язок або C1-4алкілен; пи, нітрогрупи, -N(R22а)R22b(де в останній групі n дорівнює 0, 1 або 2; R22а та R22b разом являють собою C3-6алкілен), 19 20 R та R незалежно являють собою H або C1C1-4алкіл та C1-4алкоксил (останні дві групи, як варіант, заміщені одним чи більше атомами гало6алкіл; G - CH або N; гену), Неt3, або R5d разом з R8, - C4-5алкілен (при4 R являють собою один чи більше замісників, чому алкілен, як варіант, розірваний атомом О). 6. Сполука за будь-яким одним з пп.1–5, яка відвибраних, як варіант, з -OH, ціаногрупи, галогену, різняється тим, що R6 - H, C1-6алкіл, арил нітрогрупи, C1-6алкілу (що, як варіант, закінчується -N(H)C(О)OR21а), C1-6алкоксилу, -N(R22а)R22b, (останній, як варіант, заміщений одним чи більше C(О)R22с, -C(О)OR22d, -C(О)N(R22е)R22f, замісниками, вибраними з галогену, ціаногрупи, N(R22g)C(О)R22h, -N(R22і)C(О)N(R22j)R22k, нітрогрупи, C1-4алкілу та C1-4алкоксилу), С(О)R10а, 22m 21b 21C 21d N(R )S(О)2R , -S(О)2R та/або -OS(О)2R ; -C(О)OR10b або C(О)N(Н)R10с (де R10с - C1-4алкіл). 21а 21d 7. Сполука за будь-яким одним з пп.1–6, яка відR –R незалежно являють собою C1-6алкіл; різняється тим, R8 - H, C1-6алкіл (останній, як R22а та R22b незалежно являють собою H, C1варіант, заміщений та/або закінчується одним чи 6алкіл або разом являють собою C3-6алкілен, утворюючи 4–7-членне нітрогеновмісне кільце; більше замісниками, вибраними з галогену, ціа22с 22m R –R незалежно являють собою H або C1ногрупи та нітрогрупи), -D-арил, -D-арилоксил, -DНеt5, -D-N(H)C(О)R11а, -D-C(О)R11b, або R8 разом з 6алкіл; а R41–R46 незалежно являють собою H або C1R5d - C4-5алкілен (який, як варіант, розірваний атомом О). 3алкіл; 8. Сполука за будь-яким одним з пп.1–7, яка відпри цьому кожний арил та арилоксил, якщо не різняється тим, що R7 - C1-6 алкіл, як варіант, визначено інше, як варіант, є заміщеним; за умови, що заміщений та/або закінчується одним чи більше 5 75052 6 замісниками, вибраними з галогену, арилу, С1-4 Z-, -Z-S(O)n-, -Z-О- чи -N(R20)C(О)O-Z-. алкоксилу та Неt4. 24. Сполука за будь-яким одним з пп.1–23, яка 9. Сполука за будь-яким одним з пп.1–8, яка відвідрізняється тим, що J - C1-4алкілен. різняється тим, що R9 - C1-6алкіл (який, як варі25. Сполука за будь-яким одним з пп.1–24, яка відрізняється тим, що Z - безпосередній зв'язок ант, заміщений одним чи більше атомами галогену) або арил (який, як варіант, заміщений одним або C1-3алкілен. чи більше замісниками, вибраними з C1-4алкілу, 26. Сполука за будь-яким одним з пп.1–25, яка відрізняється тим, що n дорівнює 0 або 2. C1-4алкоксилу, галогену, нітрогрупи та ціаногрупи). 27. Сполука за будь-яким одним з пп.1–26, яка відрізняється тим, що R19 та R20 являють собою, 10. Сполука за будь-яким одним з пп.1–9, яка відрізняється тим, що D - безпосередній зв'язок за прийнятністю, H або C1-4алкіл. або C1-3алкілен. 28. Сполука за будь-яким одним з пп.1–27, яка відрізняється тим, що коли G - N, то G знахо11. Сполука за будь-яким одним з пп.1–10, яка відрізняється тим, що R10а та R10b - C1-4алкіл диться в орто- або у пара-положенні відносно (що, як варіант, заміщений одним чи більше замімісця приєднання B. сниками, вибраними з галогену та арилу) або 29. Сполука за будь-яким одним з пп.1–28, яка відрізняється тим, що коли G - N, то R4 - відсутарил (останній, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з галогену, ціаній або являє собою одиничну ціаногрупу. ногрупи, нітрогрупи C1-4алкілу та C1-4алкоксилу). 30. Сполука за будь-яким одним з пп.1–28, яка відрізняється тим, що R4 вибрано з -OH, ціаног12. Сполука за будь-яким одним з пп.1–11, яка 11а 11b відрізняється тим, що R та R незалежно рупи, галогену, нітрогрупи, C1-6алкілу C1являють собою C1-4алкіл (що, як варіант, заміще-C(О)N(R22е)R22f, -N(R22g)C(О)R22h 6алкоксилу, ний та/або закінчується одним чи більше заміснита/або -N(R22m)S(О)2-C1-4алкілу. 31. Сполука за п.30, яка відрізняється тим, що ками, вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи та арилу) чи арил. R4 являє собою одну чи дві ціаногрупи у орто13. Сполука за будь-яким одним з пп.1–12, яка та/або пара-положенні відносно B. відрізняється тим, що R2 - H, галоген, C1-3алкіл, 32. Сполука за будь-яким одним з пп.1–28, 30 та 31, яка відрізняється тим, що R22е–R22m незале-OR13, -N(Н)R14 або разом з R3 являють собою =О. жно являють собою H або C1-4алкіл. 14. Сполука за будь-яким одним з пп.1–13, яка 33. Сполука за будь-яким одним з пп.1–27 та 30 відрізняється тим, що R3 - H, C1-3алкіл, або радо 32, яка відрізняється тим, що G - CH. зом з R2 являє собою =О. 34. Сполука, якою є: 15. Сполука за будь-яким одним з пп.1–14, яка 4-{2-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7відрізняється тим, що R13 - H, C1-4алкіл, -E-арил діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл]етил}бензонітрил; (що, як варіант, заміщений одним чи більше замі7-[4-(4-ціанофеніл)-4-(3,4сниками, вибраними з галогену, ціаногрупи, нітдиметоксифенокси)бутил]-N-етил-9-окса-3,7рогрупи, C1-4алкілу та C1-4алкоксилу) чи -E-Неt6. діазадицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксамід; 16. Сполука за будь-яким одним з пп.1–14, яка 4-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7відрізняється тим, що R14 - H, C1-6алкіл, -E-арил діазадицикло[3.3.1]нон-3(арил, як варіант, заміщений одним чи більше іл]пропіл}аміно)бензонітрил; замісниками, вибраними з галогену, ціаногрупи, 4-{3-[7-(4-флуорбензил)-9-окса-3,7нітрогрупи, C1-4алкілу та C1-4алкоксилу), діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл]-2C(О)R16а, -C(О)OR16b, -S(О)2R16с, -C(О)N(R17а)R17b гідроксипропокси}бензонітрил; або -C(NH)NH2. 4-(2-{7-[2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил]-9-окса17. Сполука за будь-яким одним з пп.1–14 та 16, 3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3яка відрізняється тим, що R16а–R16с незалежно іл}етокси)бензонітрил; являють собою C1-6алкіл або R16а являє собою H. 4-[((2S)-2-аміно-3-{7-[2-(1Н-пірол-1-іл)етил]-918. Сполука за будь-яким одним з пп.1–14, 16 та окса-3,7-діазадицикло-[3.3.1]нон-317, яка відрізняється тим, що R17а та R17b незаіл}пропіл)окси]бензонітрил; лежно являють собою H або C1-4алкіл. трет-бутил-2-{7-[3-(4-ціаноаніліно)пропіл]-9-окса19. Сполука за будь-яким одним з пп.1–18, яка 3,7-діазадицикло[3.3.1]-]нон-3-іл}етилкарбамат; відрізняється тим, що E - безпосередній зв'язок трет-бутил-2-{7-[4-(4-ціанофеніл)бутил]-9-оксаабо C1-2алкілен. 3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл}етилкарбамат; 20. Сполука за будь-яким одним з пп.1–19, яка трет-бутил-2-{7-[(2S)-3-(4-ціанофенокси)-2відрізняється тим, що Неt1–Неt6, як варіант, загідроксипропіл]-9-окса-3,7-діазадицикломіщені одним чи більше замісниками, вибраними [3.3.1]нон-3-іл}етилкарбамат; з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, C14-(2-{7-[4-(4-піридиніл)бутил]-9-окса-3,718а )R18b, -C(О)R18с чи діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл}етокси)бензонітрил; 4алкілу, C1-4алкоксилу, -N(R C(О)OR18d. Трет-бутил-2-{7-[4-(4-піридиніл)бутил]-9-окса-3,721. Сполука за п.20, яка відрізняється тим, що діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл}етилкарбамат; R18а–R18d незалежно являють собою Н, C1-4алкіл 4-{3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7або арил. діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл]-222. Сполука за будь-яким одним з пп.1–21, яка гідроксипропокси}бензонітрил; відрізняється тим, що A - -J-, -J-N(R19)- або -J-О4-{3-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,723. Сполука за будь-яким одним з пп.1–22, яка діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл]-2відрізняється тим, що B - Z-, -Z-N(R20)-, -N(R20)гідроксипропокси}бензонітрил; 7 75052 8 4-{2-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,74-[(3-{7-[2-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл)-2діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл]етокси}бензонітрил; оксоетил]-9-окса-3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-34-({3-[7-(бутилсульфоніл)-9-окса-3,7іл}пропіл)аміно]бензонітрил; діазадицикло[3.3.1]нон-34-[(3-{7-[2-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)етил]-9-оксаіл]пропіл}аміно)бензонітрил; 3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-34-({3-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7іл}пропіл)аміно]бензонітрил; діазадицикло[3.3.1]нон-34-[(3-{7-[3-(4-ацетил-1-піперазиніл)пропіл]-9-оксаіл]пропіл}аміно)бензонітрил; 3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-34-[4-[7-(бутилсульфоніл)-9-окса-3,7іл}пропіл)аміно]бензонітрил; діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл]-1-(3,42-{7-[3-(4-ціаноаніліно)пропіл]-9-окса-3,7диметоксифенокси)бутил]бензонітрил; діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл}-N-ізопропілацетамід; 4-{l-(3,4-диметоксифенокси)-4-[7-(3,3-диметил-24-[(3-{7-[3-(етилсульфоніл)пропіл]-9-окса-3,7оксобутил)-9-окса-3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3діазадицикло[3.3.1]нон-3іл]бутил}бензонітрил; іл}пропіл)аміно]бензонітрил; 4-[4-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,74-[(3-{7-[2-(2-метоксіетоксі)етил]-9-окса-3,7діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл]-1-(3,4діазадицикло[3.3.1]нон-3диметоксифенокси)бутил]бензонітрил; іл}пропіл)аміно]бензонітрил; 2-(4-ацетил-1-піперазиніл)етил-7-[3-(44-({3-[7-(4-флуорбензил)-9-окса-3,7ціанофенокси)-2-гідроксипропіл]-9-окса-3,7діазадицикло[3.3.1]нон-3діазадицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат; іл]пропіл}аміно)бензонітрил; 7-[3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл]-N-етил-94-[(3-{7-[2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил]-9-оксаокса-3,7-діазадицикло-[3.3.1]нонан-3-карбоксамід; 3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-34-{3-[7-(бутилсульфоніл)-9-окса-3,7іл}пропіл)аміно]бензонітрил; діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл]-24-{2-[7-(циклопропілметил)-9-окса-3.7гідроксипропокси}бензонітрил; діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл]-етокси}бензонітрил; 2-(4-ацетил-1-піперазиніл)етил-7-[2-(44-(2-{7-[2-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл)-2ціанофеноксі)етил]-9-окса-3,7оксоетил]-9-окса-3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3діазадицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат; іл}етокси)бензонітрил; 7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-N-етил-9-окса-3,74-(2-{7-[2-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)етил]-9-оксадіазадицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксамід; 3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-34-{2-[7-(бутилсульфоніл)-9-окса-3,7іл}етокси)бензонітрил; діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл]етокси}бензонітрил; 4-(2-{7-[3-(4-ацетил-1-піперазиніл)пропіл]-9-окса4-{2-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,73,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл]етокси}бензонітрил; іл}етокси)бензонітрил; 2-(4-ацетил-1-піперазиніл)етил 7-[3-(42-{7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9-окса-3,7ціаноаніліно)пропіл]-9-окса-3,7діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл}-N-ізопропілацетамід; діазадицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат; 4-(2-{7-[3-(етилсульфоніл)пропіл]-9-окса-3,77-[3-(4-ціаноаніліно)пропіл]-N-етил-9-окса-3,7діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл}етокси)бензонітрил; діазадицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксамід; 4-(2-{7-[2-(2-метоксіетоксі)етил]-9-окса-3,72-(4-ацетил-1-піперазиніл)етил-7-[4-(4діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл}етокси)бензонітрил; ціанофеніл)-4-(3,4-диметокси-фенокси)бутил]-94-{2-[7-(4-флуорбензил)-9-окса-3,7окса-3,7-діазадицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат; діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл]етокси}бензонітрил; 4-{3-[7-(циклопропілметил)-9-окса-3,74-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл]-2діазадицикло[3.3.1]нон-3гідроксипропокси}бензонітрил; іл]пропіл}сульфоніл)бензонітрил; 4-(3-{7-[2-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл)-24-({3-[7-(циклопропілметил)-9-окса-3,7оксоетил]-9-окса-3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл}діазадицикло[3.3.1]нон-32-гідроксипропокси)бензонітрил; іл]пропіл}сульфоніл)бензонітрил; 4-(3-{7-[3-(4-ацетил-1-піперазиніл)пропіл]-9-окса4-[(3-{7-[2-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл)-23,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл}-2оксоетил]-9-окса-3,7-діазадицикло-[3.3.1]нон-3гідроксипропокси)бензонітрил; іл}пропіл)сульфоніл]бензонітрил; 2-{7-[3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл]-9-окса4-[(3-{7-[2-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)етил]-9-окса3,7-діазадицикло-[3.3.1]нон-3-іл}-N3,7-діазадицикло-[3.3.1]нон-3-іл}ізопропілацетамід; пропіл)сульфоніл]бензонітрил; 4-(3-{7-[3-(етилсульфоніл)пропіл]-9-окса-3,74-[(3-{7-[3-(4-ацетил-1-піперазиніл)пропіл]-9-оксадіазадицикло[3.3.1]нон-3-іл}-23,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3гідроксипропокси)бензонітрил; іл}пропіл)сульфоніл]бензонітрил; 4-(2-гідрокси-3-{7-[2-(2-метоксіетоксі)етил]-9-окса2-(7-{3-[(4-ціанофеніл)сульфоніл]пропіл}-9-окса3,7-діазадицикло-[3.3.1]нон-33,7-діазадицикло[3.3.1]-]нон-3-іл)-Nіл}пропокси)бензонітрил; ізопропілацетамід; 4-(2-гідрокси-3-{7-[2-(4-метоксифеніл)-24-[(3-{7-[3-(етилсульфоніл)пропіл]-9-окса-3,7оксоетил]-9-окса-3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3діазадицикло[3.3.1]нон-3іл}пропокси)бензонітрил; іл}пропіл)сульфоніл]бензонітрил; 4-({3-[7-(циклопропілметил)-9-окса-3,74-[(3-{7-[2-(2-метоксіетокси)етил]-9-окса-3,7діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл]діазадицикло[3.3.1]нон-3пропіл}аміно)бензонітрил; іл}пропіл)сульфоніл]бензонітрил; 9 75052 10 4-({3-[7-(4-флуорбензил)-9-окса-3,7діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл}етокси)бензонітрил; діазадицикло[3.3.1]нон-34-[((2S)-3-{7-[(2S)-3-(4-ціанофенокси)-2іл]пропіл}сульфоніл)бензонітрил; гідроксипропіл]-9-окса-3,74-[(3-{7-[2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил]-9-оксадіазадицикло[3.3.1]нон-3-іл}-23,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3гідроксипропіл)окси]бензонітрил; іл}пропіл)сульфоніл]бензонітрил; 4-[((2S)-2-гідрокси-3-{7-[2-(1Н-пірол-1-іл)етил]-94-[(3-{7-[2-(4-флуорфеніл)-2-оксоетил]-9-окса-3,7окса-3,7-діазадицикло-[3.3.1]нон-3діазадицикло[3.3.1]нон-3іл}пропіл)окси]бензонітрил; іл}пропіл)аміно]бензонітрил; 4-{2-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,74-(2-{7-[2-(4-флуорфеніл)-2-оксоетил]-9-окса-3,7діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл]діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл}етокси)бензонітрил; етокси}ізофталонітрил; 4-{2-[7-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілметил)-9-окса4-(2-{7-[2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил]-9-окса3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-33,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3іл]етокси}бензонітрил; іл}етокси)ізофталонітрил; 4-(3-{7-[2-(4-флуорфеніл)-2-оксоетил]-9-окса-3,74-(2-{7-[2-(1Н-пірол-1-іл)етил]-9-окса-3,7діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл}-2діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл}гідроксипропокси)бензонітрил; етокси)ізофталонітрил; 4-{2-гідрокси-3-[7-(тетрагідро-2H-піран-2трет-бутил 2-{7-[2-(2,4-диціанофеноксі)етил]-9ілметил)-9-окса-3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3окса-3,7-діазадицикло-[3.3.1]нон-3іл]пропокси}бензонітрил; іл}етилкарбамат; 4-({3-[7-(2-флуор-3,3-диметилбутил)-9-окса-3,74-({(2S)-2-аміно-3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9діазадицикло[3.3.1]нон-3окса-3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3іл]пропіл}аміно)бензонітрил; іл]пропіл}окси)бензонітрил; 4-({3-[7-(2-гідрокси-3,3-диметилбутил)-9-окса-3,74-[((2S)-2-аміно-3-{7-[2-(4-метоксифеніл)-2діазадицикло[3.3.1]нон-3оксоетил]-9-окса-3,7-діазадицикло[3.3.1]-нон-3іл]пропіл}аміно)бензонітрил; іл}пропіл)окси]бензонітрил; 4-({3-[7-(3,3-диметилбутил)-9-окса-3,74-{3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7діазадицикло[3.3.1]нон-3діазадицикло[3.3.1]нон-3іл]пропіл}аміно)бензонітрил; іл]пропокси}бензонітрил; 4-({3-[7-(2-оксопропіл)-9-окса-3,74-(3-{7-[2-(4-флуорфеніл)-2-оксоетил]-9-окса-3,7діазадицикло[3.3.1]нон-3діазадицикло[3.3.1]нон-3іл]пропіл}аміно)бензонітрил; іл}пропокси)бензонітрил; 4-(2-{7-[3-(4-ціаноаніліно)пропіл]-9-окса-3,74-(3-{7-[2-(1Н-пірол-1-іл)етил]-9-окса-3,7діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл}етокси)бензонітрил; діазадицикло[3.3.1]нон-34-(2-{7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9-окса-3,7іл}пропокси)бензонітрил; діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл}етокси)бензонітрил; 4-(4-{7-[2-(1Н-пірол-1-іл)етил]-9-окса-3,74-(2-{7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9-окса-3,7діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл}бутил)бензонітрил; діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)бензонітрил; 4-{[(2S)-3-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]етил}-94-{4-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7окса-3,7-діазадицикло-[3.3.1]нон-3-іл)-2діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл]бутил}бензонітрил; гідроксипропіл]окси}бензонітрил; 4-{2-[7-(2-феноксіетил)-9-окса-3,74-[((2S)-3-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-піразол-1діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл]етокси}бензонітрил; іл)етил]-9-окса-3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл}-22-{7-[2-(4-ціанофенокси)етил]-9-окса-3,7гідроксипропіл)окси]бензонітрил; діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл}-N,N-діетилацетамід; 