Спосіб отримання заміщених піримідинових похідних

Реферат: Даний винахід спрямований на створення способів одержання заміщених піримідинових похідних, що можуть знайти застосування як проміжні сполуки при синтезі модуляторів гістамінового рецептора H4, а також на нові проміжні сполуки в синтезі модуляторів Н4. UA 106724 C2 (12) UA 106724 C2 UA 106724 C2 5 Галузь винаходу Даний винахід спрямований на створення нових способів отримання заміщених піримідинових похідних, які можуть знайти застосування як проміжні сполуки при синтезі модуляторів гістамінового рецептора H4, а також на нові проміжні сполуки в синтезі модуляторів H4. Короткий опис винаходу Даний винахід спрямований на створення способу отримання сполук формули (I) 10 15 20 де 1 L являє собою CN; c R вибраний з групи, яка включає Н, метил, етил, пропіл, ізопропіл, -CF3, циклопропіл і циклобутил; 6 R являє собою водень; 8 R вибраний з групи, яка включає водень і C1-4алкіл; Z вибраний з групи, яка включає атом N і фрагмент CH; n дорівнює 1 або 2; 9 10 11 R , R і R незалежно вибрані з групи, яка включає водень і C1-4алкіл; а також їх фармацевтично прийнятних солей; що включає: 1 25 2 взаємодію сполуки формули (V), де групи PG і PG кожна незалежно являє собою захисну 1 групу для азоту, зі сполукою формули (VI), де група LG являє собою відхідну групу в першому 1 органічному розчиннику; і, якщо група LG являє собою -OH, в присутності системи агента сполучення; з утворенням відповідної сполуки формули (VII); 1 UA 106724 C2 зняття захисних груп із сполуки формули (VII) з утворенням відповідної сполуки формули (VIII); і 5 10 15 взаємодію отриманої сполуки формули (VIII) зі сполукою формули (IX) у другому органічному розчиннику з отриманням відповідної сполуки формули (I), де X вибраний з групи, 20 21 20 яка включає N(R )2 і -OR ; причому групи R можуть бути однакові або різні, так, що кожна 20 20 група R вибирається незалежно від інших груп R , і подібний вибір проводиться з групи, яка 20 включає C1-4алкільні замісники (іншими словами, кожний фрагмент R незалежно вибирається з 20 групи, яка включає C1-4алкіли); альтернативно дві групи R разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють насичену кільцеву структуру, вибирану з групи, яка включає піперидиніл, 21 піролідиніл і морфолініл; і де R вибирається з групи, яка включає C1-4алкіл і бензил. У одному із здійснень даний винахід спрямований на створення способу отримання сполуки формули (I-S) 20 що включає: 2 UA 106724 C2 1 5 10 2 взаємодію сполуки формули (V), де групи PG і PG кожна незалежно являє собою захисну 1 групу для азоту, зі сполукою формули (VI-S), де група LG являє собою відхідну групу в 1 першому органічному розчиннику; і, якщо група LG являє собою -OH, в присутності системи агента сполучення; з утворенням відповідної сполуки формули (VII-S); зняття захисних груп із сполуки формули (VII-S) з утворенням відповідної сполуки формули (VIII-S); і 3 UA 106724 C2 5 10 взаємодію отриманої сполуки формули (VIII-S) зі сполукою формули (IX-S) у другому органічному розчиннику з отриманням відповідної сполуки формули (I-S), де X вибирається з 20 21 20 групи, яка включає N(R )2 і -OR ; причому групи R можуть бути однакові або різні, так, що 20 20 кожна група R вибирається незалежно від інших груп R , і подібний вибір проводиться з групи, 20 яка включає C1-4алкільні замісники (іншими словами, кожний фрагмент R незалежно 20 вибирається з групи, яка включає С1-4алкіл); альтернативно дві групи R разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють насичену кільцеву структуру, вибирану з групи, яка включає 21 піперидиніл, піролідиніл і морфолініл; і де R вибирається з групи, яка включає C1-4алкіл і бензил. Даний винахід далі спрямований на створення способу отримання сполуки формули (I) 15 20 25 де 1 L являє собою CN; c R вибирається з групи, яка включає Н, метил, етил, пропіл, ізопропіл, -CF3, циклопропіл і циклобутил; 6 R являє собою водень; 8 R вибирається з групи, яка включає водень і C1-4алкіл; Z вибирається з групи, яка включає атом N і фрагмент CH; n дорівнює 1 або 2; 9 10 11 R , R і R кожний незалежно вибирається з групи, яка включає водень і C 1-4алкіл; а також їх фармацевтично прийнятних солей; що включає: 4 UA 106724 C2 20 5 10 15 21 взаємодію сполуки формули (IX), де X вибирається з групи, яка включає N(R )2і -OR ; 20 20 причому групи R можуть бути однакові або різні, так що кожна група R вибирається 20 незалежно від інших груп R , і подібний вибір проводиться з групи, яка включає C1-4алкільні 20 замісники (іншими словами, кожний фрагмент R незалежно вибирається з групи, яка включає 20 C1-4алкіли); альтернативно дві групи R разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють насичену кільцеву структуру, вибирану з групи, яка включає піперидиніл, піролідиніл і 21 морфолініл; іде R вибирається з групи, яка включає C1-4алкіл і бензил; зі сполукою формули 3 (X), де група PG являє собою захисну групу для азоту, в першому органічному розчиннику з утворенням відповідної сполуки формули (XI); взаємодію отриманої сполуки формули (XI) зі сполукою формули (VI-A) в присутності системи агента сполучення у другому органічному розчиннику з утворенням відповідної сполуки формули (XII); і 5 UA 106724 C2 5 зняття захисних груп із сполуки формули (XII) з отриманням відповідної сполуки формули (I). У одному з здійснень даний винахід спрямований на створення способу отримання сполуки формули (I-S) що включає: 10 20 15 20 21 взаємодію сполуки формули (IX-S), де X вибирається з групи, яка включає N(R )2і -OR ; 20 20 причому групи R можуть бути однакові або різні, так, що кожна група R вибирається 20 незалежно від інших груп R , і подібний вибір проводиться з групи, яка включає C 1-4алкільні 20 замісники (іншими словами, кожний фрагмент R незалежно вибирається з групи, яка включає C1-4алкіли, скорочена форма вираження віднесення, що використовується в цьому документі незалежно від того, приводиться більш розгорнена форма або ні, якщо не вказано інше); 20 альтернативно дві групи R разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють насичену 21 кільцеву структуру, вибирану з групи, яка включає піперидиніл, піролідиніл і морфолініл; і де R 3 вибирається з групи, яка включає C1-4алкіл і бензил; зі сполукою формули (X), де група PG 6 UA 106724 C2 являє собою захисну групу для азоту, в першому органічному розчиннику з утворенням відповідної сполуки формули (XI-S); 5 взаємодію отриманої сполуки формули (XI-S) зі сполукою формули (VI-B) в присутності системи агента сполучення у другому органічному розчиннику з утворенням відповідної сполуки формули (XII-S); і 10 15 зняття захисних груп із сполуки формули (XII-S) з отриманням