Похідні 4-(2-аміно-1-гідроксіетил)фенолу як агоністи b2-адренергічного рецептора

1. Сполука формули (І): (13) (21) a200904454 (22) 17.10.2007 (24) 27.02.2012 (86) PCT/EP2007/008992, 17.10.2007 (31) P 200602676 (32) 20.10.2006 (33) ES (46) 27.02.2012, Бюл.№ 4, 2012 р. (72) БАЧ ТАНА ХОРДІ, ES, КРЕСПО КРЕСПО МАРІЯ ІЗАБЕЛЬ, ES, ПУІГ ДУРАН КАРЛОС, ES, ГУАЛЬ РОІГ СІЛЬВІЯ, ES, ОРТЕГА МУНЬОС АЛЬБЕРТ, ES (73) ЛАБОРАТОРІОС АЛМІРАЛЛ, С.А., ES (56) WO03099764 A 04.12.2003 US2006019991 A1 26.01.2006 WO2005121065 A 22.12.2005 US2006178410 A1 10.08.2006 US2005272769 A1 08.12.2005 US2005192316 A1 01.09.2005 C2 2 97495 1 R5 X і Y незалежно вибрані із групи, яка складається із простого зв'язку й атома кисню; n, m і q кожний незалежно має значення, вибране з 0, 1, 2 і 3; р має значення, вибране з 1, 2 і 3; 4 5 R і R незалежно вибрані з атомів водню, атомів галогену, С1-4алкілу, С1-4алкокси, -CONH2, 7 7 7 8 NHCONH2, -SR , -SOR , -SO2R , -SO2NHR і груп (19) де: 1 R являє собою групу, вибрану з -CH2OH, NH(CO)H, і 2 R являє собою атом водню; або 1 2 R разом з R утворюють групу -NH-C(O)-CH=CH-, де атом азоту зв'язаний з атомом вуглецю у фені1 льному кільці, з яким зв'язаний R , і атом вуглецю зв'язаний з атомом вуглецю у фенільному кільці, з 2 яким зв'язаний R ; 3a 3b R і R незалежно вибрані із групи, яка складається з атомів водню й С1-4алкільних груп; UA , 3 O * O O O N * NH N 97495 * NH N * O NH N NH O O , , 8 де R вибраний з С1-4алкілу й С3-8циклоалкілу, і R вибраний з атомів водню й С1-4алкільних груп; 6 R вибраний із групи, яка складається з атомів водню, атомів галогену, С1-4алкілу й С1-4алкокси; або її фармацевтично прийнятна сіль, або її сольват або стереоізомер. 2. Сполука за п. 1, де р означає 1. 3. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де n означає 0. 4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де m має значення, вибране з 1 i 2. 5. Сполука за п. 4, де m означає 1. 6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де q має значення, вибране з 0 або 1. 7. Сполука за п. 6, де q означає 0. 8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де X являє собою атом кисню. 9. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де Y являє собою простий зв'язок. 10. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де 3а 3b R являє собою атом водню, і R вибраний із групи, яка складається з атома водню й метильної групи. 3a 3b 11. Сполука за п. 10, де обидва R і R являють собою атом водню. 12. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де 4 R являє собою атом водню. 13. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де 4 5 R являє собою атом водню, і R являє собою групу, вибрану з атомів водню, атомів галогену, 7 7 7 CONH2, -NHCONH2, -SR , -SOR , -SO2R і 8 SO2NHR . 5 14. Сполука за п. 13, де R являє собою групу, вибрану з атомів водню й груп -CONH2 і -NHCONH2. 15. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де 6 R вибраний із групи, яка складається з атома водню й метоксигрупи. 6 16. Сполука за п. 15, де R являє собою атом водню. 17. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де 1 2 R разом з R утворюють групу -NH-C(O)-CH=CH-, де атом азоту зв'язаний з атомом вуглецю у фені1 льному кільці, з яким зв'язаний R , і атом вуглецю зв'язаний з атомом вуглецю у фенільному кільці, з 2 яким зв'язаний R . 18. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де 1 2 R разом з R утворюють групу -NH-C(O)-CH=CH-, де атом азоту зв'язаний з атомом вуглецю у фені1 льному кільці, з яким зв'язаний R , і атом вуглецю зв'язаний з атомом вуглецю у фенільному кільці, з 2 яким зв'язаний R , n і q означають 0, і m і р означають 1. 19. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де X являє собою атом кисню, Y являє собою простий 4 5 6 зв'язок і R , R і R незалежно являють собою атоми водню. 20. Сполука за п. 1, вибрана із групи, яка складається з наступних сполук: O 7 4 5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]-1метилетил}аміно)-1-гідроксіетил]-8-гідроксихінолін2(1H)-он, 4-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]-1-метилетил}аміно)-1гідроксіетил]-2-(гідроксиметил)фенолацетат, мурашина кислота - {5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2дифтор-2-фенілетокси)феніл]-1-метилетил}аміно)1-гідроксіетил]-2-гідроксифеніл}формамід (1:1), 5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]-1-метилетил}аміно)-1гідроксіетил]-8-гідроксихінолін-2(1Н)-он, 4-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]-1-метилетил}аміно)-1гідроксіетил]-2-(гідроксиметил)фенол, 4-{(1R)-2-[((1R,S)-2-{3-[(2,2-дифтор-2фенілетокси)метил]феніл}-1-метилетил)аміно]-1гідроксіетил}-2-(гідроксиметил)фенолацетат, 5-[2-({2-[(1R,S)-4-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-8гідроксихінолін-2(1Н)-он, 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-8гідроксихінолін-2(1H)-он, 4-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-2(гідроксиметил)фенол, {5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]-1-метилетил}аміно)-1гідроксіетил]-2-гідроксифеніл}формамід - форміат, 5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-8гідроксихінолін-2(1H)-он, 5-[(1R)-2-({2-[3-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-8гідроксихінолін-2(1Н)-он, 4-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-2(гідроксиметил)фенол, {5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-2гідроксифеніл}формамід, 5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-дифтор-2-(2метоксифеніл)етокси]феніл}етил)аміно]-1гідроксіетил}-8-гідроксихінолін-2(1Н)-он, 5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-дифтор-3фенілпропокси)феніл]-1-метилетил}аміно)-1гідроксіетил]-8-гідроксихінолін-2(1H)-он, 5-[(1R,S)-2-{[4-(3,3-дифтор-3фенілпропокси)бензил]аміно}-1-гідроксіетил]-8гідроксихінолін-2(1Н)-он, 5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-3феноксипропокси)феніл]етил}аміно)-1гідроксіетил]-8-гідроксихінолін-2(1H)-он, 5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)-3метоксифеніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-8гідроксихінолін-2(1H)-он, форміат, 5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-3фенілпропокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]8-гідроксихінолін-2(1Н)-он, форміат, 5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-4фенілбутокси)феніл]-1-метилетил}аміно)-1гідроксіетил]-8-гідроксихінолін-2(1Н)-он, 5 97495 6 5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(1,1-дифтор-2феноксіетил)феніл]-1-метилетил}аміно)-1гідроксіетил]-8-гідроксихінолін-2(1Н)-он, 5-[(1R)-2-({2-[4-(3,3-дифтор-3фенілпропокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]8-гідроксихінолін-2(1Н)-он, 5-[(1R,S)-2-({2-[4-(4,4-дифтор-4фенілбутокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-8гідроксихінолін-2(1Н)-он, 5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)-3метилфеніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-8гідроксихінолін-2(1Н)-он, 5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)-3фторфеніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-8гідроксихінолін-2(1Н)-он, 3-{1,1-дифтор-2-[4-((1R,S)-2-{[2-гідрокси-2-(8гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил]аміно}етил)феноксі]етил}бензамід, N-((1R,S)-3-{1,1-дифтор-2-[3-(2-{[(2R)-2-гідрокси-2(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил]аміно}пропіл)феноксі]етил}феніл)сечовина, 5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-дифтор-2-(3фторфеніл)етокси]феніл}етил)аміно]-1гідроксіетил}-8-гідроксихінолін-2(1Н)-он, 5-((1R,S)-2-{[2-(4-{2-[3-(циклопентилтіо)феніл]-2,2дифторетокси}феніл)етил]аміно}-1-гідроксіетил)-8гідроксихінолін-2(1Н)-он, 5-((1R,S)-2-{[2-(4-{2-[3(циклопентилсульфоніл)феніл]-2,2дифторетокси}феніл)етил]аміно}-1-гідроксіетил)-8гідроксихінолін-2(1Н)-он, 5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]-1,1-диметилетил}аміно)-1гідроксіетил]-8-гідроксихінолін-2(1Н)-он і їх фармацевтично прийнятні солі й сольвати. 21. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будьяким одним з пп. 1-20 і фармацевтично прийнятний носій. 22. Фармацевтична композиція за п. 21, де композиція додатково містить терапевтично ефективну кількість одного або декількох інших терапевтичних агентів. 23. Фармацевтична композиція за п. 22, де інший терапевтичний агент являє собою кортикостероїд, антихолінергічний агент або інгібітор PDE4. 24. Фармацевтична композиція за будь-яким одним з пп. 21-23, де композицію складають для введення інгаляцією. 25. Комбінація, яка містить сполуку за будь-яким одним з пп. 1-20 і один або декілька інших терапевтичних агентів. 26. Комбінація за п. 25, у якій інший терапевтичний агент являє собою кортикостероїд, антихолінергічний агент або інгібітор PDE4. 27. Спосіб лікування захворювання або стану у ссавця, зв'язаного з активністю 2-адренергічного рецептора, який включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції за пп. 21-24. 28. Спосіб за п. 27, у якому захворювання або стан являє собою легеневе захворювання. 29. Спосіб за п. 28, у якому легеневе захворювання являє собою астму або хронічне обструктивне легеневе захворювання. 30. Спосіб за п. 27, у якому захворювання або стан вибраний із групи, яка складається з передчасних пологів, глаукоми, неврологічних порушень, серцевих порушень і запалення. 31. Спосіб за будь-яким одним з пп. 27-30, що також включає введення терапевтично ефективної кількості одного або декількох інших терапевтичних агентів. 32. Спосіб за п. 31, у якому інший терапевтичний агент являє собою кортикостероїд, антихолінергічний агент або інгібітор PDE4. 33. Спосіб модулювання активності 2адренергічного рецептора, який включає стимулювання 2-адренергічного рецептора модулюючою кількістю сполуки за будь-яким одним з пп. 1-20. Галузь техніки Даний винахід стосується нових агоністів 2адренергічного рецептора. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки, способів застосування таких сполук для лікування захворювань, зв'язаних з активністю 2адренергічного рецептора, і способів і проміжних сполук, корисних для одержання таких сполук. Передумови для створення винаходу Агоністи 2-адренергічного рецептора відомі як ефективні лікарські препарати для лікування легеневих захворювань, таких як астма й хронічне обструктивне легеневе захворювання (включаючи хронічний бронхіт і емфізему). Агоністи 2адренергічного рецептора також корисні для лікування передчасних пологів, глаукоми, і потенційно корисні для лікування неврологічних порушень і серцевих порушень. Незважаючи на успіх, досягнутий деякими агоністами 2-адренергічного рецептора, використовувані в цей час агенти мають меншу активність, селективність, пізній початок та/або меншу тривалість дії. Таким чином, існує потреба в додаткових агоністах 2-адренергічного рецептора, які мають поліпшені властивості. Переважні агенти можуть мати, серед інших властивостей, поліпшену активність, селективність, початок дії, поліпшену безпеку, поліпшений терапевтичний профіль та/або тривалість дії. Суть винаходу Даний винахід стосується нових сполук, які мають агоністичну активність у відношенні 2адренергічного рецептора. Відповідно, описана сполука за винаходом, яка являє собою сполуку формули (І): 7 де: 1 R являє собою групу, вибрану з -СН2ОН, NH(CO)H, і 2 R являє собою атом водню; або 1 2 R разом з R утворюють групу -NH-C(O)CH=CH-, де атом азоту зв'язаний з атомом вугле1 цю у фенільному кільці, з яким зв'язаний R , і атом вуглецю зв'язаний з атомом вуглецю у фенільному 2 кільці, з яким зв'язаний R ; 3a 3b R і R незалежно вибрані із групи, яка складається з атомів водню й С1-4 алкільних груп; X і Υ незалежно вибрані із групи, яка складається із простого зв'язку й атома кисню; n, m і q кожний незалежно має значення, вибране з 0, 1, 2 і 3; p має значення, вибране з 1, 2 і 3; 4 5 R і R незалежно вибрані з атомів водню, атомів галогену, С1-4 алкілу, С1-4 алкокси, -CONH2, 7 7 7 8 NHCONH2, -SR , -SOR , -SO2R , -SO2NHR і груп 7 де R вибраний з С1-4 алкілу й С3-8 циклоалкілу, 8 і R вибраний з атомів водню й С1-4 алкільних груп; 6 R вибраний із групи, яка складається з атомів водню, атомів галогену, С1-4 алкілу й С1-4 алкокси; або її фармацевтично прийнятна сіль або її сольват або стереоізомер. