Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Реферат: Гетероароматичні сполуки формули І UA 108495 C2 (12) UA 108495 C2 O R 1 R O R N N 2 R R 5 4 N O NH 3 (I) 1 2 3 4 5 являють собою інгібітори зворотної транскриптази, де R , R , R , R і R мають значення, визначені в описі. Сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі є корисними в інгібуванні ВІЛ-зворотної транскриптази, профілактиці і лікуванні інфекцій, які викликаються ВІЛ, і в профілактиці, перешкоджанні виникненню або розвитку й у лікуванні СНІД. Сполуки і їхні солі можуть бути застосовані як інгредієнти у фармацевтичних композиціях, необов'язково в сполученні з іншими антивірусами, імуномодуляторами, антибіотиками або вакцинами. UA 108495 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Даний винахід направлений на деякі сполуки 3-(необов'язково заміщений ароматичний і аліфатичний гідроксикарбілокси)-1-[(5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил])піридин2(1Н)-ону і стосується їх застосування для інгібування ВІЛ зворотної транскриптази, профілактики ВІЛ-інфекції і ВІЛ реплікації, лікування ВІЛ-інфекції і ВІЛ реплікації, профілактики СНІД, лікування СНІД, і стосується перешкоджання виникнення і/або розвитку СНІД. Передумови створення винаходу Ретровірус, який називається вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), особливо штами, відомі як ВІЛ типу-1 (ВІЛ-1) і типу-2 (ВІЛ-2), етіологічно пов'язані з імуносупресивним захворюванням, відомим як синдром набутого імунодефіциту (СНІД). ВІЛ серопозитивні індивідууми спочатку асимптоматичні, але звичайно виявляють СНІД-асоційований комплекс (ARC) з подальшим виявом СНІД. Уражені індивідууми виявляють сильну імуносупресію, яка робить їх дуже сприйнятливими до виснажливих і в кінцевому результаті смертельних опортуністичних інфекцій. Розмноження ВІЛ клітиною-хазяя вимагає впровадження вірусного генома в ДНК клітини-хазяя. Оскільки ВІЛ є ретровірусом, цикл розмноження ВІЛ вимагає транскрипції вірусного генома РНК в ДНК через фермент, відомий, як зворотна транскриптаза (RT). Зворотна транскриптаза має три відомі ферментні функції: фермент діє як РНК-залежна полімераза ДНК, як рибонуклеаза і як ДНК-залежна полімераза ДНК. Як РНК-залежна полімераза ДНК, зворотна транскриптаза транскрибує однониткову копію ДНК вірусної РНК. Як рибонуклеаза зворотна транскриптаза руйнує первинну вірусну РНК і вивільняє ДНК, щойно отриману з первинної РНК. І як ДНК-залежна полімераза ДНК зворотна транскриптаза утворює другу комплементарну нитку ДНК з використанням першої нитки ДНК як матриці. Дві нитки утворюють двониткову ДНК, яка впроваджується в геном клітини-хазяя за допомогою ферменту інтегрази. Відомо, що сполуки, які інгібують ферментні функції зворотної транскриптази ВІЛ будуть інгібувати розмноження ВІЛ в інфікованих клітинах. Дані сполуки корисні для профілактики або лікування ВІЛ-інфекції у людини. Серед сполук, схвалених для використання в лікуванні ВІЛінфекції і СНІД знаходяться інгібітори зворотної транскриптази 3'-азидо-3'-дезокситимідин (AZT), 2', 3'-дидезоксіінозин (ddl), 2', 3'-дидезоксицитидин (ddС), d4Т, 3ТС, невирапин, делавірдин, ефавіренз, абакавір, емтрицитабін і тенофовір. Хоч кожне з попередніх ліків є ефективним для лікування ВІЛ-інфекції і СНІД, залишається необхідність розробки додаткових ВІЛ антивірусних ліків, що включають додаткові інгібітори зворотної транскриптази. Особливу проблему представляє розвиток мутантних штамів ВІЛ, які є стійкими до відомих інгібіторів. Використання інгібіторів зворотної транскриптази для лікування СНІД часто веде до вірусів, які менш чутливі до інгібіторів. Дана резистентність є звичайно результатом мутацій, які з'являються в сегменті зворотної транскриптази генного пулу. Тривале використання антивірусних сполук для запобігання ВІЛ-інфекції буде неминуче приводити до появи нових резистентних штамів ВІЛ. Відповідно, існує особлива потреба в нових інгібіторах зворотної транскриптази, які ефективні проти мутантних штамів ВІЛ. Наступні посилання представляють інтерес як рівень техніки винаходу: Clemo et al., J. Chem. Soc. 1954, pp. 2693-2702 розкриває деякі похідні 4-оксо-3-(2піридил)піридоколінової системи і, зокрема, розкриває 6-метил-6'-фенокси-2,2'метилендипіридин. Sweeney et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Letters 2008, vol. 18, pp. 4348-4351 розкриває серії триазолінонів, які, як було виявлено, є ненуклеозидними інгібіторами ВІЛ зворотної транскриптази. WO 2001/034578 розкриває деякі заміщені азоли (включаючи, наприклад, деякі імідазоли і бензімідазоли), що мають анти-Helicobacter pylori вплив. Зокрема, WO ‘578 описує 1-[(3-метил-4фенокси-2-піридиніл)метил]-1Н-бензімідазол (див. сполуки 91 на стор. 40). WO 2004/085406 і відповідна US 7189718 розкривають деякі бензилпіридазинони як інгібітори зворотної транскриптази. WO 2005/102989 і відповідна US 7166738 розкривають деякі N-феніл 2-фенілацетаміди як ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. WO 2006/067587 розкривають деякі похідні біарилового ефіру як модулятори ферменту зворотної транскриптази. WO 2007/045572 і WO 2007/045573 розкривають деякі 2-(2-феноксифеніл) Nфенілацетаміди як ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. WO 2008/076225 розкриває деякі індазоли, бензотриазоли і схожі біциклічні сполуки як інгібітори ВІЛ зворотної транскриптази. WO 2009/067166 розкриває деякі арилокси-, циклоалкілокси-, і гетероциклілокси-піридини і 1 UA 108495 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 споріднені сполуки. Сполуки є інгібіторами ВІЛ зворотної транскриптази корисними, наприклад, для лікування ВІЛ-інфекції. Серед розкритих сполук знаходяться деякі 3-(3,5-дизаміщений фенокси)-1-(1Н-піразоло[3,4-b]піридин-3-ілметил)-4-(заміщений)піридин-2(1Н)-они. US 2004/0192704 розкриває деякі 3-(фенокси)бензилзаміщені 5-членні триазолони, оксадіазолони і тіадіазолони. Сполуки розкриваються як ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, корисні для лікування або профілактики ВІЛ опосередкованих захворювань. US 2007/0021442 і WO 2007/015812 розкривають деякі заміщені ароматичні сполуки. Сполуки є ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, корисними для лікування ВІЛ-інфекції. Короткий зміст винаходу Даний винахід стосується деяких 3-(необов'язковий заміщений фенокси)-1-[(5-оксо-4,5дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил])піридин-2(1Н)-онових сполук і їх використання для інгібування ВІЛ зворотної транскриптази, профілактики ВІЛ-інфекції, лікування ВІЛ-інфекції і профілактики, лікування і для перешкоджання виникнення або розвитку СНІД і/або ARC. Більш конкретно, даний винахід включає сполуки формули I і їх фармацевтично прийнятні солі: де 1 R являє собою C1-10 алкіл, CycА або AryА; CycА являє собою С3-8циклоалкіл, де циклоалкіл є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, кожний з яких являє собою незалежно галоген, С1-6алкіл, ОН, О-С1-6алкіл, С16галогеналкіл або О-С1-6галогеналкіл; AryА являє собою арил, який необов'язково заміщений загалом від 1 до 6 замісниками, де (i) від 0 до 6 замісників представляють, кожний незалежно (1) С1-6алкіл, (2) С1-6галогеналкіл, (3) С1-6алкіл, заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких представляє незалежно ОН, О-С1A B A B A A A A A 6алкіл, О-С1-6галогеналкіл, CN, NO2, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , S(O)2R , A B A B A B А B A A B A B S(O)2N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )CO2R , N(R )S(O)2R , N(R )S(O)2N(R )R , °C(O)N(R )R , A A B A A B N(R )C(O)N(R )R або N(R )C(O)C(O)N(R )R , (4) С2-6алкеніл, (5) С2-6алкеніл, заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких представляє незалежно ОН, О-С1A B A B A A A A A 6алкіл, О-С1-6галогеналкіл, CN, NO2, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , S(O)2R , A B A B A B А B A A B A B S(O)2N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )CO2R , N(R )S(O)2R , N(R )S(O)2N(R )R , °C(O)N(R )R , A A B A A B N(R )C(O)N(R )R , або N(R )C(O)C(O)N(R )R , (6) С2-6алкініл, (7) С2-6алкініл, заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких представляє незалежно ОН, О-С1A B A B A A A A A 6алкіл, О-С1-6галогеналкіл, CN, NO2, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , S(O)2R , A B A B A B А B A A B A B S(O)2N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )CO2R , N(R )S(O)2R , N(R )S(O)2N(R )R , °C(O)N(R )R , A A B A A B N(R )C(O)N(R )R , або N(R )C(O)C(O)N(R )R , (8) О-С1-6алкіл, (9) О-С1-6галогеналкіл, (10) ОН, (11) галоген, (12) СN, (13) NO2, A B (14) N(R )R , A B (15) С(O)N(R )R , A (16) С(O)R , (17) С(O)-C1-6галогеналкіл, A (18) С(O)OR , A B (19) OC(O)N(R )R , A (20) SR , A (21) S(O)R , A (22) S(O)2R , 2 UA 108495 C2 A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 B (23) S(O)2N(R )R , A B (24) N(R )S(O)2R , A A B (25) N(R )S(O)2N(R )R , A B (26) N(R )C(O)R , A A B (27) N(R )C(O)N(R )R , A A B (28) N(R )C(O)-C(O)N(R )R або A B (29) N(R )CO2R , и (ii) від 0 до 2 замісників представляють, кожний незалежно (1) CycQ, (2) AryQ, (3) HetQ, (4) HetR, (5) J-CycQ, (6) J-AryQ, (7) J-HetQ, (8) J-HetR, (9) C1-6алкіл, заміщений CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ або J-HetR, (10) С2-6алкеніл, заміщений CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ або J-HetR, або (11) С2-6алкініл, заміщений CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ або J-HetR; кожний CycQ представляє незалежно С3-8циклоалкіл або С5-8циклоалкеніл, де циклоалкіл або циклоалкеніл необов'язково заміщені від 1 до 4 замісниками, кожний з яких являє собою незалежно галоген, С1-6алкіл, ОН, О-С1-6алкіл, С1-6галогеналкіл або О-С1-6галогеналкіл; кожний AryQ представляє незалежно феніл або нафтил, де феніл або нафтил необов'язково заміщені від 1 до 5 замісниками, кожний з яких являє собою незалежно галоген, A B A B CN, NO2, С1-6алкіл, С1-6галогеналкіл, ОН, О-С1-6алкіл, О-С1-6галогеналкіл, N(R )R , C(O)N(R )R , A A A A A A B A B C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , SO2R , SO2N(R )R або SO2N(R )C(O)R ; кожний HetQ представляє незалежно гетероарил, який необов'язково заміщений від 1 до 4 замісниками, кожний з яких являє собою незалежно галоген, С1-6алкіл, С1-6галогеналкіл, ОН, ОA B A B A A A A A B С1-6алкіл, О-С1-6галогеналкіл, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SO2R , N(R )C(O)N(R )R A B або N(R )CO2R ; кожний HetR представляє незалежно 4-7-членне, насичене або ненасичене, неароматичне гетероциклічне кільце (наприклад, мононенасичене