4-{3-[7-(імідазо[1,2-a]піридин-2-ілметил)-9-окса4-[(3-{7-[4-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил]-9-окса3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-33,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3іл]пропокси}бензонітрил; іл}пропіл)аміно]бензонітрил; 4-{3-[7-(2-феноксіетил)-9-окса-3,74-({7-[3-(4-ціаноаніліно)пропіл]-9-окса-3,7діазадицикло[3.3.1]нон-3діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл}метил)бензонітрил; іл]пропокси}бензонітрил; 4-{2-[7-(2,4-дифлуорбензил)-9-окса-3,74-(3-{7-[2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)етил]-9діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл]етокси}бензонітрил; окса-3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-34-[(3-{7-[4-(дифлуорметокси)бензил]-9-окса-3,7іл}пропокси)бензонітрил; діазадицикло[3.3.1]нон-34-({3-[7-(імідазо[1,2-a]піридин-2-ілметил)-9-оксаіл}пропіл)аміно]бензонітрил; 3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-34-[(3-{7-[2-(1Н-пірол-1-іл)етил]-9-окса-3,7іл]пропіл}аміно)бензонітрил; діазадицикло[3.3.1]нон-34-({3-[7-(2,4-дифлуорбензил)-9-окса-3,7іл}пропіл)аміно]бензонітрил; діазадицикло[3.3.1]нон-34-[(3-{7-[3-(4-бромфеніл)-3-оксопропіл]-9-окса-3,7іл]пропіл}аміно)бензонітрил; діазадицикло[3.3.1]нон-34-{[3-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]етил}-9-оксаіл}пропіл)аміно]бензонітрил; 3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-34-{2-[7-(2,2-дифлуоретил)-9-окса-3,7іл)пропіл]аміно}бензонітрил; діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл]етокси}бензонітрил; 4-{2-[7-(імідазо[1,2-a]піридин-2-ілметил)-9-окса4-({3-[7-(2-феноксіетил)-9-окса-3,73,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3діазадицикло[3.3.1]нон-3іл]етокси}бензонітрил; іл]пропіл}аміно)бензонітрил; трет-бутил-2-{7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9-окса4-(2-{7-[2-(1Н-пірол-1-іл)етил]-9-окса-3,73,7-діазадицикло[3.3.1]-]нон-3-іл}етилкарбамат; 11 75052 12 4-{[3-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]етил}-9-окса(m/z = 437); 3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3трет-бутил-2-[7-(2-{4іл)пропіл]сульфоніл}бензонітрил; [(метилсульфоніл)аміно]феноксі}етил)-9-окса-3,74-[(3-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл)етил]-9діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл]етилкарбамат; окса-3,7-діазадицикло-[3.3.1]нон-3трет-бутил-2-{7-[2-(4-амінофеноксі)етил]-9-оксаіл}пропіл)сульфоніл]бензонітрил; 3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл}етилкарбамат; 4-({3-[7-(2,4-дифлуорбензил)-9-окса-3,74-({3-[7-(фенілсульфоніл)-9-окса-3,7діазадицикло[3.3.1]нон-3діазадицикло[3.3.1]нон-3іл]пропіл}сульфоніл)бензонітрил; іл]пропіл}аміно)бензонітрил чи 4-{2-[7-(імідазо[1,2-a]піридин-2-ілметил)-9-окса4-({3-[7(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,73,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3діазадицикло[3.3.1]нон-3іл]етоксі}ізофталонітрил; іл]пропіл}аміно)бензамід. 4-[2-(7-{2-[4-(трет-бутокси)феноксі]етил}-9-окса35. Сполука за будь-яким одним з пп.1–34 для 3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3використання як фармацевтичного засобу. іл)етоксі]ізофталонітрил; 36. Сполука за будь-яким одним з пп.1–34 для 4-(2-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл)етил]-9використання при профілактиці або лікуванні окса-3,7-діазадицикло-[3.3.1]нон-3аритмії. іл}етоксі)ізофталонітрил; 37. Фармацевтична композиція, яка містить спо4-(4-{7-[2-(1Н-імідазол-4-іл)етил]-9-окса-3,7луку за будь-яким одним з пп.1–34 у суміші з фадіазадицикло[3.3.1]нон-3-іл}бутил)бензонітрил; рмацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджу4-{4-[7-(імідазо[1,2-a]піридин-2-ілметил)-9-оксавачем або носієм. 3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-338. Фармацевтична композиція для використання іл]бутил}бензонітрил; при профілактиці або лікуванні аритмії, яка міс4-{4-[7-(2-феноксіетил)-9-окса-3,7тить сполуку за будь-яким одним з пп.1–34. діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл]бутил}бензонітрил; 39. Використання сполуки за будь-яким одним з 4-(4-{7-[2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)етил]-9пп.1–34 як активного інгредієнта при виробництві окса-3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3лікувального засобу для використання при проіл}бутил)бензонітрил; філактиці або лікуванні аритмії. 40. Використання за п.39, яке відрізняється тим, 4-[3-(7-{2-оксо-2-[4-(1-піролідиніл)феніл]етил}-9окса-3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3що аритмія є передсердною або шлуночковою. іл)пропокси]бензонітрил; 41. Спосіб профілактики або лікування аритмії, 4-(3-{7-[2-(4-гідроксифеніл)-2-оксоетил]-9-оксапри якому вводять терапевтично ефективну кіль3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3кість сполуки за будь-яким одним з пп.1–34 особі, іл}пропокси)бензонітрил; що потерпає від такого стану чи схильна до ньо4-(3-{7-[2-(4-метилфеніл)-2-оксоетил]-9-окса-3,7го. діазадицикло[3.3.1]нон-342. Спосіб одержання сполуки формули I, яку іл}пропокси)бензонітрил; визначено у п.1, при якому проводять: 4-(3-{7-[2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил]-9-окса(a) реакцію сполуки формули II 3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3іл}пропокси)бензонітрил; 4-(3-{7-[2-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл)-2оксоетил]-9-окса-3,7-диазадицикло[3.3.1]нон-3ІІ іл}пропокси)бензонітрил; 4-(2-{7-[2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил]-9окса-3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3іл}етокси)бензонітрил; 4-(3-{7-[2-оксо-2-(3-оксо-3,4-дигідро-2H-1,4де R2, R3, R4, R41–R46, A, B та G визначено у п.1, бензоксазин-6-іл)етил]-9-окса-3,7зі сполукою формули III діазадицикло[3.3.1]нон-3R1– L1 ІІІ іл}пропокси)бензонітрил; де L1 - відщеплювана група, а R1 та R7 визначено трет-бутил-2-{7-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-9у п.1; окса-3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3(b) для сполук формули I, в яких R1 - -C(О)XR7 іл}етилкарбамат; або -C(О)N(R8)R5d, реакцію сполуки формули IV N-(трет-бутил)-N'-(2-{7-[3-(4ціанофенокси)пропіл]-9-окса-3,7діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл}етил)сечовина; трет-бутил-2-({7-[2-(4-ціанофеноксі)етил]-9-окса3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл}-метил)-1ІV піролідинкарбоксилат; 4-{[3-(7-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло[3.3.1]нон3-іл)пропіл]аміно}бензонітрил; 4-[(3-{7-[3-(4-ціаноаніліно)пропіл]-9-окса-3,7діазадицикло[3.3.1]нон-3де R2, R3, R4, R41–R46, A, B та G визначено у п.1, а іл}пропіл)аміно]бензонітрил; L1 визначено вище, зі сполукою формули V трет-бутил-2-{7-[2-(4-нітрофеноксі)етил]-9-оксаR24-Н V 3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл)етилкарбамат 13 75052 14 де R24 - -XR7 або -N(R8)R5d, а R5d, R7, R8 та X виXIII значено у п.1; R13аОН XIII 1 8 (c) для сполук, в яких R - -C(О)N(H)R , реакцію де R13а - C1-6алкіл, -E-арил або -E-Неt6, а E та сполуки формули II, яку визначено вище, зі споНеt6 визначено у п.1; лукою формули VI (i) для сполук формули I, в яких R2 - -OR13, де R13 8 6 R –N=С=О VI - C1-6алкіл, -E-арил або -E-Неt , реакцію сполуки 8 де R визначено у п.1; формули XIV (d) реакцію сполуки формули VII VII де R1 та R41–R46 визначено у п.1, зі сполукою формули VIII VIII де L2 - відщеплювана група, а R2, R3, R4, A, B та G визначено у п.1; (e) для сполук формули I, в яких А - CH2, а R2 - OH або -N(H)R14, реакцію сполуки формули VII, яку визначено вище, зі сполукою формули IX IХ де Y - О або N(R14), а R3, R4, R14, B та G визначено у п.1; (f) для сполук формули I, в яких B - -Z-О-, реакцію сполуки формули X Х де R1, R2, R3, R41–R46, A та Z визначено у п.1, зі сполукою формули XI ХІ де R4 та G визначено у п.1; (g) для сполук формули I, в яких G - N, а B - -Z-О-, реакцію сполуки формули X, яку визначено вище, зі сполукою формули XII ХІІ де R4 визначено у п.1, а L2 визначено вище; (h) для сполук формули I, в яких R2 - -OR13, де R13 - C1-6алкіл, -E-арил або -E-Неt6, реакцію сполуки формули I, в якій R2 - OH зі сполукою формули ХIV де R1, R3, R4, R41 - R46, A, B та G визначено у п.1, а L2 визначено вище, зі сполукою формули XIII, яку визначено вище; (j) для сполук формули I, в яких R2 - -E-NH2, відновлення сполуки формули XV ХV де R1, R3, R4, R41–R46, A, B, E та G визначено у п.1; (k) для сполук формули I, в яких R2 - -E-N(R14)R15, де R14 - C1-6алкіл, -E-арил -E-Неt6, -C(О)R16а, C(О)ORl6b, -S(О)2R16с або -C(О)N(R17а)R17b-, реакцію сполуки формули I, в якій R2 - -E-N(H)R15 зі сполукою формули XVI R14а-L1 XVI де R14а - C1-6алкіл, -E-арил -E-Неt6, -C(О)R16а, C(О)OR16b, -S(О)2R16с або -C(О)N(R17а)R17b, а R16а, R16b, R16с, R17а, R17b, Неt6 та E визначено у п.1, і L1 визначено вище; (l) для сполук формули I, в яких R2 - -EN(R15)С(О)N(Н)R17а, реакцію сполуки формули I, в якій R2 - -E-N(H)R15 зі сполукою формули XVII R17а-N=С=О XVIІ де R17а визначено у п.1; (m) для сполук формули I, в яких R2 - -EN(H)[C(О)]2NH2, реакцію сполуки формули I, в якій R2 - -E-NH2, з діамідом щавлевої кислоти; (n) для сполук формули I, в яких R2 - -EN(H)C(NH)NH2, реакцію сполуки формули I, в якій R2 - -E-NH2, зі сполукою формули XVIII R23О-C(=NH)NH2 XVII чи її N-протектованим похідним, де R23 визначено вище; (o) для сполук формули I, в яких R2 - -OR13, де R13 - -C(О)R16а, -C(О)OR16b або -C(О)N(R17а)R17b, реакцію сполуки формули I, в якій R2 - -OH, зі сполукою формули XIX R13b -L3 XIX де R13b - -C(О)R16а, -C(О)OR16b або C(О)N(R17а)R17b, а L3 - відщеплювана група, і R16а, R16b, R17а та R17b визначено у п.1; (p) для сполук формули I, в яких R2 - H або -OH, а 15 75052 16 R3 - H, відновлення сполуки формули I, в якій R2 C(О)N(R8)R5d або -S(О)2R9, дегідративною цикліта R3 разом являють собою =О; зацією сполуки формули XLVII (q) для сполук формули I, в яких R2 - галоген, заміщення відповідної сполуки формули I, в якій R2 - -OH, використовуючи прийнятний галогенуXLVII вальний засіб; 2 3 (r) для сполук формули I, в яких R та R являють собою H, А - -J-, а B - -N(R20)-Z- (де -N(R20) приєде A, B, G, R1, R2, R3, R4 та R41–R46 визначено у днано до атому карбону, що несе R2 та R3), реакп.1; цію сполуки формули XX (x) перетворення одного замісника R4 у інший; (y) уведення одного чи більше (крім того) замісників R4 до ароматичного кільця; або (z) депротектування протектованого похідного XX сполуки формули I, яку визначено у п.1. 43. Сполука формули I, в якій R1 - -S(О)2R9, де R9 являють собою, як варіант, заміщений феніл; 1 2 3 20 41 46 R41–R46, усі, являють собою H; де R , R , R , R , R –R та J визначено у п.1, зі G - CH; сполукою формули XXI A - безпосередній зв'язок; B - безпосередній зв'язок; R2 - H або C1-6алкіл; XXI R3 - H або C1-6алкіл; та/або R4 - відсутній або являють собою 1–3 атоми гало4 2 де R , G та Z визначено у п.1, а L визначено вигену, метил, метоксил або нітрогрупи. ще, 44. Сполука за п.43, яка відрізняється тим, що (s) для сполук формули I, в яких А - С2алкілен, а R9 - 2- або 4-флуорфеніл, 2- або 4-хлорфеніл, 42 3 R та R разом являють собою =О, реакцію спобромфеніл, 4-метилфеніл, 4-метоксифеніл, 2луки формули VII, як визначено вище, зі сполуабо 4-нітрофеніл, 2,4,6-триметилфеніл або незакою формули XXII міщений феніл. 45. Сполука за п.44, яка відрізняється тим, що R2 та R3 - H, R4 - відсутній, а R9 - незаміщений XXII феніл. 46. Сполука формули II, яку визначено у п.42, або її протектоване похідне, як варіант, у формі солі та/або сольвату. де B, G та R4 визначено у п.1; 47. Сполука за п.46, яка відрізняється тим, що (t) для сполук формули I, в яких R1 - -C(О)XR7, R41–R46, усі, являють собою H; C(О)N(R8)R5d або -S(О)2R9, реакцію сполуки форG - CH; мули XXIII A - безпосередній зв'язок; B - безпосередній зв'язок; R2 - H або C1-6алкіл; XXIII R3 - H або C1-6алкіл; та/або R4 - відсутній або являють собою 1–3 атоми гало1а 7 8 5d 9 гену, метил, метоксил або нітрогрупи. де R - -C(О)XR , -C(О)N(R )R або -S(О)2R , а 48. Сполука за п.47, яка відрізняється тим, що R5d, R7, R8, R9 та R41–R46 визначено у п.1, і L2 виR2 та R3 - H, а R4 - відсутній. значено вище, зі сполукою формули XXIV 49. Сполука за будь-яким одним з пп.46–48, яка відрізняється тим, що сіллю є гідрохлорид, сульфат або напівсульфат. XXIV 50. Сполука за п.49, яка відрізняється тим, що сіллю є дигідрохлорид. 51. Сполука за п.50, яка відрізняється тим, що де R2, R3, R4, A, B та G визначено у п.1; сіллю є гідрат дигідрохлориду. (u) для сполук формули I, що є нітрогенпохідними 52. Сполука за п.51, яка відрізняється тим, що N-оксиду оксабіспідину, окисненням відповідного гідрат є напівгідратом. атома нітрогену оксабіспідину відповідної сполуки 53. Сполука формули IV, яку визначено у п.42, формули I; або її протектоване похідне. (v) для сполук формули I, які є похідними солей 54. Сполука формули VII, яку визначено у п.42, четвертинного C1-4алкіламонію, в яких алкіл приабо її протектоване похідне, за умови, що R1 не єднано до атома нітрогену оксабіспідину, реакцію -S(O)2R9, де R9 - незаміщений феніл. по атому нітрогену оксабіспідину відповідної спо55. Сполука формули X, яку визначено у п.42, луки формули I зі сполукою формули XXV або її протектоване похідне. R25-L4 XXV 56. Сполука формули XIV, яку визначено у п.42, де R25 - C1-4алкіл, а L4 - відщеплювана група; або її протектоване похідне. (w) для сполук формули I, в яких R1 - -C(О)XR7, 57. Сполука формули XV, яку визначено у п.42, 17 75052 18 або її протектоване похідне. XXXIX, яку визначено у п.60, при якому прово58. Сполука формули XX, яку визначено у п.42, дять реакцію сполуки формули XLII, яку визначеабо її протектоване похідне. но у п.61, з водою. 66. Спосіб за п.65, який відрізняється тим, що у 59. Сполука формули XXIII, яку визначено у п.42, або її протектоване похідне, за умови, що L2 не є сполуках формул XXXIX та XLII R1а - -S(О)2R9. 67. Спосіб за п.66, який відрізняється тим, що йодом. 60. Сполука формули XXXIX R9-, як варіант, заміщений феніл. 68. Спосіб за будь-яким одним з пп.65–67, який відрізняється тим, що реакцію проводять у приXXXIX сутності кислотного каталізатора. 69. Спосіб за п.68, який відрізняється тим, що кислотним каталізатором є сульфатна кислота. або її протектоване похідне, де R1а визначено у 70. Спосіб одержання сполуки формули XLII, яку п.42, а R41–R46 визначено у п.1. визначено у п.61 або яку визначено у п.66 або 61. Сполука формули XLII п.67, при якому проводять реакцію сполуки формули XLIII XLII або її протектоване похідне, причому сполука є енантіoмерно (або діастереомерно) збагаченою по атомах карбону, до яких приєднані замісники R43 та R44, R1а визначено у п.42, а R41–R46 визначено у п.1. 62. Спосіб одержання сполуки формули XXIII, яку визначено у п.42, де L2 - галоген, при якому проводять реакцію сполуки формули XXXIX, яку визначено у п.60 з галогенувальним засобом. 63. Спосіб за п.62, який відрізняється тим, що галогенувальний засіб є трифенілфосфіном або біс(дифенілфосфіно)етаном, комбінованим з галогеном. 64. Спосіб за п.63, який відрізняється тим, що галогеном є йод. 65. Спосіб виготовлення сполуки формули Цей винахід стосується нових фармацевтично корисних сполук, зокрема сполук, що корисні при лікуванні серцевих аритмій. Серцеві аритмії можуть бути визначеними як ненормальності за частотою, регулярністю, або ділянкою походження серцевого імпульсу, або як порушення провідності, що викликає ненормальну послідовність активації. Аритмії можуть бути класифіковані клінічно за гаданою ділянкою походження (тобто як суправентрикулярні, включаючи атріальні (передсердеві) та атріовентрикулярні аритмії та вентрикулярні аритмії) та/або за частотою (тобто брадіаритмії (повільні) та тахіаритмії (швидкі)). При лікуванні серцевих аритмій, негативний результат при клінічних дослідженнях [дивися, наприклад, результати Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (Дослідження супресії серцевої аритмії) (CAST) у New England Journal of Medicine, 321, 406 (1989)] з "традиційними" антіаритмічними ліками, що діють головним чином уповільненням швидкості провідності (клас І антіаритмічних ліків), підказав розробку ліків в напрямі сполук, які селективно уповільнюють серцеву реполяризацію, подовжуючи тим інтервал QT. Клас III антіаритмічних ліків можна визначити XLIII де хвилястий зв'язок означає, як варіант, R-, Sабо змішану R- та S-стереобудову при асиметричному атомі карбону, R41, R43, R45 визначено у п.1, а L2 визначено у п.42, зі сполукою формули XLIV R1а -NН2 XLIV де сполука формули XLIII є енантіoмерно збагаченою стосовно атома карбону, до якого приєднано замісник R43, а R1а визначено у п.42. 71. Спосіб за п.70, який відрізняється тим, що реакцію проводять у присутності основи. 72. Спосіб за п.71, який відрізняється тим, що основою є гідроксид натрію. 