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку за винаходом й фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід також стосується комбінацій, які містять сполуку за винаходом й один або декілька інших терапевтичних агентів, і фармацевтичних композицій, які містять такі комбінації. Даний винахід також стосується способу лікування захворювання або стану, зв'язаного з активністю 2-адренергічного рецептора (наприклад, легеневого захворювання, такого як астма або хронічне обструктивне легеневе захворювання, передчасних пологів, глаукоми, неврологічного порушення, серцевого порушення або запалення) у ссавця, який включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом. Даний винахід також стосується способу лікування, який включає введення терапевтично ефективної кількості комбінації сполуки за винаходом разом з одним або декількома іншими терапевтичними агентами. 97495 8 В інших і окремих варіантах здійснення, винахід також стосується способів синтезу описаних тут сполук і проміжних сполук, які корисні для одержання сполук за винаходом. Даний винахід також стосується сполуки за винаходом як тут описана для застосування в медицині, а також застосування сполуки за винаходом для виготовлення складу або лікарського засобу для лікування захворювання або стану, зв'язаного з активністю 2-адренергічного рецептора (наприклад, легеневого захворювання, такого як астма або хронічне обструктивне легеневе захворювання, передчасних пологів, глаукоми, неврологічного порушення, серцевого порушення або запалення) у ссавця. Докладний опис винаходу При описі сполук, композицій і способів за винаходом, наступні терміни мають наступні значення, якщо не вказане інше. Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість, достатню для ефективного лікування при введенні пацієнтові, який потребує лікування. Термін "лікування" як тут використовується означає лікування захворювання або медичного стану в людини, що включає: (а) профілактику захворювання або медичного стану від виникнення, тобто профілактичне лікування пацієнта; (б) полегшення захворювання або медичного стану, тобто регресію захворювання або медичного стану в пацієнта; (в) пригнічення захворювання або медичного стану, тобто розвитку захворювання або медичного стану в пацієнта; або (г) полегшення симптомів захворювання або медичного стану в пацієнта. Фраза "захворювання або стан, зв'язаний з активністю 2-адренергічного рецептора" включає всі захворювання та/або стани, які є визнаними на сьогоднішній день, або які можуть бути виявлені в майбутньому, зв'язані з активністю 2-адренергічного рецептора. Такі захворювання включають, але не обмежуються ними, легеневі захворювання, такі як астма й хронічне обструктивне легеневе захворювання (включаючи хронічний бронхіт і емфізему), а також неврологічні порушення й серцеві порушення. Активність β2-адренергічного рецептора, як відомо, також зв'язана з передчасними пологами (див. міжнародну заявку на патент WO 98/09632), глаукомою й деякими видами запалення (див. міжнародну заявку на патент WO 99/30703 і опубліковану заявку на патент ЕР 1078629). Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль, отриману з основою або кислотою, яка є 9 прийнятною для введення пацієнтові, такому як ссавець. Такі солі можуть бути отримані з фармацевтично прийнятними неорганічними або органічними основами й з фармацевтично прийнятними неорганічними або органічними кислотами. Солі з фармацевтично прийнятними кислотами включають оцтову, бензолсульфонову, бензойну, камфорсульфонову, лимонну, етансульфонову, фумарову, глюконову, глутамінову, бромистоводневу, хлористоводневу, молочну, малеїнову, яблучну, мигдалеву, метансульфонову, слизеву, азотну, пантотенову, фосфорну, янтарну, сірчану, винну, п-толуолсульфонову, ксинафоєву (1-гідрокси-2-нафтойну кислоту), нападисилову (1,5-нафталендисульфонову кислоту) і їм подібні. Особливо переважними є солі, отримані з фумаровою, бромистоводневою, хлористоводневою, оцтовою, сірчаною, метансульфоновою, ксинафоєвою й винною кислотами. Солі, отримані з фармацевтично прийнятними неорганічними основами включають солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, заліза (III), заліза (II), літію, магнію, марганцю, калію, натрію, цинку і їм подібні. Особливо переважними є солі амонію, кальцію, магнію, калію й натрію. Солі, отримані з фармацевтично прийнятними органічними основами, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, включаючи заміщені аміни, циклічні аміни, природні аміни і їм подібні, такі як аргінін, бетаїн, каффеїн, холін, Ν,Ν'дибензилетилендіамін, діетиламін, 2діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, N-етилморфолін, Nетилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінові смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін і їм подібні. Термін "сольват" означає комплекс або агрегат, утвореною однією або декількома молекулами розчинника, тобто сполука за винаходом або її фармацевтично прийнятна сіль і одна або декілька молекул розчинника. Такі сольвати звичайно являють собою кристалічні тверді речовини, що містять по суті фіксоване молярне співвідношення розчиненої речовини й розчинника. Конкретні розчинники включають, наприклад, воду, метанол, етанол, ізопропанол, оцтову кислоту і їм подібні. Коли розчинником є вода, отриманий сольват являє собою гідрат. Зрозуміло, що термін "або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват стереоізомеру " включають всі перестановки солей, сольватів і стереоізомерів, такі як сольват фармацевтично прийнятної солі стереоізомеру сполуки формули (І)· Термін "амінозахисна група" означає захисну групу, яка підходить для запобігання небажаних реакцій за атомом азоту аміногрупи. Зразкові амінозахисні групи включають, але не обмежуються ними, форміл; ацильні групи, наприклад, алканоїльні групи, такі як ацетил; алкоксикарбонільні групи, такі як трет-бутоксикарбоніл (Вос); арилметоксикарбонільні групи, такі як бензилоксикарбоніл (Cbz) і 9-флуоренілметоксикарбоніл (Fmoc); арилметильні групи, такі як бензил (Вn), тритил (Тr) і 97495 10 1,1-ди-(4'-метоксифеніл)метил; силільні групи, такі як триметилсиліл (TMS) і трет-бутилдиметилсиліл (TBS); і їм подібні. Термін "гідроксизахисна група" означає захисну групу, яка підходить для запобігання небажаних реакцій гідроксильної групи. Прикладами гідроксизахисних груп є, але не обмежуються ними, алкільні групи, такі як метил, етил і трет-бутил; ацильні групи, наприклад, алканоїльні групи, такі як ацетил; арилметильні групи, такі як бензил (Вn), пметоксибензил (РМВ), 9-флуореніл метил (Fm) і дифенілметил (бензгідрил, DPM); силільні групи, такі як триметилсиліл (TMS) і третбутилдиметилсиліл (TBS); і їм подібні. Сполуки за винаходом містять принаймні один хіральний центр. Відповідно, даний винахід включає рацемічні суміші, енантіомери й суміші, збагачені одним або декількома стереоізомерами. Обсяг описаного й заявленого винаходу включає рацемічні форми сполук, а також індивідуальні енантіомери, діастереомери й стереоізомерно збагачені суміші. У варіанті здійснення сполук формули (І) p має значення 1. В іншому варіанті здійснення сполук формули (І) n має значення 0. У наступному варіантіздійснення сполук формули (І) m має значення 1 або 2, переважно 1. У наступному варіанті здійснення сполук формули (І) q має значення 0 або 1, переважно 0. В іншому варіанті здійснення в сполуках формули (І) X являє собою атом кисню. У наступному варіанті здійснення в сполуках формули (І) Υ являє собою простий зв'язок. У наступному варіанті здійснення в сполуках 3a 3b формули (І) R являє собою атом водню и R вибраний із групи, яка складається з атома водню 3a 3b и метальної групи, переважно обидва R і R являють собою атом водню. У наступному варіанті здійснення в сполуках 4 формули (І) R являє собою атом водню. В іншому варіанті здійснення в сполуках фор4 5 мули (І) R являє собою атом водню й R вибраний з атомів водню, атомів галогену, -CONH2, 7 7 7 8 NHCONH2, -SR , -SOR , -SO2R і -SO2NHR , більш 4 5 переважно R являє собою атом водню, і R являє собою групу, вибрану з атомів водню й груп CONH2 і -NHCONH2. В іншому варіанті здійснення в сполуках фор6 мули (І) R вибраний із групи, яка складається з атома водню, атома фтору, метальної групи й ме6 токсигрупи, переважно R являє собою атом водню й метоксигрупу, найбільш переважно атом водню. В іншому варіанті здійснення в сполуках фор1 2 мули (І) R разом з R утворюють групу -NH-C(O)CH=CH-, де атом азоту зв'язаний з атомом вугле1 цю у фенільному кільці, з яким зв'язаний R , і атом вуглецю зв'язаний з атомом вуглецю у фенільному 2 кільці, з яким зв'язаний R . В іншому варіанті здійснення в сполуках фор1 2 мули (І) R разом з R утворюють групу -NH-C(O)CH=CH-, де атом азоту зв'язаний з атомом вугле1 цю у фенільному кільці, з яким зв'язаний R , і атом вуглецю зв'язаний з атомом вуглецю у фенільному 11 97495 2 кільці, з яким зв'язаний R , n і q означають 0 і m і p означають 1. В іншому варіанті здійснення в сполуках формули (І) X являє собою атом кисню, Υ являє собою 4 5 6 простий зв'язок і R , R і R незалежно являють собою атоми водню. В іншому варіанті здійснення в сполуках фор1 2 мули (І) R разом з R утворюють групу -NH-C(O)CH=CH-, де атом азоту зв'язаний з атомом вугле1 цю у фенільному кільці, з яким зв'язаний R , і атом вуглецю зв'язаний з атомом вуглецю у фенільному 2 кільці, з яким зв'язаний R , n і q означають 0, m і p означають 1, X являє собою атом кисню, Υ являє 4 5 6 собою простий зв'язок і R , R і R незалежно являють собою атоми водню. Конкретні індивідуальні сполуки за винаходом включають: 5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]-1-метилетил}аміно)-1гідроксіетил]-8-гідроксихінолін-2(1H)-он; 4-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]-1-метилетил}аміно)-1гідроксіетил]-2-(гідроксиметил)фенолацетат; мурашина кислота - {5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4(2,2-дифтор-2-фенілетокси)феніл]-1метилетил}аміно)-1-гідроксіетил]-2гідроксифеніл}формамід (1:1); 5-((1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]-1-метилетил}аміно)-1гідроксіетил]-8-гідроксихінолін-2(1H)-он; 4-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]-1-метилетил}аміно)-1гідроксіетил]-2-(гідроксиметил)фенол; 4-{(1R)-2-[((1R,S)-2-{3-[(2,2-дифтор-2фенілетокси)метил]феніл}-1-метилетил)аміно]-1гідроксіетил}-2-(гідроксиметил)фенолацетат; 5-[2-({2-[(1R,S)-4-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-8гідроксихінолін-2(1Н)-он; 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-8гідроксихінолін-2(1H)-он; 4-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-2(гідроксиметил)фенол; {5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]-1-метилетил}аміно)-1гідроксіетил]-2-гідроксифеніл}формамід - форміат; 5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-8гідроксихінолін-2(1H)-он; 5-[(1R)-2-({2-[3-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-8гідроксихінолін-2(1Н)-он; 4-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-2(гідроксиметил)фенол; {5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-2гідроксифеніл}формамід; 5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-дифтор-2-(2метоксифеніл)етокси]феніл}етил)аміно]-1гідроксіетил}-8-гідроксихінолін-2(1H)-он; 12 5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-дифтор-3фенілпропокси)феніл]-1-метилетил}аміно)-1гідроксіетил]-8-гідроксихінолін-2(1H)-он; 5-[(1R,S)-[2-{[4-(3,3-дифтор-3фенілпропокси)бензил]аміно}-1-гідроксіетил)]-8гідроксихінолін-2(1Н)-он; 5-[(1R,S)-[2-({2-[4-(2,2-дифтор-3феноксипропокси)феніл]етил}аміно)-1гідроксіетил]-8-гідроксихінолін-2(1H)-он; 5-[(1R,S)-[[2-({2-[4-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)3-метоксифеніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-8гідроксихінолін-2(1H)-он, форміат; 5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-3фенілпропокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]8-гідроксихінолін-2(1H)-он, форміат; 5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-4фенілбутокси)феніл]-1-метилетил}аміно)-1гідроксіетил]-8-гідроксихінолін-2(1Н)-он, 5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(1,1-дифтор-2феноксіетил)феніл]-1-метилетил}аміно)-1гідроксіетил]-8-гідроксихінолін-2(1Н)-он; 5-[(1R)-2-({2-[4-(3,3-дифтор-3фенілпропокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]8-гідроксихінолін-2(1Н)-он; 5-[(1R,S)-2-({2-[4-(4,4-дифтор-4фенілбутокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-8гідроксихінолін-2(1Н)-он; 5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)3-метилфеніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-8гідроксихінолін-2(1Н)-он; 