гетероциклічне кільце), що містить щонайменше один атом вуглецю і від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з N, О і S, де кожний S необов'язково окислений до S(О) або S(О)2, і де насичене або ненасичене гетероциклічне кільце необов'язково заміщене від 1 до 4 замісниками, кожний з яких являє собою незалежно галоген, CN, С1-6алкіл, ОН, оксо, О-С1-6алкіл, С1-6галогеналкіл, О-С1A B A A A 6галогеналкіл, C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R або S(O)2R ; кожний J представляє незалежно (i) О, (ii) S, (iii) S(О), (iv) S(О)2, (v) O-С1-6алкілен, (vi) S-С1-6алкілен, (vii) S(О)-С1-6алкілен, (viii) S(О)2-С1-6алкілен, A (ix) N(R ) або A (х) N(R )-С1-6алкілен; 2 3 R і R кожний представляють незалежно (1) Н, (2) С1-6алкіл, (3) С1-6галогеналкіл, (4) С1-6алкіл, заміщений від 1 до 3 замісниками, кожний з яких являє собою незалежно ОН, A B A B A A A A О-С1-6алкіл, О-С1-6галогеналкіл, CN, NO2, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , A A B A B A B А B S(O)2R , S(O)2N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )CO2R , N(R )S(O)2R , A A B A B A A B A A B N(R )S(O)2N(R )R , °C(O)N(R )R , N(R )C(O)N(R )R або N(R )C(O)C(O)N(R )R (5) О-С1-6алкіл, в якому алкіл необов'язково заміщений ОН, О-С1-6алкілом, О-С1A B A B A A A A A або 6галогеналкілом, CN, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , S(O)2R A B S(O)2N(R )R , (6) О-С1-6галогеналкіл, 3 UA 108495 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (7) галоген, (8) СN, (9) NO2, A B (10) N(R )R , A B (11) C(O)N(R )R , A (12) C(O)R , (13) С(О)-С1-6галогеналкіл, A (14) C(O)OR , A (15) OC(O)R , A B (16) OC(O)N(R )R , A (17) SR , A (18) S(O)R , A (19) S(O)2R , A B (20) S(O)2N(R )R , A B (21) N(R )S(O)2R , A A B (22) N(R )S(O)2N(R )R , A B (23) N(R )C(O)R , A A B (24) N(R )C(O)N(R )R , A A B (25) N(R )C(O)-C(O)N(R )R , A B (26) N(R )CO2R , С D (27) N(R )R , С D (28) С(О)N(R )R , С D (29) ОС(О)N(R )R , С D (30) S(O)2N(R )R , A С D (31) N(R )S(O)2N(R )R , A C D (32) N(R )C(O)N(R )R , A С D (33) N(R )C(O)-C(O)N(R )R , (34) С3-8циклоалкіл, (35) О-С3-8циклоалкіл, (36) AryХ або (37) HetХ; де AryX незалежно має те ж позначення як AryQ і HetX незалежно має те ж позначення як HetQ; 4 R являє собою Н, С1-6алкіл, AryZ, HetZ, галоген, CN або С1-6фторалкіл; AryZ незалежно має те ж позначення як AryQ; HetZ незалежно має те ж позначення як HetQ; 5 R являє собою Н або C1-6алкіл; кожний арил представляє незалежно (i) феніл, (ii) 9- або 10-членну біциклічну, сконденсовану карбоциклічну кільцеву систему, в якій щонайменше одне кільце є ароматичним, або (iii) 11-14-членну трициклічну, сконденсовану карбоциклічну кільцеву систему, в якій щонайменше одне кільце є ароматичним; кожний гетероарил представляє незалежно (i) 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з N, О і S, де кожний N представлений необов'язково в формі оксиду, або (ii) 9- або 10-членну гетеробіциклічну сконденсовану кільцеву систему, що містить від 1 до 6 гетероатомів, незалежно вибраних з N, О і S, де або одне або обидва кільця містять один або більше гетероатомів щонайменше одне кільце є ароматичним, кожний N представлений необов'язково в формі оксиду, і кожний S в кільці, яке не є ароматичним, необов'язково представляє S(О) або S(О)2; A кожний R являє собою незалежно Н або С1-6алкіл; В кожний R являє собою незалежно Н або С1-6алкіл; і С D кожна пара R і R разом з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, утворюють 4-7членне насичене або ненасичене, неароматичне кільце (наприклад, мононенасичене кільце), С D яке необов'язково містить гетероатом в доповнення до N, до якого R і R приєднані, причому, додатковий гетероатом вибраний з N, О і S; де кільце необов'язково заміщене 1 або 2 A A A B замісниками, кожний з яких являє собою незалежно С 1-6алкіл, C(O)R , С(O)ОR , С(O)N(R )R A або S(O)2(R ); і де необов'язковий S в кільці являє собою необов'язково форму S(О) або S(О) 2. Даний винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять сполуки формули I або її фармацевтично прийнятну сіль. Даний винахід далі включає способи залучення сполук формули I в лікування СНІД, для перешкоджання виникнення або розвитку СНІД, профілактики СНІД, профілактики ВІЛ-інфекції і лікування ВІЛ-інфекції. 4 UA 108495 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Інші втілення, аспекти, класи і підкласи і особливості даного винаходу або далі описані, або будуть очевидними з даного опису, прикладів і прикладених формул винаходу. Докладний опис винаходу Сполуки формули I, представленої вище, і їх фармацевтично прийнятні солі є інгібіторами ВІЛ зворотної транскриптази. Сполуки є корисними для інгібування ВІЛ зворотної транскриптази і для інгібування розмноження ВІЛ in vivo і in vitro. Більш конкретно, сполуки формули I інгібують функцію полімерази ВІЛ-1 зворотної транскриптази. Основуючись на тестуванні представлених сполук винаходу в аналізі, викладеному в прикладі 9 нижче, відомо, що сполуки формули I інгібують активність РНК-залежної полімерази ДНК ВІЛ-1 зворотної транскриптази. Представлені сполуки даного винаходу (див. сполуки прикладів 1-8) також виявляють активність проти стійких до ліків форм ВІЛ (наприклад, мутантних штамів ВІЛ-1, в яких зворотна транскриптаза має мутаціюна лізин 103 → аспарагін (К103N) і/або тирозин 181 → цистеїн (Y181C), і таким чином, може виявляти знижений перехресний імунітет проти прийнятих в цей час методів антивірусної терапії. Перше втілення даного винаходу (яке інакше називається як “Втілення Е1") являє собою сполуку формули I ( яка інакше або більш просто називається як “Сполука I"), або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний CycQ представляє незалежно С 3-8циклоалкіл, де циклоалкіл необов'язково заміщений від 1 до 4 замісниками, кожний з яких являє собою незалежно галоген, С1-4алкіл, ОН, О-С1-4алкіл, С1-4галогеналкіл або О-С1-4галогеналкіл; і всі інші показники формули I мають такі значення, як визначено спочатку (тобто, як визначено в короткому змісті винаходу). Друге втілення даного винаходу (“Втілення Е2") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний CycQ представляє незалежно С 3-7циклоалкіл, де циклоалкіл необов'язково заміщений від 1 до 3 замісниками, кожний з яких являє собою незалежно галоген, С1-4алкіл, ОН, О-С1-4алкіл, С1-4галогеналкіл або О-С1-4галогеналкіл; і всі інші показники мають такі значення як визначено спочатку. Третє втілення даного винаходу (“Втілення Е3") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний CycQ представляє незалежно С 3-7циклоалкіл, де циклоалкіл необов'язково заміщений від 1 до 3 замісниками, кожний з яких являє собою незалежно Cl, Br, F, CH3, OH, OCH3, CF3 або OCF3; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку. Четверте втілення даного винаходу (“Втілення Е4") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де AryQ являє собою феніл або нафтил, де феніл або нафтил необов'язково заміщені від 1 до 3 замісниками, кожний з яких являє собою незалежно галоген, A B A B CN, NO2, С1-4алкіл, С1-4галогеналкіл, ОН, О-С1-4алкіл, О-С1-4галогеналкіл, N(R )R , C(O)N(R )R , A A A A A A B A B C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , SO2R , SO2N(R )R або SO2N(R )C(O)R ; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будь-якому з втілень Е1-Е3. У аспекті A В даного втілення будь-який R або R , який є частиною AryQ, являє собою Н або С 1-4алкіл. Як відмічено нижче, коли будь-який показник має місце більше ніж один раз в формулі I, його позначення в кожному випадку незалежно від його позначення в інших випадках; таким чином, A В зрозуміло, що позначення R і R для AryQ в даному аспекті є незалежними, і немає A В необхідності звертатися до позначень R і R , які де-небудь ще мають місце в формулі I. П'яте втілення даного винаходу (“Втілення Е5") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де AryQ являє собою феніл, який необов'язково заміщений від 1 до 3 замісниками, кожний з яких являє собою незалежно Cl, Br, F, CN, CH 3, CF3, OH, OCH3, OCF3, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)N(H)CH3, C(O)N(CH3)2, C(O)CH3, C(O)CF3, CO2CH3, S(O)2CH3 або SO2NH2; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будь-якому з втілень Е1-Е3. Шосте втілення даного винаходу (“Втілення Е6") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де AryQ являє собою феніл, який необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, кожний з яких являє собою незалежно Cl, Br, F, CN, CH 3, CF3, OH, OCH3 або OCF3; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будьякому з втілень Е1-Е3. Сьоме втілення даного винаходу (“Втілення Е7") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де HetQ представляє 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить загалом від 1 до 4 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з N, О і S, причому гетероароматичне кільце є необов'язково заміщеним від 1 до 3 замісниками, кожний з яких являє собою незалежно (1) С1-4алкіл, (2) С1-4фторалкіл, 5 UA 108495 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (3) О-С1-4алкіл, (4) О-С1-4фторалкіл, (5) ОН, A (6) С(О)R , A (7) СO2R або A (8) SO2R , і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будьякому з втілень Е1-Е6. У аспекті Втілення Е7 гетероароматичне кільце містить загалом від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з 1-4 атомів N, нуль або 1 атома О, і нуль або 1 атома S. В A В іншому аспекті даного втілення будь-який R або R , який є частиною HetQ являє собою Н або С1-4алкіл. У ще одному аспекті даного втілення гетероароматичне кільце містить загалом від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з 1-4 атомів N, нуль або 1 атоми О, і нуль або 1 атоми A В S; і будь-який R або R , який є частиною HetQ являє собою Н або С1-4алкіл. Восьме втілення даного винаходу (“Втілення Е8") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де HetQ представляє гетероароматичне кільце, вибране з групи, яка складається з піролілу, піразолілу, імідазолілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу і тіадіазолілу, причому гетероароматичне кільце є необов'язково заміщеним від 1 до 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою С1-4алкіл; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будь-якому з Втілень Е1-Е6. Дев'яте втілення даного винаходу (“Втілення Е9") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де HetR представляє 4-7-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить атом N і необов'язково утримуючу