відповідної сполуки формули (I-S). Даний винахід далі належать до продуктів, що отримуються відповідно до будь-якого з описаних в цьому документі способів. Даний винахід далі спрямований на отримання сполук формули (I) 7 UA 106724 C2 5 10 де 1 L являє собою CN; c R вибирається з групи, яка включає Н, метил, етил, пропіл, ізопропіл, -CF3, циклопропіл і циклобутил; 6 R являє собою водень; 8 R вибирається з групи, яка включає водень і C1-4алкіл; Z вибирається з групи, яка включає атом N і фрагмент CH; n дорівнює 1 або 2; 9 10 11 R , R і R кожний незалежно вибирається з групи, яка включає водень і C 1-4алкіл; а також їх фармацевтично прийнятних солей. У одному із здійснень даний винахід спрямований на отримання сполук формули (I-S) 15 а також їх фармацевтично прийнятних солей. Даний винахід далі спрямований на отримання сполук формули (XII) 20 25 30 де 3 PG являє собою захисну групу для азоту; 1 L являє собою CN; c R вибирається з групи, яка включає Н, метил, етил, пропіл, ізопропіл, -CF3, циклопропіл і циклобутил; 8 R вибирається з групи, яка включає водень і C1-4алкіл; Z вибирається з групи, яка включає атом N і фрагмент CH; n дорівнює 1 або 2; 9 10 11 R , R і R кожний незалежно вибирається з групи, яка включає водень і C 1-4алкіл; а також їх фармацевтично прийнятних солей. У одному із здійснень даний винахід спрямований на отримання сполук формули (XII-S) 8 UA 106724 C2 3 5 10 а також їх фармацевтично прийнятних солей, де група PG визначається так само, як для сполук формули (XII). Даний винахід далі спрямований на отримання сполук формули (XI) 3 c де PG являє собою захисну групу для азоту; R вибирається з групи, яка включає Н, метил, етил, пропіл, ізопропіл, -CF3, циклопропіл і циклобутил; а також їх фармацевтично прийнятних солей. У одному із здійснень даний винахід спрямований на отримання сполук формули (XI-S) 15 20 3 а також їх фармацевтично прийнятних солей, де група PG визначається так само, як для сполук формули (XI). У іншому здійсненні даний винахід спрямований на отримання сполук 3 формули (XI-S), де захисна група PG вибирається з групи, яка включає: -C(O)OCH2CH3 і C(O)OC(CH3)3, а також їх фармацевтично прийнятних солей. Даний винахід далі спрямований на отримання сполук формули (XX) де 9 UA 106724 C2 0 5 10 0 R являє собою водень або захисну групу для азоту; і, де дві групи R однакові; 8 R вибирається з групи, яка включає водень і C1-4алкіл; Z вибирається з групи, яка включає атом N і фрагмент CH; n дорівнює 1 або 2; 9 10 11 R , R і R кожний незалежно вибирається з групи, яка включає водень і C 1-4алкіл; 8 9 10 11 при умові, що якщо кожний з R , R і R являє собою водень, n дорівнює 1 або 2 і R являє 0 0 собою метил, то R являє собою захисну групу для азоту, відмінну від -C(O)O-CH3; (тобто, R не є воднем або групою -C(O)OCH3); а також їх фармацевтично прийнятних солей. Сполуки формули (XX) відповідають сполукам 0 0 формули (VII), коли R являє собою захисну групу для азоту; і сполукам формули (VIII), коли R являє собою водень; і тому можуть знайти застосування в синтезі сполук формули (I). У одному із здійснень даний винахід спрямований на отримання сполук формули (XX-S) 15 20 25 30 35 0 а також їх фармацевтично прийнятних солей, де група R визначається так само, як для 0 сполук формули (XX). У іншому здійсненні даного винаходу R вибирається з групи, яка включає водень і захисні групи для азоту, причому згадані захисні групи для азоту вибираються з групи, 0 яка включає: CBz, Boc, Troc і Alloc. У іншому здійсненні даного винаходу R вибирається з групи, яка включає водень і CBz. Докладний опис винаходу Даний винахід спрямований на отримання сполук формули (I) 1 c 6 8 9 10 11 де L , R , R , R , R , R , R , Z і n вибираються відповідно до приведеного в цьому документі опису; і далі спрямовано на створення способів отримання сполук формули (I). Сполуки формули (I), відповідно до даного винаходу, можуть знайти застосування як проміжні сполуки при синтезі модуляторів гістамінового рецептора H 4, наприклад, бензоімідазол-2ілпіримідинів, як описано в патенті США № 20070244126 A1, опублікованому 18 жовтня 2007 р. Даний винахід далі спрямований на отримання проміжних сполук для синтезу сполук формули (I), більш конкретно сполук формули (VII), сполук формули (VIII) і сполук формули (XI), відповідно до приведеного в цьому документі опису. У одному із здійснень даного винаходу Z являє собою фрагмент CH. У іншому здійсненні 8 9 10 даного винаходу n дорівнює 1. В іншому здійсненні даного винаходу R , R і R кожний 11 являють собою водень. У іншому здійсненні даного винаходу R являє собою метил. У іншому здійсненні даного винаходу сполуки формули (I) являє собою сполуку формули (I-S) 10 UA 106724 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 або її фармацевтично прийнятну сіль. Фахівець в даній галузі визначить, що сполука 8 9 формули (I-S) відповідає сполуці формули (I), де R являє собою водень, R являє собою 10 11 водень, R являє собою водень, Z являє собою фрагмент CH, n дорівнює 1, і R являє собою метил. Даний винахід може бути більш повно оцінений з нижченаведеного опису, що включає глосарій термінів і заключні приклади. Скорочено зміст всіх публікацій, що цитуються, включаючи патенти, включені в даний опис за допомогою посилання. Терміни «що включає», «що містить», «що складається з» використовуються в цьому документі в їх відкритому, необмеженому значенні. Використовуваній в даній заявці термін «алкіл» належать до алкільної групи з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 12 атомів вуглецю. Приклади алкільних груп включають: метил (Me, який також може бути показаний в структурі за допомогою символу «/»), етил (Et), н-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил (tBu), пентил, ізопентил, трет-пентил, гексил, ізогексил, а також групи, які в світлі знань, що є у фахівця в даній галузі, і приведених в цьому документі описів можуть вважатися еквівалентними будь-яких з перерахованих вище груп. Використовуваний в даній заявці термін «циклоалкіл» означає насичений або частково насичений моноциклічний, конденсований поліциклічний або спіро-поліциклічний карбоцикл, що містить від 3 до 12 кільцевих атомів на карбоцикл. Типові приклади циклоалкільних груп включають наступні фрагменти, у вигляді відповідним чином приєднаних фрагментів: і Якщо деяка група (наприклад, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл і т. д.) описується як «заміщена», дана група може нести один або декілька замісників, наприклад, від одного до п'яти замісників, або від одного до трьох замісників, або від одного до двох замісників, незалежно вибираних з приведеного списку замісників. По відношенню до замісників термін “незалежно" означає, що