73. Спосіб за будь-яким одним з пп.70–72, який відрізняється тим, що його здійснюють у присутності води як розчинника. як ліки, що подовжують трансмембранну дію на тривалість (що може бути викликаною блокуванням потоків К+ назовні або збільшенням потоків іонів усередину) та непокірливість потенціалу, без впливу на серцеву провідність. Одним з ключових недоліків досі відомих ліків, що діють затримкою реполяризації (клас III або інший), полягає в тому, що усі вони, як відомо, виявляють унікальну форму проаритмії, відому як torsades de pointes (обернення місця), що може у деяких випадках бути фатальним. З точки зору безпеки мінімізація цього явища (воно, як показано, може бути результатом застосування несерцевих ліків, як-то фенотіазини, трициклічні антидепресанти, антигістаміни та антибіотики) є ключовою проблемою, яку треба розв'язати для розробки ефективних антіаритмічних ліків. Антіаритмічні ліки на основі біспідинів (3,7діазадицикло[3.3.1]нонани), відомі, серед іншого, [з опублікованих міжнародних патентних заявок WO 91/07405 та WO 99/31100, Європейських патентних заявок 306 871, 308 843 та 665 228 та Патентів США 3962449, 4556662, 4550112, 4459301 та 5468858, а також журнальних статей, включаючи серед іншого J. Med. Chem. 39, 2559, (1996). Pharmacol. Res., 24, 149 (1991), 19 75052 20 Circulation, 90, 2032 (1994) та Anal. Sci. 9, 429, ми з -ОН, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи та (1993)]. Оксабіспідинові сполуки не розкрито чи арилу), арил, або R11cTa R11d разом представляпідказано в жодному з цих документів. ють С3-6алкілен; Деякі сполуки оксабіспідину розкрито як хіміR9, R12a та R12d представляють, незалежно, чні рідкості [у Chem. Ber., 96, 2827 (1963)]. Про те, С1-6алкіл (що, як варіант, заміщений та/або закінщо ці сполуки можна використовувати при лікучується одним чи більше замісниками, вибраниванні аритмій, там не згадано чи підказано. ми з -ОН, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи та Нами неочікувано виявлено, що нова група арилу) або арил; сполук на основі оксабіспідину виявляє електроD представляє безпосередній зв'язок або С1фізіологічну активність, переважно електрофізіо6алкілен; логічну активність класу III, та тому, можна очікуX представляє О або S; вати, корисні при лікуванні серцевих аритмій. R2 представляє Н, галоген, С1-6алкіл, -OR13, Згідно з винаходом запропоновано сполуки E-N(R14)R15 або разом з R3 представляє =O; формули І, R3 представляє Н, С1-6алкіл або, разом з R2, представляє =O; R13 представляє Н, С1-6алкіл, -Е-арил, -E6 Het , -C(O)R16a, -C(O)OR16b, або -C(O)N(R17a)R17b; R14 представляє Η, С1-6алкіл, -Е-арил, -EI 6 Het , -C(O)R16a, -C(O)OR16b, -S(O)2R16c, [(C(O)]pN(R17a)R17b або -C(NH)NH2; R15 представляє Η, С1-6алкіл,. -Е-арил або C(O)R16d; де R16a-R16d представляють, незалежно, у кожR1 представляє С1-2алкіл (цей алкіл, як варіному втіленні, С1-6алкіл (що, як варіант, заміщеант, заміщений та/або закінчується одною чи біний та/або закінчується одним чи більше заміснильше групами, вибраними з галогену, ціаногрупи, ками, вибраними з галогену, арилу та Het7), арил, нітрогрупи, арилу, Het1, -C(O)R5a, -OR5b, -N(R6)R5c, Het8, або R16a та R16d представляють, незалежно, -C(O)XR7, -C(O)N(R8)R5d та -S(O)2R9), або R1 Н; представляє -C(O)XR7. -C(O)N(R8)R5d чи -S(O)2R9; R17a та R17b представляють, незалежно, у коR5a-R5d представляють, незалежно, в кожножному втіленні, Η або С1-6алкіл (що, як варіант, му випадку, Η, С1-6алкіл (алкіл, що, як варіант, заміщений та/або закінчується одним чи більше заміщений та/або закінчується одним чи більше замісниками, вибраними з галогену, арилу та 9 10 замісниками, вибраними з -ОМ, галогену, ціаногHet ), арил, Het , або разом представляють С32 3 рупи, нітрогрупи, арилу та Het ), арил або Het , 6алкілен, як варіант, розірваний атомом О; або R5d, разом з R8, представляє С3-6алкілен (алΕ представляє, у кожному втіленні, безпосекілен є, як варіант, розірваним атомом О та/або, редній зв'язок або С1-4алкілен; як варіант, заміщений одним чи більше С1р дорівнює 1 або 2; 3алкілами); Het1-Het10 представляють, незалежно, 5-126 R представляє Н, С1-6алкіл (що, як варіант, членні гетероцикли, що містять один чи більше заміщений та/або закінчується одним чи більше гетероатоми, вибрані з оксигену, нітрогену та/або замісниками, вибраними з -ОН, галогену, ціаногсульфуру, гетероцикл, як варіант, заміщений одрупи, нітрогрупи та арилу), арил, -C(O)R10a, ним чи більше замісниками, вибраними з -ОН, C(O)OR10b, -C(O)N(H)R10c; оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С1R10a, R10b та R10c представляють, незалежно, С1-6алкоксилу, арилу, арилоксилу, 6алкілу, С1-6алкіл (що, як варіант, заміщений та/або закінN(R18a)R18b, -C(O)R18c, -C(O)OR18d, 18e 18f 18g чується одним чи більше замісниками, вибраниC(O)N(R )R , -N(R )C(O)R18h та ми з -ОН, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи та N(R18i)S(O)2R18j; 10a арилу), арил, або R представляє Н; R18a-R18j представляють, незалежно, С118a R7 представляє С1-12алкіл (що, як варіант, -R18i представляють, неза6алкіл, арил або R заміщений та/або закінчується одним чи більше лежно, Н; замісниками, вибраними з -ОН, галогену, ціаногА представляє безпосередній зв'язок, -J-, -Jрупи, нітрогрупи, арилу, С1-6алкоксилу та Het4); N(R19)- або -J-О- (де в останніх двох групах, 8 R представляє Н, С1-12алкіл, С1-6алкоксил N(R19)- або О- приєднано до атому карбону, що (останні дві групи, як варіант, заміщені та/або несе R2 та R3); закінчуються одним чи більше замісниками, вибВ представляє -Z-, -Z-N(R20)-, -N(R20)-Z-, -Zраними з -ОН, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, S(O)n-, -Z-Ο- (де в останніх двох групах, Ζ приєдС1-4алкілу та С1-4алкоксилу), -D-арил. -Dнано до атому карбону, що несе R2 та R3), 5 11a 12a арилоксил, -D-Het , -D-N(H)C(O)R , -D-S(O)2R , N(R20)C(O)O-Z-, (де в останній групі, -N(R20) приє-D-C(O)R11b, -D-C(O)OR12b, -D-C(O)N(R11c)R11d, днано до атому карбону, що несе R2 та R3) або 8 5d 20 абоR , разом з R , представляє С3-6алкілен (цей C(O)-N(R ) (де в останній групі, -С(О) приєднано алкілен є, як варіант, розірваним атомом О до атому карбону, що несе R2 та R3); та/або, як варіант, заміщений одним чи більше J представляє С1-6алкілен, як варіант, заміС1-3алкілами); щений одним чи більше замісниками, вибраними R11a-R11d представляють, незалежно, Н, (С1з -ОН, галогену та аміногрупи; С6)алкіл (що, як варіант, заміщений та/або закінΖ представляє безпосередній зв'язок або С1чується одним чи більше замісниками, вибрани4алкілен; 21 75052 22 n дорівнює 0, 1 або 2; ченими та/або розірваними одним чи більше R19 та R20 представляють, незалежно, Н або атомами оксигену та/або сульфуру. Якщо не виС1-6алкіл; значено інше, алкілени можуть також бути заміG представляє СН або Ν; щеними одним чи більше атомами галогену. R4 представляє один чи більше довільних Термін "арил", який використано тут, включає замісників, вибраних з -ОН, ціаногрупи, галогену, С6-10арили, як-то феніл, нафталіл тощо. Термін нітрогрупи, С1-6алкілу (що як варіант, закінчується "арилоксил", який використано тут, включає С6-N(H)C(O)OR21a), С1-6алкоксилу, -N(R22a)R22b, 10арилоксили, як-то феноксил, нафтоксил тощо. C(O)R22c, -C(O)OR22d, -C(O)N(R22e)R22f, Для запобігання дублюванню позначені так ариN(R22g)C(O)R22h, -N(R22i)C(O)N(R22i)R22k, локсили при цьому приєднані до залишкової часN(R22m)S(O)2R21b, -S(O)2R21c, та/або -OS(O)2R21d; тини молекули через атом оксигену оксигрупи. R21a-R21d представляють, незалежно, С1Якщо не визначено інше, арили та арилоксили можуть бути заміщеними одним чи більше заміс6алкіл; R22a та R22b представляють, незалежно, Η, С1никами, включаючи -ОН, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, С1-6алкіл, С1-6алкоксил, -N(R22a)R22b, 6алкіл або разом представляють С3-6алкілен, утворюючи 4-7-членне нітрогеновмісне кільце; C(O)R22c, -C(O)OR22d, -C(O)N(R22e)R22f, 22o 22m 22g 22h 22m R -R представляють, незалежно, Η або N(R )С(О)R , -N(R )S(O)2R21b, -S(O)2R21c, С1-6алкіл; а та/або -OS(O)2R21d (де R21b-R21d та R22a-R22m ви41 46 R -R представляють, незалежно, Η або С1значено вище). Якщо арил та арилоксили заміщено, то переважно 1-3 замісниками. 3алкіл; при цьому кожний арил та арилоксил, якщо Термін "галоген", який використано тут, не визначено інше, як варіант, є заміщеним; включає флуор, хлор, бром та йод. за умови, що Групи Het (Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, 7 (a) сполука не представляє: 3,7-дибензоїл-9Het , Het8, Het9Ta Het10), які можна згадати, вклюокса-3,7-діазадицикло[3.3.1 ]нонан; чають ті, що містять 1-4 гетероатоми (вибрані з (b) коли А представляє -J-N(R19)- або -J-O-, групи, що складається з оксигену, нітрогену тоді: та/або сульфуру), а загальне число атомів у кіль(і) J не представляє С3-6алкілен; та цевій системі дорівнює 5-12. Групи Het (Het1, 20 20 (іі) В не представляє -N(R )-, -N(R )-Z- (де в Het2, Het3, Het4. Het5, Het6. Het7, Het8, Het9 та останній групі N(R20) приєднано до атому карбоHet10) можуть бути повністю насиченими, повніс2 3 20 ну, що несе R та R ), -S(O)n-. -О- або -N(R )тю ароматичними, частково ароматичними та/або C(O)O-Z-, коли R2 та R3 разом не представляють дициклічними. Гетероциклічні групи, які можна =O; та згадати, включають бензодіоксаніл, бензодіоксе(c) коли R2 представляє -OR13 або паніл, бензодіоксоліл, бензофураніл, бензимідаN(R14)R15), тоді: золіл, бензоморфолініл, бензоксазиноніл, бензо(і) А не представляє -J-N(R19)- або -J-O-; та тіофеніл, хроманіл, цинолініл, діоксаніл, фураніл, (іі) В не представляє -N(R20)-, -N(R20)-Z- (де в імідазоліл, імідазо[1,2-а]піридиніл, індоліл, ізохіостанній групі N(R20) приєднано до атому карбонолініл, ізоксазоліл, морфолініл, ізоксазоліл, ну, що несе R2 та R3), -S(O)n-, -О- або -N(R20)фталізиніл, піперазиніп, піперидиніл, пуриніл, C(O)O-Z-; піраніл, піразиніл, піразоліл, піридиніл, піримідиабо її фармацевтично прийнятне похідне; ніл, піролідиноніл, піролідиніл, піролініл, піроліл, ці сполуки позначено при цьому як "сполуки хіназолініл, хінолініл, тетрагідропіраніл, тетрагідзгідно з винаходом". рофураніл, тіазоліл, тієніл, тіохроманіл, триазоліл Якщо не визначено інше, алкіли та алкокситощо. Значення Het1, що можна згадати, включали, які визначено тут, можуть мати лінійний ланють піридиніл, бензодіоксаніл, імідазоліл, імідацюг, а коли мають достатнє число (тобто мінімум зо[1,2-а]піридиніл, піперазиніл, піразоліл, піроліл, три) атомів карбону, бути розгалуженими та/або піролідиніл, тетрагідропіраніл та тіазоліл. Знациклічними. Крім того, коли вони мають достатнє чення Het3, що можна згадати, включають бензочисло (тобто мінімум чотири) атомів карбону, такі діоксаніл та бензоморфолініл. Значення Het4, що алкіли та алкоксили можуть також мати циклічможна згадати, включають піперазиніл. Замісники ну/ациклічну частину. Такі алкіли та алкоксили на групах Het (Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, можуть також бути насиченими або, коли вони Het7, Het8, Het9 та Het10) можуть, де можливо, мають достатнє число (тобто мінімум два) атомів бути розташованими на будь-якому атомі у кількарбону, бути ненасиченими та/або розірваними цевій системі, що включає гетероатом. Місце одним чи більше атомами оксигену та/або сульприєднання груп Het (Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, фуру. Якщо не визначено інше, алкіли та алкокHet6, Het7, Het8, Het9 та Het10) може бути на будьсили можуть також бути заміщеними одним чи якому атомі у кільцевій системі, що включає (де більше атомами галогену, а особливо атомами можна) гетероатом, або атом на будь-якому конфлуору. денсованому карбоциклічному кільці, що може 1 Якщо не визначено інше, алкілени, які визнабути частиною кільцевої системи. Групи Het (Het , 2 3 4 5 6 7 8 9 чено тут, можуть мати лінійний ланцюг, а коли Het , Het , Het , Het , Het , Het , Het , Het та мають достатнє число (тобто мінімум три) атомів Het10) можуть також бути у Ν- або S-окисненій карбону, бути розгалуженими та/або циклічними. формі. Такі алкіленові ланцюги можуть також бути насиФармацевтично прийнятні похідні включають ченими або, коли вони мають достатнє число солі та сольвати. Солі, що можна згадати, вклю(тобто мінімум два) атомів карбону, бути ненасичають кислотно-адитивні солі. Специфічні солі, 23 75052 24 що можна згадати, включають арилсульфонати, як варіант, заміщений одним чи більше заміснияк-то толуолсульфонат та, особливо, бензолсуками, вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрульфонат. Сольвати, що можна згадати, включапи, С1-4алкілу та С1-4алкоксилу), C(O)R10a, ють гідрати, як-то моногідрати сполук згідно з C(O)OR10b, -C(O)N(H)R10c; винаходом. R10a та R10b представляють, незалежно, С1Фармацевтично прийняті похідні також вклюалкіл (що, як варіант, заміщений одним чи біль4 чають на базі атомів нітрогену оксабіспідинової ше замісниками, вибраними з галогену та арилу) групи або (коли G представляє N) піридилу солі або арил (останній, як варіант, заміщений одним четвертинного С1-4алкіламонію та N-оксиди, за чи більше замісниками, вибраними з галогену, умови, що коли представлений N-оксид: ціаногрупи, нітрогрупи С1-4алкілу та С1(a) жодна з груп Het (Het1, Her2, Het3, Het4, 4алкоксилу); Het5, Het6, Het7, Het8. Het9 та Het10) не містить R10c представляє С1-4алкіл; неокиснений S-атом; та/або R7 представляє С1-6алкіл, що як варіант, є (b) n не дорівнює 0, коли В представляє -Zзаміщеним та/або закінчується одним чи більше S(O)n-. замісниками, вибраними з галогену, арилу, С14 Сполуки згідно з винаходом можуть виявляти 4алкоксилу та Het ; 8 таутомерію. Ці таутомери та їх суміші охоплено R представляє Н, С1-6алкіл (останній, як варамками цього винаходу. ріант, заміщений та/або закінчується одним чи Сполуки згідно з винаходом можуть також мібільше замісниками, вибраними з галогену, ціастити один чи більше асиметричних атомів карногрупи та нітрогрупи), -D-арил. -D-арилоксил, -Dбону та можуть тому виявляти оптичну ізомерію Het5, -D-N(H)C(O)R11a, -D-C(O)R11b або R8, разом з та/або діастереоізомерію. Діастереоізомери можR5d, представляє С4-5алкілен (цей алкілен є, як на розділяти, використовуючи звичайні способи, варіант, розірваним атомом О); наприклад, хроматографію або фракційну крисR11a та R11b представляють, незалежно, С1талізацію. Різні стереоізомери можна виділити алкіл (що, як варіант, заміщений та/або закінчу4 розділенням рацемічної або іншої суміші звичайється одним чи більше замісниками, вибраними з но використовуваних сполук, наприклад, спосогалогену, ціаногрупи, нітрогрупи та арилу) чи бами фракційної кристалізації або ВЕРХ. Альтерарил; нативно, потрібні оптичні ізомери можна D представляє безпосередній зв'язок або С1виробити реакцією прийнятних оптично активних 3алкілен; вихідних матеріалів в умовах, що не викликають R9 представляє, незалежно, С1-6алкіл (що, як рацемізацію чи епімеризацію, або дериватизаціваріант, заміщений одним чи більше атомами єю, наприклад гомохіральною кислотою з наступгалогену) або арил (що, як варіант, заміщений ним розділенням діастереомерних естерів звита/або закінчується одним чи більше замісникачайними засобами (наприклад, ВЕРХ, ми, вибраними з С1-4алкілу, С1-4алкоксилу, галохроматографією через діоксид силіцію). Усі стегену, ціаногрупи та нітрогрупи); реоізомери охоплено рамками цього винаходу. R2 представляє Н, галоген, С1-Залкіл, -OR13, Скорочення наведені в кінці цього опису. E-N(H)R14 або разом з R3 представляє =О; Сполуки формули І, що можна згадати, вклюR3 представляє Н, С1-3алкіл або, разом з R2, чають ті, в яких коли R2 та R3 разом представляпредставляє =О; ють =O, то А та В одночасно не представляють R13 представляє Н, С1-4алкіл, -Е-арил (що, як безпосередні зв'язки. варіант, заміщений одним чи більше замісникаКращі сполуки згідно з винаходом включають ми, вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, ті, в яких: С1-4алкілу та С1-4алкоксилу) чи -E-Het6; R1 представляє С1-8алкіл (цей алкіл, як варіR14 представляє Н, С1-6алкіл, -Е-арил (арил, ант, заміщений та/або закінчується одною чи біяк варіант, заміщений одним чи більше заміснильше групами, вибраними з галогену, як варіант, ками, вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрузаміщеного арилу, як варіант, заміщеного Het1, пи, С1-4алкілу та С1-4алкоксилу), -C(O)R16a, 5a 5b 6 5c 7 8 5d C(O)R , -OR , -N(R )R , -C(O)XR , -C(O)N(R )R C(O)OR16b, -S(O)2R16c, -(C(O)N(R17a)R17b або 9 1 7 та -S(O)2R ), або R представляє -C(O)XR . C(NH)NH2; C(O)N(R8)R5d чи -S(O)2R9; R16a-R16c представляють, незалежно, С1R5a-R5d представляють, незалежно, у кожноалкіл або R16a представляє Η; 6 му втіленні, Η, С1-6алкіл (останній, як варіант, R17a та R17b представляють, незалежно, Η або заміщений та/або закінчується одним чи більше С1-4алкіл; замісниками, вибраними з галогену, ціаногрупи, Ε представляє безпосередній зв'язок або С1нітрогрупи та арилу), арил (останній, як варіант, 2алкілен; заміщений одним чи більше замісниками, вибраHet1-Het6 як варіант, заміщені одним чи більними з галогену, гідроксилу, ціаногрупи, нітрогруше замісниками, вибраними з оксогрупи, галогепи, -N(R22a)R22b (де в останній групі R22a та R22b ну, ціаногрупи, нітрогрупи, С1-4алкілу, С118a 18b 18c 18d разом представляють С3-3алкілен), С1-4алкіл та )R , -C(O)R чи -C(O)OR ; 4алкоксилу, -N(R 18a 18d С1-4алкоксил (останні дві групи, як варіант, заміR -R представляють, незалежно, Η, С1щені одним чи більше атомами галогену)), Het3, 6алкіл або арил; або R5d, разом з R8, представляє С4-5алкілен А представляє -J-, -J-N(R19)- або -J-O-; (причому алкілен, як варіант, є розірваним атоВ представляє -Z-, -Z-N(R20)-, -N(R20)-Z-, -Zмом О); S(O)n-, -Z-O- чи -N(R20)C(O)O-Z-; 6 R представляє Н, С1-6алкіл, арил (останній, J представляє С1-4алкілен; 25 75052 26 Ζ представляє безпосередній зв'язок або С1міщений одною чи більше ціаногрупами) або С(О)О-С1-5алкілом; 3алкілен; n дорівнює 0 або 2; А представляє С1-Залкілен; R19 та R20 представляють, незалежно, Η або В представляє -Ζ-, -Z-N(H)-, -Z-S(O)2-, або -ZС1-4алкіл; O- (в останніх трьох групах, Ζ приєднано до ато2 3 коли G представляє Ν, то G знаходиться в му карбону, що несе R та R ); орто- або, зокрема, у пара позиції відносно місця Ζ представляє безпосередній зв'язок або С1приєднання В; 2алкілен; коли G представляє Ν, то R4 відсутній або G представляє СН; представляє одиничну ціаногрупу; R4 представляє одну чи дві ціаногрупи в орR4 вибрано з -ОН, ціаногрупи, галогену, нітрото- та/чи, зокрема, пара-позиції відносно В. групи, С1-6алкілу