5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)3-фторфеніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-8гідроксихінолін-2(1Н)-он; 3-{1,1-дифтор-2-[4-((1R,S)-2-{[2-гідрокси-2-(8гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил]аміно}етил)фенокси]етил}бензамід; N-((1R,S)-3-{1,1-дифтор-2-[3-(2-{[(2R)-2гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил]аміно}пропіл)фенокси]етил}феніл)сечовин а; 5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-дифтор-2-(3фторфеніл)етокси]феніл}етил)аміно]-1гідроксіетил}-8-гідроксихінолін-2(1Н)-он; 5-((1R,S)-(2-{[2-(4-{2-[3-(циклопентилтіо)феніл]2,2-дифторетокси}феніл)етил]аміно}-1гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1Н)-он; 5-((1R,S)-(2-{[2-(4-{2-[3(циклопентилсульфоніл)феніл]-2,2дифторетокси}феніл)етил]аміно}-1-гідроксіетил)-8гідроксихінолін-2(1Н)-он; 5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]-1,1-диметилетил}аміно)-1гідроксіетил]-8-гідроксихінолін-2(1Н)-он; і їх фармацевтично прийнятні солі й сольвати. Окремий інтерес являють собою сполуки: 4-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]-1-метилетил}аміно)-1гідроксіетил]-2-(гідроксиметил)фенолацетат; мурашина кислота - {5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4(2,2-дифтор-2-фенілетокси)феніл]-1метилетил}аміно)-1-гідроксіетил]-2гідроксифеніл}формамід (1:1); 5-[2-({2-[(1R,S)-4-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-8гідроксихінолін-2(1H)-он; 13 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-8гідроксихінолін-2(1H)-он; 5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-дифтор-2-(2метоксифеніл)етокси]феніл}етил)аміно]-1гідроксіетил}-8-гідроксихінолін-2(1H)-он; 5-[(1R,S)-2-{[4-(3,3-дифтор-3фенілпропокси)бензил]аміно}-1-гідроксіетил)]-8гідроксихінолін-2(1Н)-он; 5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-дифтор-2-(3фторфеніл)етокси]феніл}етил)аміно]-1гідроксіетил}-8-гідроксихінолін-2(1Н)-он; 5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]-1,1-диметилетил}аміно)-1гідроксіетил]-8-гідроксихінолін-2(1Н)-он. Даний винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять терапевтично ефективну кількість сполуки як визначено вище й фармацевтично прийнятний носій. В одному варіанті здійснення даного винаходу фармацевтична композиція також включає терапевтично ефективну кількість одного або декількох інших терапевтичних агентів. Також варіантом здійснення даного винаходу є фармацевтична композиція, складена для введення інгаляцією. Сполуки даного винаходу, як визначено вище, також можуть бути об'єднані з одним або декількома іншими терапевтичними агентами, зокрема одним або декількома лікарськими препаратами, вибраними із групи, яка складається з кортикостероїдів, антихолінергічних агентів і інгібіторів PDE4. У переважному варіанті здійснення даного винаходу комбінація включає сполуку формули (І) як визначено вище, і лікарський препарат вибраний із групи, яка складається із пропіонату флутиказону, S-фторметилового ефіру 6,9-дифтор-17-[-(2фуранілкарбоніл)окси]-11-гідрокси-16-метил-3оксоандроста-1,4-дієн-17-карботіонової кислоти й S-(2-оксотетрагідрофуран-3S-іл)ефіру 6,9дифтор-11-гідрокси-16-метил-3-оксо-17пропіонілоксіандроста-1,4-дієн-17-карботіонової кислоти, фуроату мометазону, 3(R)-(2-гідрокси-2,2дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октанброміду й (3R)-1фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октанброміду. Даний винахід також стосується способу лікування захворювання або стану в ссавця, зв'язаного з активністю 2-адренергічного рецептора, який включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка включає агоніст 2-адренергічного рецептора відповідно до даного винаходу. Особливо спосіб стосується способу, який використовується для лікування захворювання або стану, що являє собою легеневе захворювання, переважно астму або хронічне обструктивне легеневе захворювання. Спосіб лікування захворювання також може використовуватися в обсязі даного винаходу для лікування захворювання або стану, вибраного із групи, яка складається з передчасних пологів, глаукоми, неврологічних порушень, серцевих порушень і запалення. Загальні методики синтезу 97495 14 Сполуки за винаходом можуть бути отримані описаними тут способами й методиками, або використовуючи аналогічні способи й методики. Зрозуміло, що коли наведено звичайні або переважні умови процесу (тобто температуру, час реакції, мольні співвідношення реагентів, розчинники, тиски й т.д.), інші умови процесу також можуть використовуватися, якщо не вказане інше. Оптимальні умови реакції можуть змінюватися з конкретними використовуваними реагентами або розчинником, але такі умови можуть бути визначені фахівцем у даній галузі техніки звичайними методиками оптимізації. Додатково, як відомо фахівцеві в даній галузі техніки, звичайні захисні групи можуть бути необхідні для захисту деяких функціональних груп від небажаних побічних реакцій. Вибір підходящої захисної групи для конкретної функціональної групи, а також підходящі умови для захисту й зняття захисні груп відомі з попереднього рівня техніки. Наприклад, численні захисні групи і їх введення й видалення описані в книзі Т. W. Greene і G. М. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3-є видання, Wiley, New York, 1999, і наведених там посиланнях. Способи одержання сполук за винаходом описані як інші варіанти здійснення за винаходом, і ілюструються наведеними нижче методиками. Звичайно сполуки формули (І) можуть бути отримані реакцією сполуки формули (II), де: 1 R являє собою групу, вибрану з -СН2ОН, -NH2 C(O)H, і R являє собою атом водню, або 1 2 R разом з R утворюють групу -NH-C(O)CH=CH-, де атом азоту зв'язаний з атомом вугле1 цю у фенільному кільці, з яким зв'язаний R , і атом вуглецю зв'язаний з атомом вуглецю у фенільному 2 кільці, з яким зв'язаний R , і 1 Р являє собою звичайну гідроксизахисну групу, таку як бензильна група або пметоксибензильна група, або 1 1 R разом з Р утворюють групу -СН2О-С(СН3)2, де атом вуглецю із двома атомами водню зв'язаний з атомом вуглецю у фенільному кільці, з яким 1 зв'язаний R , і атом вуглецю із двома метильними 1 групами зв'язаний з атомом кисню, зв'язаним з Р , 2 і R являє собою атом водню; з сполукою формули (III): 15 де: 3a 3b R , R незалежно вибрані з атомів водню й 2 нижчих алкільних груп, і G являє собою групу, 2 2 вибрану з -NH2 і NHP , де Р являє собою звичайну амінозахисну групу, таку як бензильна група; або 3a R являє собою атом водню або нижчу алкі3b 2 льну групу, і R разом з G утворюють =О (оксо) групу, і 4 5 R і R вибрані з атомів водню або галогену, або групи вибрані з С1-4 алкілу, С1-4 алкокси, 7 7 7 8 CONH2,-NHCONH2, -SR , -SOR , -SO2R , SO2NHR і груп 97495 16 6 R вибраний з атомів водню або галогену, або групи вибрані з С1-4 алкілу й С1-4 алкокси; 7 R являє собою С1-4 алкільну або С3-6 циклоалкільну групу; 8 R являє собою атом водню або С1-4 алкільну групу; і X, Y, m, n, p і q є такими, як визначено вище. 1 2 Природа реакційних груп G і G залежить від реакції конденсації, що використовується для одержання сполук формули (І). Різні реакції конденсації сполуки (II) (фенілетаноламінова група) і відповідної сполуки (III) (фторований ланцюг) представлені на схемі 1 і описані нижче. 17 97495 18 де R являє собою групу формули: У першому альтернативному варіанті, фенілгліоксали формули (IIа) (які відповідають сполукам 1 загальної формули II, де G являє собою групу СО-СНО) можуть піддаватися реакції зі сполукою формули (IIIа) (які відповідають сполукам загаль2 ної формули (III), де G являє собою групу -NH2) з одержанням, на стадії відновного алкілування, проміжних сполук формули (XI). Ця стадія може здійснюватися в різних розчинниках, таких як тетрагідрофуран, спирти, такі як метанол, етанол або ізопропіловий спирт, а також у суміші розчинників, такій як метанол/тетрагідрофуран, етанол/тетрагідрофуран або дим етил сульфоксид/метанол, при температурі в діапазоні від 5° до 100°С; більш конкретно від 15° до 70°С. Відновлюваним агентом може бути гідрид, такий як боргідрид натрію, ціаноборгідрид натрію або триацетоксиборгідрид натрію, а також водень плюс каталізатор гідрування, такий як паладій на вугіллі. У другому альтернативному варіанті, аміноспирти формули (IIе) (які відповідають сполукам 1 загальної формули II, де G являє собою групу СН(ОН)-CH2NH2) можуть піддаватися реакції з альдегідом або кетоном формули (IIIb) (відповідної 3b 2 сполукам загальної формули III, де R разом з G утворюють групу =O) з одержанням, в аналогічному способі відновного алкілування, таких же проміжних сполук формули (XI). Цю стадію здійснюють в аналогічних умовах і розчинниках, як описано вище. У третьому альтернативному варіанті, фенацилброміди формули (IIb) (які відповідають сполу1 кам загальної формули II, де G являє собою групу -СО-СН2-Вr) можуть піддаватися реакції із захищеними амінами формули (IIIс) (відповідної сполукам 2 загальної формули III, де G являє собою групу 2 2 NHP (Р являє собою звичайну амінозахисну групу, таку як бензильна група)) з одержанням кетоамінів формули (VIII). Цей спосіб може здійснюватися в численних розчинниках, таких як тетрагідрофуран або дихлорметан, у присутності поглинача кислоти, такого як третинний амін, такий як триетиламін, і при температурах від 5 до 60°С. Сполуки формули (VIII) потім можуть бути відновлені з одержанням аміноспиртів формули (IX)· Реакція може здійснюватися в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, метанол, етанол або ізопропіловий спирт, або в суміші розчинників, такій як метанол/тетрагідрофуран, етанол/тетрагідрофуран або диметилсульфоксид/метанол, і при температурі від 5° до 100°С. Відновлюваний агент може являти собою гідрид, такий як боргідрид натрію, триацетоксиборгідрид натрію або ціаноборгідрид натрію, а також водень плюс каталізатор гідрування, такий як паладій на 2 вугіллі. Потім захисна група Р - звичайно бензильна група - може бути вилучена за допомогою гідрування з паладієм на вугіллі або діоксидом платини як каталізатори в розчиннику, такому як метанол, етанол, етилацетат, оцтова кислота або диметилформамід, у нейтральному або трохи кислому середовищі, при температурі від кімнатної температури до 70°С, і при тиску від 1 до 3 бар з одержанням сполук формули (XI). В четвертому альтернативному варіанті, захищені бромгідрини формули (IId) (які відповіда1 ють сполукам загальної формули II, де G являє 3 собою групу -СН(ОР )-CH2-Br (P являє собою звичайну гідроксизахисну групу, таку як силільний ефір)) можуть алкілувати первинні аміни формули (IIIа) (які відповідають сполукам загальної форму2 ли III, де G являє собою групу -NH2) з одержанням проміжних сполук формули (X). Цю реакцію здійснюють у присутності поглинача кислоти, такого як третинний амін, карбонат калію або бікарбонат натрію, у різних розчинниках, таких як діоксан, диметилсульфоксид, або також без розчинника, і в діапазоні температур від 60° до 140°С. Видалення 3 захисної групи Р , звичайно силільного ефіру, здійснюють за допомогою фторидного аніона, наприклад, у формі четвертинної амонієвої солі, такий як фторид тетрабутиламонію, з одержанням проміжних сполук формули (XI). У п'ятому альтернативному варіанті, епоксиди формули (IIс) (які відповідають сполукам загальної 1 формули II, де G являє собою групу оксирану) також можуть реагувати із захищеними амінами формули (IIIс) (відповідними сполукам загальної 2 2 2 формули III, де G являє собою групу -NHP (де Р являє собою звичайну амінозахисну групу, таку як бензильна група)) з одержанням проміжних сполук формули (IX). Цей спосіб може здійснюватися в численних розчинниках, таких як спирти, тетрагідрофуран, або без розчинників взагалі, у діапазоні температур від 20° до 140°С. На кінцевій стадії, зі сполуки формули (XI) знімають захисні групи з одержанням сполук формули (І) звичайними способами. Коли захисна група 1 Р являє собою бензильну групу, дебензилування здійснюють воднем і каталізатором гідрування, таким як паладій на вугіллі. Цю стадію здійснюють, використовуючи різні розчинники, такі як спирти, тетрагідрофуран або їх суміші, і в нейтральному або трохи кислому середовищі. Тиск водню становить від 0,6 до 3 бар, і температура від 10° до 1 30°С. Коли захисна група Р являє собою nметоксибензильну групу, вона може відщеплюватися гідрогенолізом (використовуючи ті ж каталізатори й умови, описані вище) або обробкою кислотою, наприклад, оцтовою кислотою, 19 97495 20 трифтороцтовою кислотою або хлористоводневою кислотою, необов'язково в присутності розчинника, такого як вода, метиленхлорид, хлороформ, тетрагідрофуран або діоксан, і при температурі від кімнатної температури до точки кипіння розчинни1 1 ка. Якщо R разом з Р утворюють групу -СН2ОС(СН3)2-, зняття захисних груп з ізопропіліденової ацетальної групи може здійснюватися обробкою кислотою (використовуючи ті ж кислоти й умови, як описано вище). Проміжні сполуки формул (IIа), (IIb), (IIc), (IId) і (IIе) є або комерційно доступними, або можуть бути отримані способами, добре відомими з попереднього рівня техніки, виходячи з фенілгліоксалів формули (IIа) або відповідних гідратів - отриманих з відповідних ацетофенонів формули (IV) (наприклад, див. ЕР 147719, приклад 2; US 4,753,962, стор. опису 54, або GB 1247370, приклад 1). Наприклад, фенілетаноламіни формули (IIе) можуть бути отримані способами, описаними в статті J. Med. Chem., 1976, 19(9), с. 1138, сполука 19; DE 2461861, приклад 24. Фенацилброміди формули (IIb) можуть бути отримані способами, описаними в статтях Chem. Pharm. Bull., 1977, 25(6), с. 1368, сполука II; J. Med. Chem., 1974, 17(1), с 49; ЕР 147719, приклад 1. Захищені бромгідрини формули (IId) можуть бути отримані способами, описаними в документі US2004059116, приклад 9С; документі WO2004/011416, приклад 2, і документі WO2004/016578, приклад 1Iiі. Оксирани формули (IIс) можуть бути отримані способами, описаними в документі WO 01036375, одержання 12; статті J. Med. Chem., 1974, 17(1), с. 55. Багато які із цих проміжних сполук також можуть існувати в енантіомерно чистій формі (див, наприклад, статті Organic Process Research & Development, 1998, 2, с. 96; Tetrahedron Lett, 1994, 35(50), с. 9375; WO 02070490 приклад 1/Х; ЕР 0147719). 