при можливості ввести більше одного з подібних замісників замісники, що вводяться, можуть бути однакові або різні. Покажчик «*», що використовується в даний заявці, означає наявність в молекулі стереогенного центру. Якщо сполуки, що становлять предмет даного винаходу, мають щонайменше один хіральний центр, вони відповідно можуть існувати в формі різних енантіомерів. У тих випадках, коли сполуки мають два або більше хіральних центрів, вони додатково можуть існувати в формі діастереомерів. Необхідно розуміти, що всі подібні ізомери і їх суміші потрапляють в рамки даного винаходу. У одному із здійснень даного винаходу, де шукана сполука присутня у вигляді енантіомеру, згаданий енантіомер присутній з енантіомерним надлишком що більший або дорівнює приблизно 80%, наприклад, з енантіомерним надлишком, що більший або дорівнює приблизно 90%. У іншому прикладі шукана сполука присутня з енантіомерним надлишком, що 11 UA 106724 C2 5 10 15 20 більший або дорівнює приблизно 95%. У іншому прикладі шукана сполука присутня з енантіомерним надлишком, який більший або дорівнює приблизно 98%. У іншому прикладі шукана сполука присутня з енантіомерним надлишком, що більший або дорівнює приблизно 99%. Аналогічним чином, якщо шукана сполука присутня у вигляді діастереомера, згаданий діастереомер присутній з діастереомерним надлишком, що більший або дорівнює приблизно 80%, наприклад, з діастереомерним надлишком, що більший або дорівнює приблизно 90%. У іншому прикладі шукана сполука присутня з діастереомерним надлишком, що більший або дорівнює приблизно 95%. У іншому прикладі шукана сполука присутня з діастереомерним надлишком, що більший або дорівнює приблизно 98%. У іншому прикладі шукана сполука присутня з діастереомерним надлишком, що більший або дорівнює приблизно 99%. Крім того, деякі з кристалічних форм сполук, що становлять предмет даного винаходу, можуть існувати у вигляді поліморфів, які таким чином також потрапляють в сферу даного винаходу. Крім того, деякі із сполук, що становлять предмет даного винаходу, можуть утворювати сольвати з водою (тобто, гідрати) або широко поширеними органічними розчинниками, при цьому такі сольвати також потрапляють в сферу даного винаходу. У рамках використовуваної в розкритті даного винаходу стандартної номенклатури першою вказується кінцева частина бічного ланцюга, що описується, потім перераховуються наступні функціональні групи у напрямку до точки приєднання замісника. Так, наприклад, опис замісника «феніл-C1-C6алкіламінокарбоніл-C1-C6алкіл» належить до групи наступної хімічної структури алкіл алкіл . 25 Наступні скорочення використані в специфікації, зокрема, в схемах і прикладах: Ac2O AcOH або HOAc ADDP Alloc BOC або Boc BOC2O Bu3P або PBu3 CBz DBU DEAD DIAD DIPEA або DIEA DMF DMF•DMA DMSO EtOAc EtOH HPLC IPA MeOH 2-Me-THF Мезилат MTBE NaOAc NaOEt Pd-C PPh3 або TPP Rh/C TEA оцтовий ангідрид = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = оцтова кислота 1,1’-(азодикарбоніл)дипіперидин алілоксикарбоніл т-бутоксикарбоніл Boc-ангідрид три-н-бутилфосфін карбобензилокси (або бензилоксикарбоніл) 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен діетилазодикарбоксилат діізопропілазодикарбоксилат діізопропілетиламін N,N-диметилформамід диметилформаміду диметилацеталь диметилсульфоксид етилацетат етанол Високоефективна рідинна хроматографія ізопропіловий спирт метанол 2-метилтетрагідрофуран метилсульфонат (тобто, O-SO2-CH3) метил-t-бутиловий ефір ацетат натрію етоксид натрію каталізатор «паладій на вуглеці» трифенілфосфін родій на вуглеці триетиламін 12 UA 106724 C2 THF Troc 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 = = тетрагідрофуран 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл Використовуваний у даній заявці термін «композиція» належать до будь-якого продукту, до складу якого входять зазначені компоненти в зазначених кількостях, а також до будь-яких продуктів, що можуть бути отримані, прямо або опосередковано, зі сполучень зазначених компонентів у зазначених кількостях. Багаторазово використовувані в даному письмовому викладі такі терміни, як «піддавати взаємодії» і «що був підданий взаємодії», з метою даного викладу належать до хімічної сполуки або форми, що являють собою: (а) зазначену в тексті хімічну сполуку або форму, і (б) кожну з можливих форм даної хімічної сполуки, у яких вона може бути присутньою у середовищі, що розглядається при описі сполуки. Фахівець у даній галузі визначить, що, якщо інше не вказано особливо, всі описувані стадії хімічних перетворень проводяться у відповідних умовах і відповідно до відомих методів одержання шуканого продукту. Фахівець у даній галузі також визначить, що там, де в специфікаціях і пунктах формули винаходу, що нижче приводяться, реагент або клас/тип реагентів (наприклад, основа, розчинник і т. д.) згадується більше ніж для однієї стадії способу, індивідуальні реагенти незалежно вибираються для кожної реакційної стадії і можуть бути тими ж самими або відрізнятися один від одного. Наприклад, якщо органічна або неорганічна основа вказується як реагент для двох стадій способу, вибрана для першої стадії органічна або неорганічна основа може бути тією ж самою або відрізнятися від органічної або неорганічної основи, використовуваної в другій реакції. Далі, фахівець у даній галузі також визначить, що, якщо реакційна стадія відповідно до даного винаходу може бути проведена в різних розчинниках або системах розчинників, згадана реакційна стадія також може бути проведена в сумішах відповідних розчинників або систем розчинників. Для більшої стислості опису ряд кількісних виразів, що приводяться в даній заявці, дається без модифікатора «приблизно». Мається на увазі, що незалежно від того, або вказується модифікатор «приблизно» явним чином або ні, кожне чисельне значення, що приводиться в даній заявці, належать до конкретного приведеного значення, а також до наближення до даного приведеного значення, що може бути розумним чином оцінено будь-яким фахівцем, включаючи наближення, пов'язані з умовами проведення експерименту і/або вимірювання для подібного приведеного значення. Для більшої стислості опису ряд кількісних виразів, що приводяться в даній заявці, дається у вигляді діапазону від приблизної кількості X до приблизної кількості Y. Мається на увазі, що при вказуванні діапазону значень згаданий діапазон не обмежується зазначеними верхньою і нижньою межами, але включає повний діапазон від приблизної кількості X до приблизної кількості Y або будь-який менший діапазон, що входить у нього. Приклади відповідних цілям даного винаходу розчинників, основ, температур і інших умов проведення реакції і використовуваних компонентів даються в приведених нижче докладних