додаткову гетероатом, вибраний з N, О і S, причому (i) гетероциклічне кільце приєднане до залишку сполуки через атом N, (ii) необов'язковий атом S необов'язково окислений до S(О) або S(О) 2, і (iii) гетероциклічне кільце є необов'язково заміщеним від 1 до 3 замісниками, кожний з яких являє собою незалежно (1) С1-4алкіл, (2) С1-4фторалкіл, (3) О-С1-4алкіл, (4) О-С1-4фторалкіл, (5) оксо, A (6) С(О)R , A (7) СO2R або A (8) SO2R , і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будьякому з Втілень Е1-Е8. Десяте втілення даного винаходу (“Втілення Е10") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де HetR являє собою насичене гетероциклічне кільце, вибране з групи, яка складається з і V являє собою незалежно Н, С1-3алкіл, С(О)-С1-3алкіл, С(О)-О-С1-3алкіл або S(О)2-С1-3алкіл; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будь-якому з Втілень Е1-Е8. У аспекті даного втілення V являє собою незалежно Н, СН 3, С(О)СН3, С(О)ОСН3 або S(О)2СН3. У іншому аспекті даного втілення V являє собою СН 3, С(О)СН3, С(О)ОСН3 або S(О)2СН3. У ще одному аспекті даного втілення V являє собою СН3. Одинадцяте втілення даного винаходу (“Втілення Е11") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний J представляє незалежно (i) О, (ii) S, (iii) S(О), (iv) S(О)2, (v) О-(СН2)1-4, (vi) S-(СН2)1-4, 6 UA 108495 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (vii) S(О)-(СН2)1-4, (viii) S(О)2-(СН2)1-4, A (ix) N(R ) або A (х) N(R )-(СН2)1-4; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будьякому з Втілень Е1-Е10. Дванадцяте втілення даного винаходу (“Втілення Е12") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний J представляє незалежно (i) О, (ii) S, (iii) S(О), (iv) S(О)2, (v) OСН2, (vi) SСН2, (vii) S(О)СН2, (viii) S(О)2СН2, A (ix) N(R ) або A (х) N(R )СН2; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будьякому з Втілень Е1-Е10. Тринадцяте втілення даного винаходу (“Втілення Е13") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де AryА являє собою феніл або нафтил, причому феніл або нафтил є необов'язково заміщеними від 1 до 3 замісниками, кожний з яких являє собою незалежно (1) С1-4алкіл, (2) С1-4галогеналкіл, (3) С2-4алкеніл, (4) С2-4алкеніл, заміщений CN, (5) О-С1-4алкіл, (6) О-С1-4галогеналкіл, (7) ОН, (8) галоген, (9) СN, (10) NO2, A B (11) N(R )R , A B (12) С(О)N(R )R , A (13) С(О)R , A (14) СO2R , A (15) SR , A (16) S(О)R , A (17) SO2R , A B (18) SO2N(R )R , A B (19) SO2N(R )С(О)R або (20) CycQ, за умови, що не більше ніж 2 із замісників являють собою CycQ; де кожний CycQ являє собою С3-7циклоалкіл, причому циклоалкіл необов'язково заміщений від 1 до 3 замісниками, кожний з яких являє собою незалежно галоген, С 1-4алкіл, ОН, О-С14алкіл, С1-4галогеналкіл або О-С1-4галогеналкіл; і всі інші показники в формулі I мають такі A В значення, як визначено спочатку. У аспекті даного втілення будь-який R або R , який є частиною AryА, являє собою Н або С1-4алкіл. Чотирнадцяте втілення даного винаходу (“Втілення Е14") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де AryА являє собою феніл, причому феніл є необов'язково заміщеним від 1 до 3 замісниками, кожний з яких являє собою незалежно (1) С1-4алкіл, (2) С1-4галогеналкіл, (3) О-С1-4алкіл, (4) галоген, (5) СN, (6) S-С1-4алкіл або (7) CycQ, за умови, що не більш ніж один замісник являє собою CycQ; і де CycQ являє собою С3-7циклоалкіл; 7 UA 108495 C2 і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку. У аспекті Втілення Е14, С 1замісник являє собою С1-4фторалкіл; тобто 1-3 замісники, кожний незалежно, представляють (1) С1-4алкіл, (2) С1-4фторалкіл, (3) О-С1-4алкіл, (4) галоген, (5) СN, (6) S-С1-4алкіл, або (7) CycQ, за умови, що не більш ніж один замісник являє собою CycQ; і де CycQ являє собою С3-7циклоалкіл. П'ятнадцяте втілення даного винаходу (“Втілення Е15") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де AryА являє собою феніл, причому феніл є необов'язково заміщеним від 1 до 2 замісниками, кожний з яких являє собою незалежно (1) СН3, (2) СF3, (3) СНF2, (4) СH2СF3, (5) ОСН3, (6) Cl, (7) Br, (8) F, (9) СN, (10) SСН3 або (11) циклопропіл, за умови, що не більше ніж 1 замісник являє собою циклопропіл; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку. Шістнадцяте втілення даного винаходу (“Втілення Е16") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де AryА являє собою феніл, який має 2 замісники, один з яких знаходиться в 3-положенні фенільного кільця, а інший знаходиться в 5-положенні фенільного кільця; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку. У аспекті Втілення Е16 два замісники фенільного кільця в AryA незалежно вибрані з переліку замісників Втілення Е13. У іншому аспекті даного втілення два замісники фенільного кільця в AryA незалежно вибрані з переліку замісників Втілення Е14. У ще одному аспекті даного втілення два замісники фенільного кільця в AryA незалежно вибрані з переліку замісників Втілення Е15. Сімнадцяте втілення даного винаходу (“Втілення Е17") являє собою сполуку формули I або 4галогеналкільний 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1 2 її фармацевтично прийнятну сіль, де AryА являє собою де Х і Х , кожний, являє собою незалежно (1) Н, (2) С1-4алкіл, (3) С1-4галогеналкіл, (4) С2-4алкеніл, (5) С2-4алкеніл, заміщений CN, (6) ОН, (7) О-С1-4алкіл, (8) О-С1-4галогеналкіл, (9) галоген, (10) СN, (11) NO2, A B (12) N(R )R , A B (13) С(О)N(R )R , A (14) С(О)R , A (15) СO2R , A (16) SR , A (17) S(О)R , A (18) SO2R , A B (19) SO2N(R )R , A B (20) SO2N(R )С(О)R або (21) CycQ; де кожний CycQ являє собою С3-7циклоалкіл, причому циклоалкіл необов'язково заміщений від 1 до 3 замісниками, кожний з яких являє собою незалежно галоген, С1-4алкіл, ОН, О-С1-4алкіл, С1-4галогеналкіл або О-С1-4галогеналкіл; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку. Вісімнадцяте втілення даного винаходу (“Втілення Е18") являє собою сполуку формули I або 8 UA 108495 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 її фармацевтично прийнятну сіль, де AryА являє собою 3-хлор-5-ціанофеніл; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку. Дев'ятнадцяте втілення даного винаходу (“Втілення Е19") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де AryХ незалежно має ті ж самі позначення, що і AryQ, як представлено в Втіленні Е4; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будь-якому з попередніх втілень. Двадцяте втілення даного винаходу (“Втілення Е20") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де AryХ незалежно має ті ж самі позначення, що і AryQ, як представлено в Втіленні Е5; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будь-якому з попередніх втілень. Двадцять перше втілення даного винаходу (“Втілення Е21") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де AryХ незалежно має ті ж самі позначення, що і AryQ, як представлено в Втіленні Е6; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будь-якому з попередніх втілень. Двадцять друге втілення даного винаходу (“Втілення Е22") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де HetХ незалежно має ті ж самі позначення, що і HetQ, як представлено в Втіленні Е7; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будь-якому з попередніх втілень. Двадцять третє втілення даного винаходу (“Втілення Е23") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де HetХ незалежно має ті ж самі позначення, що і HetQ, як представлено в Втіленні Е8; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будь-якому з попередніх втілень. Двадцять четверте втілення даного винаходу (“Втілення Е24") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де AryZ незалежно має ті ж самі позначення, що і AryQ, як представлено в Втіленні Е4; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будь-якому з попередніх втілень. Двадцять п'яте втілення даного винаходу (“Втілення Е25") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де AryZ незалежно має ті ж самі позначення, що і AryQ, як представлено в Втіленні Е5; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будь-якому з попередніх втілень. Двадцять шосте втілення даного винаходу (“Втілення Е26") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де AryZ незалежно має ті ж самі позначення, що і AryQ, як представлено в Втіленні Е6; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будь-якому з попередніх втілень. Двадцять сьоме втілення даного винаходу (“Втілення Е27") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де HetZ незалежно має ті ж самі позначення, що і HetQ, як представлено в Втіленні Е7; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будь-якому з попередніх втілень. Двадцять восьме втілення даного винаходу (“Втілення Е28") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де HetZ незалежно має ті ж самі позначення, що і HetQ, як представлено в Втіленні Е8; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будь-якому з попередніх втілень. Двадцять дев'яте втілення даного винаходу (“Втілення Е29") являє собою сполуку формули I 2 3 або її фармацевтично прийнятну сіль, де R і R , кожний, являють собою незалежно (1) Н, (2) С1-4алкіл, (3) С1-4галогеналкіл, (4) СН2ОН, (5) СН2О-С1-4алкіл, (6) СН2СN, A B (7) СН2N(R )R , A B (8) СН2C(О)N(R )R , A (9) СН2C(О)R , A (10) СН2CO2R , A (11) СН2S(О)2R , (12) О-С1-4алкіл, (13) О-С1-4галогеналкіл, (14) галоген, (15) СN, (16) NO2, 9 UA 108495 C2 A 5 B (17) N(R )R , A B (18) С(О)N(R )R , A (19) С(О)R , (20) С(О)-С1-4галогеналкіл, A (21) С(О)OR , A (22) SR , A (23) S(О)2R , (24) (25) 10 (26) (27) (28) (29) (30) 15 (31) (32) (33) (34) 20 25 (35) (36) С3-7циклоалкіл; 4 V являє собою Н, СН3, С(О)СН3, С(О)ОСН3 або S(О)2CH3; R являє собою Н, С1-4алкіл, Cl, Br, F, CN або С1-4фторалкіл; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будьякому з Втілень Е1-Е18. Тридцяте втілення даного винаходу (“Втілення Е30") являє собою сполуку формули I або її 10 UA 108495 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фармацевтично прийнятну сіль, де 2 R являє собою (1) С1-4алкіл, (2) С1-4галогеналкіл, (3) О-С1-4алкіл, (4) О-С1-4галогеналкіл, (5) галоген, (6) S-С1-4алкіл або (7) С3-7циклоалкіл; 3 R являє собою (1) Н, (2) С1-4алкіл, (3) С1-4галогеналкіл, (4) О-С1-4алкіл, (5) О-С1-4галогеналкіл, (6) галоген, (7) S-С1-4алкіл або (8) С3-7циклоалкіл; 4 R являє собою Н; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будь-якому з Втілень Е1-Е18. Тридцять перше втілення даного винаходу (“Втілення Е31") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де 