С1-6алкоксилу, -C(O)N(R22e)R22f, Особливо кращі сполуки згідно з винаходом N(R22g)C(O)R22hта/або -N(R22m)S(O)2-С1-4алкілу; включають ті, в яких: R22с-R22m представляють, незалежно, Η або R1 представляє С1-6алкіл з лінійним чи розгаС1-4алкіл; а луженим ланцюгом, або частину циклічноR41-R46 представляють, незалежно, Н. го/ациклічного С1-6алкілу, як варіант, розірваного Ще кращі сполуки згідно з винаходом вклюатомом оксигену та/або, як варіант, заміщеного чають ті, в яких: та/або закінченого: (і) одним чи більше галогеном R1 представляє С1-6алкіл з лінійним чи розгаабо групами -OR5b; та/або (іі) одною групою, виблуженим ланцюгом, або частину циклічнораною з фенілу (останній, як варіант, заміщений го/ациклічного С1-6алкілу, як варіант, розірваного одним чи більше замісниками, вибраними з галоатомом оксигену та/або, як варіант, заміщеного гену, ціаногрупи та С1-4алкоксилу (останній, як та/або закінченого: (і) одним чи більше галогеном варіант, заміщений одним чи більше атомами або групами -OR5b; та/або (іі) одною групою, вибгалогену)), Het1, -C(O)R5a, -N(H)R6, -C(O)N(R8)R5d, раною з фенілу (останній, як варіант, заміщений та -3(О)2-С1-4алкіл, або R1 представляє -C(O)OR7, одним чи більше замісниками, вибраними з гало-C(O)N(R8)R5d або-S(О)2-С1-5алкіл; гену, ціаногрупи та С1-4алкоксилу (останній, як Het1 представляє чотирьох- (наприклад, 5-) варіант, заміщений одним чи більше атомами 10-членний гетероцикл, що містить один чи два галогену)), Het1, -C(O)R5a, -N(H)R6, -C(O)N(R8)R5d, гетероатоми, вибрані з оксигену, нітрогену та/або та -S(О)2-С1-4алкіл, або R1 представляє -C(O)OR7, сульфуру, який, як варіант, заміщений одним чи -C(O)N(R8)R5d або -S(О)2-С1-5алкіл; більше замісниками, вибраними з С1-2алкілу та Het1 представляє чотирьох- (наприклад, 5-) С(О)-С1-4алкілу; 5a 5b 5d 10-членний гетероцикл, що містить один чи два R , R та R представляють, незалежно, Н, гетероатоми, вибрані з оксигену, нітрогену та/або С1-5алкіл, феніл (останній, як варіант, заміщений сульфуру, який, як варіант, заміщений одним чи одним чи більше замісниками, вибраними з галобільше замісниками, вибраними з С1-2алкілу та гену, гідроксилу, ціаногрупи, піролідинілу, С1С(О)-С1-4алкілу; 4алкілу та С1-5алкоксилу (останній, як варіант, R5a, R5b та R5d представляють, незалежно, Н, заміщений одним чи більше атомами галогену)) С1-5алкіл, феніл (останній, як варіант, заміщений або Het3; одним чи- більше замісниками, вибраними з галоHet3 представляє 5-10-членний гетероцикл, гену, гідроксилу, ціаногрупи, піролідинілу, С1що містить один чи два гетероатоми, вибрані з оксигену та нітрогену, який, як варіант, заміщений 4алкілу та С1-5алкоксилу (останній, як варіант, заміщений одним чи більше атомами галогену)) одним чи більше замісниками, вибраними з оксоабо Het3; групи, С1-2алкілу та -С(О)-С1-4алкілу; Het3 представляє 5-10-членний гетероцикл, R6 представляє Н, С1-4алкіл, феніл (останній, що містить один чи два гетероатоми, вибрані з як варіант, заміщений одною чи більше ціаногруоксигену та нітрогену, який, як варіант, заміщений пами) або -С(О)-С1-5алкіл; одним чи більше замісниками, вибраними з оксоR7 представляє Сг5алкіл, як варіант, заміщегрупи, С1-2алкілу та -С(О)-С1-4алкілу; ний або закінчений Het4; 6 R представляє Н, С1-4алкіл, феніл (останній, Het4 представляє 5-10-членний гетероцикл, як варіант, заміщений одною чи більше ціаногрущо містить один чи два гетероатоми, вибрані з пами) або -С(О)-С1-5алкіл; оксигену та нітрогену, який, як варіант, заміщений R7 представляє С1-5алкіл, як варіант, заміщеодним чи більше замісниками, вибраними з С1ний або закінчений Het4; 2алкілу та -С(О)-С1-4алкілу; Het4 представляє 5-10-членний гетероцикл, R8 представляє Η або С1-4алкіл; що містить один чи два гетероатоми, вибрані з R2 представляє Н, -OR13 або -N(H)R14; оксигену та нітрогену, який, як варіант, заміщений R3 представляє Н; одним чи більше замісниками, вибраними з С1R13 представляє Η або феніл (що, як варіант, алкілу та -С(О)-С1-4алкілу; заміщений одним чи більше замісниками, вибра2 8 R представляє Η або С1-4алкіл; ними з ціаногрупи та С1-2алкоксилу); R2 представляє Н, -OR13 або -N(H)R14; R14 представляє Н, феніл (що, як варіант, заR3 представляє Н; міщений одною чи більше ціаногрупами) або R13 представляє Η або феніл (що, як варіант, С(O)O-С1-5алкілом; заміщений одним чи більше замісниками, вибраА представляє С1-3алкілен; ними з ціаногрупи та С1-2алкоксилу); В представляє -Ζ-, -Z-N(H)-, -Z-S(O)2-, або -ZR14 представляє Н, феніл (що, як варіант, заO- (в останніх трьох групах, Ζ приєднано до ато 27 75052 28 му карбону, що несе R2 та R3); R1-L1 III Ζ представляє безпосередній зв'язок або С1де L1 представляє відщеплювану групу, як-то галоген, алкансульфонат, перфлуоралкансуль2алкілен; G представляє СН; фонат, аренсульфонат, -OC(O)XR7, імідазол або 4 R представляє одну чи дві ціаногрупи в орR23O- (де R23 представляє, наприклад, C1-10алкіл то- та/або, зокрема, пара-позиції відносно В. або арил, ці групи, як варіант, заміщені одним чи Зокрема, кращі сполуки згідно з винаходом більше атомами галогену або нітрогрупою) та X, включають ті, в яких: R1 та R7 визначено вище, наприклад, при темпе1 R представляє С1-6алкіл з лінійним чи розгаратурі між кімнатною та температурою кипіння під луженим ланцюгом, або частину циклічнозворотним холодильником у присутності придатго/ациклічного С1-6алкілу, як варіант, розірваного ної основи (наприклад, триетиламіну, карбонату атомом оксигену та/або, як варіант, заміщеного калію або гідрокарбонату, як-то гідрокарбонату та/або закінченого: (і) одним чи більше галогеном натрію) та прийнятного розчиннику (наприклад, або групами -OR5b; та/або (іі) одною групою, вибдихлорметану, хлороформу, ацетонітрилу, Ν,Νраною з фенілу (останній, як варіант, заміщений диметилформаміду, ТГФ, толуолу, води, нижчого одним чи більше замісниками, вибраними з галоалкіл-спирту (наприклад, етанолу) або їх суміші); гену, ціаногрупи та С1-4алкоксилу (останній, як (b) для сполук формули І, в яких R1 представаріант, заміщений одним чи більше атомами вляє -C(O)XR7 або -C(O)N(R8)R5d, реакцією спогалогену)), Het1, -C(O)R5a, -N(H)R6, -C(O)N(R8)R5d, луки формули IV та - S(О)2-С1-4алкіл. Особливо кращі сполуки згідно з винаходом включають ті, в яких: R1 представляє С1-4алкіл з лінійним чи розгалуженим ланцюгом (наприклад, С1-Залкіл) закінIV чений -C(O)R5a або -N(H)C(O)OR10b; R5a та R10b незалежно представляють С26алкіл з лінійним чи розгалуженим ланцюгом (наприклад, С3-5алкіл, як-то бутил (наприклад, третбутил)); де R2, R3. R4, R41-R46, А, В, G та L1 визначено R2 представляє Η або ОН; вище, зі сполукою формули V А представляє С1-2алкілен; R24-H V В представляє -Ζ-, -Ζ-Ν(Η)- або -Ζ-Ο- (де в де R24 представляє -XR7 або -N(R8)R5d, a R5d, останніх двох групах, Ζ приєднано до атому карR7, R8 та X визначено вище, наприклад, в умовах, бону, що несе R2 та R3, та представляє С1подібним визначеним вище (етап (а) способу); 2алкілен); (c) для сполук, в яких R1 представляє 4 R - одинична ціаногрупа у пара-позиції відC(O)N(H)R8, реакцією сполуки формули II, що носно В. визначено вище, зі сполукою формули VI Кращі сполуки згідно з винаходом включають R8-N=C=O VI сполуки з нижченаведених прикладів. де R8 визначено вище, наприклад, при темКращі сполуки згідно з винаходом також пературі між 0°С та температурою кипіння під включають ті, в яких: зворотним холодильником у присутності прийня6 10c R не представляють -C(O)N(H)R ; тного органічного розчиннику (наприклад, дихло22a 22b R та R разом не представляють С3рметану), або шляхом твердофазного синтезу в 6алкілен. умовах, відомих фахівцям; Кращі сполуки згідно з винаходом також (d) реакцією сполуки формули VII включають ті, якими не є: трет-бутил 7-бензил-9-окса-3,7діазадицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат; або етил 7-[(2S)-3-(4-ціанофенокси)-2VlI гідроксипропіл]-9-окса-3,7-діазадицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат; Виготовлення Згідно з винаходом запропоновано також де R1 та R41-R46 визначено вище, зі сполукою спосіб виготовлення сполук формули І, який формули VIII включає: (a) реакцію сполуки формули II VIII lI де R2, R3, R4, R41-R46, А, В та G визначено вище, зі сполукою формули III де L2 представляє відщеплювану групу, як-то галоген, алкансульфонат (наприклад, мезилат), перфлуоралкансульфонат або аренсульфонат (наприклад, 2- або 4-нітробензолсульфонат, то 29 75052 30 луолсульфонат або бензолсульфонат), a R2, R3, де R4 та L2 визначено вище, наприклад, при R4, А, В та G визначено вище, наприклад, при температурі між 10°C та температурою кипіння підвищеній температурі (наприклад, при темпепід зворотним холодильником у присутності приратурі між 35°С та температурою кипіння під зводатної основи (наприклад, гідриду натрію) та ротним холодильником) у присутності придатної прийнятного розчиннику (наприклад, Ν,Νоснови (наприклад, триетиламіну або карбонату диметилформаміду); калію) та прийнятного органічного розчиннику (h) для сполук формули І, в яких R2 предста(наприклад, ацетонітрилу, дихлорметану, хлоровляє -OR13, де R13 представляє C1-6алкіл, -Е-арил форму, диметилсульфоксиду. Ν,Νабо -E-Het6, реакцією сполуки формули І, в якій диметилформаміду, нижчого алкіл-спирту (наR2 представляє ОН, зі сполукою формули XIII приклад, етанолу), ізопропілацетату або їх суміR13aOH XIII ші); де R13a представляє C1-6алкіл, -Е-арил або (e) для сполук формули І, в яких А представE-Het6, а Е та Het6 визначено вище, наприклад, в 2 14 ляє СН; a R представляє -ОН або -N(H)R , реаумовах Міцунобу-типу (наприклад, як визначено кцією сполуки формули VII, що визначено вище, вище для етапу (f) способу); зі сполукою формули IX (і) для сполук формули І, в яких R2 представляє -OR13, де R13 представляє Сг6алкіл, -Е-арил або -E-Het6, реакцією сполуки формули XIV IX 14 3 4 14 де Υ представляє О або N(R ), a R , R , R , В та G визначено вище, наприклад, при підвищеній температурі (наприклад, від 60°С до кипіння під зворотним холодильником) у присутності придатного розчиннику (наприклад, нижчого алкілспирту (наприклад, ІРА), ацетонітрилу, або а суміші нижчого алкіл-спирту та води); (f) для сполук формули І, в яких В представляє -Z-O-, реакцією сполуки формули X X де R1, R2, R3, R41-R46, А та Ζ визначено вище, зі сполукою формули XI XIV де R1, R3, R4, R41-R46, A, B, G та L2 визначено вище, зі сполукою формули XIII, що визначено вище, наприклад, при температурі між зовнішньою (наприклад, 25°С) та температурою кипіння під зворотним холодильником, в умовах Вільямсон-типу (тобто у присутності прийнятної основи (наприклад, КОН або NaH) та а придатного органічного розчиннику (наприклад, диметилсульфоксиду або Ν,Ν-диметилформаміду)) (фахівець прийме до уваги, що деякі сполуки формули XIV (наприклад, ті, в яких L2 представляє галоген) можуть також бути сполуками формули І, що визначено вище); (j) для сполук формули І, в яких R2 представляє -E-NH2, відновленням сполуки формули XV XI де R4 та G визначено вище, наприклад, в умовах Міцунобу-типу наприклад, при температурі між зовнішньою (наприклад, 25°С) та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності третинного фосфіну (наприклад, трибутилфосфіну або трифенілфосфін), азодикарбоксилатного похідного (наприклад, діетилазодикарбоксилату або 1,1'(азодикарбоніл)дипіперидину) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, дихлорметану або толуолу); (g) для сполук формули І, в яких G представляє Ν, а В представляє -Ζ-Ο-, реакцією сполуки формули X, що визначено вище, зі сполукою формули XII XII XV де R1, R3, R4, R41-R46, Α. Β, Ε та G визначено вище, наприклад, гідруванням при придатному тиску у присутності придатного каталізатору (наприклад, паладію на вугіллі) та прийнятного розчиннику (наприклад, водо-етанольної суміші); (k) для сполук формули І, в яких R2 представляє -E-N(R14)R15, де R14 представляє d-6алкіл, Е-арил -E-Het6, -C(O)R16a, -C(O)OR16b, -S(O)2R16c або -C(O)N(R17a)R17b-, реакцією сполук формули І, в яких R2 представляє -E-N(H)R15 зі сполукою формули XVI R14a-L1 XVI 31 75052 де R14a представляє C1-6алкіл, -Е-арил -EHet6, -C(O)R16a, -C(O)OR16b, -S(O)2R16c або C(O)N(R17a)R17b, a R16a, R16b, R16c, R17a, R17b, Het6, Ε та L1 визначено вище, наприклад, в умовах, що визначено вище (етап (а) способу); 2 (1) для сполук формули І, в яких R предста15 17a вляє -E-NR N(H)R , реакцією сполук формули І, в яких R2представляє -E-N(H)R15 зі сполукою формули XVII R17a-N=C=O XVII де R17a визначено вище, наприклад, в умовах, що визначено вище (етап (с) способу); (m) для сполук формули І, в яких R2 представляє -E-N(H)[C(O)]2NH2, реакцією сполук формули І, в яких R2 представляє -Ε-ΝΗ2, з діамідом щавлевої кислоти, наприклад, при температурі між -10 та 25°С у присутності придатного засобу сполучення (наприклад, 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід), прийнятного активатору (наприклад, 1гідроксибензотриазолу), придатної основи (наприклад, триетиламіну) та реакційноінертно-го розчиннику (наприклад, Ν,Ν-диметилформаміду); (n) для сполук формули І, в яких R2 представляє -E-N(H)C(NH)NH2, реакцією сполук формули І, в яких R2представляє -E-NH2, зі сполукою формули XVIII R23O-C(=NH)NH2 XVIII або її N-протектованим похідним, де R23 визначено вище, наприклад, при температурі між кімнатною та температурою кипіння під зворотним холодильником, як варіант, у присутності придатного розчиннику (наприклад, толуолу) та/або придатного кислотного каталізатору (наприклад, оцтової кислоти у концентрації, наприклад, 10моль%); (о) для сполук формули І, в яких R2 представляє -OR13, де R13 представляє -C(O)R16a, C(O)OR16b або -C(O)N(R17a)R17b, реакцією сполуки формули І, в якій R2 представляє -ОН зі сполукою формули XIX R13b-L3 XIX де R13b представляє -C(O)R16a, -C(O)OR16b або -C(O)N(R17a)R17b, L3 представляє відщеплювану групу, як-то галоген, п-нітрофеноксил, C(O)R16a, -C(O)OR16b, -OH або імідазол, a R16a, R16b, R17a та R17b визначено вище, наприклад, при температурі між -10°С та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатної основи (наприклад, триетиламіну, піридину або карбонату калію), прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ТГФ, дихлорметану або ацетонітрилу) та (де можна) а придатного засобу сполучення (наприклад, 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду); (р) для сполук формули І, в яких R2 представляє Η або -ОН, a R3 представляє Н, відновленням сполуки формули І, в якій R2 та R3 разом представляють =О, у присутності придатного відновнику та в прийнятних умовах реакції; наприклад, для утворення сполук формули І, в яких R2 представляє ОН, відновлення можна провести в помірних умовах реакції у присутності, наприклад, борогідриду натрію та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ТГФ); для утворення сполук формули І, в яких R2 представляє ОН, де 32 сполука є енантіомерно збагаченою (або є одиничним енантіомером) у хіральному центрі, до якого приєднано R2, відновлення можна провести ферментно (наприклад, в умовах, відомих фахівцям, як-то у присутності спиртової дегідрогенази печінки коня та NADPH) або гідруванням у присутності придатного фазорозчинного (гомогенного) каталізатору в умовах, відомих фахівцям; а для утворення сполук формули І, в яких R представляє Н, відновлення можна провести в умовах Вольфа-Кішнера-типу, відомих фахівцям, або активацією відповідної С групи =О, використовуючи прийнятний засіб (як-то тозилгідразин) у присутності придатного відновнику (наприклад, борогідриду натрію або ціаноборогідриду натрію) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, нижчого (наприклад, С1-6) алкіл-спирту); (q) для сполук формули І, в яких R2 представляє галоген, заміщенням сполук формули І, в яких R2 представляє -ОН, використовуючи прийнятний галогенувальний засіб (наприклад, для сполук, в яких R2 представляє флуор, реакцією з трифлуоридом (діетиламіно)сульфуру); (r) для сполук формули І, в яких R2 та R3 представляють Н, А представляє -J- та В представляє -N(R20)-Z- (де -N(R20) приєднано до атому карбону, що несе R2 та R3), реакцією сполуки формули XX XX де R1, R2, R3, R20, R41-R46 та J визначено вище, зі сполукою формули XXI XXI де R4, G, Ζ та L2 визначено вище, наприклад, при підвищеній температурі (наприклад, від 40°С до кипіння під зворотним холодильником) у присутності придатного органічного розчиннику (наприклад, ацетонітрилу); (s) для сполук формули І, в яких А представляє С2алкілен, a R2Ta R3 разом представляють =O, реакцією сполуки формули VII, визначеної вище, зі сполукою формули XXII XXII де В, G та R4 визначено вище, наприклад, при температурі між кімнатною та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатної основи (наприклад, триетиламіну, карбонату калію або гідроксиду тетрабутиламонію) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, нижчого алкіл-спирту (наприклад, С1 33 75052 34 спирту)); (етап (d) способу), або, у випадку сполук форму6 (t) для сполук формули І, в яких R1 представли II, де А представляє СН2, a R2 представляє 7 8 5d 9 ляє -C(O)XR , -C(O)N(R )R або -S(O)2R , реакціОН або N(H)R14, де R14 визначено вище, зі сполуєю сполуки формули XXIII кою формули IX, що визначено вище, наприклад, як визначено вище для синтезу сполук формули І (етап (e) способу). XXIII Сполуки формули IV можна виготовити реакцією сполуки формули II, що визначено вище, зі сполукою формули XXVII де R1a представляє -C(O)XR7, -C(O)N(R8)R5d L1-C(O)-L1 XXVII або -S(O)2R9, a R5d, R7, R8, R9, R41-R46 та L2 виде L1 визначено вище і в яких дві групи L1 значено вище, зі сполукою формули XXIV можуть бути однаковими чи різними, на приклад, при температурі між 0сС та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатної основи (наприклад, триетиламіну