описах. Фахівець у даній галузі визначить, що перелік згаданих прикладів дається винятково з метою ілюстрації і ні в якій мірі не покликаний обмежити даний винахід, розкритий в пунктах формули винаходу, що приводяться далі. Використовуваний у даній заявці термін «апротонний розчинник», якщо інше не обговорено особливо, означає будь-який розчинник, не здатний надати вільний протон. Відповідні приклади включають, крім іншого, такі розчинники, як DMF, 1,4-діоксан, THF, ацетонітрил, піридин, дихлоретан, дихлорметан, MTBE, толуол і ацетон. Використовуваний у даній заявці термін «відхідна групи», якщо не обговорено інше, означає нейтральний або заряджений атом/групу атомів, що залишають молекулу в ході реакції заміщення або витіснення. Хоча групи, що відходять, для описуваних реакцій добре відомі фахівцям у даній галузі, нижче приводиться ряд типових відповідних цілям даного винаходу прикладів подібних груп, що включають, крім іншого, OH, Br, Cl, I, мезилат, тозилат, ціано і трифлат. Використовуваний у даній заявці термін «захисна група для азоту», якщо не обговорено інше, означає групу, що може бути приєднана до атома азоту для захисту згаданого атома азоту від участі в реакції і, яка може бути потім легко знята після проведення реакції. Типові відповідні цілям даного винаходу приклади захисних груп для азоту включають, крім іншого: карбамати (групи, що містять фрагмент -C(O)O-R, де R являє собою, наприклад, метил, етил, тбутил, бензил, фенілетил, CH2=CH-CH2- і 2,2,2-трихлоретил); аміди (групи, що містять фрагмент -C(O)-R’, де R’ являє собою, наприклад, метил, феніл, трифторметил і т-бутил (півалол)); Nсульфонільні похідні (групи, що містять фрагмент -SO2-R”, де R” являє собою, наприклад, 13 UA 106724 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метил, толіл, феніл, трифторметил, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-іл- і 2,3,6-триметил-4метоксибензол). Фахівці в даній галузі знайомі з задачею вибору захисних груп, і широкий спектр подібних груп, методи їхнього одержання і властивості описані в стандартній довідковій літературі, наприклад, у книгах PH.G.M. Wuts & T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2007, і Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973. У тих випадках, коли способи одержання сполук відповідно до даного винаходу призводять до утворення суміші стереоізомерів, ці ізомери можуть бути ізольовані за допомогою широко відомих способів, таких як препаративна хроматографія. Сполуки можуть бути отримані у формі рацематів, або індивідуальні енантіомери можуть бути отримані в результаті енантіоспецифічного синтезу або за допомогою розділення. Сполуки можуть, наприклад, бути розділені енантіомери, що складають їх, за допомогою стандартних способів, таких як формування діастереомерних пар шляхом утворення солей з оптично активними кислотами, такими як, наприклад (-)-ди-п-толуоїл-D-виннокам’яна кислота і/або (+)-ди-п-толуоїл-Lвиннокам’яна кислота з наступною фракційною кристалізацією і відновленням вільної основи. Сполуки можуть також бути розділені за допомогою утворення діастереомерних ефірів або амідів з наступним хроматографічним поділом і видаленням хірального партнера. В альтернативному здійсненні сполуки можуть бути розділені за допомогою хірального колонкаа для HPLC. У ході способів одержання сполук, що становлять предмет даного винаходу, може виникнути необхідність у захисті чутливих або реакційних груп на кожній з розглянутих молекул. Для цих цілей можуть використовуватися відповідні захисні групи, наприклад, описані в книгах Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; і PH.G.M. Wuts & T. W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2007. Захисні групи можуть потім бути вилучені на будь-якій зручній для цього стадії з застосуванням відомих фахівцям способів. Для використання в медичних цілях солі сполук, що становлять предмет даного винаходу, належать до нетоксичних «фармацевтично прийнятних солей». Однак для одержання складових предмет даного винаходу сполук або їх фармацевтично прийнятних солей можуть використовуватися й інші солі. Відповідні цілям даного винаходу фармацевтично прийнятні солі описуваних сполук включають солі приєднання кислоти, що, наприклад, можуть бути отримані при змішуванні розчину однієї зі сполук, що становлять предмет даного винаходу, з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, наприклад, соляної кислоти, сірчаної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, бурштинової кислоти, оцтової кислоти, бензойної кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти, вуглекислоти або фосфорної кислоти. Крім того, коли сполуки, що становлять предмет даного винаходу, несуть кислотний фрагмент, їх фармацевтично прийнятні солі можуть також включати відповідні солі лужних металів, наприклад, натрієві або калієві солі; солі лужноземельних металів, наприклад, кальцієві або магнієві солі; а також солі з відповідними органічним лігандами, наприклад, четвертинні амонійні солі. Так, типові фармацевтично прийнятні солі, крім іншого, включають: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід, кальцію едетат, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигідрохлорид, едетат, едизилат, естолат, езилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізотіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат, амонієва сіль N-метилглюкаміну, олеат, памоат (ембонат), пальмітат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, танат, тартрат, теоклат, тозилат, триетіодид і валерат. Типові кислоти, що можуть використовуватися для одержання фармацевтично прийнятних солей, крім іншого, включають: оцтову кислоту, 2,2-дихлороцтову кислоту, ацильовані амінокислоти, адипінову кислоту, алгінінову кислоту, аскорбінову кислоту, L-аспарагінову кислоту, бензолсульфонову кислоту, бензойну кислоту, 4-ацетамідобензойну кислоту, (+)камфорну кислоту, камфоросульфонову кислоту, (+)-(1S)-камфор-10-сульфонову кислоту, капринову кислоту, капронову кислоту, каприлову кислоту, коричну кислоту, лимонну кислоту, цикламову кислоту, додецилсірчану кислоту, етан-1,2-дисульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, 2-гідроксіетансульфонову кислоту, мурашину кислоту, фумарову кислоту, галактарову кислоту, гентизинову кислоту, глюкогептонову кислоту, D-глюконову кислоту, D-глюкоронову кислоту, L-глутамінову кислоту, α-оксоглутарову кислоту, гліколеву кислоту, гіпурову кислоту, бромистоводневу кислоту, соляну кислоту, (+)-L-молочну кислоту, (±)-DL-молочну кислоту, 14 UA 106724 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лактобіонову кислоту, малеїнову кислоту, (-)-L-оксіянтарну кислоту, малонову