2 R являє собою (1) С1-4алкіл, (2) С1-4фторалкіл, (3) О-С1-4алкіл, (4) О-С1-4фторалкіл, (5) Cl, (6) Br, (7) F, (8) S-С1-4алкіл або (9) С3-6циклоалкіл; і 3 R являє собою (1) С1-4алкіл, (2) С1-4фторалкіл, (3) О-С1-4алкіл, (4) О-С1-4фторалкіл, (5) Cl, (6) Br, (7) F, (8) S-С1-4алкіл або (9) С3-6циклоалкіл; 4 R являє собою Н; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будь-якому з Втілень Е1-Е18. Тридцять друге втілення даного винаходу (“Втілення Е32") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де 2 R являє собою (1) СH3, (2) СF3, (3) СF2СH3, (4) СH2СF3, (5) OСH3, (6) OСF3, (7) Cl, (8) Br, (9) F, (10) SСH3 або (11) циклопропіл; і 3 R являє собою (1) Н, 11 UA 108495 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (2) СH3, (3) СF3, (4) СF2СH3, (5) СH2СF3, (6) OСH3, (7) OСF3, (8) Cl, (9) Br, (10) F, (11) SСH або (12) циклопропіл; 4 R являє собою Н; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будь-якому з Втілень Е1-Е18. Тридцять третє втілення даного винаходу (“Втілення Е33") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де 2 R являє собою (1) СH3, (2) СF3, (3) СF2СH3, (4) СH2СF3, (5) OСH3, (6) OСF3, (7) Cl, (8) Br, (9) F, (10) SСH3 або (11) циклопропіл; і 3 R являє собою (1) Н, (2) Cl, (3) Br або (4) F; 4 R являє собою Н; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як 3 визначено в будь-якому з Втілень Е1-Е18. У аспекті Втілення Е33 R являє собою Н. Тридцять четверте втілення даного винаходу (“Втілення Е34") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де 2 3 4 R являє собою СF3, Cl, або Br; R являє собою Н, Cl, Br, або F; R являє собою Н; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будь-якому з Втілень 3 Е1-Е18. У аспекті Втілення Е34 R являє собою Н. Тридцять п'яте втілення даного винаходу (“Втілення Е35") являє собою сполуку формули I 5 або її фармацевтично прийнятну сіль, де R являє собою Н або С1-4алкіл; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будь-якому з попередніх втілень. Тридцять шосте втілення даного винаходу (“Втілення Е36") являє собою сполуку формули I 5 або її фармацевтично прийнятну сіль, де R являє собою Н або С1-3алкіл; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будь-якому з попередніх втілень. Тридцять сьоме втілення даного винаходу (“Втілення Е37") являє собою сполуку формули I 5 або її фармацевтично прийнятну сіль, де R являє собою Н, СН3, або СH2СH3; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будь-якому з попередніх втілень. Тридцять восьме втілення даного винаходу (“Втілення Е38") являє собою сполуку формули I В або її фармацевтично прийнятну сіль, де RА і R , кожний незалежно, являють собою Н або С14алкіл; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будьякому з попередніх втілень. Тридцять дев'яте втілення даного винаходу (“Втілення Е39") являє собою сполуку формули I В або її фармацевтично прийнятну сіль, де RА і R , кожний незалежно, являють собою Н або С13алкіл; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будьякому з попередніх втілень. Сорокове втілення даного винаходу (“Втілення Е40") являє собою сполуку формули I або її 12 UA 108495 C2 В 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 фармацевтично прийнятну сіль, де RА і R , кожний незалежно, являють собою Н або СH3; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку або як визначено в будь-якому з попередніх втілень. Перший клас сполук даного винаходу (інакше званий як “Клас С1") включає сполуки формули II: і їх фармацевтично прийнятні солі, де 1 2 Х і Х , кожний, являють собою незалежно (1) Н (2) С1-4алкіл, (3) С1-4галогеналкіл, (4) С2-4алкеніл, (5) С2-4алкеніл, заміщений CN, (6) ОН, (7) О-С1-4алкіл, (8) О-С1-4галогеналкіл, (9) галоген, (10) СN, (11) NO2, A B (12) N(R )R , A B (13) С(О)N(R )R , A (14) С(О)R , A (15) СO2R , A (16) SR , A (17) S(О)R , A (18) SO2R , A B (19) SO2N(R )R , A B (20) SO2N(R )С(О)R або (21) CycQ; де кожний CycQ являє собою С3-7циклоалкіл, причому циклоалкіл необов'язково заміщений від 1 до 3 замісниками, кожний з яких являє собою незалежно галоген, С 1-4алкіл, ОН, О-С1-4алкіл, С1-4галогеналкіл або О-С1-4галогеналкіл; 2 3 R і R , кожний, являють собою незалежно (1) Н, (2) С1-4алкіл, (3) С1-4галогеналкіл, (4) СН2ОН, (5) СН2О-С1-4алкіл, (6) СН2СN, A B (7) СН2N(R )R , A B (8) СН2C(О)N(R )R , A (9) СН2C(О)R , A (10) СН2CO2R , A (11) СН2S(О)2R , (12) О-С1-4алкіл, (13) О-С1-4галогеналкіл, (14) галоген, (15) СN, (16) NO2, A B (17) N(R )R , A B (18) С(О)N(R )R , A (19) С(О)R , (20) С(О)-С1-4галогеналкіл, A (21) С(О)OR , 13 UA 108495 C2 A (22) SR , A (23) S(О)2R , (24) (25) 5 (26) (27) (28) (29) (30) 10 (31) (32) (33) (34) 15 20 25 (35) або (36) С3-7циклоалкіл; кожний V незалежно являє собою Н, СН3, С(О)СН3, С(О)ОСН3 або S(О)2CH3; 5 R являє собою Н або С1-4алкіл; А кожний R незалежно являє собою Н або С1-4алкіл; і В кожний R незалежно являє собою Н або С1-4алкіл. Перший підклас першого класу (інакше званий “Підклас С1-S1") включає сполуки формули II і їх фармацевтично прийнятні солі, де 1 2 Х і Х , кожний, являють собою незалежно (1) С1-4алкіл, (2) С1-4галогеналкіл, (3) О-С1-4алкіл, 14 UA 108495 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (4) галоген, (5) СN, (6) S-С1-4алкіл або (7) CycQ, за умови, що (i) не більш ніж один замісник являє собою CycQ; і де CycQ являє собою С 3-7циклоалкіл; і 1 2 (ii) щонайменше один з Х і Х має значення, відмінне від Н; 2 R являє собою (1) С1-4алкіл, (2) С1-4галогеналкіл, (3) О-С1-4алкіл, (4) О-С1-4галогеналкіл, (5) галоген, (6) S-С1-4алкіл або (7) С3-7циклоалкіл; 3 R являє собою (1) Н, (2) С1-4алкіл, (3) С1-4галогеналкіл, (4) О-С1-4алкіл, (5) О-С1-4галогеналкіл, (6) галоген, (7) S-С1-4алкіл або (8) С3-7циклоалкіл; і 5 R являє собою Н або С1-3алкіл. У перспективі підкласу С1-S1, всі випадки С1-4галогеналкілу замінені С1-4фторалкілом; всі випадки О-С1-4галогеналкілу замінені О-С1-4фторалкілом; і всі інші показники мають такі значення, як визначено спочатку в підкласі С1-S1. Другий підклас першого класу (підклас С1-S2) включає сполуки формули II і їх фармацевтично прийнятні солі, де 1 2 Х і Х , кожний, являють собою незалежно (1) Cl, (2) Br, (3) F, (4) CN, (5) СH3, (6) CHF2, (7) СF3, (8) OСH3, (9) SСH3 або (10) циклопропіл, за умови, що не більше ніж один замісник являє собою циклопропіл. 2 R являє собою (1) СH3, (2) СF3, (3) СF2СH3, (4) СH2СF3, (5) OСH3, (6) OСF3, (7) Cl, (8) Br, (9) F, (10) SСH3 або (11) циклопропіл; 3 R являє собою (1) Н, (2) СH3, (3) СF3, (4) СF2СH3, (5) СH2СF3, (6) OСH3, (7) OСF3, 15 UA 108495 C2 (8) Cl, (9) Br, (10) F, (11) SСH3 або (12) циклопропіл; і 5 R являє собою Н, СH3 або СH2СH3. Другий клас сполук даного винаходу (клас С2) включає сполуки формули III: 5 і їх фармацевтично прийнятні солі, де показники мають такі значення, як визначено в класі 10 15 20 25 30 35 40 45 50 С1. Перший підклас другого класу (підклас С2-S1) включає сполуки формули III і їх фармацевтично прийнятні солі, де показники мають такі значення, як визначено в підкласі С1S1. Другий підклас другого класу (підклас С2-S2) включає сполуки формули III і їх фармацевтично прийнятні солі, де показники мають такі значення, як визначено в підкласі С1S2. Третій підклас другого класу (підклас С2-S3) включає сполуки формули III і їх 3 фармацевтично прийнятні солі, де R являє собою Н, Cl, Br або F; і інші показники мають такі 3 значення, як визначено в класі С2. У перспективі даного підкласу R являє собою Н. В іншій 5 перспективі даного підкласу R являє собою СН3 або СН2СН3. У ще одній перспективі даного 3 5 підкласу R являє собою Н, а R являє собою СН3 або СН2СН3. Четвертий підклас другого класу (підклас С2-S4) включає сполуки формули III і їх 3 фармацевтично прийнятні солі, де R являє собою Н, Cl, Br або F; і інші показники мають такі 3 значення, як визначено в підкласі С2-S1. У перспективі даного підкласу R являє собою Н. В 5 іншій перспективі даного підкласу R являє собою СН3 або СН2СН3. У ще одній перспективі 3 5 даного підкласу R являє собою Н, а R являє собою СН3 або СН2СН3. П'ятий підклас другого класу (підклас С2-S5) включає сполуки формули III і їх 3 фармацевтично прийнятні солі, де R являє собою Н, Cl, Br або F; і інші показники мають такі 3 значення, як визначено в підкласі С2-S2. У перспективі даного підкласу R являє собою Н. В 5 іншій перспективі даного підкласу R являє собою СН3 або СН2СН3. У ще одній перспективі 3 5 даного підкласу R являє собою Н, а R являє собою СН3 або СН2СН3. Сорок перше втілення даного винаходу (“Втілення Е41") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, де сполука вибрана з групи, яка складається із сполук, вказаних в заголовках, викладених в прикладах 1-8. Сорок друге втілення даного винаходу (“Втілення Е42") являє собою сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, як визначено спочатку або як визначено в будь-якому з попередніх втілень, аспектів, класів, підкласів і перспектив, причому сполука або її сіль знаходиться практично в чистій формі. Використовуваний тут термін «практично чистий" означає вміст в сполуці або солі відповідним чином щонайменше близько 60% ваг., звичайно щонайменше 70% ваг., переважно щонайменше близько 80% ваг., більш переважно щонайменше близько 90% ваг. (наприклад, від приблизно 90% ваг. до приблизно 99% ваг.), ще більш переважно щонайменше близько 95% ваг. (наприклад, від приблизно 95% ваг. до приблизно 99% ваг., або від приблизно 98% ваг. до 100% ваг.), і найбільш переважно щонайменше близько 99% ваг. (наприклад, 100% ваг.) продукту, що містить сполуку формули I або її солі (наприклад, продукт виділяється з реакційної суміші, що дає сполуку або сіль). Рівень чистоти сполук і солей може бути визначений з використанням стандартного методу аналізу, такого як тонкошарова хроматографія, гелевий електрофорез, рідинна хроматографія високого розділення і/або мас-спектрометрія. Якщо застосовується більше ніж один метод аналізу і методи дають експериментально істотні відмінності рівнів певної чистоти, тоді керуються методом, що дає найвищий рівень чистоти. Сполуки або сіль 100% чистоти - це те, що вільне від домішок, що піддаються виявленню, що визначається за допомогою стандартного методу аналізу. Відносно сполуки винаходу, яка має один або більше асиметричних центрів і може зустрічатися у вигляді сумішей стереоізомерів, практично чистою сполукою може бути або практично чиста суміш стереоізомерів або практично чистий окремий діастереомер або 16 UA 108495 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 