2 Як пояснювалося вище, природа групи G у сполуках формули (III) залежить від реакції конденсації, використовуваної для одержання сполук (І) даного винаходу, з одного боку, і природи груп 3a 3b 4 5 6 R , R , R , R і R з іншого боку. На схемах 2, 3, 4 і 5 наведене одержання спо2 3a 3b 4 лук формули (III) з різними групами G , R , R , R 5 іR : Шлях, показаний на схемі 2, може використовуватися для одержання сполук формули (IIIе) (які 2 відповідають сполукам формули (III)), де G являє 3b 3a собою -NH2 групу, R являє собою водень, R 4 5 являє собою С1-4 алкіл, кожний R і R незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, атома 7 фтору, С1-4 алкілу, С1-4 алкокси, -CONH2, -SR , 7 7 8 6 SOR , -SO2R , -SO2NHR , і R вибраний із групи, який включає водень, С1-4 алкіл, С1-4 алкокси. де: 3a R являє собою С1-4 алкіл; 4a 5a R i R вибрані з атома водню або фтору або груп, вибраних з С1-4 алкілу або С1-4 алкокси, 7 7 7 8 CONH2, -S-R , -SOR , -SO2R і -SO2NHR ; 6a R вибраний з атома водню або груп, вибраних з С1-4 алкілу й С1-4 алкокси; 9a R являє собою атом галогену або алкіл або арилсульфонат, такий як метилсульфонат, трифторметилсульфонат або n-толуолсульфонат; і R , n, m, р, q, X і Υ є такими, як визначено вище. Кетони формули (IIId) (які відповідають сполу3b 2 кам загальної формули III, де R разом з G утворюють =O (оксо) групу) можуть бути отримані каталізованою паладієм конденсацією арилгалогеніду або сульфонату формули (XIII), де 9a R являє собою атом галогену або сульфонатну групу. У стандартній методиці, сполуку формули (XIII) піддають реакції з єнолятом олова, отрима 7 21 97495 22 ним in-situ обробкою заміщеного вінілацетату формули (XII) з метоксидом три-н-бутилолова в присутності підходящого паладієвого каталізатора, такого як ацетат паладію, і фосфіну, такого як триорто-толілфосфін, у неполярному розчиннику, такому як толуол. Переважно, реакцію здійснюють при температурі від 80°С до 110°С. Кетони формули (IIId) (які відповідають сполу3b 2 кам загальної формули III, де R разом з G утворюють =O (оксо) групу), можуть бути легко перетворені у відповідні аміни формули (IIIе) (які відповідають сполукам загальної формули III, де 3b 2 R являє собою атом водню, і G являє собою NH2 групу) реакцією з ацетатом амонію або гідроксидом амонію в присутності відновлювального агента. Реакція може здійснюватися в різних розчинниках, таких як тетрагідрофуран, спирти, такі як метанол, етанол або ізопропіловий спирт, а також суміш розчинників, така як метанол/тетрагідрофуран або етанол/тетрагідрофуран. Температура може становити від 5°С до 100°С, але більш конкретно від 15°С до 90°С. Відновлювальним агентом може бути гідрид, такий як боргідрид натрію, ціаноборгідрид натрію або триацетоксиборгідрид натрію, а також водень плюс каталізатор гідрування, такий як нікель Raney. В конкретному випадку сполуки формули (IIIе2) (які відповідають сполукам загальної фор3b мули (III), де G являє собою -NH2 групу, R являє 5 собою водень і R являє собою -NHCONH2) або групи: де: 3a 4b R являє собою С1-4 алкіл; R вибраний з атомів водню або галогену або груп, вибраних з 7 7 С1-4 алкілу або С1-4 алкокси, -CONH2, -SR , -SOR , 7 8 SO2R і -SO2NHR , 5f R вибраний з -NHCONH2 або груп: Кетони формули (IIId2) (які відповідають спо3b 2 лукам загальної формули III, де R разом з G утворюють =O (оксо) групу) можуть бути отримані зняттям захисних груп з відповідних ацеталів формули (XIV). Зняття захисних груп може здійснюватися обробкою кислотою, такий як хлористоводнева кислота або сірчана кислота, у розчиннику, такому як вода, метанол, етанол або тетрагідрофуран, і при температурі від кімнатної температури до точки кипіння розчинника. Кетони формули (IIId2) (які відповідають спо3b 2 лукам загальної формули III, де R разом з G утворюють =O (оксо) групу) можуть бути легко перетворені у відповідні аміни формули (IIIе2) (які відповідають сполукам загальної формули III, де 6 7 і R , R , n, m, p, q, X і Υ є такими, як визначено вище. може використовуватися шлях, показаний на схемі 3. 23 3b 97495 5 R являє собою атом водню, R являє собою NHCONH2 або групу формули: 2 і G являє собою -NH2 групу) реакцією з ацетатом амонію або гідроксидом амонію в присутності відновлювального агента. Реакція може здійснюватися в різних розчинниках, таких як тетрагідрофуран, спирти, таких як метанол, етанол або ізопропіловий спирт, а також суміш розчинників, така де: 3a 3b R i R являють собою С1-4 алкіл; 4d 5d R і R вибрані з атомів водню й галогену або 7 груп, вибраних з С1-4 алкілу, С1-4 алкокси й -SR ; 6 7 і R , R , n, m, p, q, X і Υ є такими, як визначено вище. Кетони формули (llld3) (які відповідають спо3b 2 лукам загальної формули III, де R разом з G утворюють =О (оксо) групу) можуть піддаватися 3b реакції з реагентами Грин'яра формули R MgCl у розчиннику, такому як діетиловий ефір, тетрагідрофуран або діоксан, і при температурівід -78°С до 50°С, з одержанням спиртів формули (XVI). Третинні спирти формули (XVI) можуть бути оброблені алкілнітрилом (такими як ацетонітрил або хлорацетонітрил) у присутності кислоти (такої 24 як метанол/тетрагідрофуран або етанол/тетрагідрофуран. Температура може становити від 5°С до 100°С, більш конкретно від 15°С до 90°С. Відновлюваний агент може являє собою гідрид, такий як боргідрид натрію, ціаноборгідрид натрію або триацетоксиборгідрид натрію, а також водень плюс каталізатор гідрування, такий як нікель Raney. 2 Для одержання сполук формули (Illf), де G 3 являє собою -NH2 групу, R є відмінним від водню, 4 5 і R і R вибрані із групи, яка складається з водню, 7 атомів галогену, С1-4 алкілу, С1-4 алкокси, -SR , може використовуватися шлях, показаний на схемі 4. як сірчана кислота або оцтова кислота) з одержанням проміжної сполуки аміду, що у свою чергу відщеплюють кислотним гідролізом з одержанням відповідних амінів формули (IIIf) (які відповідають 2 сполукам загальної формули III, де G являє собою -NH2 групу). Розщеплення проміжного аміду може здійснюватися за допомогою кислот, таких як оцтова кислота або хлористоводнева кислота, необов'язково в присутності розчинника (такого як вода або етанол), і при температурі від кімнатної температури до точки кипіння розчинника. Шлях, показаний на схемі 5, може використовуватися для одержання сполук формули (IIIg) (які 2 відповідають сполукам формули (III), де G являє 3a 3b собою -NH2 групу, і обидва R і R являють собою атоми водню. 25 4 5 6 де R , R , R , n, m, р, q, X і Υ є такими, як визначено вище, і Ζ вибраний із груп -CN і -CONH2. 4 5 Коли R і R вибрані з атомів водню або галогену або груп, вибраних з С1-4 алкілу або С1-4 алко7 кси або -SR , що відновлює агент може являти собою гідрид, такий як літійалюмогідрид, диборан або боргідрид натрію, у розчиннику, такому як діетиловий ефір або тетрагідрофуран, у нейтральному або кислому середовищі й при температурі від 4 5 0°С до точки кипіння розчинника. Коли R і R є такими, як описано вище, і Ζ являє собою -CN групу, відновлювальний агент може являти собою водень плюс каталізатор гідрування, такий як діоксид платини або нікель Raney. Гідрування може здійснюватися в розчиннику, такому як метанол 10 де R являє собою атом галогену або алкіл або арилсульфонат, такий як метилсульфонат, трифторметилсульфонат або nтолуолсульфонат. Спирти формули (XVIII) можуть піддаватися реакції з галогенідами або сульфонатами формули (XVII) з одержанням простих ефірів формули (ХІIIа). Реакція може бути здійснюватися з основою, такою як гідроксид натрію, гідроксид калію або гідрид натрію, необов'язково в присутності основного каталізатора переносу, такого як бромід тетрабутиламонію, з розчинником, таким 97495 26 або етанол, у нейтральному, кислому або основному середовищі, при температурі від 10°С до 30°С і при тиску від 1 до 3 бар. Сполуки формул (XIII), (XIV) і (XV), використовувані як вихідні матеріали на схемах 2-5, можуть бути отримані різними способами, деякі з яких описані на схемах 6-13. Сполуки загальної формули (ХІIIа) (які відпові4d 5d дають сполукам формули (XIII), де R і R вибрані з атомів водню або галогену або груп, вибраних 7 9a з С1-4 алкілу й груп С1-4 алкокси й -SR , R являє собою атом галогену, групу CH2CN або алкіл або арилсульфонат, такий як метилсульфонат, трифторметилсульфонат або п-толуолсульфонат), можуть бути отримані, як показано на схемі 6. як вода, диметилформамід, диметиловий ефір діетиленгліколю або диметилсульфоксид, і при температурі від 20°С до 100°С. Сполуки загальної формули (ХІIIb) (які відпо4c 5c відають сполукам формули (XIII), де R і R вибрані з атомів водню або галогену або груп, виб7 7 раних з С1-4 алкілу, С1-4 алкокси, SR , SOR і 7 9a SO2R , R являє собою атом галогену, групу CH2CN або алкіл- або арилсульфонат, такий як метилсульфонат, трифторметилсульфонат або п-толуолсульфонат) можуть бути отримано, як показано на схемі 7. 27 Реакція фенолів формули (XIX) і спиртів формули (XX) може здійснюватися із трифенілфосфіном і діетилазодикарбоксилатом (DEAD) у розчиннику, такому як дихлорметан і тетрагідрофуран, при температурі від кімнатної температури до температури кипіння розчинника. Сполуки загальної формули (ХIIІс) (які відповідають сполукам формули (XIII), де Υ являє собою 3 де G являє собою атом хлору або брому. Алкілування фенолів формули (ХІХb) кислотами формули (XXI) здійснюється за допомогою основи, такої як гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат натрію або карбонат калію, у розчиннику, такому як вода, метанол, етанол, тетрагідрофуран, ацетонітрил або диметилформамід, при температурі від кімнатної температури до точки кипіння розчинника, з одержанням сполук формули (XXII). Кислоти формули (XXII) можуть бути легко перетворені у відповідні аміди Вейнреба формули (XXIII) реакцією з N-метил-N-метоксіаміном у присутності ізобутил- або етилхлорформіату, гідрохлориду 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодііміду (EDC) або гексафторфосфату 1[біс(диметиламіно)метилен]-1Н-бензотриазолій 3оксиду (HBTU) і аміну, такого як триетиламін, діізопропілетиламін або диметиламінопіридин, у розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран або диметилформамід, і при температурі від 97495 28 4d 5d простий зв'язок, R і R вибрані з атомів водню або галогену або груп, вибраних з С1-4 алкілу, С1-4 7 9a алкокси й SR , R являє собою атом галогену або алкіл- або арилсульфонат, такий як метилсульфонат, трифторметилсульфонат або п6a толуолсульфонат, і R вибраний з атома водню або груп, вибраних з С1-4 алкілу або С1-4 алкокси) можуть бути отримані, як показано на схемі 8. кімнатної температури до точки кипіння розчинника. Аміди Вейнреба формули (XXIII) можуть піддаватися реакції з похідними Грин'яра формули (XXIV) у розчиннику, такому як діетиловий ефір, тетрагідрофуран або діоксан, і при температурі від -78°С до 50°С, з одержанням кетонів формули (XXV). Кетони формули (XXV) можуть бути перетворені у фторовані сполуки формули (ХПІс) реакцією із фторуючим агентом, таким як трифторид (дитиламіно)сірки (DAST) або трифторид [ди(метоксіетил)аміно] сірки (DEOXOFLUOR), необов'язково в присутності розчинника, такого як метиленхлорид, хлороформ, метанол, етанол або тетрагідрофуран, і при температурі від кімнатної температури до точки кипіння розчинника. Сполуки загальної формули (XIIId) (які відповідають сполукам формули (XIII), де X являє собою атом кисню, n означає нуль і m, p і q означають 1) можуть бути отримані, як показано на схемі 9. 