кислоту, (±)-DLмигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, нафталін-2-сульфонову кислоту, нафталін-1,5дисульфонову кислоту, 1-гідрокси-2-нафтойну кислоту, нікотинову кислоту, азотну кислоту, олеїнову кислоту, оротову кислоту, щавлеву кислоту, пальмітинову кислоту, памову кислоту, фосфорну кислоту, L-піроглутамову кислоту, саліцилову кислоту, 4-аміносаліцилову кислоту, себацинову кислоту, стеаринову кислоту, бурштинову кислоту, сірчану кислоту, дигалову кислоту, (+)-L-винну кислоту, роданістоводневу кислоту, п-толуолсульфонову кислоту та ундеценову кислоту. Типові основи, що можуть використовуватися для одержання фармацевтично прийнятних солей, крім іншого, включають: аміак, L-аргінін, бенетамін, бензатин, гідроксид кальцію, холін, динол, діетаноламін, діетиламін, 2-(діетиламіно)-етанол, етаноламін, етилендіамін, Nметилглюкамін, гідрабамін, 1H-імідазол, L-лізин, гідроксид магнію, 4-(2-гідроксіетил)-морфолін, піперазин, гідроксид калію, 1-(2-гідроксіетил)-піролідин, вторинний амін, гідроксид натрію, триетаноламін, трометамін і гідроксид цинку. Згадування хімічної сполуки в даній заявці шляхом вказування однієї з його форм означає відсилання до кожного з наступного: (а) буквально зазначеної форми даної сполуки, і (б) будьякої форми згаданої сполуки в тому середовищі, де дана сполука знаходиться на момент згадування. Наприклад, згадування в даній заявці такої сполуки, як R-COOH, включає відсилання до кожної з, наприклад, наступних форм: R-COOH(s), R-COOH(sol) і R-COO (sol). У приведеному прикладі, R-COOH(s) належить до твердої сполуки, наприклад, у вигляді таблетки або іншої твердої фармацевтичної форми або композиції; R-COOH(sol) належить до недисоційованої форми сполуки в розчиннику; і R-COO (sol) належить до недисоційованої форми сполуки в розчиннику, такої як дисоційована форма сполуки у водному середовищі, незалежно від того, або отримана дана дисоційована форма з R-COOH, з його солі або з будь-якої іншого сполуки, що дає R-COO при дисоціації в розглянутому середовищі. В іншому прикладі такий вираз, як «дія на хімічну сполуку сполукою за формулою R-COOH» означає дію на згадану хімічну сполуку формою або формами сполуки R-COOH, яка існує або які існують у тому середовищі, де виробляється описуваний вплив. У ще одному прикладі такий вираз, як «взаємодія хімічної сполуки зі сполукою за формулою R-COOH», належать до реакції (а) подібної сполуки у відповідній хімічній формі або формах, яка існує або які існують у тому середовищі, де здійснюється описувана реакція, з (б) відповідною хімічною формою або формами сполуки R-COOH, яка існує або які існують у тому середовищі, де здійснюється описувана реакція. У цьому зв'язку, якщо подібна сполука знаходиться, наприклад, у водному середовищі, мається на увазі, що згадана сполука R-COOH знаходиться в тому ж середовищі, і тому на згадану сполуку діють такі реагенти, як R-COOH(aq) і (або) R-COO (aq), де нижній індекс «(aq)» означає «водний» відповідно до його загальноприйнятого значення в хімії і біохімії. В описаних прикладах використовуваної номенклатури застосовується карбоксильна функціональна група, однак цей вибір ні в якій мірі не є обмеженням і був зроблений тільки для ілюстрації. Мається на увазі, що аналогічні приклади можуть бути приведені і для інших функціональних груп, включаючи, крім іншого, такі групи, як гідроксильна група, азотна основна група, наприклад, в амінах, а також будь-які інші групи, що відомим чином взаємодіють або перебудовуються в середовищі, що містить дану сполуку. Подібні взаємодії і перебудови включають, крім іншого, дисоціацію, асоціацію, таутомеризм, сольволіз, включаючи гідроліз, сольватацію, включаючи гідратацію, протонування і депротонування. В іншому прикладі цвітеріонна сполука включається в сферу дії даного винаходу шляхом відсилання до сполуки, що може утворювати цвітер-іон, навіть, якщо воно явно не називається у цвітер-іонній формі. Терміни «цвітер-іон», «цвітер-іони», а також їхні синоніми «цвітер-іонна сполука» і «цвітер-іонні сполуки» є стандартними рекомендованими IUPAC термінами, що добре відомі і входять у стандартний набір визначених наукових термінів. У цьому зв'язку в Словнику хімічних об'єктів біологічного інтересу (ChEBI) терміну «цвітер-іон» привласнений унікальний ідентифікатор CHEBI:27369 (див., наприклад, онлайн-версію словника на сайті http://www.ebi.ac.uk/chebi/init.do). Як у цілому добре відомо, цвітер-іон або цвітер-іонна сполука являє собою в цілому нейтральну сполуку, що має формальні одиничні заряди протилежних знаків. Іноді до подібних сполук також застосовується термін «внутрішні солі». В інших джерелах такі сполуки називаються «диполярними іонами», хоча в деяких джерелах останній термін вважається неадекватним. Як конкретний приклад, аміноетанова кислота (амінокислота гліцин) має формулу H2NCH2COOH і в ряді середовищ (у даному випадку в нейтральному + середовищі) існує у формі цвітер-іонна H3NCH2COO . Цвітер-іони, цвітер-іонні сполуки, внутрішні солі і диполярні іони у відомих і добре устояних значеннях перерахованих термінів потрапляють у сферу дії даного винаходу, як з легкістю визначать фахівці в даній галузі. 15 UA 106724 C2 5 Оскільки немає необхідності називати кожне окреме здійснення даного винаходу, що може уявити собі фахівець у даній галузі, у даній заявці не приводяться явно структури цвітер-іонних сполук, споріднених сполукам, що становлять предмет даного винаходу. Проте, усі такі структури є частиною здійснень даного винаходу, якщо сполуки, що згадуються в розкритті винаходу, можуть утворювати цвітер-іони. У даній заявці не приводиться подальших прикладів у цьому зв'язку, оскільки можливі взаємодії і перебудови в кожному конкретному середовищі, що призводять до різних форм кожної конкретної сполуки, добре відомі фахівцям у даній галузі. Даний винахід спрямований на спосіб одержання сполук формули (I), показаний на Схемі 1 нижче. 10 15 20 25 Відповідно до приведеної схеми, відповідним чином заміщена сполука формули (V), де 1 2 групи PG і PG кожна незалежно являє собою відповідним чином вибрану захисну групу для 1 2 азоту, таку як CBz, BOC, Troc або Alloc, наприклад, де групи PG і PG обидві являють собою CBz, відому сполуку або сполуку, отриману відомими способами, піддають взаємодії з 1 відповідним чином заміщеною сполукою формули (VI), де група LG являє собою відповідним чином вибрану відхідну групу таку як OH, Cl, Br, I або мезилат, наприклад, OH; причому сполука формули (VI) присутня у кількості, наприклад, у діапазоні від приблизно 1,0 до приблизно 1,2 1 молярних еквівалентів, наприклад, приблизно 1,01 молярних еквівалентів; і де група LG являє собою OH, у присутності відповідним чином вибраної системи агента сполучення, такої як DIAD і PPh3, DEAD і PPh3 або ADDP і PBu3, наприклад, DIAD і PPh3; причому компонент PPh3 системи агента сполучення додатково може знаходитися на твердому носії; і, де система агента сполучення присутня в кількості, наприклад, у діапазоні від приблизно 1,0 до приблизно 1,4 молярних еквівалентів, наприклад, приблизно 1,2 молярних еквівалентів; і в першому органічному розчиннику або суміші органічних розчинників, такому як THF, 2-метил-THF, толуол, ацетонітрил, DMF або етилацетат, наприклад, у 2-метил-THF; при температурі в діапазоні від приблизно -10 °C до приблизно кімнатної температури, наприклад, приблизно 5 °C; з утворенням відповідної сполуки формули (VII). 