енантіомер. Даний винахід також включає проліки сполук формули I. Термін “проліки" стосується похідного сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі, яка in vivo перетворюється в сполуку I. Проліки сполук формули I можуть виявляти посилену розчинність, абсорбцію і/або ліпофільність в порівнянні з власне сполуками, приводячи таким чином до збільшення біодоступності і ефективності. Перетворення продукту in vivo може бути результатом каталізованої ферментом хімічної реакції, метаболічної хімічної реакції і/або спонтанної хімічної реакції (наприклад, сольволізу). Коли сполука містить, наприклад, гідроксигрупу, продукт може бути похідним гідроксигрупи, таким як складний ефір (-ОС(О)R), карбонатний ефір (-ОС(О)ОR), фосфатний ефір (-ОР(=О)(ОН)2), або простий ефір (-ОR). Інші приклади включають наступне: коли сполука формули I містить карбоново-кислотну групу, продукт може бути складним ефіром або амідом, а коли сполуки формули I містить групу первинного аміну або інший відповідний азот, який може бути похідним, проліками може бути амід, карбамат, сечовина, імін або Mannich основа. Одна або більше функціональних груп сполуки I можуть бути похідними для отримання їх проліків. Звичайні процедури для відбору і отримання відповідних похідних проліків описуються, наприклад, в Design of Prodrugs, під редакцією H.Bundgaard, Еlsevier, 1985; J.J. Hale et al., J. Med. Chem. 2000, vol.43, рр.1234-1241; C.S. Larsen and J. Ostergaard, “Design and application of prodrugs" в Textbook of Drug Design and Discovery, 3e видання під редакцією С.S. Larsen, 2002, рр.410-458: і Beaumont et al., Current Drug Metabolism 2003, vol.4, рр.461-458; описи кожної з яких включені шляхом посилання на них. Інші втілення даного винаходу включають наступні: (а) Фармацевтичну композицію, що включає ефективну кількість сполуки формули I, як визначено вище, або її проліки або фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятний носій. (b) Фармацевтичну композицію, яка включає продукт, отриманий шляхом сполучення (наприклад, суміш) ефективної кількості сполуки формули I, як визначено вище, або її проліків або фармацевтично прийнятної солі, і фармацевтично прийнятного носія. (с) Фармацевтичну композицію за пп. (а) або (b), що також включає ефективну кількість агента проти ВІЛ, вибраного з групи, яка складається з ВІЛ антивірусних агентів, імуномодуляторів і протиінфекційних агентів. (d) Фармацевтичну композицію за п. (с), в якій агентом проти ВІЛ є антивірус, вибраний з групи, яка складається з інгібіторів ВІЛ протеази, нуклеозидних інгібіторів ВІЛ зворотної транскриптази, ненуклеозидних інгібіторів ВІЛ зворотної транскриптази, інгібіторів ВІЛ інтегрази, інгібіторів ВІЛ злиття і інгібіторів ВІЛ впровадження. (е) Комбінацію, яка являє собою (i) сполуку формули I, як визначено вище, або її проліки або фармацевтично прийнятну сіль, і (ii) агент проти ВІЛ, вибраний з групи, яка складається з ВІЛ антивірусних агентів, імуномодуляторів і протиінфекційних агентів; причому сполука I і агент проти ВІЛ, кожний, застосовуються в кількості, яка робить комбінацію ефективною для інгібування ВІЛ зворотної транскриптази, для лікування або профілактики інфекцій, що викликаються ВІЛ, або для лікування, профілактики або для перешкоджання виникнення або розвитку СНІД. (f) Комбінацію за п. (е), в якій агентом проти ВІЛ є антивірус, вибраний з групи, яка складається з інгібіторів ВІЛ протеази, нуклеозидних інгібіторів ВІЛ зворотної транскриптази, ненуклеозидних інгібіторів ВІЛ зворотної транскриптази, інгібіторів ВІЛ інтегрази, інгібіторів ВІЛ злиття і інгібіторів ВІЛ впровадження. (g) Спосіб інгібування ВІЛ зворотної транскриптази у суб'єкта, потребуючого цього, який включає призначення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули I, або її проліків, або фармацевтично прийнятної солі. (h) Спосіб профілактики або лікування інфекції, що викликається ВІЛ (наприклад, ВІЛ-1) у суб'єкта, потребуючого цього, який включає призначення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули I або її проліків або фармацевтично прийнятної солі. (i) Спосіб за п. (h), в якому сполуки формули I призначають в сполученні з ефективною кількістю щонайменше одного іншого ВІЛ антивірусу, вибраного з групи, яка складається з інгібіторів ВІЛ протеази, інгібіторів ВІЛ інтегрази, ненуклеозидних інгібіторів ВІЛ зворотної транскриптази, нуклеозидних інгібіторів ВІЛ зворотної транскриптази, інгібіторів ВІЛ злиття і інгібіторів ВІЛ впровадження. (j) Спосіб профілактики, або лікування, або перешкоджання виникнення або розвитку СНІД у суб'єкта, потребуючого цього, який включає призначення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули I, або її проліків, або фармацевтично прийнятної солі. (k) Спосіб за п. (j), в якому сполуку призначають в сполученні з ефективною кількістю 17 UA 108495 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 щонайменше одного іншого ВІЛ антивірусу, вибраного з групи, яка складається з інгібіторів ВІЛ протеази, інгібіторів ВІЛ інтегрази, ненуклеозидних інгібіторів ВІЛ зворотної транскриптази, нуклеозидних інгібіторів ВІЛ зворотної транскриптази, інгібіторів ВІЛ злиття і інгібіторів ВІЛ впровадження. (l) Спосіб інгібування ВІЛ зворотної транскриптази у суб'єкта, потребуючого цього, який включає призначення суб'єкту фармацевтичної композиції за пп. (a), (b), (с) або (d) або комбінації за пп. (е) або (f). (m) Спосіб профілактики або лікування інфекції, що викликається ВІЛ (наприклад, ВІЛ-1) у суб'єкта, потребуючого цього, який включає призначення суб'єкту фармацевтичної композиції за пп. (a), (b), (с) або (d) або комбінації за пп. (е) або (f). (n) Спосіб профілактики, лікування або перешкоджання виникнення або розвитку СНІД у суб'єкта, потребуючого цього, який включає призначення суб'єкту фармацевтичної композиції за пп. (a), (b), (с) або (d) або комбінації за пп. (е) або (f). Даний винахід також включає сполуку формули I, або проліки, або її фармацевтично прийнятну сіль (i) для застосування, (ii) для застосування як медикаменту або (iii) для застосування при виробництві медикаменту для (а) лікування (наприклад, тіла людини), (b) медицини, (с) інгібування ВІЛ зворотної транскриптази, (d) лікування або профілактики інфекції, що викликається ВІЛ, або (е) лікування, профілактики або перешкоджання виникнення або розвитку СНІД. У цих використаннях сполуки даного винаходу можуть застосовуватися необов'язково в сполученні з одним або більше агентами проти ВІЛ, вибраними з ВІЛ антивірусних агентів, протиінфекційних агентів і імуномодуляторів. Додаткові втілення винаходу включають фармацевтичні композиції, сполучення і способи, представлені в пп. (a)-(n) вище і застосування (i)(a)-(е) через (iii)(a)-(е), представлені в попередньому параграфі, причому застосовуваною сполукою даного винаходу є сполука одного з втілень, аспектів, класів, підкласів або перспектив, описаних вище. У всіх цих втіленнях і т. д. сполука може необов'язково застосовуватися в формі проліків або фармацевтично прийнятної солі. Додаткові втілення даного винаходу включають кожні з фармацевтичних композицій, сполучень, способів і застосувань, представлених в попередніх параграфах, причому застосовувана сполука даного винаходу або її сіль є практично чистою. Відносно фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули I, або її проліки, або сіль і фармацевтично прийнятний носій і, необов'язково, один або більше ексципієнтів, зрозуміло, що термін “практично чиста" стосується сполуки формули I або її проліків або солі як таких. Ще одні додаткові втілення даного винаходу включають фармацевтичні композиції, сполучення і способи, представлені в пп. (a)-(n) вище і застосування (i)(a)-(е) через (iii)(a)-(е), представлені вище, причому ВІЛ, що представляє інтерес, є ВІЛ-1. Таким чином, в фармацевтичній композиції (d) сполуки Формули I застосовують в кількості, ефективній проти ВІЛ-1, і агентом проти ВІЛ є ВІЛ-1 антивірус, вибраний з групи, яка складається з інгібіторів ВІЛ1 протеази, інгібіторів ВІЛ-1 зворотної транскриптази, інгібіторів ВІЛ-1 інтегрази, інгібіторів ВІЛ-1 злиття і інгібіторів ВІЛ-1 впровадження. Використовуваний в описі термін «алкіл» стосується одновалентного прямого або розгалуженого ланцюга насиченого аліфатичного вуглеводневого радикала, що має число атомів вуглецю у визначеному інтервалі. Таким чином, наприклад, “С 1-6алкіл" (або “С1-С6алкіл") стосується будь-якого з гексилалкільних або пентилалкільних ізомерів, також як і н-, ізо-, втор- і трет-бутилу, н- і ізопропілу, етилу і метилу. Як інший приклад, “С 1-4алкіл" стосується н-, ізо-, втор- і трет-бутилу, н- і ізопропілу, етилу і метилу. Термін “алкеніл" стосується одновалентного прямого або розгалуженого ланцюга аліфатичного вуглеводневого радикала, що містить один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок і має число атомів вуглецю у визначеному інтервалі. Таким чином, наприклад, “С 2-6алкеніл" (або “С2-С6алкеніл") стосується всіх гексенільних або пентенільних ізомерів, також як і 1-бутенілу, 2бутенілу, 3-бутенілу, ізобутенілу, 1-пропенілу, 2-пропенілу і етенілу (або вінілу). Класом алкенілів, що представляють інтерес, відносно винаходу, є алкеніли формули -СН=(СН2)1-3СН3. Термін “алкініл" стосується одновалентного прямого або розгалуженого ланцюга аліфатичного вуглеводневого радикала, що містить один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок і має число атомів вуглецю у визначеному інтервалі. Таким чином, наприклад, “С2-6алкініл" (або “С2-С6алкініл") стосується всіх гексинільних і пентинільних ізомерів, також як і 1-бутинілу, 2бутинілу, 3-бутинілу, 1-пропінілу, 2-пропінілу і етинілу. Термін “алкілен" стосується двовалентного лінійного або розгалуженого ланцюга аліфатичного вуглеводневого радикала, що має число атомів вуглецю у визначеному інтервалі. Таким чином, наприклад, “-С1-6алкілен-" стосується будь-якого з С1-С6 лінійних або 18 UA 108495 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 розгалужених алкіленів, а “-С1-4алкілен-" стосується будь-якого з С1-С4 лінійних або розгалужених алкіленів. Класом алкіленів, що представляють інтерес відносно винаходу, є (СН2)1-6-, а підкласи алкіленів, що представляють особливий інтерес відносно винаходу, включають -(СН2)1-4-, -(СН2)2-4-, -(СН2)1-3-, -(СН2)2-3-, -(СН2)1-2- і -СН2-. Іншим підкласом, що представляє інтерес відносно винаходу, є алкілен, вибраний з групи, яка складається з -СН2-, СН(СН3)- і -С(СН3)2-. Термін “циклоалкіл" стосується будь-якого моноциклічного