або карбонату калію) та прийнятного органічного розXXIV чиннику (наприклад, толуолу або дихлорметану). Сполуки формули VII можна виготовити реакцією сполуки формули XXVI, що визначено вище, зі сполукою формули III, що визначено вище, де R2, R3, R4, А, В та G визначено вище, нанаприклад, як визначено вище для синтезу споприклад, при температурі між кімнатною та темлук формули І (етап (а) способу), або у випадку пературою кипіння під зворотним холодильником сполук формули VII де R1 представляє у присутності придатної основи (наприклад, гідC(O)N(H)R8, зі сполукою формули VI, що визнарокарбонату натрію або карбонату калію) та причено вище, наприклад, як визначено вище для йнятного органічного розчиннику (наприклад, синтезу сполук формули І (етап (с) способу). ацетонітрилу); Сполуки формули VII, де R1 представляє (u) для сполук формули І, що є нітрогенC(O)XR7 або -C(O)N(R8)R5d, можна альтернативпохідними N-оксиду оксабіспідину, окисненням но виготовити реакцією сполуки формули XXVI, відповідного атому нітрогену оксабіспідину відпощо визначено вище, зі сполукою формули XXVII, відної сполуки формули І у присутності придатнощо визначено вище, наприклад, як визначено го окиснику (наприклад, mСРВА), наприклад, при вище для синтезу сполук формули IV, з наступ0°С у присутності придатного органічного розчинною реакцією утвореного інтермедіату зі сполунику (наприклад, дихлорметану); кою формули V, що визначено вище, наприклад, (ν) для сполук формули І, які є похідними сояк визначено вище для синтезу сполук формули І лей четвертинного С1-4алкіламонію, в яких алкіл (етап (b) способу). приєднано до атому нітрогену оксабіспідину, реаСполуки формули VIII можна виготовити стакцією по атому нітрогену оксабіспідину, відповідндартними способами. Наприклад, сполуки форної сполуки формули І зі сполукою формули XXV мули VIII, в яких: R25-L4 XXV (1) В представляє -Z-O-, можна виготовити де R25 представляє С1-4алкіл, a L4 представсполученням сполуки формули XI, що визначено ляє відщеплювану групу, як-то "галоген, алкансувище, зі сполукою формули XXVIII льфонат або аренсульфонат, наприклад, при L2-Z-C(R2)(R3)-A-L2 XXVIII кімнатній температурі у присутності прийнятного де R2, R3, Α, Ζ та L2 визначено вище, а дві органічного розчиннику (наприклад, Ν,Νгрупи L2 можуть бути однаковими чи різними; або диметилформаміду), з наступною очисткою (ви(2) В представляє -C(O)N(R20)-, можна вигокористовуючи, наприклад, ВЕРХ) у присутності товити сполученням сполуки формули XXIX придатного поглиначу проти іонів (наприклад, NH4OAc); (w) перетворенням одного заміснику R4 у інший, використовуючи добре відомі фахівцям способи; або (х) уведенням одного чи більше (крім того) замісників R4 до ароматичного кільця, використовуючи добре відомі фахівцям способи (наприклад, хлорування). Сполуки формули II можна виготовити реакцією сполуки формули XXVI XXVI де R41-R46 визначено вище, зі сполукою формули VIII, що визначено вище, наприклад, як визначено вище для синтезу сполук формули І XXIX де G, R4 та R20 визначено вище, зі сполукою формули XXX L5-C(R2)-C(R2)(R3)-A-L2 XXX де L5 представляє придатну відщеплювану групу (наприклад, -ОН або галоген), a R2, R3, А та L2 визначено вище; в обох випадках, в умовах, що добре відомі фахівцям. Сполуки формули VIII, в яких А представляє (СН2)2-, R2 та R3 представляють Н, В представляє -СН2-, a G представляє СН, можна виготовити реакцією сполуки формули ХХХА 35 75052 XXXA де R4 визначено вище, але переважно включає одиничну орто- або пара здатну до заміщення групу, як-то галоген, з янтарним ангідридом у стандартних В умовах ацилування ФріделяКрафтса, а потім: (і) відновленням утвореного інтермедіату (це можна зробити двоетапним способом); (іі) перетворенням кінцевого гідроксилу у прийнятну групу L2; та, за необхідністю, (ііі) перетворенням одної групи R4 у іншу, усі ці етапи можна провести в умовах, що добре відомі фахівцям. Сполуки формули VIII, в яких А представляє С1-6алкілен, В представляєбезпосередній зв'язок або С1-4алкілен, R2 та R3 представляють, незалежно, Η або С1-6алкіл, за умови, що коли А представляє С1aлкілен та В представляє одиничний зв'язок, R2 та R3 представляють Н, a G представляє СН, можна виготовити сполученням сполук формули ХХХВ XXXB де Hal представляє флуор, хлор, бром або йод, a R4 визначено вище, зі сполукою формули ХХХС XXXC де R23 та R33 представляють Н або С1-6алкіл, як прийнятно, Аа представляє безпосередній зв'язок або С1-4алкілен, Вb представляє безпосередній зв'язок або С1-4алкілен, а Hal, R2 та R3 визначено вище, або з галогенідом вінілмагнію, наприклад, при температурі між -25°С та кімнатною у присутності придатної солі цинку(ІІ) (наприклад, безводного ZnBr2), прийнятного каталізатору (наприклад, Pd(PPh3)4 або Ni(PPh3)4) та реакційно-інертного органічного розчиннику (наприклад, ТГФ, толуолу або діетилового етеру), а потім: (і) відновленням утвореного інтермедіату, у присутності придатного борану або комплексу боран-основа Льюїса (наприклад, борандиметилсульфід), прийнятного розчиннику (наприклад, діетилового етеру, ТГФ, або їх суміші); (іі) окиснення утвореного боранового адукту придатним окисникм (наприклад, перборатом натрію); та (ііі) перетворенням утвореної групи ОН у групу L2 в умовах, відомих фахівцям. Сполуки формули VIII, в яких А представляє безпосередній зв'язок або С1-6алкілен, В представляє С1-2алкілен, R2 та R3 представляють, незалежно, Η або С1-6алкіл, a G представляє СН, можна виготовити сполученням сполук формули XXXD XXXD 36 де А1b представляє безпосередній зв'язок або С1-6алкілен, Вс представляє безпосередній зв'язок або С1-2алкілен, та R2a та R3a визначено вище, або еквівалентного їй кінцевого алкіну, зі сполукою формули ХХХВ, що визначено вище, наприклад, у стандартних каталізованих металом умовах вінілування, як-то умовах Хека (наприклад, у присутності придатної системи з паладієвого каталізатору (наприклад, Pd(OAc)2 та отолілфосфін), наприклад, при температурі між кімнатною та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатного розчиннику (наприклад, ТГФ, DMF, диметилового етеру, толуолу, води, етанолу або їх суміші) та, як варіант, у присутності прийнятної основи (наприклад, триетиламіну)), або, коли реакцію проводять, використовуючи кінцевий алкін, в умовах сполучення, що добре відомі фахівцям (наприклад, при температурі між кімнатною та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатного розчиннику (наприклад, ТГФ, DMF, диметилового етеру, толуолу, води, етанолу або їх суміші), прийнятної основи (наприклад, діетиламіну) та, як варіант, у присутності придатного каталізатору (наприклад, солі купруму, як-то йодид купруму)), а потім: (і) гідруванням утвореного інтермедіатного алкену (або алкіну), наприклад, у присутності придатного паладієвого каталізатору на підкладці (наприклад, Pd на СаСО3 або Pd/C), наприклад, при кімнатній температурі у присутності придатного розчиннику (наприклад, нижчого алкілспирту, як-то метанол); та (іі) перетворенням групи ОН у групу L2, в умовах, відомих фахівцям. Сполуки формули VIII, в яких група -AC(R2)(R3)-B- представляє -(СН2)3-11-, можна виготовити реакцією відповідної сполуки формули VIII, в яких -A-C(R2)(R3)-B- представляє -(СН2)3-9-, з діетилмалонатом, використовуючи стандартний синтез з малоновим естер, а потім: (і) відновленням утвореного інтермедіату; та (іі) перетворенням кінцевого гідроксилу у прийнятну групу L2, обидва етапи можна провести в умовах, добре відомих фахівцям. Сполуки формули VIII, в яких А представляє C1-6алкілен, В представляє -Z-N(R20)- (в останньому випадку, Ζ приєднано до атому карбону, що несе R2 та R3), G представляє СН, а Ζ та R20 визначено вище, можна виготовити сполученням сполук формули ХХХВ визначено вище, зі сполукою формули ХХХЕ XXXE де А' представляє С1-6алкілен, a Z, R20, R2 та R визначено вище, наприклад, при підвищеній температурі в умовах, добре відомих фахівцям, а потім перетворенням гідроксилу у групу L2 в умовах, відомих фахівцям (наприклад, коли група L2 є п-толуолсульфонатною, перетворення можна провести реакцією між інтермедіатною гідроксисполукою та п-толуолсульфонілхлоридом у присутності придатної основи (наприклад, триетиламіну) та прийнятного розчиннику (наприклад, 3 37 75052 38 дихлорметану), та, як варіант, у присутності приацетонітрилу або толуолу/води), або так, як інакдатного каталізатору (наприклад, DMAP, наприше описано в попередньому рівні техніки; клад, при концентрації між 0,1 та 10мас.% (на(2) R3 представляє Н, В представляє безпоприклад, 1мас.%) відносно маси інтермедіатної середній зв'язок, С1-4алкілен, -Z-N(R20)-, -Z-S(O)nгідроксисполуки). або -Z-O- (де у кожному втіленні, група -Z предСполуки формули VIII, в яких А представляє ставляє С1-4алкілен, що приєднаний до атому безпосередній зв'язок або Сг6алкілен, В предстакарбону, який несе R3), a Y представляє О, можвляє С1-4алкілен, a G представляє Ν, можна вигона виготовити відновленням сполук формул товити сполученням сполуки формули XXXF XXXIIІА або ХХХІІІВ XXXF де R4 визначено вище, зі сполукою формули XXXG де Ва представляє-Za-NR20), -Za-S(O)n- або Z -O- (де групи Za представляють безпосередній зв'язок або С1-3алкілен, приєднаний до атому карбону, що несе R3), a Bb, R4, R20, G та n визначено вище, наприклад, при температурі між -15°С та кімнатною у присутності придатного відновнику (наприклад, NaBH4) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ТГФ), а потім реакцією внутрішньо молекулярної перебудови в утвореному інтермедіаті, наприклад, при кімнатній температурі у присутності придатної основи (наприклад, карбонату калію) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ацетонітрилу); (3) В представляє безпосередній зв'язок, С120 4алкілен, -Z-N(R )-. -Z-S(O)2- або -Z-O-(де у кожному втіленні, груп Ζ представляє С1-4алкілен, приєднаний до атому карбону, що несе R3), a Y представляє О, можна виготовити окисненням сполуки формули XXXIVA або a XXXG де Вс представляє безпосередній зв'язок або С1-3алкілен, а Ас, L2, L5, R2 та R3 визначено вище, наприклад, реакцією сполуки формули XXXF з сильною основою, як-то бутил-літій або феніллітій (наприклад, при -60°С, у присутності полярного розчиннику, як-то ТГФ), а потім додаванням депротонованого інтермедіату до сполуки формули XXXG (наприклад, при -65°С) у присутності придатного розчиннику (як-то ТГФ). Сполуки формули VIII, в яких А представляє С2алкілен, a R2 представляє -OR13, в яких R13 представляє С1-6алкіл, -Е-арил або -E-Het6, можна альтернативно виготовити реакцією сполуки формули XIII, що визначено вище, зі сполукою формули XXXI XXXI де R3, R4, R25, В та G визначеновище, наприклад, при температурі між зовнішньою (наприклад, 25°С) та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатної основи (наприклад, карбонату калію) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ацетонітрилу), а потім перетворенням естерної функціональної групи у групу L2 (де L2 визначено вище), в умовах, що добре відомі фахівцям. Сполуки формули IX можна виготовити способами, що відомі фахівцям. Наприклад, сполуки формули IX, в яких: (1) В представляє -СН2О- та Υ представляє О можна виготовити реакцією сполуки формули XI, що визначено вище, зісполукою формули XXXII XXXII де R3 та L2 визначено вище, наприклад, при підвищеній температурі (наприклад, температурі між 25°С та температурою кипіння під зворотним холодильником)) у присутності придатної основи (наприклад, карбонату калію або NaOH) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, де R3, R4, Ва Вb та G визначено вище, у присутності придатного окиснику (наприклад, mСРВА), наприклад, кип'ятінням під зворотним холодильником у присутності придатного органічного розчиннику (наприклад, дихлорметану); або (4) В представляє -Ζ-Ο-, в яких група Ζ представляє С1-4алкілен, приєднаний до атому карбону, що несе R3, а Υ представляє -N(R14), де R14 представляє -C(O)OR16b або - -S(O)2R16c, можна виготовити циклізацією сполуки формули XXXV XXXV де R14b представляє -C(O)OR16b або 16c b S(O)2R , Z представляє С1-4алкілен, приєднаний до атому карбону, що несе R3, a R3, R4, OR16b, R16c, G та L2 визначено вище, наприклад, при температурі між 0°С та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатної основи (наприклад, гідроксиду натрію), прийнятного розчиннику (наприклад, дихлорме 39 75052 тану, води, або їх суміші) та, за необхідністю, каталізатору фазопереносу (як-то гідросульфату тетрабутиламонію). Сполуки формули X можна перетворити подібним чином у сполуки формули І (дивися, наприклад, спосіб етапи з (а) до (e)). Сполуки формули XIV можна виготовити заміною групи -ОН сполуки формули І, в якій R2 представляє -ОН, групою L2в умовах, що відомі фахівцям. Сполуки формули XV, в яких Ε представляє безпосередній зв'язок можна виготовити реакцією сполуки формули І, в якій R2 представляє -ОН зі сполукою формули XXXVI R26-S(O)2CI XXXVI де R26 представляє С1-4алкіл або арил (ці дві групи, як варіант, заміщені одним чи більше замісниками, вибраними з (С1-С4)алкілу, галогену та нітрогрупи), наприклад, при температурі між -10 та 25СС у присутності придатного розчиннику (наприклад, дихлорметану), а потім реакцією з придатним джерелом азид-іону (наприклад, азиду натрію), наприклад, при температурі між зовнішньою та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності прийнятного розчиннику (наприклад, Ν,Ν-диметилформаміду) та придатної основи (наприклад, гідрокарбонату натрію). Сполуки формули XV можна альтернативно виготовити реакцією сполуки формули VII, що визначено вище, зі сполукою формули XXXVII XXXVII де R3, R4, А, В, Е, G та L2 визначено вище, наприклад, в аналогічних умовах, що визначено вище для синтезу сполуки формули І (етап (d) способу). Сполуки формули XX можна виготовити видаленням, як варіант, заміщеного бензилоксикарбонільного заміснику (тобто депротектуванням) з відповідної сполуки формули І, в яких В представляє -N(R20)COOCH2-, а представляє J, де R20 та J визначено вище, наприклад, в умовах, що відомі фахівцям. Сполуки формули XXIII можна виготовити реакцією сполуки формули XXXVIII 40 турі між кімнатною та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатного розчиннику (наприклад, хлороформу, води або їх суміші)). Сполуки формули XXIII можна альтернативно виготовити реакцією сполуки формули XXXIX XXXIX де R13 та R41-R46 визначено вище, з реагентом, що перетворюватиме дві функціональні групи -ОН у групи L2 в умовах, відомих фахівцям. Наприклад, цього перетворення можна досягти у випадку сполуки формули XXIII, де L2 представляє хлор, бром або йод, реакцією сполуки формули XXXIX з придатним галогенувальним засобом (наприклад: трифенілфосфінабо біс(дифенілфосфіно)-етаном, комбінованим з галогеном (наприклад, бромом або йодом)) у присутності придатної основи (наприклад, імідазолу) та придатного розчиннику (наприклад, дихлорметану, ефіру та/або ацетонітрилу), наприклад, як описано у Synth. Common. 1990, 20(10), 1473. Придатні галогенувальні засоби також включають: трифенілфосфін, комбінований з тетрахлоридом карбону, тетрабромідом карбону, гексахлоретаном або гексахлорацетоном; трифенілфосфіндибромід; або трифенілфосфін, комбінований з діетилазодикарбоксилатом та метилйодидом. У випадку сполук формули XXIII, де L2 представляє аренсульфонат або алкансульфонат (наприклад, п-толуолсульфонат, 2- або 4нітробензолсульфонат, метансульфонат або трифлуорметан-сульфонат), перетворення можна альтернативно досягти реакцією сполуки формули XXXIX з прийнятним похідним аренсульфонілу або алкансульфонілу (наприклад, птолуолсульфонілхлоридом, 4нітробензолсульфонілхлоридом або трифлуорметансульфоновим ангідридом), у присутності придатної основи (наприклад, триетиламіну, піридину або Ν,Ν-діізопропілетиламіну) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, дихлорметану або ацетонітрилу). Сполуки формули XXVI (її N-протектоване похідне) можна виготовити з відповідної сполуки формули XL XXXVIII XL де хвилясті зв'язки означають, довільно, Ε-, Ζ- або змішану Е- та Z-геометрію при подвійних зв'язках, a R13 та R41-R46 визначено вище, з водою та придатним джерелом іону гідраргіруму(ІІ) (наприклад, ацетату гідраргіруму(ІІ)), наприклад, при температурі між 0 та 30°С, як варіант, у присутності прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ТГФ), а потім перетворенням двох утворених гідраргірумалкільних функціональних груп у групи L2), де L2 визначено вище, в умовах, відомих фахівцям (наприклад, у випадку, коли L2 представляє йод, реакцією з йодом при темпера чи її N-протектованого похідного(наприклад, в якому протектувальною групою є R1a, де R1a визначено вище), де R41-R46 та L2 визначено вище, з аміаком (або його протектованим похідним (наприклад, бензиламіном)), наприклад, в умовах, що визначено вище для синтезу сполуки формули І (етап (t) способу). Сполуки формули XXXVTI можна виготовити аналогічним чином, як сполуки формули XV (тобто з відповідного спирту). Сполуки формули XXXVII можна виготовити 41 реакцією сполуки формули XLI 75052 XLI де хвилясті зв'язки означають, довільно, Ε-, Ζ- або змішану Е- та Z-геометрію при подвійних зв'язках, a R41-R46 визначено вище, зі сполукою формули III, в якій R1 представляє -C(O)XR7, C(O)N(R8)R5d або -S(O)2R9, де R5d, R7, R8 та R9 визначено вище, наприклад, при температурі між -10 та 25°С у присутності придатної основи (наприклад, NaOH, триетиламін, піридин або карбонат калію) та прийнятного розчиннику (наприклад, ефір, вода, дихлорметан, ТГФ, або їх суміші). Сполуки формули XXXIX можна виготовити реакцією сполуки формули XLII 42 метилфеніл, 4-метоксифеніл, 2або 4нітрофеніл, 2,4,6-триметилфеніл). Використання таких заміщених по кільцю бензолсульфонільних