16 UA 106724 C2 1 5 10 15 20 25 30 2 В одному зі здійснень даного винаходу групи PG і PG однакові і являють собою відповідним чином вибрану захисну групу для азоту, таку як CBz або BOC. В іншому здійсненні 1 2 даного винаходу групи PG і PG являють собою ту саму захисну групу для азоту і кожна являє собою CBz. Потім з отриманих сполук формули (VII) відомими способами знімають захисні групи з утворенням відповідних сполук формули (VIII), у вигляді вільної основи або у вигляді її відповідної сольової форми (наприклад, у вигляді її відповідної гідрохлоридної форми). 1 2 Наприклад, якщо групи PG і PG кожна являє собою CBz, захисні групи зі сполук формули (VII) знімають шляхом обробки газоподібним воднем при тиску приблизно 413,7 кПа (60 psi) у присутності каталізатора, такого як Pd/C, у такому розчиннику, як етанол. Потім отриману сполуку формули (VIII), у вигляді вільної основи або у вигляді її відповідної сольової форми (наприклад, у вигляді її відповідної гідрохлоридної форми), піддають взаємодії з відповідним чином заміщеною сполукою формули (IX), де X вибирається з групи, яка включає 20 21 20 -N(R )2і --OR ; причому кожна група R незалежно вибирається з групи, яка включає C120 разом с атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 4алкіли; альтернативно дві групи R насичену кільцеву структуру, вибирану з групи, яка включає піперидиніл, піролідиніл і 21 морфолініл; і де R вибирається з групи, яка включає C1-4алкіл і бензил, наприклад, де X являє собою групу -N(CH3)2; відома сполука або сполука, отримана відомими способами, причому сполука формули (IX) присутня у кількості, наприклад, у діапазоні від приблизно 1,0 до приблизно 2,0 молярних еквівалентів, наприклад, приблизно 1,5 молярних еквівалентів; можливо додатково в присутності основи, такої як TEA, DIPEA, DBU, т-бутоксид натрію, тбутоксид калію, метоксид натрію, етоксид натрію, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 або NaHCO3, наприклад, неорганічної основи, такої як подрібнений K2CO3, причому згадана основа присутня у кількості, наприклад, у діапазоні від приблизно 0 до приблизно 2 молярних еквівалентів, наприклад, приблизно 2 молярних еквівалентів; у другому органічному розчиннику, такому як етанол, ізопропанол, етилацетат або ацетонітрил, наприклад, у етанолі; при температурі в діапазоні від приблизно кімнатної температури до приблизно 80 °C, наприклад, при температурі кипіння розчинника; з утворенням відповідної сполуки формули (I). Фахівець у даній галузі визначить, що сполуки формули (VIII) можуть альтернативно бути отримані шляхом взаємодії відповідним чином заміщеної сполуки формули (VI) з несучою три захисні групи сполукою формули (V), як більш докладно описано в приведених нижче Прикладах 26-28. Фахівець у даній галузі далі визначить, що сполуки формули (VII) можуть альтернативно бути отримані шляхом взаємодії сполуки формули (L) 35 як більш докладно описано в приведених нижче Прикладах 29-30 і далі в Прикладі 31. В одному зі здійснень даний винахід спрямований на спосіб одержання сполук формули (IS), показаний на Схемі 2 нижче. 40 17 UA 106724 C2 5 10 15 20 25 30 Відповідно до приведеної схеми, відповідним чином заміщена сполука формули (V), де 1 2 групи PG і PG кожна незалежно являє собою відповідним чином вибрану захисну групу для 1 2 азоту, таку як CBz, BOC, Troc або Alloc, наприклад, де групи PG і PG обидві являють собою CBz, відому сполуку або сполуку, отриману відомими способами, піддають взаємодії з 1 відповідним чином заміщеною сполукою формули (VI), де група LG являє собою відповідним чином вибрану відхідну групу, таку як OH, Cl, Br, I або мезилат, наприклад, OH; причому сполука формули (VI-S) присутня у кількості, наприклад, у діапазоні від приблизно 1,0 до приблизно 1,2 1 молярних еквівалентів, наприклад, приблизно 1,01 молярних еквівалентів; і де група LG являє собою OH, у присутності відповідним чином вибраної системи агента сполучення, такої як DIAD і PPh3, DEAD і PPh3 або ADDP і PBu3, наприклад, DIAD і PPh3; причому компонент PPh3 системи агента сполучення додатково може знаходитися на твердому носії; і, де система агента сполучення присутня в кількості, наприклад, у діапазоні від приблизно 1,0 до приблизно 1,4 молярних еквівалентів, наприклад, приблизно 1,2 молярних еквівалентів; і в першому органічному розчиннику або суміші органічних розчинників, такому як THF, 2-метил-THF, толуол, ацетонітрил, DMF або етилацетат, наприклад, у 2-метил-THF; при температурі в діапазоні від приблизно -10 °C до приблизно кімнатної температури, наприклад, приблизно 5 °C; з утворенням відповідної сполуки формули (VII-S). 1 2 В одному із здійснень даного винаходу групи PG і PG однакові і являють собою відповідним чином вибрану захисну групу для азоту, таку як CBz або BOC. В іншому здійсненні 1 2 даного винаходу групи PG і PG являють собою таку ж саму захисну групу для азоту і кожна являє собою CBz. Потім з отриманих сполук формули (VII-S) відомими способами знімають захисні групи з утворенням відповідних сполук формули (VIII-S), у вигляді вільної основи або у вигляді її відповідної сольової форми (наприклад, у вигляді її відповідної гідрохлоридної форми). 