кільця алкану, що має число атомів вуглецю у визначеному інтервалі. Таким чином, наприклад, “С3-8циклоалкіл" (або “С3С8циклоалкіл") стосується циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу і циклооктилу. Термін “циклоалкеніл" стосується будь-якого моноциклічного кільця алкену, що має число атомів вуглецю у визначеному інтервалі. Таким чином, наприклад, “С 5-8циклоалкеніл" (або “С5С8циклоалкеніл") стосується циклопентенілу, циклогексенілу, циклогептенилу і циклооктенілу. Термін “галоген" стосується фтору, хлору, брому і йоду (які інакше називаються як фтор, хлор, бром і йод). Термін “галогеналкіл" стосується алкільної групи, визначеної вище, в якій один або більше водневих атомів замінені галогеном (тобто F, Cl, Br або I). Таким чином, наприклад, “С 16галогеналкіл" (або “С1-С6галогеналкіл") стосується С1-С6 лінійної або розгалуженої алкільної групи, визначеної вище, з одним або більше галогеновими замісниками. Термін “фторалкіл" має аналогічне значення, за винятком того, що галогенові замісники обмежені фтором. Прийнятні фторалкіли включають серії (СН2)0-4СF3 (тобто трифторметил, 2,2,2-трифторметил, 3,3,3трифтор-н-пропіл, і т. д.). Фторалкілом, що представляє особливий інтерес, є CF 3. Термін “С(О)" стосується карбонілу. Терміни “S(О) 2" і “SO2", кожний, стосуються сульфонілу. Термін “S(О)" стосується сульфінілу. Зірочка “*ˮ на кінці відкритого зв'язку означає точку приєднання групи до іншої сполуки. Термін “арил" стосується (i) фенілу, (ii) 9- або 10-членної біциклічної, сконденсованої карбоциклічної кільцевої системи, в якій щонайменше одне кільце є ароматичним, і (iii) 11- або 14-членної трициклічної, сконденсованої карбоциклічної кільцевої системи, в якій щонайменше одне кільце є ароматичним. Прийнятні арили включають, наприклад, феніл, нафтил, тетрагідронафтил (тетралініл), інденіл, антраценіл і флуореніл. Класом арилів, що представляють інтерес у винаході, є феніл і нафтил. Арилом, що представляє особливий інтерес, є феніл. Термін “гетероарил" стосується (i) 5- або 6-членного гетероароматичного кільця, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з N, О і S, де кожний N присутній необов'язково в формі оксиду, (ii) 9- або 10-членної біциклічної сконденсованої кільцевої системи, причому сконденсована кільцева система (ii) містить від 1 до 6 гетероатомів, незалежно вибраних з N, О і S, де кожне кільце в сконденсованій кільцевій системі містить нуль, один або більше ніж один гетероатомів, щонайменше одне кільце є ароматичним, кожний N присутній необов'язково в формі оксиду і кожному S в кільці, яке не є ароматичним, присутнє, необов'язково, у вигляді S(О) або S(О)2. Прийнятні 5- і 6-членні гетероароматичні кільця включають, наприклад, піридил, піроліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, триазиніл, тієніл, фураніл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл (тобто 1,2,3-триазоліл або 1,2,4-триазоліл), тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл (тобто 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-(фуразаніл) або 1,3,4-ізомер), оксатриазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл і тіадіазоліл. Прийнятні 9- або 10-членні гетеробіциклічні сконденсовані кільцеві системи включають, наприклад, бензофураніл, індоліл, індазоліл, нафтиридиніл, ізобензофураніл, бензопіперидиніл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, хроменіл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, хіназолініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, ізоіндоліл, бензодіоксоліл (наприклад, бензо-1,3-діоксоліл: бензопіперидиніл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, хроманіл, ізохроманіл, бензотієніл, бензофураніл, імідазо[1,2-а]піридиніл, бензотриазоліл, дигідроіндоліл, дигідроізоіндоліл, індазоліл, індолініл, ізоіндолініл, хіноксалініл, хіназолініл, 2,3-дигідробензофураніл і 2,3-дигідробензо-1,4-діоксиніл (тобто Приклади 4-7-членних насичених гетероциклічних кілець в об'ємі даного винаходу (див., наприклад, визначення HetR) включають, наприклад, азетидиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піперазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, піразолідиніл, гексагідропіримідиніл, тіазинаніл, тіазепаніл, азепаніл, діазепаніл, тетрагідропіраніл, 19 UA 108495 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 тетрагідротіопіраніл і диоксаніл. Приклади 4-7-членних ненасичених неароматичних гетероциклічних кілець в об'ємі даного винаходу включають мононенасичені гетероциклічні кільця, відповідні насиченим гетероциклічним кільцям, перерахованим в попередній пропозиції, в яких одинарний зв'язок замінений подвійним зв'язком (наприклад, вуглець-вуглецевий одинарний зв'язок замінений вуглець-вуглецевим подвійним зв'язком). Зрозуміло, що характерні кільця і кільцеві системи, прийнятні для використання в даному винаході, не обмежуються перерахованими в попередніх параграфах. Ці кільця і кільцеві системи є просто характерними представниками. Якщо особливо не вказане інше в певному контексті, будь-яка з описаних в заявці різних циклічних кілець і кільцевих систем може бути приєднана до залишку сполуки в будь-якому кільцевому атомі (тобто будь-якому атомі вуглецю або будь-якому гетероатомі) за умови, що приєднання хімічно допустиме і приводить до стабільної сполуки. Якщо особливо не вказане інше, охоплюються всі приведені інтервали. Наприклад, гетероароматичне кільце, описане як таке, що містить від “1 до 4 гетероатомів", означає, що кільце може містити 1, 2, 3 або 4 гетероатоми. Також повинно бути зрозумілим, що будь-який приведений в заявці інтервал включає в свій об'єм всі підрівні даного інтервалу. Таким чином, наприклад, гетероциклічне кільце, описане як таке, що містить від “1 до 4 гетероатомів", мається на увазі таким, що включає як його аспекти гетероциклічні кільця, що містять 2-4 гетероатоми, 3 або 4 гетероатоми, 1-3 гетероатоми, 2 або 3 гетероатоми, 1 або 2 гетероатоми, 1 гетероатом, 2 гетероатоми, 3 гетероатоми і 4 гетероатоми. Як інший приклад, арил або гетероарил, описаний як необов'язково заміщений “від 1 до 6 замісниками", мається на увазі таким, що включає як його аспект арил або гетероарил, заміщений 1-6 замісниками, 2-6 замісниками, 3-6 замісниками, 4-6 замісниками, 5-6 замісниками, 6 замісниками, 1-5 замісниками, 2-5 замісниками, 3-5 замісниками, 4-5 замісниками, 5 замісниками, 1-4 замісниками, 2-4 замісниками, 3-4 замісниками, 4 замісниками, 1-3 замісниками, 2-3 замісниками, 3 замісниками, 1-2 замісниками, 2 замісниками і 1 замісником. A B Коли будь-який з показників (наприклад, R або R ) зустрічається більше одного разу в будь-якому компоненті або в Формулі I або будь-якій іншій формулі, що зображає і описує сполуки даного винаходу, його позначення в кожному випадку є незалежним від його позначення у різному іншому випадку. Також, сполучення замісників і/або показників є допустимими, якщо тільки дані сполучення приводять до стабільних сполук. Якщо особливо не вказане інше, заміщення названим замісником допускається на будьякому атомі кільця (наприклад, циклоалкілу, арилу або гетероарилу), за умови, що таке кільцеве заміщення хімічно допустиме і приводить до стабільної сполуки. Як повинно бути визнано фахівцем в даній галузі, деякі сполуки даного винаходу можуть існувати у вигляді таутомерів. Всі таутомерні форми цих сполук, або виділені окремо, або в суміші, охоплюються об'ємом даного винаходу. Наприклад, у випадку, коли оксо (=О) замісник допускається на гетероароматичному кільці і кето-енольний таутомеризм є можливим, зрозуміло, що замісник фактично може бути присутнім повністю або частково у вигляді гідроксиформи, як показано на прикладі: “Стабільною" сполукою є сполука, яка може бути отримана і виділена і чия структура і властивості залишаються або можуть залишитися по суті незмінними протягом періоду часу, достатнього для можливого використання сполуки для цілей, описаних в даному описі (наприклад, терапевтичного або профілактичного призначення суб'єкту). Сполуки даного винаходу обмежуються до стабільних сполук, що охоплюються формулою I. Як результат відбору замісників і прикладів замісників деякі сполуки даного винаходу можуть мати асиметричні центри і можуть існувати у вигляді сумішей стереоізомерів, або у вигляді індивідуальних діастереомерів, або енантіомерів. Всі ізомерні форми цих сполук, будучи або індивідуальними, або в сумішах, охоплюються об'ємом даного винаходу. Атоми в сполуці формули I можуть виявляти велику кількість їх природних ізотопів, або один або більше атомів можуть бути штучно збагачені особливо ізотопом, що має те ж атомне число, але атомна маса або масове число відрізняється від атомної маси або масового числа атома, 20 UA 108495 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 що переважно зустрічається в природі. Мається на увазі, що даний винахід включає всі відповідні ізотопні варіанти сполук загальної формули I. Наприклад, різні ізотопні форми водню 1 2 (Н) включають протій ( Н) і дейтерій ( Н). Протій являє собою переважний ізотоп водню, що зустрічається в природі. Збагачення до дейтерію може приводити до деяких терапевтичних переваг, таких як збільшення in vivo періоду напіврозпад, або зниження вимог до дозування, або може дати сполуку, корисну як стандарт для характеристики біологічних зразків. Ізотопнозбагачені сполуки загальної формули I можуть бути отримані без зайвого експериментування шляхом загальноприйнятої технології, добре відомої фахівцям в даній галузі або за допомогою процесів, аналогічних тим, що описані в схемах і прикладах даного опису з використанням відповідних ізотопно-збагачених реагентів і/або проміжних сполук. Способи даного винаходу стосуються використання сполук даного винаходу в інгібуванні ВІЛ зворотної транскриптази (наприклад, ВІЛ-1 дикого типу і/або його мутантні штами), профілактиці або лікуванні інфекцій, що викликаються вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) і для профілактики, лікування або перешкоджання виникнення або розвитку наслідків патологічних станів, таких як СНІД. Запобігання СНІДу, лікування СНІД, перешкоджання виникнення або розвитку СНІДу, або лікування або профілактика інфекцій, що викликаються ВІЛ, визначаються як такі, що включають, але не обмежені ними, лікування широкого ряду форм ВІЛ-інфекції: AIDS (СНІД), ARS (комплекс, що стосується СНІД), як симптоматичні, так і безсимптомні, гострі або можливі стани від впливу ВІЛ. Наприклад, даний винахід може бути застосований для лікування інфекцій, що