похідних може мати ту перевагу, що очистку утвореної сполуки формули XXXIX можна виконати простіше (наприклад, потребуючи тільки просто перекристалізації) та/або ту, що видалення зі сполуки формули І (синтезованої шляхом сполук формул XXXIX та XXIII), групи -S(O)2R9 (дозволяючи заміщення іншою групою R1) можна виконати простіше (наприклад, полегшуючи використання помірних умов реакції). Сполуки формули XL можна виготовити аналогічним чином, як сполуки формули XXIII, що визначено вище (тобто з наприклад, відповідного діаліламін). Сполуки формули XLII, в яких замісник R42 є ідентичним R41, R44 є ідентичним R43, а R 6 є ідентичним R45 можна виготовити реакцією двох чи більше еквівалентів сполуки формули XLIII XLIII XLII де хвилясті зв'язки означають, довільно, R-, S- або змішану R- та S-стереоізомерію на асиметричних атомах карбону, a R1a та R41-R46 визначено вище, з водою, наприклад, при температурі між кімнатною та температурою кипіння під зворотним холодильником у . присутності придатного каталізатору (наприклад, протонної кислоти, як-то сульфатної, метансульфонової або трифлуороцтової кислот, кислотної іонообмінної смоли, як-то Amberlyst® 15 або Nafion®, а також льюїсівських кислот, як-то ZnSO4 або трифлуорметан-сульфонат Yb(lll), або основ, якто гідроксид натрію або гідроксид тетрабутиламонію), прийнятного розчиннику (наприклад, ТГФ, вода, 1,4-діоксан або 1-метил-2-піролідинон, або їх суміші (наприклад, ТГФ/вода)), та, як варіант, (коли використовують основний каталізатор) у присутності придатного каталізатору фазопереносу (наприклад, Triton® В). Реакцію можна переважно провести, використовуючи сполуки формули XLII, що енантіомерно (або діастереомерно) збагачені у ідентифікованих вище хіральних центрах. Використання таких енантіомерно (або діастереомерно) збагачених сполук формули XLII для утворення сполук формули XXXIX може мати перевагу у більшому виході отриманого діолу як цис-ізомеру (тобто конформації сполук формули XXXIX, що показано вище). Фахівці приймуть до уваги, що таке збільшення виходу цис-ізомеру можна зберегти при перетворенні сполуки формули XXXIX у сполуку формули XXIII, а це в кінці кінців призводитиме до вищого виходу сполук формули І (шляхом етапу (t) способу). Реакцію можна також переважно провести, використовуючи сполуки формули XLII, де R13 представляє -S(O)2R9 (наприклад, де R9 представляє, як варіант, заміщений феніл, як-то 2- або 4флуорфеніл, 2- або 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4 де хвилястий зв'язок означає, довільно, R-, Sабо змішану R- та S-стереоізомерію на асиметричних атомах карбону, a R41, R43, R45 та L2 визначено вище, з одним еквівалентом сполуки формули XLIV R1a-NH2 XLIV де R1a визначено вище, наприклад, при температурі між кімнатною та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатної основи (наприклад, карбонату лужного металу, як-то карбонату цезію, гідроксиду натрію, гідриду натрію або діізопропіламіду літію), прийнятного розчиннику (наприклад, ацетонітрилу, Ν,Ν-диметилформаміду, ТГФ, толуолу, води або їх суміші), та, як варіант, у присутності каталізатору фазопереносу (наприклад, хлориду трикаприліл-метиламонію). Кращі основи включають гідроксид натрію, а кращі розчинники включають воду. Реакцію переважно проводять зі сполуками формули XLIV, де R1a представляє -S(O)2R9 (наприклад, де R9 представляє, як варіант, заміщений феніл, як-то 2- або 4-флуорфеніл, 2- або 4хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-метилфеніл, 4метоксифеніл, 2- або 4-нітрофеніл, 2,4,6триметилфеніл). Використання таких заміщених по кільцю похідних бензолсульфонілу може мати ту перевагу, що очистку утвореної сполуки формули XLII можна виконати простіше (наприклад, потребуючи тільки простої перекристалізації). Сполуки формул XLIIІ та XLIV можуть також реагувати цим шляхом разом у присутності води для одержання безпосереднього, "однорезервуарного" способу, що дає сполуки формули XXXIX. Такі "однорезервуарні" реакції можна провести, наприклад, використанням двофазної реакційної суміші, що включає розчин XLII І та XLIV у органічному розчиннику (наприклад, толуолі), та водний розчин основи (наприклад, гідроксиду натрію). Альтернативно, водний розчин основи можна після завершення утворення інтермедіатної сполуки формули XLII замінити водним роз 43 75052 44 чином кислоти (наприклад, протонної або льюїумовах, які визначено вище для реакції між цими сівської кислот). Будь-як етапи реакції у такій двома сполуками. двофазній суміші можна провести у присутності Сполуки формули XLV можна альтернативно придатного каталізатору фазопереносу. виготовити окисненням відповідної сполуки форСполуки формули XLII, що збагачені енантіомули XLVI мерно (або діастереомерно) у ідентифікованих вище хіральних центах, можна виготовити реакцією сполуки формули XLIV, що визначено вище, XLVI зі сполукою формули XLIII, що визначено вище, яка енантіомерно збагачена по атому карбону, до якого приєднано R43. Фахівці зрозуміють, що це де хвилястий зв'язок означає, довільно, Ε-, Ζпризводитиме до потреби у додаткових ізомерах або змішану Е- та Z-геометрію при подвійних для доробки сполуки формули І. зв'язках, a R13, R42, R44 та R46 визначено вище, Сполуки формули XLII можна альтернативно наприклад, в умовах, які визначено вище для виготовити реакцією сполуки формули XXXVIII, синтезу сполук формули XLII. що визначено вище, з придатним окисником. Сполуки формули І можна також виготовити, Придатні умови для такого окиснення включають, переважно, дегідративною циклізацією сполук наприклад, реакцію при температурі між -25°С та формули XLVII температурою кипіння під зворотним холодильником з придатним пероксидом або перкислотою (наприклад, гідроген-пероксид, трет-бутилгідропероксид або mСРВА), як варіант, у присутXLVII ності прийнятного розчиннику (наприклад, дихлорметану, трет-бутанолу, нітрометану, толуолу, води або їх суміші), придатного каталізатору (наприклад, протонної кислоти, льюїсівської кислоти, де А, В, G, R1, R2, R3, R4 та R41-R46 визначено або комплексу металу, здатного утворювати певище, наприклад, у присутності придатного дегіроксидний адукт, як-то метилтриоксоренію(\/ІІ) дратувального реагенту (як-то: сильної кислоти або комбінації вольфрамату натрію та (аміноме(наприклад, сульфатної кислоти (наприклад, контил)фосфонової кислоти), та/або крім того прицентрованої сульфатної кислоти), метансульфойнятних адитивів (наприклад: у випадку окисненнової кислоти (наприклад, безводної метансульня, проведеного з метилтриоксоренієм(\/ІІ) та фонової кислоти) тощо; ангідриду кислоти, як-то гідроген-пероксйдом, основного адитиву, як-то оцтового ангідриду або трифлуорметансульфопіридин або піразол; а у випадку окиснення вонового ангідриду; Р2О5 у метансульфоновій кисльфраматом натрію та гідроген-пероксидом, калоті; галогенувального засобу на основі фосфоталізатору фазопереносу, як-то гідросульфат ру, як-то Р(О)СІ3, РСІ3 або РСІ5; та метил-три-н-октиламонію). Певні втілення такого тіонілхлориду). окиснення описано [у патентних заявках ЕР АІ 0 Цей спосіб циклізації можна провести у при380 085 та WO 98/33786], які надано при цьому як сутності придатної системи органічного розчинпосилання. Коли окиснення проводять у присутнику, ця система розчинників повинна не реагуності обох каталізаторів та води, одне втілення вати помітно хімічно з реагентами або утвореним реакції включає "однорезервуарне" перетворення продуктом, чи помітно впливати на стереохімічні сполуки формули XXXVIII у сполуку формули зміни в них, або помітно вступати у побічні реакXXXIX, що визначено вище. Ця реакція перебігає ції. Кращі системи розчинників включають аромашляхом каталітичного гідролізу інтермедіатної тичні вуглеводні (наприклад, толуол або ксилол). сполуки формули XLII. Цей спосіб циклізації можна провести при піСполуки формули XLII, в яких два епоксидних двищеній температурі (наприклад, аж до темпеланцюги неідентичні (наприклад, коли неідентичратури кипіння під зворотним холодильником ні R41 та R42), можна виготовити реакцією сполуки підхожої системи розчинників, або вище, якщо формули XLIII, що визначено вище, зі сполукою застосовують систему під тиском). Ясно, прийняформули XLV тний час реакції та реакційна температура залежатимуть від системи розчинників, який застосовують, а також використовуваних реагентів та XLV сполуки, яку треба утворити, але це легко може визначити фахівець. Сполуки формули XLVII можна переважно де хвилясті зв'язки означають, довільно, R-, виготовити реакцією сполуки формули XLVIII S- або змішану R- та S-стереоізомерію на асиметричному атомі карбону, a R1a, R42, R44, та R46 визначено вище, наприклад, в умовах, що визнаXLVIII чено вище, синтезу симетричних сполук формули XLII. Сполуки формули XLV можна виготовити реакцією одного чи більше еквівалентів сполуки де хвилясті зв'язки означають, довільно, R-, формули XLIV, що визначено вище, з одним еквіS- або змішану R- та S-стереоізомерію на асимевалентом сполуки формули XLIII, наприклад, в тричних атомах карбону, a R1 та R41-R46 визначе 45 75052 46 но вище, зі сполукою формули XXIV, яку визнаполегшене заміщення цих груп іншими групами чено вище. Цю реакцію можна провести при темR1, та/або фрагменти пературі між кімнатною та температурою кипіння під зворотним холодильником будь-якого розчиннику, який застосовують. Придатні системи розчинників, які можна застосовувати, включають системи органічних розчинників, такі системи повинні не реагувати помітно хімічно з реагентами або утвореним продуктом, чи помітно впливаяк прийнятно, наприклад, застосуванням рети на стереохімічні зміни в них, або помітно встуакцій, що наближені до реакцій "депротектуванпати у побічні реакції. Кращі системи розчинників ня" (дивися нижче), та перебіг реакцій сполученвключають нижчі алкіл-спирти (особливо первиння (дивися, наприклад, етапи (а), (с), (d) та (e) ні спирти (наприклад, етанол)), як варіант, у приспособу). Нами виявлено, що якщо застосовують сутності води, IMS, ароматичні вуглеводні (набензолсульфонільні похідні формули XLVIII, та приклад, толуол) або їх суміші. похідні бензиламінового типу формули XXIV, наСполуки формули XXIV можуть бути виготовступний етапи заміщення можна виконати прослені як тут описано. Сполуки формули XLVIII мотіше (наприклад, використанням помірних умов жна виготовити згідно зі способами, що описано реакції). тут або аналогічно виготовленню сполуки форЗ огляду на це деякі сполуки згідно з винахомули XLII. дом можна також застосовувати як інтермедіати, Утворення сполук формули XLVII можна тащо корисні у виробництві інших сполук згідно з кож провести, використовуючи сполуки формули винаходом. Такі сполуки включають, але без обXLV, що збагачені енантіомерно (або діастереомеження, сполуки формули І, в якій: мерно) у ідентифікованих вище хіральних R1 представляє -S(O)2R9, де R9 представляє, центрах. Використання таких енантіомерно (або як варіант, заміщений феніл, як-то 2-або 4діастереомерно) збагачених сполуки формули флуорфеніл, 2- або 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4XLVIII при утворенні сполук формули XLVII може метилфеніл, 4-метоксифеніл, 2-або 4-нітрофеніл, мати перевагу в то більшому виходу отриманого 2,4,6-триметилфеніл та, особливо, незаміщений діолу у певній формі (наприклад, транс-формі), феніл; що полегшує наступну циклізацію, призводячи до R41-R46 усі представляють Н; більшого виходу сполуки формули І. G представляє СН; Утворення сполуки формули XLVII переважА представляє безпосередній зв'язок; но проводять, використовуючи сполуки формули В представляє безпосередній зв'язок; XLVIII, в яких R1 представляє R1a, де R1a визнаR2 представляє Η або С1-6алкіл; чено вище. Утворення сполуки формули XLVII R3 представляє Η або С1-6алкіл; частіше проводять, використовуючи сполуки фоR4 відсутній або представляє 1-3 атоми галормули XLVIII, в яких R1 представляє -S(O)2R9 (нагену, групи метил, метоксил або нітро-групи, осоприклад, де R9 представляє, як варіант, заміщебливо 2- або 4-флуор, 2- або 4-хлор, 4-бром, 4ний феніл, як-то 2- або 4-флуорфеніл, 2- або 4метил, 2,4,6-триметил, 4-метокси, або 2- або 4хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-метилфеніл, 4нітрогрупи. метоксифеніл, 2-або 4-нітрофеніл, 2,4,6Сполуки формули І, які можна, зокрема, затриметилфеніл та, особливо, незаміщений фестосовувати як інтермедіати, включають, без обніл). меження, ті, в яких: Кращі сполуки формули XXIV включають ті, в R2 та R3 представляють Н; яких: R4 відсутній; та/або G представляє СН; R9 представляє незаміщений феніл. А представляє безпосередній зв'язок; Крім того, сполуки формули І, в яких: В представляє безпосередній зв'язок; R41-R46 усі представляють Н; 2 R представляє Η або С1-6алкіл; R1 представляє С1-4алкіл з лінійним чи розгаR3 представляє Η або С1-6алкіл; луженим ланцюгом (наприклад, С1-3алкіл, як-то R4 відсутній або представляє 1-3 атоми галометил), закінчений групою C(O)R5a або гену, групи метил, метоксил або нітро-групи, осоN(H)COOR10b; бливо 2- або 4-флуор, 2- або 4-хлор, 4-бром, 4R5a та R10b представляють, незалежно, С2метил, 2,4,6-триметил, 4-метокси, або 2- або 4алкіл з лінійним чи розгалуженим ланцюгом (на6 нітрогрупи. приклад, С3-5алкіл, як-то бутил (наприклад, третНами неочікувано виявлено, що коли сполуки бутил)); формули І утворюють, використовуючи цей споR2 представляє Η або ОН; сіб (тобто через сполуки формули XLVII), застоR3 представляє Н; сування похідних формули XLVIII, в яких R1 предА представляє С1алкілен або лінійний 1a 1a ставляє R (наприклад, де R представляє, як С2алкілен; варіант, заміщений бензолсульфоніл, як-то опиВ представляє -Ζ-, -Ζ-Ν(Η)- або -Ζ-Ο- (де в сано вище), та похідні бензиламінового типу фоостанніх двох групах Ζ приєднано до атому каррмули XXIV (як-то описані вище), можуть мати бону, що несе R2Ta R3, та представляє С1алкілен перевагу в тому, що в утвореній сполуці формули або лінійний С2алкілен); І наявність групи R13 (наприклад, -S(O)2R9) та/або G представляє СН; а групи бензиламінового типу дозволяє пряме та R4 є одиничною ціаногрупою у пара-позиції 47 75052 48 відносно В, з утвореної сполуки формули І для забезпеможна виготовити способом, який включає чення сполуки формули VII, в якій R1 представетапи: ляє С1-4алкіл з лінійним чи розгалуженим ланцю(і) видалення групи -SO2R9 зі сполуки формугом (наприклад, С1-3алкіл, як-то метил), ли І, в якій R1 представляє -S(O)2R9, де R9 предзакінчений групою C(O)R5a або -N(H)COOR10b, R5a 41 46 10b ставляє, як варіант, заміщений феніл, R -R усі та R представляють, незалежно, С2-6алкіл з представляють Н, G представляє СН, А та В лінійним чи розгалуженим ланцюгом (наприклад, представляють безпосередні зв'язки, R2 та R3 С3-5алкіл, як-то бутил (наприклад, трет-бутил)), представляють, незалежно, Η або С1-6алкіл, a R4 R41- R46 усі представляють Н, наприклад, у привідсутній або представляє 1-3 атоми галогену, йнятних умовах депротектування, як-то гідрувангрупи метил, меток-сил або нітрогрупи, особливо ня у присутності паладієвого каталізатору на під2- або 4-флуор, 2- або 4-хлор, 4-бром, 4-метил, кладці (наприклад, Pd/C), наприклад, при 2,4,6-триметил, 4-метокси, або 2- або 4кімнатній температурі у присутності придатного нітрогрупи, для створення сполуки формули II, розчиннику (наприклад, нижчого алкіл-спирту, якяку визначено вище, в якій R41-R46 усі представто етанол)); та ляють Н, G представляє СН, А та В представля(iv) реакцію утвореної сполуки формули VII зі ють безпосередні зв'язки, R2 та R3 представлясполукою формули VIII, що визначено вище, в ють, незалежно, Η або С1-6алкіл, a R4 відсутній яких R2 представляє Η або ОН, R3 представляє або представляє 1-3 атоми галогену, групи меН, А представляє С1алкілен або лінійний тил, метоксил або нітрогрупи, особливо 2- або 4С2алкілен, В представляє -Ζ-, -Ζ-Ν(Η)- або -Ζ-Οфлуор, 2- або 4-хлор, 4-бром, 4-метил, 2,4,6(де в останніх двох групах, Ζ приєднано до атому триметил, 4-метокси, або 2- або 4-нітрогрупи, карбону, що несе R2 та R3, та представляє наприклад, використовуючи стандартні умови С1алкілен або лінійний С2алкілен), G представляє депротектування (наприклад, у присутності станСН, R4 є одиничною ціаногрупою у пара-позиції дартного депротектувального засобу (так гідровідносно В, а L2 представляє, наприклад, аренсугалогенідна кислота (наприклад, НВr, особливо льфонат (наприклад, толуолсульфонат), в умоконцентрована водна НВr) або відновнику, як-то вах, наприклад, що визначено вище (дивися наLіАІН4), при кімнатній вище кімнатної температурі приклад, спосіб (d)), як-то при температурі між (наприклад, при кипінні під зворотним холодилькімнатною та температурою кипіння під зворотником) з наявністю розчиннику чи без нього; ним холодильником, у присутності придатної ос(іі) реакцію утвореної сполуки формули II зі нови (наприклад, карбонату калію) та прийнятносполукою формули II, що визначено вище, в якій го органічного розчиннику (наприклад, нижчого 1 R представляє С1-4алкіл з лінійним чи розгалуалкіл-спирту, як-то етанол). женим ланцюгом (наприклад, С1-3алкіл, як-то меФахівець прийме до уваги, що за потребою, тил), закінчений групою C(O)R5a або вищенаведені етапи можна провести у відмінноN(H)COOR10b, в якій R5a та R10b представляють, му від вищенаведеного порядку для забезпеченнезалежно, С2-6алкіл з лінійним чи розгалуженим ня відповідної сполуки формули І. Наприклад, ланцюгом (наприклад, С3-5алкіл, як-то бутил (наетапи (ііі) та (iv) можна провести до етапів (і) та приклад, трет-бутил)), з утворенням сполуки фо(іі). Альтернативно, етапи (і) та (ііі) (у будь-якому рмули І, в якій R1 представляє С1-4алкіл з лінійним порядку) можуть бути завершеними до проведечи розгалуженим ланцюгом (наприклад, С1-3алкіл, них етапів (іі) та (iv) (у будь-якому порядку). Одяк-то метил), закінчений групою C(O)R5a або нак, ми вважаємо за краще проводити етапи у N(H)COOR10b, R5a та R10b представляють, незавищезазначеному порядку. лежно, С2-6алкіл з лінійним чи розгалуженим ланСпосіб виготовлення сполуки формули І зі цюгом (наприклад, С3-5алкіл, як-то бутил (наприсполук формул XLVIII та XXIV (тобто через споклад, трет-бутйл)), R41- R46 усі представляють Н, луку формули XLVII) може мати перевагу в тому, G представляє СН, А та В представляють безпощо можуть бути утворені оксабіспідинові кільцеві середній зв'язок, R2 та R3 представляють, незасистеми, використовуючи менше число етапів, лежно, Η або С1-6алкіл, а R4 відсутній або предніж у способах, що описано в попередньому рівні ставляє 1-3 атоми галогену, групи метил, техніки, а особливо, позбавитися використання метоксил або нітрогрупи, особливо 2- або 4гідраргірумо-вмісних сполук (позбавляючися цим флуор, 2- або 4-хлор, 4-бром, 4-метил, 2,4,6від продукування токсичних гідраргірумо-вмісних триметил, 4-метокси, або 2- або 4-нітрогрупи, відходів). Цей спосіб надає зручний синтетичний наприклад, в умовах, що визначено вище (дивися шлях до ключових сполук оксабіспідину, і дозвонаприклад, спосіб (а)), наприклад, у присутності ляє диференційне протектування по атомах нітпридатного розчиннику (наприклад, води; нижчого рогену. алкіл-спирту, ацетонітрилу, або їх суміші) та приКрім того, цей спосіб може мати перевагу в йнятної основи (наприклад, гідрокарбонату натому, що сполуку, що включає оксабіспідинове трію або карбонату калію); кільце, можна виготовити протягом меншого ча(ііі) видалення фрагменту су, зручніше, та/або з нижчою вартістю, ніж при виготовленні способами, що описано в попередньому рівні техніки. Сполуки формул III, V, VI, XI, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII, XIX, XXI, XXII, XXIV, XXV, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, ХХХА, ХХХВ. ХХХС, XXXD, ХХХЕ, XXXF, XXXG, XXXI, XXXII, XXXIНА, ХХХІІ 49 75052 50 ІВ, XXXIVA, XXXIVB, XXXV, XXXVI, XLI, XLIII, або зручнішим способом, індивідуальні етапи XLIV та XLVI і їх похідні, комерційно доступні, способу, наведені тут, можна провести у різному відомі з літератури, або можуть бути отриманими порядку, та/або індивідуальні реакції можна пропо аналогії зі способами, що описано тут, або вести на різних етапах загального шляху (тобто звичайними способами синтезу, стандартними можна додавати замісники та/або проводити хіміспособами, з легко доступних вихідних матеріачні перетворення через відмінні інтермедіати від лів, використовуючи прийнятні реагенти та умови тих, що асоційовані, як описано вище, з певними реакції. реакціями). Це залежатиме серед іншого від таЗамісники на арилі (наприклад, фенілі), та (за ких факторів, як природа інших функціональних прийнятністю) гетероциклі у сполуках, позначегруп, наявних у певних субстратах, доступності них тут, можна перетворити на інші заявлені заключових інтермедіатів та адаптації стратегії місники, використовуючи способи, добре відомі протектувальних груп (будь-як). Ясно, що тип фахівцям. Наприклад, гідроксил можна перетвовключеного хімізму впливатиме на вибір реагенрити у алкоксил, феніл можуть бути галогеновату, що використовують у вказаних етапи синтезу, ним фенілом, нітрогрупу можна відновити до амінеобхідності та типу протектувальних груп, що ногрупи, галоген можна замістити ціаногрупою, застосовують, та послідовності синтезу. тощо. Фахівці також приймуть до уваги, що хоча деФахівець прийме також до уваги, що різні інякі протектовані похідні сполук формули І, що терконверсії та трансформації стандартних заміможна виготовити до кінцевого депротектування, сників або функціональних груп у деяких сполуможуть не мати фармакологічну активність самі ках формули І даватимуть інші сполуки формул І. по собі, їх можна уводити парентерально або Наприклад, карбоніл можна відновити до гідрокперорально з наступним перетворенням в органісилу або алкілену, а гідроксил можна перетворизмі з утворенням сполуки згідно з винаходом, що ти у галоген. є фармакологічно активною. Такі похідні можна Сполуки згідно з винаходом можна виділити з описати як "проліки". Більш того, деякі сполуки їх реакційних сумішей, використовуючи звичайні формули І можуть діяти як проліки інших сполук способи. формули І. Фахівці приймуть до уваги, що згідно зі споУсі проліки сполук формули І охоплено рамсобом описано вище, функціональні групи інтерками цього винаходу. медіатних сполук можуть бути протектованими Деякі інтермедіати, що описано вище, є ноабо можуть потребувати протектувальних груп. вими. Згідно з ще одним аспектом винаходу заФункціональні групи, які бажано протектувапропоновано: (а) сполуку формули II, що визнати, включають гідроксильні, аміно та карбонових чено вище, або її протектоване похідне, як кислот. Придатні протектувальні групи для гідроваріант, у формі солі та/або сольвату; (Ь) сполуку ксилу включають триалкілсиліли та діарилалкілформули IV, що визначено вище, або її протектосиліли (наприклад, трет-бутилдиметилсиліл, ване похідне; (с) сполуку формули VII, що визнатрет-бутилдифенілсиліл або триметилсиліл), тетчено вище, або її протектоване похідне (за уморагідропіраніли та алкілкарбоніли (наприклад, ви, що R1 не представляє -S(O)2R9, де R-9 метил- та етилкарбоніли). Придатні протектувапредставляє незаміщений феніл). Кращі сполуки льні групи для аміногруп включають бензил, суформули VII включають ті, в яких R1 не предстальфонамідогрупу (наприклад, бензолсульфонавляє C(O)OR7, в яких R7 - трет-бутил; (d) сполуку мідогрупу), трет-бутилоксикарбоніл, 9формули X, що визначено вище, або її протектофлуоренілметоксикарбоніл або бензилоксикарване похідне; (є) сполуку формули XIV, що вибоніл. Придатні протектувальні групи для амідизначено вище, або її протектоване похідне; (f) ногруп та гуанідиногруп включають бензилоксисполуку формули XV, що визначено вище, або її карбоніл. Придатні протектувальні групи для протектоване похідне; (д), сполуку формули XX, карбонових кислот включають естери С1-6алкілу що визначено вище, або її протектоване похідне; або бензилу. (h) сполуку формули XXIII, що визначено вище, Протектування та депротектування функціоабо її протектоване похідне, за умови, що L2 не нальних груп можна проводити перед будь-якими представляє йод; (і) сполуку формули XXXIX, або етапами реакцій, описаних вище, або після них. її протектоване похідне; та (j) сполуку формули Протектувальні групи можна видалити спосоXLII, або її протектоване похідне. бами, що добре відомі фахівцям та як описано Кращі сполуки формули 11 включають ті, в тут далі. Наприклад, нами виявлено, що видаяких: лення групи -SO2R9 з оксабіспідинового кільця R41-R46 усі представляють Н; можна зручно провести застосуванням прийнятG представляє СН; ної сильної кислоти, як-то гідрогалогенідної кисА представляє безпосередній зв'язок; лоти (особливо НВr) наприклад, як описано далі. В представляє безпосередній зв'язок; Використання протектувальних груп повністю R2 представляє Η або С1-6алкіл; 3 описано [у довіднику "Protective Groups in Organic R представляє Η або С1-6алкіл; та/або Chemistry", вид. J.W.F. McOmie, Plenum Press R4 відсутній або представляє 1-3 атоми гало(1973), та "Protective Groups in Organic Synthesis", гену, метили, метоксили або нітрогрупи. 3rd вид., T.W. Greene & P.G.M. Wutz, WileyОсобливо кращі сполуки формули II включаlnterscience (1999)]. ють ті, в яких: Фахівці приймуть до уваги, що для одержанR2 та R3 представляють Н, a R4 відсутній, як ня сполуки згідно з винаходом альтернативним варіант, у формі сульфату, напівсульфату або, 51 75052 52 особливо, гідрохлориду (як-то дигідрохлорид), що поновано спосіб лікування аритмії, спосіб вклює, як варіант, гідратом (наприклад, напівгідрачає уведення терапевтично ефективної кількості том). сполуки згідно з винаходом особі, що потерпає Кращі сполуки формули VII включають ті, що від такого стану чи схильна до нього. не представляють: Фармацевтичні препарати трет-бутил 9-окса-3,7Сполуки згідно з винаходом звичайно можна діазадицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат. уводити перорально, підшкірно, внутрішньовенКращі сполуки формули XLVII включають ті, в но, інтраартеріально, трансдермально, інтранаяких R1 та група зально, інгалацією, або будь-яким іншим парентеральним шляхом, у формі фармацевтичних препаратів, що включають активний інгредієнт як вільну основу або нетоксичну органічну або неорганічну кислотно-адитивну сіль у фармацевтично прийнятній дозованій формі. Залежно від розлавідрізняються, та як такі включають ті сполуду та лікованого пацієнту, а також шляху уведенки формули XLVII, в яких: ня, композиції можна уводити у змінних дозах. 1 7 8 5d R представляє -C(O)XR , -C(O)N(R )R або Сполуки згідно з винаходом можна також S(O)2R9 (де X, R5d, R7. R8 та R9 визначено вище); комбінувати з будь-якими іншими ліками, що ко2 3 R та R разом не представляють =O, коли А рисні при лікуванні аритмій та/або інших серцевопредставляє безпосередній зв'язок. судинних розладів. Особливо кращі сполуки формули XLVII Згідно з ще одним аспектом винаходу запро1 9 включають ті, в яких R представляє -S(O)2R , де поновано фармацевтичну композицію, що вклюR9 представляє арил (як-то феніл, особливо нечає сполуку згідно з винаходом у суміші з фармазаміщений феніл); цевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем G представляє СН; або носієм. А представляє безпосередній зв'язок; Придатні добові дози сполук згідно з винахоВ представляє безпосередній зв'язок; дом при терапевтичному лікуванні людини склаR2 представляє Η або С1-6алкіл; дають приблизно 0,005-25,0мг/кг маси тіла при R3 представляє Η або С1-6алкіл; пероральному уведенні та приблизно 0,005R4 відсутній або представляє 1-3 атоми гало10,0мг/кг маси тіла при парентеральному уведенгену, групи метил, метоксил або нітрогрупи, осоні. Переважно, межі добових доз сполуки згідно з бливо 2- або 4-флуор, 2- або 4-хлор, 4-бром, 4винаходом при терапевтичному лікування людиметил, 2,4,6-триметил, 4-метокси, або 2- або 4ни складають приблизно 0,005-10,0мг/кг маси нітрогрупи. тіла при пероральному уведенні та приблизно Медичне та фармацевтичне використання 0,005-5,0мг/кг маси тіла при парентеральному Сполуки згідно з винаходом корисні, оскільки уведенні. мають фармакологічну активність. Вони тому Сполуки згідно з винаходом мають перевагу визначені як фармацевтичні. в тому, що є ефективними проти серцевих аритОтже, згідно з ще одним аспектом винаходу мій. запропоновано сполуки згідно з винаходом для Сполуки згідно з винаходом можуть також використання як фармацевтичні засоби. мати перевагу в тому, що можуть бути ефективЗокрема, сполуки згідно з винаходом виявнішими, менш токсичними, мають ширшу межу ляють міокардіальну електрофізіологічну активактивності (включаючи виявлення будь-якої комність, наприклад, як продемонстровано у дослібінації активностей класу І, класу II, класу III дженні, що описано нижче. та/або класу IV (особливо активностей класу І Сполуки згідно з винаходом тому, можна очіта/або класу IV на додачу до активності класу кувати, є корисними при профілактиці та лікуванні III)), бути потужнішими, довше діючими, з менаритмій, а зокрема шлуночкових та вентрикуляршою побічною дією (включаючи нижчий проаритних аритмій. мічний вплив, як-то обернення місця), можуть Сполуки згідно з винаходом показані тому легше поглинатися, або вони можуть мати інші при профілактиці або лікуванні серцевих захвокорисні фармакологічні властивості у порівнянні рювань, або при показаннях, що стосуються серзі сполуками, що відомі у попередньому рівні техцевих захворювань, в яких аритмія, можна вваніки. жати, грає головну роль, які включають ішемічну Біологічні дослідження серцеве захворювання, несподіваний серцевий Дослідження А напад, інфаркт міокарду, серцева нестача, серПервинна електрофізіологічна дія на анестецева хірургія та тромбоемболічні випадки. зованих морських свинок При лікуванні аритмій, сполуки згідно з винаВикористовували морських свинок масою між ходом, як виявлено, селективно затримують сер660 та 1100г. Тварин розміщали за щонайменше цеву реполяризацію, подовжуючи цим інтервал один тиждень перед експериментом, вони мали QT, а зокрема, виявляють активність класу III. вільний доступ до їжі та води протягом цього пеХоча сполуки згідно з винаходом, як виявлено, ріоду. виявили активність класу III зокрема, при лікуАнестезію індукували інтраперитональними ванні аритмій, їх тип активності не обов'язково ін'єкціями пентобарбіталу (40-50мг/кг) та катетери обмежений цим класом. уводили у одну сонну артерію (для реєстрації Згідно з ще одним аспектом винаходу запрокров'яного тиску та відбору крові) та у одну шийну 53 75052 54 вену (для вливання ліків). Голчасті електроди рювали для оцінки гемодинамічного стану анеспоміщали на кінцівки для реєстрації ЕКГ (відветезованих тварин. Крім того, ЕКГ перевіряли стодення II). Термометр поміщали у пряму кишку та совно аритмій та/або морфологічних змін. тварин поміщали на нагрівальну панель, відрегуЗначення двох контрольних реєстрацій льовану на ректальну температуру між 37,5 та приймали як нульове та реєстрували реакцію 38,5°С. після послідовних доз досліджуваної речовини і Проводили трахеотомію та тварин штучно виражали її як процент зміни від цієї величини. вентилювали кімнатним повітрям використанням Побудовою кривої залежності цього проценту від невеликого вентилятору для тварин, відрегульокумулятивної уведеної перед кожною реєстраціваного на підтримку рівня газів у крові у нормаєю дози, було можливо створити криві реакції на льних межах для цього виду тварин. Для змендозу. При цьому кожний експеримент давав три шення автономних впливів обидва блукаючих криві реакції на дозу, одну для тривалості МАР, нерви розрізали у шиї, та внутрішньовенно увоодну для часу провідності AV та одну для синусдили 0,5мг/кг пропранололу за 15 хвилин до поної частоти (інтервал RR). Розраховували середчатку експерименту. ні криві для усіх експериментів, проведених з Розкривали лівий вентрикулярний епікардій і досліджуваною речовиною, значення потужності лівобічною торакотомією, та уводили усмоктувапоходили від середніх кривих, криві реакції на льний електрод звичайного призначення для редозу у цих експериментах створювали лінійним єстрації монофазного потенціалу (МАР) у вільну сполученням отриманих даних. Кумулятивну достінку лівого шлуночка. Електрод розміщали у зу, що подовжує тривалість МАР на 10% від бапозиції так довго, щоб можна було реєструвати зової, використовували як індекс для оцінки елекприйнятний сигнал, в іншому разі його пересуватрофізіологічної потужності класу III ли у нову позицію. Диполярний електрод для досліджуваного засобу (D10). електростимуляції прикріпляли до лівого передДослідження В сердя. Електростимуляцію (тривалістю 2мс, поОброблені глюкокортикоїдом фібробласти двійний діастолічний поріг) проводили звичайним миші як модель для детектування блокераторів стимулятором постійного струму. Частота серцезатриманого одностороннього потоку K вого ритму була трохи вище Нормальна синусне ІК50 для блокади каналу К визначали, викоризначення протягом 1 хвилини кожні 5 хвилин бустовуючи спосіб скринінгу на базі мікрола протягом дослідження. титрувального планшету, що базується на змінах Кров'яний тиск, сигнал МАР сигнал та відвемембранного потенціалу оброблених глюкокордення II ЕКГ реєстрували на струмному чорнильтикоїдом фібробластів миші. Мембранний потенному самописці Mingograph in (Siemens-Elema, ціал оброблених глюкокортикоїдом фібробластів Sweden). Усі сигнали накопичували (частота відмиші вимірювали, використовуючи флуоресценбору 1000Гц) на PC протягом останніх 10с кожної цію барвнику бізоксонолу DiBac4(3), яку легко депослідовності електростимуляції та останніх 10с тектувати, використовуючи флуоресцентний ланаступної хвилини синусного ритму. Сигнали обзерний планшетний відображувальний зчитувач робляли, використовуючи звичайну програму, (FLIPR). Експресію затриманого одностороннього розроблену для отримання та аналізу фізіологічканалу калію індукували у фібробластах миші 24них сигналів, виміряних на експериментальній годинною обробкою глюкокортикоїдом дексаметварині [дивися Axenborg та Hirsch, Comput. газоном (5мкМ). Блокада цих каналів калію депоMethods Programs Biomed. 