1 Наприклад, якщо група PG являє собою CBz, захисні групи зі сполук формули (VII-S) знімають шляхом обробки газоподібним воднем при тиску приблизно 413,7 кПа (60 psi) у присутності каталізатора, такого як Pd/C, у такому розчиннику, як етанол. Потім отриману сполуку формули (VIII-S), у вигляді вільної основи або у вигляді її відповідної сольової форми (наприклад, у вигляді її відповідної гідрохлоридної форми), 18 UA 106724 C2 5 10 15 20 25 30 35 піддають взаємодії з відповідним чином заміщеною сполукою формули (IX-S), де X вибирається 20 21 20 з групи, яка включає -N(R )2і -OR ; причому кожна група R незалежно вибирається з групи, 20 яка включає C1-4алкіли; альтернативно дві групи R разом с атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють насичену кільцеву структуру, вибрану з групи, яка включає піперидиніл, піролідиніл і 21 морфолініл; і, де R вибирається з групи, яка включає C1-4алкіл і бензил, наприклад, де X являє собою групу -N(CH3)2; відома сполука або сполука, отримана відомими способами, причому сполука формули (IX-S) присутня у кількості, наприклад, у діапазоні від приблизно 1,0 до приблизно 2,0 молярних еквівалентів, наприклад, приблизно 1,5 молярних еквівалентів; можливо, додатково в присутності основи, такої як TEA, DIPEA, DBU, т-бутоксид натрію, тбутоксид калію, етоксид натрію, метоксид натрію, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 або NaHCO3, наприклад, неорганічної основи, такої як подрібнений K2CO3, причому згадана основа присутня у кількості, наприклад, у діапазоні від приблизно 0 до приблизно 2 молярних еквівалентів, наприклад, приблизно 2 молярних еквівалентів; у другому органічному розчиннику, такому як етанол, ізопропанол, етилацетат або ацетонітрил, наприклад, у етанолі; при температурі в діапазоні від приблизно кімнатної температури до приблизно 80 °C, наприклад, при температурі кипіння розчинника; з утворенням відповідної сполуки формули (I-S). Сполука формули (V) може бути отримана шляхом введення захисних груп у гуанідин 1 відомими способами. Наприклад, сполука формули (V), де група PG являє собою CBz, може бути отримана при взаємодії гуанідину з Cbz-Cl, відомою сполукою, у присутності основи, такої 1 як NaOH, у суміші води і THF. Одержання сполуки формули (V), у якій група PG являє собою CBz, більш докладно описано в приведеному нижче Прикладі 13. Сполука формули (VI-S) може бути отримана, наприклад, при взаємодії 3-пірид-4-ілпропан1-олу, відомої сполуки, з газоподібним воднем при тиску приблизно 2068,4 кПа (300 psi), у присутності каталізатора, такого як Pd/C, у відповідним чином вибраному розчиннику або суміші розчинників, такому як вода або суміш метанол:оцтова кислота в співвідношенні приблизно 3:1, при температурі в діапазоні приблизно 20-50 °C, з одержанням відповідного 3-піперидин-4ілпропан-1-олу. Отриманий 3-піперидин-4-ілпропан-1-ол потім піддають взаємодії з формальдегідом, відомою сполукою, у присутності газоподібного водню при тиску приблизно 586,1 кПа (85 psi) і каталізатора, такого як Pd/C, у відповідним чином вибраному розчиннику або суміші розчинників, такому як вода або суміш метанол:оцтова кислота в співвідношенні приблизно 3:1, при температурі в діапазоні приблизно 0-45 °C. Одержання сполуки формули (VI-S) у воді більш докладно описано в приведеному нижче Прикладі 2. Сполука формули (IX-S) може бути отримана, наприклад, при взаємодії 3-амінобут-2еннітрилу, відомої сполуки, з кислотою, такою як 3M HCl, в органічному розчиннику, такому як етилацетат, з утворенням 3-оксобутиронітрилу, що далі піддають взаємодії з DMF DMA, в органічному розчиннику, такому як етилацетат, при приблизно кімнатній температурі. Одержання сполуки формули (IX-S) більш докладно описано в приведеному нижче Прикладі 1. Даний винахід спрямований на спосіб одержання сполук формули (I), показаний на Схемі 3 нижче. 40 19 UA 106724 C2 5 10 15 20 25 30 Відповідно до приведеної схеми, сполука формули (IX), де X вибирається з групи, яка 20 21 20 включає -N(R )2і -OR ; причому кожна група R незалежно вибирається з групи, яка включає 20 C1-4алкіли (переважно, диметиламіно); альтернативно дві групи R разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють насичену кільцеву структуру, вибрану з групи, яка включає 21 піперидиніл, піролідиніл і морфолініл; і де R вибирається з групи, яка включає C1-4алкіл і бензил, наприклад, де X являє собою групу -N(CH3)2; відому сполуку або сполуку, отриману відомими способами, піддають взаємодії з відповідним чином заміщеною сполукою формули 3 (X), де група PG являє собою відповідним чином вибрану захисну групу для азоту, таку як C(O)CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)O-т-бутил (Boc), -CHO, -C(O)OCH3, -C(O)O-CH2-феніл, -C(O)феніл, -C(O)OCH2CCl3, -C(O)-(4-нітрофеніл), -C(O)CCl3, -C(O)CF3, -SO2CH3, -SO2-феніл, -SO2-(4нітрофеніл) або -SO2CF3, наприклад, -C(O)CH3, C(O)OCH2CH3 або -C(O)O-т-бутил (Boc), відомою сполукою або сполукою, отриманою відомими способами; причому сполука формули (IX) присутня у кількості в діапазоні від приблизно 1,0 до приблизно 4,0 молярних еквівалентів, наприклад, приблизно 1,5 молярних еквівалентів; у першому органічному розчиннику, такому як етанол, ізопропанол, ацетонітрил або 2-метил-THF, наприклад, у 2-метил-THF; при температурі в діапазоні від приблизно кімнатної до приблизно 80 °C, наприклад, приблизно 80 °C; з утворенням відповідної сполуки формули (XI). 3 В одному зі здійснень даного винаходу група PG вибирається з групи, яка включає C(O)CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)O-т-бутил (Boc), -CHO, -C(O)OCH3, -C(O)O-CH2-феніл, -C(O)феніл, -C(O)OCH2CCl3, -C(O)-(4-нітрофеніл), -C(O)CCl3, -C(O)CF3, -SO2CH3, -SO2-феніл, -SO2-(43 нітрофеніл) і -SO2CF3. В іншому здійсненні даного винаходу група PG вибирається з групи, яка включає -C(O)CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)O-т-бутил (Boc), -CHO, -C(O)OCH3, -C(O)O-CH2-феніл і 3 C(O)-феніл. В іншому здійсненні даного винаходу група PG вибирається з групи, яка включає 3 C(O)CH3, -C(O)OCH2CH3 і -C(O)O-т-бутил (Boc). В іншому здійсненні даного винаходу група PG являє собою -C(O)CH3. 3 В одному зі здійснень даного винаходу група PG являє собою відповідним чином вибрану захисну групу для азоту, причому pKa для сполуки формули (X) складає менше ніж приблизно 3 13. В іншому здійсненні даного винаходу група PG являє собою відповідним чином вибрану захисну групу для азоту, причому pKa для сполуки формули (X) знаходиться в діапазоні від приблизно 13 до приблизно 9 або в будь-якому вхідному в нього меншому діапазоні. В одному зі 20 UA 106724 C2 3 5 10 15 20 25 здійснень даного винаходу група PG являє собою відповідним чином вибрану захисну групу для азоту, причому pKa для сполуки формули (X) знаходиться в діапазоні від приблизно 13 до приблизно 11 або в будь-якому меншому діапазоні, що входить у нього. Отриману сполуку формули (XI) піддають взаємодії зі сполукою формули (VI-A), відомою сполукою або сполукою, отриманою відомими способами; причому сполука формули (VI-A) присутня у кількості, наприклад, у діапазоні від приблизно 1,0 до приблизно 3,0 молярних еквівалентів, наприклад, приблизно 1,5 молярних еквівалентів; у присутності відповідним чином вибраної системи агента сполучення, такої як DIAD і PPh3, DEAD і PPh3 або ADDP і PBu3, наприклад, DIAD і PPh3; причому компонент PPh3 системи агента сполучення додатково може знаходитися на твердому носії; і, де система агента сполучення присутня в кількості, наприклад, у діапазоні від приблизно 1,0 до приблизно 2,0 молярних еквівалентів, наприклад, приблизно 1,2 