викликаються ВІЛ після піддавання впливу ВІЛ таким чином, як переливання крові, заміна біологічної рідини, порізи (рани), випадковий укол використаною голкою, або зараження через кров пацієнта під час хірургічної операції. Ще, наприклад, даний винахід може бути також застосований для запобігання перенесенню ВІЛ від вагітної жінки її дитині, що ще не народилася, або від ВІЛ-інфікованої жінки, яка годує (при грудному годуванні) дитину, самій дитині за допомогою призначення ефективної кількості сполуки I або її проліків або фармацевтично прийнятної солі. Сполуки можуть бути призначені в формі фармацевтично прийнятної солі. Термін “фармацевтично прийнятна сіль" стосується солі, яка має ефективність вихідної сполуки, і яка не є біологічно або іншим чином небажаною (наприклад, є ні токсичною, ні іншим чином шкідливою для її реципієнта). Прийнятні солі включають кислотно-адитивні солі, які можуть, наприклад, бути утворені шляхом змішування розчину сполуки даного винаходу з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, такої як соляна кислота, сірчана кислота, оцтова кислота або бензойна кислота. Коли сполуки, що застосовуються в даному винаході, несуть кислотний фрагмент (наприклад, -СООН або фенольну групу), їх фармацевтично прийнятні солі можуть включати солі лужних металів (наприклад, солі натрію або калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію або магнію), і солі, утворені з відповідними органічними лігандами, такі як четвертинно-амонієві солі. Також, у випадку присутності кислотної (-СООН) або спиртової групи, можуть застосовуватися фармацевтично прийнятні складні ефіри для зміни характеристик розчинності або гідролізу сполуки. Термін “введення" і його варіанти (наприклад, “введення" сполуки) відносно сполуки формули I означає надання сполуки або проліків сполуки індивідууму, потребуючому лікування або профілактики. Коли сполука або її проліки надається в сполученні з одним або більше іншими активними агентами (наприклад, антивірусними агентами, корисними для лікування або профілактики ВІЛ-інфекцій або СНІД), “введення" і його варіанти передбачається, що кожний включає надання сполуки або проліків і інших агентів в один і той же час або в різний час. Коли агенти сполучення вводяться в один і той же час, вони можуть вводитися разом в одній композиції або вони можуть вводитися окремо. Під використовуваним в заявці терміном “композиція" мається на увазі, що охоплюється продукт, що включає певні інгредієнти, так само як і будь-який продукт, який є результатом, прямо або опосередковано, від об'єднання певних інгредієнтів. Інгредієнти, прийнятні для включення в фармацевтичну композицію, є фармацевтично прийнятними інгредієнтами, що означає, що інгредієнти повинні бути сумісними один з одним і не шкідливими для їх реципієнта. Термін “суб'єкт", що використовується в даному описі, стосується тварин, переважно ссавців, більш переважно людини, яка була об'єктом лікування, спостереження або експерименту. Термін “ефективна кількість", що використовується в даному описі, означає кількість активної сполуки або фармацевтичного агента, яка викликає біологічну або лікувальну реакцію в тканинах, системах тварини або людини, яка визначається дослідником, ветеринарним лікарем, лікуючим лікарем або іншим лікарем-консультантом. У одному втіленні ефективною 21 UA 108495 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кількістю є “терапевтично ефективна кількість" для пом'якшення симптомів захворювання або стану, що піддається лікуванню. У іншому втіленні ефективною кількістю є “профілактично ефективна кількість" для профілактики симптомів захворювання або стану для їх недопущення. Термін також включає кількість активної сполуки, прийнятну для інгібування ВІЛ зворотної транскриптази (дикого типу і/або його мутантних штамів) і тим самим викликає бажану реакцію у відповідь (тобто “ефективна для інгібування кількість"). Коли активну сполуку (тобто активний інгредієнт) призначають у вигляді солі, посилання на кількість активного інгредієнта стосуються вільної форми (тобто несольової форми) сполуки. У способі даного винаходу (тобто інгібування ВІЛ зворотної транскриптази, лікування або профілактика ВІЛ-інфекції або лікування, профілактика, перешкоджання виникнення або розвитку СНІД) сполуки формули I, необов'язково в формі солі або проліків можуть бути введені будь-яким способом, який створює контакт активного агента з місцем прикладення дії агента. Вони можуть вводитися за допомогою будь-якого загальноприйнятого способу, доступного для застосування відносно лікарських засобів, як окремих терапевтичних агентів, так і в сполученні терапевтичних агентів. Їх можуть вводити одиночно, але звичайно їх вводять з фармацевтичним носієм, на основі вибору способу введення і стандартної фармацевтичної практики. Сполука винаходу, наприклад, може бути введена перорально, парентерально (включаючи підшкірні ін'єкції, внутрішньовенні, внутрішньом'язові, інтрастернальну (внутрішньогрудинну) ін'єкції або техніку вливання), шляхом спрейної інгаляції, або ректально, в формі одиничної дози фармацевтичної композиції, що містить ефективну кількість сполуки і загальноприйнятого нетоксичного фармацевтично прийнятного носія, ад’юванта і засобів доставки. Рідкі препарати, прийнятні для перорального введення (наприклад, суспензії, сиропи, еліксири і аналогічні), можуть бути приготовані згідно з технологією, відомою в даній галузі, і можуть використовуватися будь-які звичайні середовища, такі як вода, гліколь, масла, спирти і аналогічні. Тверді препарати, прийнятні для перорального введення (наприклад, порошки, пілюлі, капсули і таблетки), можуть бути приготовані згідно з технологією, відомою в даній галузі, і можуть використовуватися тверді інертні наповнювачі, такі як крохмаль, цукор, каолін, мастильні агенти, зв'язувальні агенти, подрібнювальні агенти і аналогічні. Парентеральні композиції можуть бути приготовані згідно з технологією, відомою в даній галузі і звичайно використовуються стерилізована вода як носій і, необов'язково, інші інгредієнти, такі як сприяючі розчиненню засоби. Ін’єктовані розчини можуть бути приготовані згідно з методами, відомими в даній галузі , причому носій включає фізіологічний розчин, розчин глюкози або розчин, що містить суміш фізіологічного розчину і глюкози. Подальший опис способів, прийнятних для використання в приготуванні фармацевтичних композицій, для застосування в даному винаході і інгредієнтів, прийнятних для використання у вказаних композиціях, представлений в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18е видання під редакцією A.R.Gennaro, Mack Publishing Co., 1990 і в Remington The Science and Practice of Pharmacy, 21е видання, Lippincott Williams & Wilkins, 2005. Сполуки формули I можуть бути введені перорально в діапазоні доз 0,001-1000 мг/кг ваги тіла ссавця (наприклад, людини) на день в одиничній дозі або окремими дозами. Одним переважним діапазоном доз є 0,01-500 мг/кг ваги на день перорально в одиничній дозі або окремими дозами. Іншим переважним діапазоном доз є 0,1-100 мг/кг ваги на день перорально в одиничній дозі або окремими дозами. Для перорального введення композиції можуть бути приготовані в формі таблеток або капсул, що містять 1,0-500 міліграмів активного інгредієнта, зокрема 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 і 500 міліграмів активного інгредієнта для симптоматичного регулювання дози пацієнту, що піддається лікуванню. Особливий рівень дози і частота дозування для будь-якого окремого пацієнта може бути змінена і буде залежати від множини чинників, що включають інтенсивність дії застосовуваних конкретних сполук, метаболічну стабільність і тривалість впливу даної сполуки, вік, вагу, загальний стан здоров'я, стать пацієнта, дієту і час введення, швидкість виведення з організму, сполучення лікарських препаратів, тяжкість конкретного стану і курсу терапії. Як відмічено вище, даний винахід також стосується використання сполуки формули I з одним або більше агентами проти ВІЛ. “Агентом проти ВІЛ" є будь-який агент, який прямо або опосередковано є ефективним в інгібуванні ВІЛ зворотної транскриптази або іншого ферменту, необхідного для розмноження ВІЛ або інфікування, в лікуванні або профілактиці ВІЛ-інфекції, і/або лікуванні, профілактиці або перешкоджанні виникнення або розвитку СНІД. Зрозуміло, що агент проти ВІЛ є ефективним при лікуванні, запобіганні або перешкоджанні виникнення або розвитку ВІЛ-інфекції або СНІД і/або захворювань або станів, які виникають як наслідок або що асоціюються з ними. Наприклад, сполуки даного винаходу можуть ефективно вводитися, або то в період передінфекційний і/або постконтактний, в сполученні з ефективними кількостями 22 UA 108495 C2 одного або більше агентів проти ВІЛ, вибраних з ВІЛ антивірусних агентів, імуномодуляторів, протиінфекційних агентів або вакцин, корисних для лікування ВІЛ-інфекції або СНІД. ВІЛ антивіруси, прийнятні для використання в сполученні зі сполуками даного винаходу, включають, наприклад, антивіруси, які перераховані в таблиці А далі: 5 Таблиця А Назва абакавір, АВС, Ziagen® aбакавір + ламівудин, Epzicom® aбакавір + ламівудин + зидовудин, Trizivir® ампренавір, Agenerase® атазанавір, Reyataz® AZT, зидовудин, азидотимідин, Retrovir® дарунавір,Prezista® ddC, залцитабин, дидезоксицитидин, Hivid® ddI, диданозин, дидезоксинозин, Videx® ddI (покритий кишково-розчинною оболонкою), Videx EC® делавірдин, DLV, Rescriptor® ефавіренз, EFN, Sustiva®, Stocrin® ефавіренз + емтрицитабін + тенофовір DF, Atripla® емтрицитабін, FTC, Emtriva® емтрицитабін + тенофовір DF, Truvada® емвірин, Coactinon® емфувіртид, Fuzenon® покритий кишково-розчинною оболонкою диданозин, Videx EC® етравірин, TMC-125, Intelence® фосампренавір кальцій, Lexiva® Індинавір, Crixivan® ламівудин, 3TC, Epivir® ламівудин + зидовудин, Combivir® лопінавір лопінавір + ритонавір, Kaletra® маравірок, Selzentry® нелфінавір, Viracept® невірапін, NVP, Viramune® ралтегравір, MK-0518, IsentressTM ритонавір, Norvir® саквінавір, Invirase®, Fortovase® ставудин, d4T, дидегідродезокситимідин, Zerit® тенофовір DF (DF = дисопроксил фумарат), TDF, Viread® Типранавір, Aptivus® викривірок Тип nRTI nRTI nRTI PI PI nRTI PI nRTI nRTI nRTI nnRTI nnRTI nnRTI + nRTI nRTI nRTI nnRTI FI nRTI nnRTI PI PI nRTI nRTI PI PI EI PI nnRTI InI PI PI nRTI nRTI PI EI EI = інгібітор проникання в клітину; FI = інгібітор злиття; InI = інгібітор інтегрази; PI = інгібітор протеази; nRTI = нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази; nnRTI = ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази. Деякі з лікарських засобів, перерахованих в таблиці, використовуються в формі солі; наприклад, абакавір сульфат, делавірдин мезилат, індинавір сульфат, атазанавір сульфат, нелфінавір мезилат, саквинавір мезилат. 