29 97495 30 Синтез -гідроксіефірів формули (XXVII) складається з розкриття кільця оксиранів (XXVI) за допомогою фенолів (XIX) у присутності амінів або в лужних умовах, таких як 1,4діазабіцикло[2.2.2]октан, фторид цезію, карбонат калію або гідроксид натрію, у розчиннику, такому як диметилформамід, диметилацетамід або етанол, і при температурі від 80 до 150°С. -гідроксїефіри формули (XXVII) можуть бути перетворені в кетони формули (XXVIII) реакцією із триоксидом хрому, діоксидом марганцю, дихроматом калію, хлорхроматом піридинію, оксалілхлоридом у диметилсульфоксиді або реагентом ДесаМартина в розчиннику, такому як піридин, метиленхлорид, хлороформ, диметилсульфоксид або ацетонітрил, і при температурі від -78° до 130°С. Кетони формули (XXVIII) можуть бути перетворені у фторовані сполуки формули (XIIId) реакцією із фторуючим агентом, таким як трифторид (діетиламіно)сірки (DAST) або трифторид [ди(метоксіетил)аміно]сірки (DEOXOFLUOR), необов'язково в присутності розчинника, такого як метиленхлорид, хлороформ, метанол, етанол або тетрагідрофуран, і при температурі від кімнатної температури до точки кипіння розчинника. Сполуки загальної формули (ХІIIе) (які відповідають сполукам формули (XIII), де X являє собою атом кисню, n і q означають нуль, m і p означають 4g 5g 1, Υ являє собою простий зв'язок і R і R вибраний із групи, яка складається з атомів водню або галогену й груп С1-4 алкіл, С1-4 алкокси, -CONH2,7 7 7 SR , -SOR , -SO2R ) можуть бути отримані, як показано на схемі 10. Алкілування фенолів формули (XIX) за допомогою фенацилгалогенідів формули (XXIX) здійснювали за допомогою основи, такої як гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат натрію або карбонат калію, у розчиннику, такому як вода, метанол, етанол, тетрагідрофуран, ацетонітрил або диметилформамід, при температурі від кімнатної температури до точки кипіння розчинника, з одержанням кетонів формули (XXX). Кетони формули (XXX) можуть бути перетворені у фторовані сполуки формули (ХIIIе) реакцією із фторуючим агентом, таким як трифторид (діетиламіно)сірки (DAST) або трифторид [ди(метоксіетил)аміно]сірки (DEOXOFLUOR), необов'язково в присутності розчинника, такого як метиленхлорид, хлороформ, метанол, етанол або тетрагідрофуран, і при температурі від кімнатної температури до точки кипіння розчинника. 31 Сполуки формули (XVa) (які відповідають спо5 лукам формули (XV), де R являє собою 97495 32 NHCONH2 і Ζ являє собою -CN групу) можуть бути отримані, як показано на схемі 11. 33 Аніліни (XXXII) можуть бути легко отримані відновленням відповідних нітропохідних (XXXI). Ця стадія може здійснюватися в різних розчинниках, таких як диметилформамід, етилацетат, метанол або етанол, у нейтральному або кислому середовищі й при температурі від кімнатної температури до точки кипіння розчинника. Відновлювальним агентом може бути дихлорид олова, а також водень плюс каталізатор гідрування, такий як нікель Raney або паладій на вугіллі, при тиску від 1 до 3 бар. Сечовини формули (XVa) можуть бути отримані з анілінів (XXXII) реакцією із ціанатом калію в присутності кислоти, такої як хлористоводнева 97495 34 кислота або оцтова кислота. Реакція може здійснюватися в розчиннику, такому як вода, і при температурі від 0°С до 100°С. 3a Сполуки формули (XlVa), де R являє собою 4a С1-4 алкіл, R вибраний із групи, яка складається з атома водню або фтору або груп, вибраних з С1-4 7 7 7 алкілу, С1-4 алкокси, -CONH2, SR , SOR , SO2R 8 5f 6a або SO2NHR , R являє собою NHCONH2, і R вибраний з водню або груп, вибраних з С1-4 алкілу або С1-4 алкокси, можуть бути отримані, як показано на схемі 12. 9а де R являє собою атом галогену або алкілабо арилсульфонат, такий як метилсульфонат, трифторметилсульфонат або п-толуолсульфонат. Кетони формули (IIIh) можуть бути отримані каталізованою паладієм конденсацією арилгалогеніду або сульфонату формули (XXXIV). У стандартній методиці, сполуку формули (XXXIV) піддають реакції з єнолятом олова, отриманим in-situ обробкою заміщеного вінілацетату формули (XII) метоксидом три-н-бутилолова в присутності підходящого паладієвого каталізатора, такого як ацетат паладію й фосфін, такий як три-орто-толілфосфін, у неполярному розчиннику, такому як толуол. Переважно, реакцію здійснюють при температурі від о 80 С до 110°С. Кетони формули (IIIh) можуть бути легко перетворені в ацеталі формули (XXXV) реакцією з етиленгліколем кислотним каталізом. Ця стадія може здійснюватися в розчиннику, такому як бензол, толуол або дихлорметан, при температурі від кімнатної температури до точки кипіння розчинника, і за допомогою п-толуолсульфонової кислоти як каталізатор. Коли реакцію здійснюють у бензолі або толуолі як розчинники, система Дина-Старка може використовуватися для відведення води, яка утворюється в процесі реакції, і завершення реакції. Аніліни (XXXVI) можуть бути легко отримані відновленням відповідних нітропохідних формули (XXXV). Ця стадія може здійснюватися в різних розчинниках, таких як диметилформамід, етилацетат, метанол або етанол, у нейтральному або кислому середовищі й при температурі від кімнатної температури до точки кипіння розчинника. Відновлювальним агентом може бути дихлорид олова, а також водень плюс каталізатор гідрування, такий як нікель Raney або паладій на вугіллі, при тиску від 1 до 3 бар. Сечовини формули (XlVa) можуть бути отримані з анілінів формули (XXXVI) реакцією із ціанатом калію в присутності кислоти, такої як оцтова кислота. Реакція може здійснюватися в розчиннику, такому як вода, і при температурі від 0°С до 100°С. 4g 5g Сполуки формули (ХIIIh), де R і R незалежно вибрані із групи, яка складається з атома водню або галогену або груп, вибраних з С1-4 алкілу, С1-4 7 7 7 алкокси, -CONH2, SR , SOR і SO2R , можуть бути отримані, як показано на схемі 13. Алкілування фенолів формули (XXXVIII) за допомогою фенацилгалогенідів формули (XXXVII) здійснюють за допомогою основи, такої як гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат натрію або карбонат калію, у розчиннику, такому як вода, метанол, етанол, тетрагідрофуран, ацетонітрил або диметилформамід, при температурі від кімнатної температури до точки кипіння розчинника, з одержанням кетонів формули (XXXIX). Кетони формули (XXXIX) можуть бути перетворені у фторовані сполуки формули (XIIIh) реакцією із фторуючим агентом, таким як трифторид (діетиламіно)сірки (DAST) або трифторид [ди(метоксіетил)аміно]сірки (DEOXOFLUOR), необов'язково в присутності розчинника, такого як метиленхлорид, хлороформ, метанол, етанол або тетрагідрофуран, і при температурі від кімнатної температури до точки кипіння розчинника. Сполуки формули (XVb) (які відповідають сполукам формули (XV), де n і m означають нуль, X являє собою простий зв'язок, p і q означають 1 і Υ 4e 5e являє собою кисень, R і R вибрані з атомів водню або галогену або груп, вибраних з С1-4 алкок7 7 7 6b си, -CONH2, SR , SOR і SO2R , і R вибраний з атомів водню або галогену або груп, вибраних з С1-4 алкокси) можуть бути отримані, як показано на схемі 14: 37 Сполуки формули (XL) можуть бути перетворені у відповідні бензилброміди формули (XLI) реакцією з N-бромсукцинімідом у присутності ініціатора радикалів, такого як 2-2'азобіс(ізобутиронітрил) (AIBN) або перекис бензоїлу. Реакція може здійснюватися в різних розчинниках, таких як тетрахлорид вуглецю, хлороформ, метиленхлорид або етилацетат, при температурі від кімнатної температури до точки кипіння розчинника. Бензилброміди формули (XLI) можуть піддаватися реакції із ціанідом натрію або ціанідом калію з одержанням бензилнітрилів формули (XVb). Реакція може здійснюватися в різних розчинниках, таких як ацетонітрил, диметилсульфоксид або етанол, а також у суміші розчинників, такій як діоксан/вода або етанол/вода, і при температурі від 10 де R являє собою С1-4 алкільну групу. Сполуки формули (XLII) можуть бути перетворені в сполуки формули (XLIII) реакцією із фторуючим агентом, таким як трифторид (діетиламіно)сірки (DAST) або трифторид [ди(метоксіетил)аміно]сірки (DEOXOFLUOR), необов'язково в присутності розчинника, такого як метиленхлорид, хлороформ, метанол, етанол або тетрагідрофуран, і при температурі від кімнатної температури до точки кипіння розчинника. Спирти формули (ХХа) можуть бути отримані обробкою складних ефірів формули (XLIII) гідри 97495 38 кімнатної температури до точки кипіння розчинника. Спирти загальної формули (XX) (які відпові4g 5g дають сполукам формули XVIII, де R і R вибрані з атомів водню або галогену або груп, вибраних 7 7 з С1-4 алкілу, С1-4 алкокси, CONH2, SR . SOR і 7 SO2R ) і спирти загальної формули (XVIIIa) (які 4d 5d відповідають сполукам формули XVIII, де R і R вибрані з атомів водню або галогену або груп, ви7 браних з С1-4 алкілу, С1-4 алкокси й SR ) можуть бути отримані різними способами, деякі з яких описані на схемах 15-17: Спирти формули (ХХа) (які відповідають сполукам формули (XX), де Υ являє собою простий зв'язок, і m і p означають 1) можуть бути отримані, як показано на схемі 15. дом, таким як літійалюмогідрид, боргідрид натрію або діізобутилалюмогідрид у розчиннику, такому як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран або метанол, і при температурі від 0°С до точки кипіння розчинника. Спирти формули (ХХb) (які відповідають сполукам формули (XX), де Υ являє собою простий зв'язок, q означає нуль, p означає 1 і m означає 2 або 3), можуть бути отримані, як показано на схемі 16: 39 97495 3 де G являє собою атом хлору або брому. Сполуки формули (XLIV) можуть піддаватися реакції з ацетатом натрію або калію, йодидом натрію або калію, у розчиннику, такому як льодяна оцтова кислота, і при температурі від кімнатної температури до точки кипіння розчинника, з одержанням сполук формули (XLV). Складні ефіри формули (XLV) можуть бути перетворені у фторовані сполуки формули (XLVI) реакцією із фторуючим агентом, таким як трифторид (діетиламіно)сірки (DAST) або трифторид [ди(метоксіетил)аміно]сірки (DEOXOFLUOR, необов'язково в присутності розчинника, такого як метиленхлорид, хлороформ, метанол, етанол або 11 12 де R являє собою С1-4 алкіл і R являє собою С1-4 алкільну або фенільну групу. Спирти формули (XLVII) можуть бути перетворені в альдегіди формули (XLVIII) реакцією із триоксидом хрому, діоксидом марганцю, дихроматом калію, хлорхроматом піридинію, оксалілхлоридом у диметилсульфоксиді або реагентом ДесаМартина в розчиннику, такому як піридин, метиленхлорид, хлороформ, диметилсульфоксид або ацетонітрил, і при температурі від -78° до 130°С. Альдегіди формули (XLVIII) можуть піддавати12 ся реакції з фосфораном формули (R )3P=CH11 COOR з одержанням складних ефірів формули (XLIX). Реакція може здійснюватися в розчиннику, такому як метиленхлорид, тетрагідрофуран, діетиловий ефір або толуол, і при температурі від кімнатної температури до точки кипіння розчинника. Гідрування сполук формули (XLIX) приводить до одержання складних ефірів формули (L). Реакція може здійснюватися за допомогою каталізатора, такого як паладій на вугіллі або діоксид платини, у розчиннику, такому як етанол, метанол, етилацетат або диметилформамід, при температурі від кімнатної температури до 70°С, і при тиску від 1 до 3 бар. Спирти формули (ХХс) можуть бути отримані обробкою складних ефірів формули (L) гідридом, таким як літійалюмогідрид, боргідрид натрію або діізобутилалюмогідрид, у розчиннику, такому як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагід 40 тетрагідрофуран, і при температурі від кімнатної температури до точки кипіння розчинника. Фторовані спирти формули (ХХb) можуть бути отримані із фторованих складних ефірів формули (XLVI). Реакція може здійснюватися за допомогою водного розчину гідроксиду натрію, гідроксиду калію або карбонату натрію, необов'язково в присутності розчинника, такого як етанол, метанол або ізопропіловий спирт, і при температурі від кімнатної температури до точки кипіння розчинника. Спирти формули (ХХс) (які відповідають сполукам формули (XX), де Υ являє собою простий зв'язок, q означає нуль, p означає 1 і m означає 3) можуть бути отримані, як показано на схемі 17: рофуран або метанол, і при температурі від кімнатної температури до точки кипіння розчинника. Приклади Загальні умови. Реагенти, вихідні матеріали й розчинники одержували з комерційних джерел і використовували в отриманому вигляді. Концентрування означає упарювання у вакуумі, використовуючи роторний випарник Büchi. Продукти реакції очищали, при необхідності, прискореною хроматографією на силікагелі (40-63 мкм) із вказаною системою розчинника. Спектроскопічні дані записували за допомогою спектрометра Varian Gemini 300 і спектрометра Varian Inova 400. Температури плавлення записували за допомогою апарата Büchi 535. ВЕРХ-MS здійснювали на устаткуванні Gilson, обладнаною поршневою помпою Gilson 321, вакуумним дегазатором Gilson 864, пристроєм керування рідиною Gilson 215, модулем упорскування Gilson 189, Gilson Valvemate 7000, розгалужувачем 1/1000, складеною помпою Gilson 307, діодним детектором потоку Gilson 170 і детектором Thermoquest Finnigan aQa. Напівпрепаративні очищення здійснювали, використовуючи колонку зі зворотною фазою SunFire С18 (100 А, 5 мкл, 19x100 мм від WATERS). Проміжна сполука 1. 