молярних еквівалентів; у другому органічному розчиннику, такому як THF, 2-метил-THF, толуол, ацетонітрил, етилацетат або DMF, наприклад, у 2-метил-THF; при температурі в діапазоні від приблизно -10 °C до приблизно кімнатної температури, наприклад, приблизно 5 °C; з утворенням відповідної сполуки формули (XII). Потім з отриманих сполук формули (XII) відомими способами знімають захисні групи з 3 утворенням відповідних сполук формули (I). Наприклад, якщо група PG являє собою -C(O)OC(CH3)3 (BOC), захисні групи зі сполук формули (XII-S) можуть бути зняті при взаємодії з 3 відповідним чином вибраною кислотою, такою як HCl і т. д.; альтернативно, якщо група PG являє собою -C(O)-CH3 або -C(O)O-CH2CH3, захисні групи зі сполук формули (XII-S) можуть бути зняті при взаємодії з відповідним чином вибраною основою, такою як NaOH і т. д. Фахівець у даній галузі визначить, що зняття захисних груп зі сполук формули (XII) може бути проведено або у вигляді окремої стадії (як описано, наприклад, у Прикладі 7 Стадія В, що приводиться нижче); або альтернативно, у процесі виділення отриманої сполуки формули (XII) (як описано, наприклад, у Прикладах 10 12, що приводяться нижче). В одному зі здійснень даний винахід спрямований на спосіб одержання сполук формули (IS), показаний на Схемі 4 нижче. 30 21 UA 106724 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Відповідно до приведеної схеми, сполука формули (IX-S), де X вибирається з групи, яка 20 21 20 включає -N(R )2і -OR ; причому кожна група R незалежно вибирається з групи, яка включає 20 C1-4алкіли (переважно, диметиламіно); альтернативно дві групи R разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють насичену кільцеву структуру, вибрану з групи, яка включає 21 піперидиніл, піролідиніл і морфолініл; і де R вибирається з групи, яка включає C1-4алкіл і бензил, наприклад, де X являє собою групу -N(CH3)2; відому сполуку або сполуку, отриману відомими способами, піддають взаємодії з відповідним чином заміщеною сполукою формули 3 (X), де група PG являє собою відповідним чином вибрану захисну групу для азоту, таку як C(O)CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)O-т-бутил (Boc), -CHO, -C(O)OCH3, -C(O)O-CH2-феніл, -C(O)феніл, -C(O)OCH2CCl3, -C(O)-(4-нітрофеніл), -C(O)CCl3, -C(O)CF3, -SO2CH3, -SO2-феніл, -SO2-(4нітрофеніл) або -SO2CF3, наприклад, -C(O)CH3, C(O)OCH2CH3 або -C(O)O-т-бутил (Boc), відомою сполукою або сполукою, отриманого відомими способами; причому сполука формули (IX-S) присутня у кількості в діапазоні від приблизно 1,0 до приблизно 4,0 молярних еквівалентів, наприклад, приблизно 1,5 молярних еквівалентів; у першому органічному розчиннику, такому як етанол, ізопропанол, ацетонітрил або 2-метил-THF, наприклад, у 2метил-THF; при температурі в діапазоні від приблизно кімнатної до приблизно 80 °C, наприклад, приблизно 80 °C; з утворенням відповідної сполуки формули (XI-S). Отриману сполуку формули (XI-S) піддають взаємодії зі сполукою формули (VI-B), відомою сполукою або сполукою, отриманою відомими способами; причому сполука формули (VI-B) присутня у кількості, наприклад, у діапазоні від приблизно 1,0 до приблизно 3,0 молярних еквівалентів, наприклад, приблизно 1,5 молярних еквівалентів; у присутності відповідним чином вибраної системи агента сполучення, такої як DIAD і PPh3, DEAD і PPh3 або ADDP і PBu3, наприклад, DIAD і PPh3; причому компонент PPh3 системи агента сполучення додатково може знаходитися на твердому носії; і, де система агента сполучення присутня в кількості, наприклад, у діапазоні від приблизно 1,0 до приблизно 2,0 молярних еквівалентів, наприклад, приблизно 1,2 молярних еквівалентів; у другому органічному розчиннику, такому як THF, 2-метил-THF, толуол, ацетонітрил, етилацетат або DMF, наприклад, у 2-метил-THF; при температурі в діапазоні від приблизно -10 °C до приблизно кімнатної температури, наприклад, приблизно 5 °C; з утворенням відповідної сполуки формули (XII-S). Потім з отриманих сполук формули (XII-S) відомими способами знімають захисні групи з 3 утворенням відповідних сполук формули (I-S). Наприклад, якщо група PG являє собою -C(O)OC(CH3)3 (BOC), захисні групи зі сполук формули (XII-S) можуть бути зняті при взаємодії з відповідним чином вибраною кислотою, такою як HCl і т. д.; в альтернативному варіанті, якщо 3 група PG являє собою -C(O)-CH3 або -C(O)O-CH2CH3, захисні групи з сполук формули (XII-S) можуть бути зняті при взаємодії з відповідним чином вибраною основою, такою як NaOH і т. д. Фахівець у даній галузі визначить, що зняття захисних груп зі сполук формули (XII-S) може бути проведено або у вигляді окремої стадії (як описано, наприклад, у Прикладі 7, Стадія B, що приводиться нижче); або альтернативно, у процесі виділення отриманої сполуки формули (XIIS) (як описано, наприклад, у Прикладах 10 і 12, що приводяться нижче). Сполука формули (X) може бути отримана шляхом введення захисних груп у гуанідин 3 відомими способами. Наприклад, сполука формули (X), де група PG являє собою Boc, може бути отримана при взаємодії гуанідину з BOC2O, відповідно до відомих методів. Одержання 3 сполуки формули (X), у якому група PG являє собою Boc, більш докладно описано в приведеномунижче Прикладі 8. Приклади, що приводяться нижче, для полегшення розуміння суті даного винаходу і ні яким чином не покликані обмежити даний винахід, розкритий в пунктах формули винаходу, що приводяться далі. У приведених нижче прикладах деякі продукти синтезу згадуються як ізольовані у вигляді залишків. Фахівець у даній галузі визначить, що термін «залишок» не обмежує фізичний стан, у якому був виділений продукт, і може включати, наприклад, твердий продукт, масло, піну, смолу або сироп. Приклад 1: (E)-2-[(диметиламіно)-метилен]-3-оксобутаннітрил 22 UA 106724 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 На тригорлу колбу Мортона об’ємом 2000 мл установили верхньопривідну мішалку, ввід для подачі газоподібного N2 і термопару. У колбу помістили воду (500 г) і 36% соляну кислоту (192,00 г, 12,18 моль). Отриманий прозорий розчин перемішали, охолодили до кімнатної температури, і потім порціями протягом приблизно 15 хвилин додавали в нього 3амінокротононітрил (100,19 г, 1,17 моль). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом приблизно 1 год. Потім водну реакційну суміш двічі екстрагували етилацетатом (порції по 450,2 г). Отримані органічні екстракти перенесли в чисту тригорлу колбу Мортона об’ємом 2000 мл із установленої верхньопривідної мішалкою, краплинною лійкою і термопарою. Після включення перемішування в колбу через краплинну лійку протягом приблизно 18 хвилин по краплях додавали диметилформаміддиметилацеталь (165,11 г, 1,39 моль), підтримуючи температуру в колбі, що дорівнює