41, 55 (1993)]. ляризувала фібробласти, призводячи до збільСпосіб дослідження складається з отримання шення флуоресценції DiBac4(3). двох базових контрольних реєстрацій, з 5 хвиМишачі фібробласти Itk (L-клітини) отримали линним проміжком, протягом електростимуляції з American Type Culture Collection (Американська та синусного ритму. Після другої контрольної реколекція типових культур - АТСС, Manassa, VA), єстрації, першу дозу досліджуваної речовини та культивували у модифікованому Дульбекко уводили у об'ємі 0,2мл у шийну вену через катесередовищі Ігла, доповненому сироваткою заротер протягом 30c. Через 3 хвилини починали дка теляти (5% за об'ємом), пеніциліном електростимуляцію робили нову реєстрацію. Че(500од./мл), стрептоміцином (500мкг/мл) та Lрез 5 хвилин після першої дози, уводили наступаланін-L-глутаміном (0,862мг/мл). Клітини промину дозу досліджуваної речовини. Протягом кожвали кожні 3-4 доби, використовуючи трипсин ного експеримент уводили 6-10 послідовних доз. (0,5мг/мл у позбавленому кальцію буферованому Дані аналізу фосфатом сольовому розчині, Gibco BRL). За три З ряду виміряних у цьому аналізі перемінних доби до експериментів суспензію клітин переновеличин три були вибрані як найважливіші для сили у 96-коміркові планшети з чорного пластику порівняння та селекції активних сполук. Трьома з прозорим дном (Costar) при 25000 клівибраними перемінними величинами були тритин/комірку. валість МАР при 75 процентах реполяризації Зонд флуоресценції DiBac4(3) (DiBac Molecular протягом електростимуляції, час шлуночковоprobes) використовували для виміру мембранновентрикулярної (AV) провідності (визначено як го потенціалу. DiBac4(3) максимально поглинає інтервал між частотою шлуночкового імпульсу та при 488нМ та випромінює при 513нМ. DiBac4(3) є початком вентрикулярного МАР) протягом електбізоксонолом, а тому має негативний заряд при ростимуляції, та частота серцевого ритму (визнарН7. Внаслідок свого негативного заряду розпочено як інтервал RR протягом синусного ритму). діл DiBac4(3) по мембрані залежить від трансмемСистолічний та діастолічний кров'яний тиск вимібранного потенціалу: якщо клітина деполяризу 55 75052 56 ється (тобто нутрощі клітин стають менш негатиченаведених приладів: мас-спектрометри Perkinвними відносно зовнішнього боку клітини), концеElmer SciX API 150ex; a VG Quattro II потрійний нтрація DiBac4(3) усередині клітини зростає внаквадрупольний; VG Platform II одиничний квадруслідок електростатичної взаємодії. Зовні клітини польний; або micromass Platform LCZ одиничний молекули DiBac4(3) можуть приєднуватися до ліпіквадрупольний (останні три прилади опоряджені дів та білків, що викликає збільшення флуореспневматичним напівавтоматичним електророзпиценції. Отже, деполяризація відображуватиметьлювальним інтерфейсом (LC-MC)). Виміри 1Н ся збільшенням флуоресценції DiBac4(3). Зміну ЯМР та 13С ЯМР проводили на спектрометрах флуоресценції DiBac4(3) детектують за допомогою BRUKER АСР 300 та Varian 300, 400 та 500, при FLIPR. частотах для 1Н 300, 400 та 500МГц відповідно, До кожного експерименту клітини промивали та при частотах для 13С 75,5, 100,6 та 125,7МГц 4 рази у буферованому фосфатом сольовому відповідно. Альтернативно, 1Н ЯМР виміри пророзчині (PBS) для видалення усього культиваційводили на спектрометрі BRUKER АСЕ 200 при ного середовища. Клітини далі обробляли 5мкМ частоті 50,3МГц. DiBac4(3) (у 180мкл PBS) при 35°С. Після встановРотамери можна визначати чи ні у спектрах лення стабільної флуоресценції (звичайно через залежно від легкості інтерпретації спектрів. Якщо 10 хвилин), додавали 20мкл досліджуваної речоне встановлено інше, хімічні зсуви представлені вини, використовуючи внутрішню 96-коміркову мг з розчинником як внутрішнім стандартом. піпетувальну систему FLIPR. Флуоресценцію виСинтез інтермедіатів мірювали далі кожні 20с протягом крім того 10 Наступні інтермедіати комерційно недоступні, хвилин. Усі експерименти проводили при 35°С а тому їх виготовили способами, що описано нивнаслідок високої температурної чутливості прожче. відності затриманого одностороннього каналу Виготовлення А калію та флуоресценції DiBac4(3). Досліджувані Гідрохлорид трет-бутил 9-окса-3,7речовини виготовляли другому 96-комірковому діазадицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилату планшеті у PBS, що містить 5мкМ DiBac4(3). Кон(і) 2,6-біс(йодметил)-4центрація виготовленої речовини була у 10 разів (фенілсульфоніл)морфолін більше потрібної у експерименті концентрації з Потрібну сполуку виготовляли обома нижчеурахуванням додаткового розбавлення 1:10, що наведеними способами: відбувається протягом додавання речовини про(а) До перемішуваної суміші води (835мл), тягом експерименту. Дофетилід (10мкМ) викорисхлороформу (1,25л) та йоду (418,7г, 1,65моль) в товували як позитивний контроль, тобто для виінертній атмосфері азоту додавали порціями прозначення максимального збільшення тягом 30 хвилин, 2,6флуоресценції. біс[(ацетоксигідраргірум)метил]-4Криві, використовувані для визначення вели(фенілсульфоніл)морфолін (виготовлено як [опичини ІК50, проводили за допомогою програми сано у Chem. Ber. 96, 2827 (1963)]; 421,3г, Graphpad Prism (Graphpad Software Inc., San 0,55моль), протягом цього часу реакційну суміш Diego, CA). гріли до кипіння під зворотним холодильником. Дослідження С Після завершення додавання кип'ятіння під звоСтабільність досліджуваних сполук при меротним холодильником продовжували протягом таболізмі ночі перед тим, як суміші дали охолонути до кімСкринінг in vitro здійснювали для визначення натної температури. Суміш фільтрували та віддістабільності при метаболізмі сполук згідно з виляли шар хлороформу. Насичений водний розчин находом. Na2S2O3 додавали до органічного розчину до Використовували печінкову фракцію S-9 від обезбарвлення йоду. Органічний шар знов віддісобак, людини, кролів та щурів з NADPH як співляли, далі сушили сульфатом натрію, фільтрувафактором. Умови аналізу були такими: S-9 ли та концентрували у вакуумі, одержавши 279,9г (3мг/мл), NADPH (0,83мМ), буфер Трис-НСІ (100%) потрібної сполуки як світло-жовту криста(50мМ) при рН7,4 та 10мкМ досліджуваної сполічну речовину. ВЕРХ-аналіз свідчив, що цей луки. продукт складається з 46% цис-ізомеру та 54% Реакцію починали додаванням досліджуваної транс-ізомеру. сполуки та припиняли через 0, 1,5, 15 та 30 хви(b) Ацетонітрил (50мл) та далі ефір (150мл) лин збільшенням рН зразку вище 10 (NaOH; додавали до трифенілфосфіну (20,1г, 77ммоль). 1мМ). Після екстракції розчиннику концентрацію Імідазол (5,24г, 77ммоль) додавали та розчин досліджуваної сполуки вимірювали на фоні внутохолоджували до 5°С. Йод (19,5г, 77ммоль) дорішнього стандарту LC (детектування флуоресдавали, викликаючи підвищення температури до ценції/УФ). 17°С. Розчин 2,6-біс-(гідроксиметил)-4Процент досліджуваної сполуки, що залиши(фенілсульфоніл)морфолін (Виготовлення L; лася через 30 хвилин (t1/2) розраховували та ви10,65г, 37ммоль) у ацетонітрилі (50мл) додавали користовували як вимір стабільності при метата реакційну суміш перемішували при кімнатній болізмі. температурі протягом 22 годин. Водний тіосульВинахід ілюстровано наступними приклафат натрію (5%, 100мл) додавали та шари роздідами. ляли. Органічну фазу промивали розбавленою Приклади сульфатною кислотою (100мл) та далі концентЗагальні експериментальні способи рували під зниженим тиском. Залишок очищали Мас-спектри реєстрували на одному з нижхроматографією через діоксид силіцію (200г), 57 75052 58 елююючи дихлорметаном (1,5л), одержавши жо2H), 3,09 (d, 2H), 3,47 (br s, 4H). 3,60 (s, 2H), 4,12 вте масло, яке розтирали з ефіром, одержавши (br s, 2H), 7,30-7,45 (m, 5H). API MC: m/z.=219 потрібну сполуку як жовту тверду речовину (1:1 [C13H18N2O+H]+. суміш цис- та транс-ізомерів; 6,1г, 37%). Ефірна (iv) трет-бутил 7-бензил-9-окса-3,7промивка містила забруднений продукт (1,90г). діазадицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат АРІ (іонізація при атмосферному тиску) МС: Суміш води (400мл), дихлорметану (400мл), m/z.=508 [C12H15l2S+H]+. гідрокарбонату натрію (40,3г, 0,48моль) та дигід(іі) 3-бензил-7-(фенілсульфоніл)-9-окса-3,7рохлориду 3-бензил-9-окса-3,7діазадицикло[3,3,1]нонан діазадицикло[3.3.1]нонану (з етапу (ііі) вище; Суміш бензиламіну (173,3г, 1,62моль), цис- та 33,7г, 0,12моль) перемішували швидко протягом транс-2,6-біс(йодметил)-410 хвилин перед тим, як додавали порціями ди(фенілсульфоніл)морфоліну (з етапу (і)(а) вище; трет-бутил дикарбонат (27,8г, 0,13моль). Після 275г, 0,54моль), та гідрокарбонату натрію (182,2г, завершення додавання, реакційну суміш перемі2,17моль) у ацетонітрилі (13,5л) кип'ятили під шували протягом ще 2 годин. Органічний шар зворотним холодильником протягом 24 годин, відділяли, сушили сульфатом натрію, фільтрувапісля чого видаляли аліквоту та розбавляли етили та концентрували у вакуумі, одержавши 39,6г лацетатом. ВЕРХ-аналіз цього зразку свідчив, що продукту, як білувату кристалічну тверду речовиприблизно 9% цис-ізомеру вихідного матеріал не ну. Цей матеріал використовували безпосередпрореагували. Кип'ятіння під зворотним холодиньо на наступному етапі без будь-якої додаткової льником продовжували протягом ще 6 годин, але очистки. 1 це не дало змін у проценті не прореагувавшого Н ЯМР (CD3OD): δ 1,5 (s, 9Н), 2,42 (br t, 2H). вихідного матеріалу (як засвідчено ВЕРХ). Реак2,88 (d. 2H). 3,18-3,28 (m, 2H), 3,38 (d, 2H), 3,80 ційній суміші далі дали охолонути до кімнатної (br d, 2H), 4,00 (d, 2H), 7,16-7,38 (m, 5H). температури перед тим, як суміш фільтрували, та (v) трет-бутил 7-бензил-9-окса-3,7фільтрат концентрували у вакуумі. Утворений діазадицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилату гідросирий продукт розподіляли між дихлорметаном хлорид та 0,5Η розчином NaOH. Органічний шар відділяРозчин трет-бутил 7-бензил-9-окса-3,7ли, промивали розсолом, сушили сульфатом надіазадицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилату (39,5г, трію, фільтрували та далі концентрували у ваку0,12моль) у етилацетаті (200мл) охолоджували умі, одержавши суміш масла та кристалів. Цю до -10°С в інертній атмосфері азоту. Розчин НСІ суміш перемішували з толуолом (300мл) та крису діетиловому етері (1М) додавали протягом 1 талічний продукт збирали фільтруванням. Шар години, протягом цього часу утворився осад. Піскристалів на фільтрі промивали холодним толуоля завершення додавання, утворену суміш перелом (100мл) та далі сушили у вакуумній шафі мішували протягом ще 1 години перед збиранням протягом ночі (40°С, 13,3Па (0,1ммНg)), одержафільтруванням кристалічного осаду та сушили у вши 61,7г (31,9% вихід, 72,8% перетворення цисвакуумній шафі (40°С, 13,3Па (0,1ммНg)). Це даізомеру) потрібної сполуки. АРІ МС: m/z.=359 ло 42,6г (100% відносно сполуки з етапу (ііі) ви[C19H22N2O3S+H]+. ще) потрібної сполуки як білуватий кристалічний (ііі) Дигідрохлорид 3-бензил-9-окса-3,7матеріал. діазадицикло[3.3.1]нонану API MC: m/z=219 [C18H26N2O3-C5H9O2]+. До суміші безводного ТГФ (1,1л) та гранул (vi) Гідрохлорид трет-бутил 9-окса-3,7LiAM, (48,5г, 1,2моль) в інертній атмосфері азоту діазадицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилату додавали 3-бензил-7-(фенілсульфоніл)-9-оксаСуміш гідрохлориду трет-бутил 7-бензил-93,7-діазадицикло[3.3.1]нонан (з етапу (іі) вище; окса-3,7-діазадицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилату 61,7г, 0,17моль) порціями протягом 30 хвилин. (з етапу (vi) вище; 42,6г, 0,12моль), 10% паладію Суміш кип'ятили під зворотним холодильником на вугіллі (2,5г) та метанолу (450мл) піддавали протягом 48 годин перед її охолодженням до гідруванню при атмосферному тиску. Після заве10°С. Охолоджену суміш далі обробляли посліршення реакції (як засвідчено за допомогою довно (та обережно) водою (45,8мл), 15% розчиТШХ), суміш фільтрували та фільтрат концентруном NaOH (45,8мл) та далі знов водою (137,4мл). вали у вакуумі, одержавши 31,6г білуватого крисУтворену суміш фільтрували через Celite® та талічного продукту. Цей сирий продукт розчиняли фільтрат ставили поруч. Неорганічні солі з шару у гарячому ацетонітрилі (450мл), фільтрували та на фільтрі переносили у струшувач та перемішуфільтрат розбавляли етилацетатом (450мл). Пісвали з етилацетатом (1л) протягом 30 хвилин. ля витримки при кімнатній температурі протягом Цю кашку далі фільтрували знов через Celite®. 6 годин, суміш фільтрували для видалення перДва фільтрати комбінували та далі концентрувашої порції кристалізованого продукту (19,8г). Мали у вакуумі, одержавши масло (32,2г). Це масло точник далі концентрували майже досуха, одеррозчиняли у метанолі (120мл) та обробляли розжавши залишок, що розчиняли у гарячому чином НСІ у ІРА (100мл), після чого розчин рН ацетонітрилі (150мл). Етилацетат (150мл) додаперевіряли на кислотність. Після витримки протявали до цього розчину та суміш витримували при гом 24 годин, кристали збирали фільтруванням кімнатній температурі протягом ночі. Другу порта сушили до постійної маси 26,8г. Другу порцію цію кристалічного продукту (8,7г) далі збирали кристалів (7г) отримали далі кристалізацією зафільтруванням, вони, як виявлено, мають ідентилишкового сирого продукту з ІРА, одержавши чні спектр 1Н ЯМР та температуру плавлення з загальний вихід 33,8г (68%) потрібної сполуки. першою порцією. Комбінований вихід потрібної 1 Н ЯМР (CD3OD+ 4 краплі D2O): δ 2,70 (br d. сполуки складав 28,5г (89%). т.пл.=207-208°С. 59 75052 60 Виготовлення В 106ммоль). Суміш перемішували при 0°С протя4-{[(2S)-2-гідрокси-3-(9-окса-3.7гом 90 хвилин перед концентруванням у вакуумі. діазадицикло[3.3.1]нон-3-іл)пропінокси}Воду (200мл) додавали до залишку, та водний бензонітрил розчин екстрагували дихлорметаном. Органічну (і) 4-[(2S)-оксиранілметокси]бензонітрил фазу сушили сульфатом натрію, фільтрували та Карбонат калію (414г) та (R)-(-)-епіхлоргідрин концентрували у вакуумі. Утворений залишок (800мл) додавали до перемішуваного розчину почищали кристалізацією з ізопропанолу, одержаціанофенолу (238г) у 2,0л MeCN та реакційну вши 24,6г (77%) потрібної сполуки. суміш кип'ятили під зворотним холодильником в (ііі) Трет-бутил 7-[3-(4-ціаноаміно)пропіл]-9інертній атмосфері протягом 2 годин. Гарячий окса-3,7-діазадицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат розчин фільтрували та фільтрат концентрували, Гідрохлорид трет-бутил 9-окса-3,7одержавши прозоре масло, яке кристалізували з діазадицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилату (з Вигодіізопропілового етеру, одержавши вихід продуктовлення A(vi) вище; 1,1г, 4,15ммоль) змішували ту 90%. з MeCN (46мл), водою (2,5мл) та K2СО3 (3,5г, (іі) трет-бутил 7-[(2S)-3-(4-ціанофенокси)-225ммоль). Суміш перемішували протягом 4 гогідроксипропіл]-9-окса-3.7дин, перед тим, як додавали СНСІ3 та фільтрувадіазадицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат ли через Celite®. Фільтрат концентрували у вакуСуміш трет-бутил 9-окса-3,7умі, одержавши 0,933г вільної основи. Це далі діазадицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилату (вигозмішували з 3-(4-ціаноаміно)пропіл 4товлено аналогічним чином, як сполука з Виготометилбензолсульфонатом (з етапу (іі) вище; 2,1г, влення A (vi) вище; 0,72г, 3,2ммоль) та 4-[(2S)6,2ммоль) та K2СО3 (0,86г, 6,2ммоль) у MeCN оксиранілметокси]бензонітрилу (з етапу (і) вище; (18мл). Утворену суміш перемішували протягом 0,56г, 3,2ммоль) у ІРА/воді (11мл 10:1) перемішуночі при 60°С перед концентруванням у вакуумі. вали при 60°С протягом 18 годин. Розчинник далі Залишок обробляли дихлорметаном (250мл) та випарювали, одержавши 1,3г (100%) потрібної 1Μ NaOH (50мл). Шари розділяли та шар дихлосполуки, яку використовували у наступному етапі рметану промивали двічі водним NaHCO3, перед без подальшої очистки. сушкою сульфатом натрію та концентрували у (iii) 4-{[(2S)-2-гідрокси-3-(9-окса-3.7вакуумі. Продукт очищали імпульсною хроматогдіазадицикло[3.3.1]нон-3-іл)пропіл]рафією, елююючи з градієнтом толуоокси}бензонітрил лу:етилацетату:триетиламіну (2:1:0 до Розчин трет-бутил 7-[(2S)-3-(41000:1000:1), одержавши 1,47г (91%) потрібної ціанофенокси)-2-гідроксипропіл]-9-оха-3,7сполуки. діазадицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (з етапу (iv) 4-{[3-(9-окса-3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3(іі) вище; 1,0г, 2,47ммоль) у етилацетаті (13мл) іл)пропіл]аміно}-бензонітрил охолоджували до 0°С. Етилацетат (26мл), насиПотрібну сполуку отримали з виходом 96% чений газуватим НСІ, додавали, та суміш перезгідно зі способом у виготовленні В(ііі) вище, вимішували протягом 4 годин при кімнатній темпекористовуючи трет-бутил 7-[3-(4ратурі. Розчинник видаляли у вакуумі, перед тим, ціаноаміно)пропіл]-9-окса-3,7як додавали MeCN (25мл), води (1,3мл) та K2СО3 діазадицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (з етапу (2,0г). Утворену суміш перемішували протягом (ііі) вище) замість трет-бутил 7-[(2S)-3-(4ночі, перед тим, як додавали СНСІ3, та суміш ціанофенокси)-2-гідроксипропіл]-9-окса-3,7фільтрували через Celite®. Фільтрат концентрудіазадицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилату. вали у вакуумі, одержавши 682мг (91%) потрібної Виготовлення D сполуки. 4-[2-(9-окса-3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3Виготовлення С іл)стокси]бензонітрил 4-{[3-(9-окса-3.7-діазадицикло[3.3.1]нон-3(і) 4-(2-брометокси)бензонітрил іл)пропіл]аміно}бензонітрил Суміш 4-ціанофенолу (35,7г, 0,3моль). K2СО3 (і) 4-[(3-гідроксипропіл)аміно]бензонітрил (41,4г, 0,3моль) та 1,2-диброметану (561г, Суміш 4-флуорбензонітрилу (12,0г, 3,0моль) у MeCN (450мл) перемішували при ки99,1ммоль) та 3-аміно-1-пропанолу (59,6г, п'ятінні під зворотним холодильником протягом 793ммоль) перемішували при 80°С в інертній ночі. Суміш фільтрували та випарювали, одержаатмосфері протягом 3 годин, перед тим, як додавши 30,2г (45%) потрібної сполуки, яку викорисвали воду (150мл). Суміші дали охолонути до товували без подальшої очистки. кімнатної температури, а далі екстрагували діе(іі) Трет-бутил 7-[2-(4-ціаноФенокси)етил]-9тиловим етером. Органічний шар відділяли, суокса-3,7-діазадицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат шили сульфатом натрію, фільтрували та конценПотрібну сполуку виготовили з виходом 85% трували у вакуумі, одержавши 17г (97%) згідно зі способом у виготовленні С(ііі) вище, випотрібної сполуки як масло, що кристалізувалося користовуючи 4-(2-брометокси)-бензонітрил (0,8г, при стоянні. 3,5ммоль, 1,03екв.) та триетиламін (1,5екв.) за(іі) 3-(4-ціаноаніліно)пропіл 4мість 3-(4-ціаноаніліно)пропіл 4метилбензолсульфонат метилбензолсульфонату та K2СО3, відповідно. Охолоджений (0°С) розчин 4-[(3(ііі) 4-[2-(9-окса-3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3гідроксипропіл)аміно]бензонітрилу (з етапу (і) іл)стокси]бензонітрил вище; 17г, 96,5ммоль) у сухому MeCN (195мл) Потрібну сполуку отримали з виходом 95% обробляли триетиламіном (9,8г, 96,5ммоль), а згідно зі способом у виготовленні В(ііі) вище, видалі п-толуолсульфонілхлоридом (20,2г, користовуючи трет-бутил 7-[2-(4