2-(4-бромфенокси)-1фенілетанон До розчину 4-бромфенолу (4,56 г, 26,38 ммоля) і фенацилброміду (5,00 г, 25,12 ммоля) в ацетонітрилі (250 мл) додавали карбонат калію (3,86 г, 27,63 ммоля). Отриману суміш перемішували при кипінні зі зворотним холодильником протягом 41 ночі, потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок розділяли між етилацетатом (100 мл) і водою (100 мл). Органічний шар відокремлювали й промивали 2N розчином гідроксиду натрію (2x100 мл), водою (2x100 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили (Na2SO4), і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок обробляли н-гексаном, і осад збирали фільтрацією з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (6,32 г, 86%). Проміжна сполука 2. 1-бром-4-(2,2-дифтор-2фенілетокси)бензол До суспензії проміжної сполуки 1 (5,65 г, 19,40 ммоля) у метиленхлориді (20 мл) додавали DAST (7,8 мл, 59,1 ммоля). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Сиру реакційну суміш розбавляли метиленхлоридом (50 мл) і виливали в перемішувану суміш води (100 мл) і льоду (100 г). Органічний шар відокремлювали, промивали водою (2x100 мл), насиченим розчином бікарбонату натрію (2x100 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл) і сушили (Na2SO4). Розчинник видаляли при зниженому тиску, і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю нгексан/етилацетат (від 10:1 до 1:1). Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла (4,86 г, 80%). Проміжна сполука 3. 1-[4-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]ацетон Розчин проміжної сполуки 2 (3,86 г, 12,33 ммоля), ізопропенілацетату (2,04 мл, 18,49 ммоля), метоксиду три-н-бутилолова (4,26 мл, 14,79 ммоля), ацетату паладію (II) (0,14 г, 0,62 ммоля) і три-о-толілфосфіну (0,38 г, 1,23 ммоля) у толуолі (200 мл) дегазували, і потім нагрівали при 100°С в атмосфері аргону протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом (20 мл) і додавали розчин фториду калію (9,1 г, 156,74 ммоля) у воді (40 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і відфільтровували через шар Celite, промиваючи осад етилацетатом (100 мл). Органічну фазу фільтрату відокремлювали, промивали водою (50 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили (Na2SO4), і розчинники видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю нгексан/етилацетат (від 10:1 до 7:3) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла (1,37 г, 38%). Проміжна сполука 4. 8-(Бензилокси)-5-[(1R,S)2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)феніл]1-метилетил}аміно)-1-гідроксіетил]хінолін-2(1H)-он Розчин проміжної сполуки 3 (0,32 г, 1,1 ммоля) і (R,S)-5-(2-аміно-1-гідроксіетил)-8(бензилокси)хінолін-2(1Н)-ону (0,34 г, 1,1 ммоля) у суміші тетрагідрофурану (4 мл) і етанолу (4 мл) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й розбавляли тетрагідрофураном (2 мл) і етанолом (2 мл). Додавали боргідрид натрію (0,13 г, 3,3 ммоля) при 0°С, і 97495 42 отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинники видаляли при зниженому тиску, і сирий продукт розділяли між метиленхлоридом (50 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (50 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2x25 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили (MgSO4), і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи суміш метиленхлорид/метанол (від 98:2 до 8:2) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла (0,25 г, 40%). Приклад 1. 5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2дифтор-2-фенілетокси)феніл]-1-метилетил}аміно)1-гідроксіетил]-8-гідроксихінолін-2(1H)-он До розчину проміжної сполуки 4 (0,30 г, 0,51 ммоля) у метанолі (14 мл) додавали 7 крапель насиченогорозчину хлористоводневої кислоти в етанолі й паладій на вугіллі (10%, 32 мг). Суміш гідрували при 30 psi протягом ночі. Каталізатор відфільтровували через Celite, і розчинник видаляли при зниженому тиску. Сирий продукт розчиняли в суміші 80:20:2 метиленхлорид/метанол/гідроксид амонію (20 мл), і розчинники видаляли при зниженому тиску. Отримане сире масло очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю метиленхлорид/метанол/гідроксид амонію (від 90:10:1 до 80:20:2) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,19 г, 76%) у вигляді піни. 1 6 H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-D ): 0,86 (d, J=6,0 Гц, 6Н); 2,30-2,50 (m, 2Н); 2,50-2,80 (m, 8Н); 4,54 (t, JF-H=13,5 Гц, 2Н (один діастереоізомер)); 4,56 (t, JF-H=13,5 Гц, 2Н (інший діастереоізомер)); 4,90-5,00 (m, 2H); 6,50 (d, J=9,0 Гц, 2Н); 6,80-6,93 (m, 6H); 6,95-7,08 (m, 6H); 7,45-7,55 (m, 6H), 7,60-7,68 (m, 4H); 8,14 (d, J=9,0 Гц, 1Н (один діастереоізомер)); 8,15 (d, J=9,0 Гц, 1Н (інший діастереоізомер)). MS (M+): 495. Проміжна сполука 5. (1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2Дифтор-2-фенілетокси)феніл]-1-метилетил}аміно)1-(2,2-диметил-4H-1,3-бензодіоксин-6-іл)етанол Одержували із проміжної сполуки 3 (0,40 г, 1,38 ммоля) і (R,S)-2-аміно-1-(2,2-диметил-4H-1,3бензодіоксин-6-іл)етанолу (0,31 г, 1,38 ммоля) методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 4. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі й сумішшю метиленхлорид/метанол/гідроксид амонію (97:3:0,3) як елюенту приводили до одержання вказаної в заголовку сполуки (0,34 г, 49%) у вигляді масла. 43 Приклад 2. 4-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2Дифтор-2-фенілетокси)феніл]-1-метилетил}аміно)1-гідроксіетил]-2-(гідроксиметил)фенол ацетат Розчин проміжної сполуки 5 (0,33 г, 0,66 ммоля) у суміші оцтової кислоти (1,3 мл) і води (0,7 мл) нагрівали при 80°С протягом 30 хвилин. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,31 г, 91%) у вигляді твердої речовини. 1 6 H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-D ): 0,87 (d, J=6,0 Гц, 6Н); 2,33-2,56 (m, 4H); 2,48 (s, 6H); 2,58-2,70 (m, 4H); 2,73-2,83 (m, 2H); 4,42-4,47 (m, 2H); 4,44 (s, 4Н); 4,54 (t, JF-H=13,5 Гц, 2H (один діастереоізомер)); 4,55 (t, JF-H=13,5 Гц, 2Н (інший діастереоізомер)); 6,67 (d, J=9,0 Гц, 2Н); 6,82-6,89 (m, 4H); 6,93-6,98 (m, 2Н); 7,01-7,09 (m, 4H); 7,23 (s, 2H); 7,48-7,55 (m, 6H); 7,59-7,65 (m, 4H). MS (M+): 458. Проміжна сполука 6. (2R,S)-1-[4-(2,2-Дифтор2-фенілетокси)феніл]пропан-2-амін До розчину проміжної сполуки 3 (0,2 г, 0,69 ммоля) у метанолі (6,7 мл) додавали ацетат амонію (0,53 г, 6,9 ммоля) і ціаноборгідрид натрію (0,17 г, 2,76 ммоля), і отриману суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 90 хвилин. Розчинник видаляли при зниженому тиску, і сирий продукт послідовно обробляли при 0°С водою (3 мл), 2N розчином хлористоводневої кислоти (3 мл) і 5N розчином хлористоводневої кислоти (4 мл). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і промивали метиленхлоридом (20 мл). Водну фазу потім підлуговували до значення рН=8-9 твердим карбонатом калію й екстрагували етилацетатом (3x50 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (20 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл), сушили (MgSO4), і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю метиленхлорид/метанол/гідроксид амонію (80:20:2) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла (0,14 г, 70%). Проміжна сполука 7. (2-(Бензилокси)-5-[(1R,S)1-{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}-2-({(1R,S)-2-[4(2,2-дифтор-2-фенілетокси)феніл]-1метилетил}аміно)етил]феніл}формамід До розчину (R,S)-[2-(бензилокси)-5-(2-бром-1{[третбутил(диметил)силіл]окси}етил)феніл]формаміду (0,30 г, 0,65 ммоля) і проміжної сполуки 6 (0,19 г, 0,65 ммоля) у диметилсульфоксиді (0,8 мл) додавали карбонат калію (0,36 г, 2,59 ммоля) і йодид натрію (0,1 г, 0,75 ммоля). Суміш нагрівали при 125°С протягом 1 години. Після охолодження реакційну суміш розбавляли водою (15 мл) і екстрагували етилацетатом (2x30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (2x20 мл) і насиченим 97495 44 водним розчином хлориду натрію (20 мл), сушили (Na2SO4), і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю метиленхлорид/метанол (95:5) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,31 г, 70%). Проміжна сполука 8. {2-(Бензилокси)-5-[(1R,S)2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)феніл]1-метилетил}аміно)-1гідроксіетил]феніл}формамід До розчину проміжної сполуки 7 (0,18 г, 0,27 ммоля) у тетрагідрофурані (1,6 мл) додавали тригідрат фториду тетра-н-бутиламонію (0,14 г, 0,43 ммоля). Суміш перемішували при 45°С протягом 3 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску, і залишок розділяли між водою (20 мл) і метиленхлоридом (20 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали водою (2x20 мл), сушили (MgSO4), і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок обробляли н-гексаном, і осад збирали фільтрацією з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (0,12 г, 81%). Приклад 3. Мурашина кислота - {5-[(1R,S)-2({(1R,S)-2-[4-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)феніл]-1метилетил}аміно)-1-гідроксіетил]-2гідроксифеніліформамід (1:1) До розчину проміжної сполуки 8 (0,27 г, 0,483 ммоля) в етанолі (17 мл) додавали 5 краплі насиченого розчину хлористоводневої кислоти в етанолі й паладій на вугіллі (10%, 41 мг). Суміш гідрували при 2,76 бар протягом ночі. Каталізатор відфільтровували через Celite, і розчинник видаляли при зниженому тиску. Отримане масло очищали напівпрепаративної ВЕРХ, елююючи сумішшю вода/ацетонітрил/форміат амонію (від 100/0/0,1 до 50/50/0,1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,09 г, 37%) у вигляді жовтої твердої речовини. 1 H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): 1,19 (d, J=6,0 Гц, 3H (один стереоізомер)); 1,20 (d, J=6,0 Гц, 3H (інший стереоізомер)); 2,72-2,61 (m, 2H); 3,22-3,05 (m, 6H); 3,47-3,35 (m, 2H); 4,44 (t, JF-H=12 Гц, 4H); 4,90-4,76 (m, 2H); 6,91-6,84 (m, 6H); 7,11-7,00 (m, 2H), 7,16-7,13 (m, 4H); 7,49-7,44 (m, 6H); 7,61-7,57 (m, 4H); 8,13 (bs, 2H); 8,29 (bs, 2H); 8,52 (bs, 2H). MS (M+): 471. Проміжна сполука 9. 2-(3-бромфенокси)-1фенілетанон Одержували з 3-бромфенолу (5,0 г, 28,9 ммоля), фенацилброміду (5,48 г, 27,52 ммоля) і карбонату калію (4,39 г, 31,79 ммоля) методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 1. Вказану в заголовку сполуку одержували (7,62 г, 95%) у вигляді жовтої твердої речовини. Проміжна сполука 10. 1-бром-3-(2,2-дифтор-2фенілетокси)бензол 45 Одержували із проміжної сполуки 9 (6,53 г, 22,42 ммоля) і DAST (8,81 мл, 67,26 ммоля) методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 2. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі й суміш н-гексан/етилацетат (від 10:1 до 4:1) як елюенту приводили до одержання вказаної в заголовку сполуки (5,62 г, 80%) у вигляді жовтого масла. Проміжна сполука 11. 1-[3-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]ацетон Одержували із проміжної сполуки 10 (0,80 г, 2,56 ммоля), ізопропенілацетату (0,42 мл, 3,84 ммоля), метоксиду три-н-бутилолова (0,88 мл, 3,07 ммоля), ацетату паладію (II) (0,03 г, 0,13 ммоля) і три-о-толілфосфіну (0,08 г, 0,26 ммоля) методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 3. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі й суміш н-гексан/етилацетат (10:1) як елюенту приводили до одержання вказаної в заголовку сполуки (0,47 г, 63%) у вигляді жовтого масла. Проміжна сполука 12. (2R,S)-1-[3-(2,2-Дифтор2-фенілетокси)феніл]пропан-2-амін Одержували із проміжної сполуки 11 (1,00 г, 3,44 ммоля), ацетату амонію (2,65 г, 34,4 ммоля), ціаноборгідриду натрію (0,87 г, 13,8 ммоля) і двох крапель оцтової кислоти методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 6. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі й суміш метиленхлорид/метанол/гідроксид амонію (80:20:2) як елюенту приводили до одержання вказаної в заголовку сполуки (0,73 г, 73%) у вигляді жовтого масла. Проміжна сполука 13. 8-(Бензилокси)-5-((1R)1-{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}-2-({(1R,S)-2-[3(2,2-дифтор-2-фенілетокси)феніл]-1метилетил}аміно)етил]хінолін-2(1H)-он До розчину 8-(бензилокси)-5-((1R)-2-бром-1{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}етил)хінолін2(1H)-ону (0,84 г, 1,72 ммоля) і проміжної сполуки 12 (0,5 г, 1,72 ммоля) у диметилсульфоксиді (2,3 мл) додавали карбонат калію (0,94 г, 6,82 ммоля) і йодид натрію (0,28 г, 1,89 ммоля). Суміш нагрівали при 125°С протягом 90 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли водою (45 мл) і екстрагували етилацетатом (2x30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (2x20 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл), сушили (MgSO4), і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю метиленхлорид/метанол (97:3) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла (0,58 г, 48%). Проміжна сполука 14. 8-(Бензилокси)-5-((1R)2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)феніл]1-метилетил}аміно)-1-гідроксіетил]хінолін-2(1H)-он Одержували із проміжної сполуки 13 (0,57 г, 0,82 ммоля) і тригідрату фториду тетра-нбутиламонію (0,41 г, 1,31 ммоля) методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 8. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі й суміш метиленхлорид/метанол (від 95:5 до 90:10) як елюенту приводили до одержання вказаної в заголовку сполуки (0,35 г, 72%). 97495 46 Приклад 4. 5-((1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-Дифтор2-фенілетокси)феніл]-1-метилетил}аміно)-1гідроксіетил]-8-гідроксихінолін-2(1H)-он Одержували із проміжної сполуки 14 (0,35 г, 0,59 ммоля) і паладію на вугіллі (10%, 0,05 г) методикою, описаною в прикладі 1. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі й суміш метиленхлорид/метанол/гідроксид амонію (90:10:1) як елюенту приводили до одержання вказаної в заголовку сполуки (0,23 г, 78%) у вигляді твердої речовини. 1 H-ЯМР (300 МГц, CD3OD): 1,06 (d, J=6,0 Гц, 3H (один діастереоізомер)); 1,08 (d, J=6,0 Гц, 3H (інший діастереоізомер)); 2,56-2,69 (m, 4H); 2,712,82 (m, 2H); 2,87-3,03 (m, 4H); 4,41 (t, JF-H=13,5 Гц, 2Н (один діастереоізомер)); 4,44 (t, J F-H=13,5 Гц, 2Н (інший діастереоізомер)); 5,06-5,15 (m, 2H); 6,57-6,81 (m, 8H); 6,86-6,94 (m, 2H); 7,03-7,18 (m, 4H), 7,42-7,48 (m, 6H); 7,53-7,62 (m, 4H); 8,28 (d, J=9,0 Гц, 2Н). MS (M+): 495. Проміжна сполука 15. (1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2Дифтор-2-фенілетокси)феніл]-1-метилетил}аміно)1-(2,2-диметил-4H-1,3-бензодіоксин-6-іл)етанол Одержували із проміжної сполуки 11 (0,37 г, 1,26 ммоля), (R)-2-аміно-1-(2,2-диметил-4H-1,3бензодіоксин-6-іл)етанолу (0,28 г, 1,26 ммоля) і 2 краплі оцтової кислоти методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 4. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі й суміш метиленхлорид/метанол/гідроксид амонію (97:3:0,3) як елюенту приводили до одержання вказаної в заголовку сполуки (0,34 г, 54%) у вигляді масла. Приклад 5. 4-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-Дифтор2-фенілетокси)феніл]-1-метилетил}аміно)-1гідроксіетил]-2-(гідроксиметил)фенол Одержували із проміжної сполуки 15 (0,34 г, 0,67 ммоля), оцтової кислоти (1,33 мл) і води (0,66 мл) методикою, описаною в прикладі 2. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі й суміш метиленхлорид/метанол/гідроксид амонію (80:20:2) як елюенту приводили до одержання вказаної в заголовку сполуки (0,22 г, 72%) у вигляді твердої речовини. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CD3OD): 1,04 (d, J=6,0 Гц, 6Н); 2,53-2,70 (m, 6H); 2,76-2,91 (m, 4H); 4,42 (t, JFH=12,0 Гц, 2Н (один діастереоізомер)); 4,44 (t, J FH=12,0 Гц, 2H (інший діастереоізомер)); 4,56-4,60 (m, 2Н); 4,60 (s, 2Н (один діастереоізомер)); 4,61 (s, 2H (інший діастереоізомер)); 6,64-6,81 (m, 8H); 47 6,97-7,03 (m, 2Н); 7,09-7,23 (m, 4Н), 7,45-7,52 (m, 6Н); 7,56-7,63 (m, 4Н). MS (M+): 458. Проміжна сполука 16. 1-бром-3-[(2,2-дифтор-2фенілетокси)метил]бензол До розчину 2,2-дифтор-2-фенілетанолу (0,30 г, 1,90 ммоля) у диметилформаміді (2,2 мл) додавали при 0°С 60% гідрид натрію (0,08 г, 2,09 ммоля) і 1-бром-3-(бромметил)бензол (0,52 г, 2,09 ммоля). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Сиру суміш розбавляли метиленхлоридом (50 мл) і промивали водою (3x50 мл), сушили (MgSO4) і концентрували. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи суміш н-гексан/етилацетат (10:1) як елюент. Вказану в заголовку сполуку одержували (0,50 г, 81%) у вигляді твердої речовини. Проміжна сполука 17. 1-{3-[(2,2-дифтор-2фенілетокси)метил]феніл}ацетон Одержували із проміжної сполуки 16 (0,50 г, 1,54 ммоля), ізопропенілацетату (0,25 мл, 2,31 ммоля), метоксиду три-н-бутилолова (0,53 мл, 1,84 ммоля), ацетату паладію (II) (0,02 г, 0,08 ммоля) і три-о-толілфосфіну (0,05 г, 0,15 ммоля) методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 3. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі й суміш н-гексан/етилацетат (9:1) як елюенту приводили до одержання вказаної в заголовку сполуки (0,28 г, 60%). Проміжна сполука 18. (1R)-2[(1R,S)-2-{3-[(2,2Дифтор-2-фенілетокси)метил]феніл}-1метилетил)аміно]-1-(2,2-диметил-4H-1,3бензодіоксин-6-іл)етанол Одержували із проміжної сполуки 17 (0,28 г, 0,92 ммоля), (R)-2-аміно-1-(2,2-диметил-4H-1,3бензодіоксин-6-іл)етанолу (0,21 г, 0,92 ммоля) і 2 краплі оцтової кислоти методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 4. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі й суміш метиленхлорид/метанол/гідроксид амонію (97:3:0,3) як елюенту приводили до одержання вказаної в заголовку сполуки (0,15 г, 31%) у вигляді жовтої твердої речовини. Приклад 6. 4-{(1R)-2-[((1R,S)-2-{3-[(2,2-Дифтор2-фенілетокси)метил]феніл}-1-метилетил)аміно]-1гідроксіетил}-2-(гідроксиметил)фенол ацетат Одержували із проміжної сполуки 18 (0,15 г, 0,29 ммоля), оцтової кислоти (0,6 мл) і води (0,3 мл) методикою, описаною в прикладі 2. Вказану в заголовку сполуку одержували (0,15 г, 95%) у вигляді жовтої твердої речовини. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CD3OD): 1,16 (d, J=6,0 Гц, 3H (один діастереоізомер)); 1,17 (d, J=6,0 Гц, 3H (інший діастереоізомер)); 1,91 (s, 6H); 2,63-2,73 (m, 2H); 3,00-3,15 (m, 6H); 3,30-3,40 (m, 2H); 3,90 (t, JFH=13,5 Гц, 2H (один діастереоізомер)); 3,91 (t, JFH=13,5 Гц, 2Н (інший діастереоізомер)); 4,54 (s, 97495 48 4H); 4,64 (s, 4H); 4,75-4,85 (m, 2H); 6,72-6,78 (m, 2H); 7,09-7,16 (m, 8H); 7,23-7,36 (m, 4H); 7,40-7,45 (m, 6H); 7,48-7,55 (m, 4H). MS (M+): 472. Проміжна сполука 19. [4-(2-оксо-2фенілетокси)феніл]ацетонітрил Одержували з (4-гідроксифеніл)ацетонітрилу (12,8 г, 64,3 ммоля), фенацилброміду (9,00 г, 67,59 ммоля) і карбонату калію (9,8 г, 71,01 ммоля) методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 1. Вказану в заголовку сполуку одержували (15,50 г, 96%) у вигляді жовтої твердої речовини. Проміжна сполука 20. [4-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]ацетонітрил Одержували із проміжної сполуки 19 (15,50 г, 56,71 ммоля) і DAST (40,5 мл, 309 ммолів) методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 2. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі й суміш метиленхлорид/н-гексан (від 5:1 до 9:1) як елюенту приводили до одержання вказаної в заголовку сполуки (13,16 г, 78%) у вигляді жовтого масла. Проміжна сполука 21. 2-[4-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]етанамін До розчину проміжної сполуки 20 (11,10 г, 40,54 ммоля) в етанолі (29 мл) додавали розчин гідроксиду натрію (3,73 г, 93,25 ммоля) в етанолі (110 мл) і нікель Ренея (10 г 50% суспензії у воді). Суміш гідрували при 2,76 бар протягом 3 годин. Каталізатор відфільтровували через Celite, і розчинник видаляли при зниженому тиску. Сирий продукт розділяли між водою (200 мл) і етилацетатом (350 мл). Водний шар відокремлювали й промивали етилацетатом (2x150 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл), сушили (MgSO4), і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю метиленхлорид/метанол/гідроксид амонію (від 100:0:0 до 90:10:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (11,01 г, 98%) у вигляді жовтогарячого масла. Проміжна сполука 22. 8-(Бензилокси)-5[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1гідроксіетил]хінолін-2(1H)-он Розчин проміжної сполуки 21 (0,57 г, 2,07 ммоля) і 8-(бензилокси)-5(дигідроксіацетил)хінолін-2(1H)-ону (0,57 г, 1,76 ммоля) у диметилсульфоксиді (5,9 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 3,5 годин. Після цього часу реакції послідовно додавали метанол (5,9 мл) і боргідрид натрію (0,2 г, 5,31 ммоля), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Сиру реакційну суміш розділяли між етилацетатом (90 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (60 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали водою (2x30 мл), сушили (MgSO4), і розчинники видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю метиленхлорид/метанол (від 75:1 до 9:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтогарячого масла (0,85 г, 84%). 49 97495 50 Приклад 7. 5-[2-({2-[(1R,S)-4-(2,2-Дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-8гідроксихінолін-2(1H)-он Одержували із проміжної сполуки 22 (0,85 г, 1,49 ммоля) і паладію на вугіллі (0,085 г, 10%) тією ж методикою, описаною в прикладі 1 (час реакції: 48 годин). Отриманий сирий продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю метиленхлорид/метанол (від 75:1 до 10:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (0,48 г, 66%). 1 6 Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-D ): 2,76-2,80 (m, 2H); 2,89-2,96 (m, 4Н); 4,58 (t, JFH=13,46 Гц, 2Н); 5,22 (bs, 1Н); 6,54 (d, J=9,89 Гц, 1Н); 6,91-6,97 (m, 3H); 7,10-7,15 (m, 3H); 7,52-7,56 (m, 3H); 7,63-7,66 (m, 2H); 8,19 (d, J=9,89 Гц, 1Н). MS (M+): 481. Проміжна сполука 23. 8-(Бензилокси)-5-[(1R)1-{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}-2-({2-[4-(2,2дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)етил]хінолін-2(1H)он Одержували з 8-(бензилокси)-5-((1R)-2-бром1-{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}етил)хінолін2(1H)-ону (2,01 г, 4,11 ммоля), проміжної сполуки 21 (1,72 г, 6,21 ммоля), карбонату калію (1,72 г, 12,47 ммоля) і йодиду калію (0,76 г, 4,58 ммоля) методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 13. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі й суміш етилацетат/метанол (від 100:0 до 15:1) як елюенту приводили до одержання вказаної в заголовку сполуки (1,36 г, 48%) у вигляді масла. Проміжна сполука 24. 8-(Бензилокси)-5-[(1R)2-({2-[4-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1гідроксіетил]хінолін-2(1H)-он Одержували із проміжної сполуки 23 (1,70 г, 2,48 ммоля) і тригідрату фториду тетра-нбутиламонію (1,25 г, 3,96 ммоля) методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 8. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі й суміш метиленхлорид/метанол/гідроксид амонію (від 100:0:0 до 90:10:1) як елюенту приводили до одержання вказаної в заголовку сполуки (1,40 г, 99%) у вигляді масла. Приклад 8. 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-Дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-8гідроксихінолін-2(1H)-он Одержували із проміжної сполуки 24 (1,40 г, 2,45 ммоля) і паладію на вугіллі (10%, 0,14 г) методикою, описаною в прикладі 1. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі й суміш метиленхлорид/метанол/гідроксид амонію (80:20:2) як елюенту приводили до одержання вказаної в заголовку сполуки (1,05 г, 89%) у вигляді жовтої твердої речовини. 