10 15 Зрозуміло, що діапазон комбінацій сполук даного винаходу з анти-ВІЛ агентами на обмежується ВІЛ антивірусними агентами, перерахованими в таблиці А, але в принципі включає будь-яку комбінацію з будь-якою фармацевтичною композицією, корисною для лікування або профілактики СНІД. ВІЛ антивірусні агенти й інші агенти будуть, як правило, застосовуватися в цих комбінаціях у загальноприйнятих діапазонах доз і схемах прийому ліків, як описано в даній галузі , включаючи, наприклад, дозування, описані у виданнях Physicians’ Desk Reference, такому, як 63е видання (2009) і більш ранні видання. Діапазони доз для сполук винаходу в цих комбінаціях можуть бути тими ж, як вищезгадані. Сполуки даного винаходу є також корисними при підготовці і проведенні скринінгових 23 UA 108495 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 досліджень для антивірусних сполук. Наприклад, сполуки даного винаходу також корисні для виділення мутантних ферментів, що є чудовим скринінговим інструментом для більш сильних антивірусних сполук. Крім того, сполуки даного винаходу є також корисними при установленні або руйнуванні центра зв'язування інших антивірусів із ВІЛ зворотною транскриптазою, наприклад, шляхом конкурентного інгібування. Таким чином, сполуки даного винаходу є комерційним продуктом для продажу в цих цілях. Застосовувані скорочення включають наступні: AcOH = оцтова кислота; BrdUTP = бромдезоксіуридин трифосфат; BSA = альбумін бичачої сироватки; CHAPS = 3[(3-холамідопропіл)диметиламоніо]пропансульфонова кислота; ДМФА = диметилформамід; ДМСО = диметилсульфоксид; dNTP = дезоксинуклеозидтрифосфат; EDTA = етилендіамінтетраоцтова кислота; EGTA = етиленгліколь біс(2-аміноетиловий ефір)-N,N,N',N'-тетраоцтова кислота; Et = етил; EtOAc = етилацетат; EtOH = етанол; FBS = фетальна бичача сироватка; HIV (ВІЛ) = вірус імунодефіциту людини; HPLC = високоефективна рідинна хроматографія; LCAP = рідинна хроматографія відносної площі; LC-MS = рідинна хроматографія-мас-спектроскопія; Me = метил; MeOH = метанол; Me-THF = 2-метилтетрагідрофуран; NBS = N-бромсукцинімід; NHS = сироватка здорової людини; NMP = N-метилпіролідинон; NMR (ЯМР) = ядерно-магнітний резонанс; PBS = забуферений фосфатом сольовий розчин; SNAr = нуклеофільне ароматичне заміщення; t-BuOH = трет-бутанол; THF (ТГФ) = тетрагідрофуран; TFAA = трифтороцтовий ангідрид. Сполуки даного винаходу можуть бути легко приготовані відповідно до наступних реакційних схем і прикладів або їх модифікацій з використанням легко доступних вихідних матеріалів, реагентів і загальноприйнятих методів синтезу. У цих реакціях також можливо здійснювати використання варіантів, що самі по собі відомі в даній галузі техніки, але не згадуються докладніше. Крім того, інші методи одержання сполук винаходу будуть, мабуть, виражені для фахівця в даній галузі техніки у світлі наступних схем реакцій і прикладів. Якщо не зазначене інше, усі змінні величини мають значення, визначені вище. Схема I зображує метод одержання сполук формули I, у якій гідроксипіридин I-1 піддається алкілуванню хлортриазоліноном I-2 для одержання сполуки I-3, що може бути селективно алкілована алкілгалогенідом (наприклад, метилйодидом, етилйодидом, і т. д.) для одержання бажаної сполуки I-4. Схема I 50 24 UA 108495 C2 5 10 15 20 Схема II зображує альтернативний шлях до сполук даного винаходу, у якому фторгідроксипіридин II-1 може бути алкілований хлортриазоліноном II-2 для одержання алкілованого продукту II-3, що може бути перетворений у бажану сполуку II-5 за допомогою нуклеофільного ароматичного заміщення (SNAr) з використанням придатного гідроксіарену II-4. Схема II Гідроксипіридини формули I-1 (схема I) можуть бути отримані відповідно до схеми III, у якій реакція SNAr між піридином III-1 (таким, як комерційно доступний 2-хлор-3-фтор-4(трифторметил)піридин) і гідроксиареном II-4 може дати хлорпіридин III-2, що може бути підданий гідролізу в основних умовах до гідроксипіридину I-1. Схема III Інший спосіб одержання гідроксипіридинів формули I-1 пояснюється на схемі IV, де SNAr сполучення комерційно доступного 2-хлор-3-фтор-4-нітропіридон-N-оксиду IV-1 із придатним гідроксіареном II-4 дає N-оксид IV-2, що спочатку може бути перетворений у дигалогеніди IV-3, а потім гідролізуватися до гідроксипіридину IV-4. Подальше одержання похідних гідроксипіридину IV-4 можливе за допомогою процесів сполучення переходів, каталізованих металом, таких як сполучення Stille або бороновою кислоти з використанням PdL n каталізатора (де L являє собою ліганд, такий як трифенілфосфін, три-трет-бутилфосфін або ксантфос) для утворення 2 гідроксипіридинів IV-5, або хімії амінування для утворення гідроксипіридинів IV-6, де R являє A B собою N(R )R . Схема IV 25 UA 108495 C2 5 Схема V зображує введення замісника в п'ятому положенні гідроксипіридинів за допомогою реакції бромування, і наступних каталізованих металом перетворень хімічних складів, таких як сполучення Stille або боронової кислоти з використанням PdL n, у якому L має значення, визначене на схемі IV, з утворенням гідроксипіридинів V-3, або хімії амінування для утворення 3 A B гідроксипіридинів V-4, де R являє собою N(R )R . Схема V 10 Як показано на схемі IV, фторгідроксипіридини II-1 (схема II) досяжні з комерційно доступних 26 UA 108495 C2 3-фторпіридинів VI-1 за допомогою утворення N-оксиду і перегрупування, як описано в Konno et al., Heterocycles 1986, vol.24, р.2169. Схема VI 5 10 Наступні приклади служать тільки для ілюстрації винаходу і його методики. Приклади не повинні розцінюватися як обмежуючі обсяг або суть винаходу. Термін “кімнатна температура” у прикладах стосується температури навколишнього середовища, що звичайно була в межах від приблизно 20ºC до приблизно 26С. Приклад 1 3-хлор-5-({1-[(4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил]-2-оксо-4(трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3-іл}окси)бензонітрил (1-1) Стадія 1(а): 3-(3-бром-5-хлорфенокси)-2-хлор-4-(трифторметил)піридин (1-2) 15 20 25 Суміш 3-брому-5-хлорфенолу (3,74 г; 18,0 ммоль), 2-хлор-3-фтор-4-(трифторметил)піридину (3,00 г; 15,0 ммоль) і K2СО3 (2,49 г; 18,0 ммоль) у NMP (15 мл) нагрівали до 120С протягом однієї години, потім охолоджували до кімнатної температури. Потім суміш розбавляли 250 мл ЕtOAc і промивали 3250 мл 1:1 Н2О:сольовий розчин. Органічні екстракти сушили (Na2SO4) і концентрували у вакуумі. Очищення за допомогою ISCO CombiFlash (120 г колонка, завантажена толуолом, 100:0 - 0:100 гексани:CH2Cl2 протягом 40 хвилин) давало вказану в заголовку (цільову) сполуку (1-2) у вигляді білої твердої речовини. Повторне очищення 1 змішаних фракцій додатково давало цільову сполуку. Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,55 (д, J=5,0 Гц, 1H); 7,64 (д, J=5,0 Гц, 1H); 7,30 (c, 1H); 6,88 (c, 1H); 6,77 (c, 1H). Стадія 1(b): 3-(3-бром-5-хлорфенокси)-4-(трифторметил)піридин-2-ол (1-3) До суспензії 3-(3-бром-5-хлорфенокси)-2-хлор-4-(трифторметил)піридину (1-2; 3,48 г; 8,99 t ммоль) у BuOH (36 мл) додавали КОН (1,51 г; 27,0 ммоль), і суміш нагрівали до 75С протягом 27 UA 108495 C2 5 10 15 20 25 30 35 ночі, у результаті з розчину осаджувалася жовта масляниста тверда речовина, і аналіз LCMS показував завершення перетворення. Суміш охолоджували до кімнатної температури і нейтралізували шляхом додавання ~50 мл насиченого водного розчину NH 4Cl. Суміш розбавляли 50 мл Н2О, потім екстрагували 2100 мл EtOAc. Об'єднані органічні екстракти сушили (Na2SO4) і концентрували у вакуумі. Очищення за допомогою ISCO CombiFlash (120 г колонка, сухе завантаження, 100:0 - 90:10 CH2Cl2/MeOH протягом 40 хвилин) давало цільову 1 сполуку (1-3) у вигляді пухкої білої твердої речовини. Н ЯМР (400 МГц, ДМCO): δ 12,69 (с, 1Н), 7,59 (д, J=6,9 Гц, 1Н); 7,43 (т, J=1,7 Гц, 1Н); 7,20 (т, J=1,9 Гц, 1Н); 7,13 (т, J=2,0 Гц, 1Н); 6,48 (д, J=6,9 Гц, 1Н). Стадія 1(с): 3-хлор-5-{[2-гідрокси-4-(трифторметил)піридин-3-іл]окси}бензонітрил (1-4) До суспензії 3-(3-бром-5-хлорфенокси)-4-(трифторметил)піридин-2-олу (1-3; 3,25 г; 8,82 ммоль) у NMP (29 мл) додавали CuCN (7,90 г; 88 ммоль) і суміш нагрівали до 175С протягом 5 годин, потім повільно охолоджували до кімнатної температури. З посиленою вентиляцією у витяжній шафі додавали 100 мл крижаного АсОН, потім 100 мл EtOAc і суміш фільтрували через Целіт (зрошення EtOAc). Фільтрат промивали 3200 мл 1:1 Н2О:сольовий розчин, потім органічні екстракти сушили (Na2SO4) і концентрували у вакуумі. Очищення за допомогою ISCO CombiFlash (120 г колонка, сухе завантаження, 100:0 - 90:10 CH2Cl2:МеОН протягом 40 хвилин), потім розтирання отриманої твердої речовини з Et 2O (для видалення залишкового NMP, що був 1 елюйований разом із продуктом) давало цільову сполуку (1-4). Н ЯМР (400 МГц, ДМCO): δ 12,71 (c, 1H); 7,75 (c, 1H); 7,63-7,57 (м, 2Н); 7,54 (с, 1Н); 6,49 (д, J=6,9 Гц, 1Н). Стадія 1(d): 5-(хлорметил)-2,4-дигідро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (1-5) Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в літературі: Cowden, C.J.; Wilson, R.D.; Bishop, B.C.; Cottrell, I.F.; Davies, A.J.; Dolling, U.-H. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8661. Стадія 1(е): 3-хлор-5-({2-оксо-1-[(5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил]-4(трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3-іл}окси)бензонітрил (1-6) Суспензію 3-хлор-5-{[(2-гідрокси-4-(трифторметил)піридин-3-іл]окси}бензонітрилу (1-4; 2,00 г; 6,36 ммоль), 5-(хлорметил)-2,4-дигідро-3Н-1,2,4-триазол-3-ону (1-5; 0,849 г; 6,36 ммоль) і K2СО3 (0,878 г; 6,36 ммоль) у ДМФА (32 мл) перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, у результаті чого аналіз LCMS показував завершення перетворення. Суміш розбавляли 200 мл Ме-THF і промивали 150 мл суміші 1:1:1 Н2О:сольовий розчин:насичений водний розчин NH4Cl, і потім промивали 2150 мл 1:1 Н2О:сольовий розчин. Водні фракції далі екстрагували 150 мл Ме-THF, потім об'єднані органічні екстракти сушили (Na2SO4) і концентрували у вакуумі. Очищення за допомогою ISCO CombiFlash (80 г колонка, сухе завантаження, 100:0 - 90:10 EtOAc:EtOH протягом 25 хвилин) давало цільову сполуку (1-6) у 1 вигляді білої твердої речовини. Н ЯМР (400 МГц, ДМCO): δ 11,46 (c, 1H); 11,39 (c, 1H); 7,93 (д, 28