1 6 H-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-D ): 2,69-2,77 (m, 2H); 2,80-2,93 (m, 4Н); 4,56 (t, JFH=13,5 Гц, 2Н); 5,16 (t, J=6,0 Гц, 1Н); 6,52 (d, J=9,0 Гц, 1Н); 6,88-6,97 (m, 3H); 7,07-7,12 (m, 3H); 7,507,55 (m, 3H); 7,61-7,64 (m, 2H); 8,17 (d, J=9,0 Гц, 1Н). MS (M+): 481. Проміжна сполука 25. (1R,S)-1-[4(Бензилокси)-3-(гідроксиметил)феніл]-2-({2-[4-(2,2дифтор-2-фенілетокси)феніл]етил}аміно)етанол Одержували із проміжної сполуки 21 (0,33 г, 1,19 ммоля) і [4-(бензилокси)-3(гідроксиметил)феніл](оксо)ацетальдегіду (0,32 г, 1,19 ммоля) методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 4. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі й суміш метиленхлорид/метанол/гідроксид амонію (90:10:1) як елюенту приводили до одержання вказаної в заголовку сполуки (0,27 г, 43%) у вигляді масла. Приклад 9. 4-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-Дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-2(гідроксиметил)фенол До розчину проміжної сполуки 25 (0,27 г, 0,51 ммоля) у метанолі (10 мл) додавали паладій на вугіллі (10%, 27 мг). Суміш гідрували при 20 psi протягом 6 годин. Каталізатор відфільтровували через Celite, і розчинник видаляли при зниженому тиску. Отримане масло очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю метиленхлорид/метанол/гідроксид амонію (від 100:0:0 до 80:20:2) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,14 г, 63%). 1 6 Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-D ): 2,54-2,63 (m, 4H); 2,65-2,74 (m, 2Н); 4,44 (s, 2Н); 4,44-4,49 (m, 1Н); 4,55 (t, JF-H=14,0 Гц, 2Н); 4,904,95 (bs, 1H); 5,02-5,07 (bs, 1H); 6,66 (d, J=8,0 Гц, 1Н); 6,87 (d, J=8,0 Гц, 2Н); 6,95 (d, J=8,0 Гц, 1H); 7,09 (d, J=8,0 Гц, 2H); 7,23 (s, 1H); 7,49-7,55 (m, 3H); 7,61-7,65 (m, 2H); 9,12-9,23 (bs, 1H). MS (M+): 444. 51 Проміжна сполука 26. {2-(Бензилокси)-5[(1R,S)-1-{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}-2-({2-[4(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)етил]феніл}формамід Одержували з (R,S)-[2-(бензилокси)-5-(2-бром1-{[третбутил(диметил)силіл]окси}етил)феніл]формаміду (0,56 г, 1,21 ммоля), проміжної сполуки 21 (0,35 г, 1,27 ммоля), карбонату калію (0,66 г, 3,63 ммоля) і йодиду натрію (0,20 г, 1,33 ммоля) методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 7. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі й суміш метиленхлорид/метанол (95:5) як елюенту приводили до одержання вказаної в заголовку сполуки (0,37 г, 46%). Проміжна сполука 27. (2-(Бензилокси)-5[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1гідроксіетил]феніл}формамід Одержували із проміжної сполуки 26 (0,37 г, 0,55 ммоля) і тригідрату фториду тетра-нбутиламонію (0,28 г, 0,89 ммоля) методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 8. Залишок обробляли н-гексаном, і осад збирали фільтрацією з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (0,27 г, 88%). Приклад 10. {5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-Дифтор-2фенілетокси)феніл]-1-метилетил}аміно)-1гідроксіетил]-2-гідроксифеніл}формамідформіат До розчину проміжної сполуки 27 (0,27 г, 0,49 ммоля) в етанолі (17 мл) додавали паладій на вугіллі (10%, 41 мг). Суміш гідрували при 2,76 бар протягом ночі. Каталізатор відфільтровували через Celite, і розчинник видаляли при зниженому тиску. Отримане масло очищали напівпрепаративної ВЕРХ, елююючи сумішшю вода/ацетонітрил/форміат амонію (від 100/0/0,1 до 50/50/0,1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (83 мг, 34%) у вигляді жовтої твердої речовини. 1 6 H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-D ): 2,67-2,75 (m, 4H); 2,81-2,90 (m, 2Н); 4,55-4,60 (m, 1Н); 4,56 (t, JF-H=12,0 Гц, 2H); 6,79-6,91 (m, 4H); 7,11 (d, J=8,0 Гц, 2H); 7,50-7,54 (m, 3H); 7,61-7,64 (m, 2H); 8,05 (s, 1Н); 8,25 (s, 1Н); 8,30 (s, 1H); 9,58 (s, 1H). MS (M+): 457. Проміжна сполука 28. (3гідроксифеніл)ацетонітрил До розчину (3-метоксифеніл)ацетонітрилу (1,89 мл, 13,59 ммоля) у метиленхлориді (100 мл) додавали по краплях при 0°С 1M розчин триброміду бору в метиленхлориді (65,22 мл, 65,22 ммоля) в атмосфері азоту. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин, 97495 52 гасили повільним додаванням етанолу (100 мл) при 0°С і виливали в надлишок насиченого розчину бікарбонату натрію. Органічний шар відокремлювали й промивали етилацетатом (3x100 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (2x100 мл), сушили (MgSO4), і розчинники видаляли при зниженому тиску. Вказану в заголовку сполуку одержували (1,78 г, 98%) у вигляді коричневого масла й використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Проміжна сполука 29. [3-(2-оксо-2фенілетокси)феніл]ацетонітрил Одержували із проміжної сполуки 28 (2,0 г, 15,02 ммоля), фенацилброміду (2,85 г, 14,30 ммоля) і карбонату калію (2,28 г, 16,52 ммоля) методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 1. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі й суміш метиленхлорид/н-гексан (від 1:1 до 100:0) як елюенту приводили до одержання вказаної в заголовку сполуки (1,70 г, 45%) у вигляді блідо-жовтогарячої твердої речовини. Проміжна сполука 29. [3-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]ацетонітрил Одержували із проміжної сполуки 28 (1,70 г, 6,76 ммоля) і DAST (4,43 мл, 33,8 ммоля) методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 2. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі й суміш н-гексан/етилацетат (від 10:1 до 10:4) як елюенту приводили до одержання вказаної в заголовку сполуки (1,55 г, 84%) у вигляді коричневого масла. Проміжна сполука 30. [3-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]ацетонітрил Одержували із проміжної сполуки 29 (1,70 г, 6,76 ммоля) і DAST (4,43 мл, 33,8 ммоля) методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 2. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі й суміш н-гексан/етилацетат (від 10:1 до 10:4) як елюенту приводили до одержання вказаної в заголовку сполуки (1,55 г, 84%) у вигляді коричневого масла. Проміжна сполука 31. 2-[3-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]етанамін До розчину проміжної сполуки 30 (1,55 г, 5,67 ммоля) у метанолі (39 мл) додавали розчин концентрованої хлористоводневої кислоти (37%, 1,12 мл) і оксиду платини (IV) (0,13 г, 0,57 ммоля), і отриману суміш гідрували протягом ночі. Каталізатор відфільтровували через Celite, і розчинник видаляли при зниженому тиску. Сирий продукт розділяли між насиченим розчином карбонату калію (100 мл) і етилацетатом (100 мл). Водний шар відокремлювали й промивали етилацетатом (2x50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили (MgSO4), і розчинник видаляли при зниженому тиску. Вказану в заголовку сполуку одержували (0,90 г, 57%) і використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Проміжна сполука 32. 5-ацетил-8-[(4метоксибензил)окси]хінолін-2(1H)-он До розчину 5-ацетил-8-гідроксихінолін-2(1H)ону (14,40 г, 71 ммоль) у диметилформаміді (360 мл) додавали бікарбонат натрію (9,9 г, 117,85 ммоля) і йодид натрію (0,1 г, 0,67 ммоля). Отрима 53 ну суспензію потім нагрівали при 40°С, і повільно додавали розчин 1-(хлорметил)-4-метоксибензолу (10,7 мл, 79,25 ммоля) у диметилформаміді (47 мл) протягом 4 годин. Реакційну суміш перемішували при 40°С протягом ночі. Після цього часу реакції, до реакційної суміші додавали бікарбонат натрію (3,30 г, 39 ммолів), потім повільно додавали при 40°С розчин 1-(хлорметил)-4метоксибензолу (5,35 мл, 39,63 ммоля) у диметилформаміді (23,5 мл) протягом 4 годин. Перемішування продовжували протягом ночі при тій же температурі, потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок послідовно обробляли водою й етилацетатом. Отриману тверду речовину розчиняли в метиленхлориді, промивали водою, сушили (MgSO4), і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок обробляли діетиловим ефіром, і осад збирали фільтрацією з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді блідожовтої твердої речовини (18,5 г, 81%). Проміжна сполука 33. 5-(Дигідроксіацетил)-8[(4-метоксибензил)окси]хінолін-2(1H)-он До розчину проміжної сполуки 32 (2,5 г, 7,73 ммоля) у діоксані (39 мл) і воді (1,7 мл) додавали діоксид селену (1,28 г, 11,60 ммоля). Отриману суміш перемішували при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі, потім відфільтровували через шар Celite. Цей перший фільтрат вивантажували. Celite потім промивали декілька разів надлишком киплячого діоксану. Фільтрати поєднували, і розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,01 г, 73%) у вигляді жовтої твердої речовини. Проміжна сполука 34. 5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2Дифтор-2-фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1гідроксіетил]-8-[(4-метоксибензил)окси]хінолін2(1H)-он Розчин проміжної сполуки 31 (0,18 г, 0,65 ммоля) і проміжна сполука 33 (0,30 г, 0,84 ммоля) у диметилсульфоксиді (3 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин. Після цього часу реакції, послідовно додавали метанол (3 мл) і боргідрид натрію (0,10 г, 2,60 ммоля), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім розділяли між етилацетатом (25 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (25 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали водою (2x20 мл), сушили (MgSO4), і розчинники видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю метиленхлорид/метанол/водний аміак (від 75:1:0 до 80:20:2) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла (0,21 г, 54%). Приклад 11. 5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-Дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-8гідроксихінолін-2(1H)-он 97495 54 До розчину проміжної сполуки 34 (0,15 г, 0,25 ммоля) у метиленхлориді (1,5 мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,19 мл, 2,5 ммоля). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин, потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Сирий продукт розчиняли в суміші 80:20:2 метиленхлорид/метанол/водний аміак (10 мл), і розчинники видаляли при зниженому тиску. Отримане сире масло очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю метиленхлорид/метанол/водний аміак (від 90:10:1 до 80:20:2) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,08 г, 67%) у вигляді жовтої твердої речовини. 1 6 H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-D ): 2,65-2,73 (m, 2H); 2,76-2,79 (m, 4Н); 2,82-2,90 (m, 2Н); 4,57 (t, JF-H=14,0 Гц, 2Н); 5,05-5,08 (m, 1Н); 6,50 (d, J=8,0 Гц, 1Н); 6,80-6,83 (m, 3H); 6,91 (d, J=8,0 Гц, 1Н); 7,06 (d, J=8,0 Гц, 1Н); 7,18 (t, J=8,0 Гц, 1H); 7,50-7,54 (m, 3H); 7,61-7,64 (m, 2H); 8,14 (d, J=8,0 Гц, 1Н). MS (M+): 481. Проміжна сполука 35. 8-(Бензилокси)-5-[(1R)1-{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}-2-({2-[3-(2,2дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)етил]хінолін-2(1Н)он До розчину 8-(бензилокси)-5-((1R)-2-бром-1{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}етил)хінолін2(1H)-ону (0,64 г, 1,31 ммоля) і проміжної сполуки 31 (0,4 г, 1,36 ммоля) у диметилсульфоксиді (2 мл) додавали гідрокарбонат натрію (0,13 г, 1,57 ммоля) і йодид натрію (0,18 г, 0,12 ммоля). Суміш нагрівали при 140°С протягом 1 години. Після охолодження реакційну суміш розбавляли водою (26 мл) і екстрагували етилацетатом (2x30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (2x10 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл), сушили (MgSO4), і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю гексан/етилацетат (від 4:1 до 1:8) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла (0,65 г, 70%). Проміжна сполука 36. 8-(Бензилокси)-5-[(1R)2-({2-[3-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1гідроксіетил]хінолін-2(1Н)-он Одержували з розчину проміжної сполуки 35 (0,65 г, 0,93 ммоля) у тетрагідрофурані й тригідрату фториду тетрабутиламонію (0,47 г, 1,49 ммоля) методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 8. Очищення колонковою хроматографією сумішшю хлороформ/метанол (від 75:1 до 10:1) як елюенту приводили до одержання вказаної в заголовку сполуки (0,35 г, 67%) у вигляді масла. Приклад 12. 5-[(1R)-2-({2-[3-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-8гідроксихінолін-2(1H)-он 55 До розчину проміжної сполуки 36 (0,350 г, 0,61 ммоля) у метанолі (12 мл) додавали паладій на вугіллі (10%, 35 мг). Суміш гідрували при 2,76 бар протягом 20 годин. Каталізатор відфільтровували через Celite, і розчинник видаляли при зниженому тиску. Отримане сире масло очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю метиленхлорид/метанол/водний аміак (від 90:5:0,5 до 80:20:2) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,21 г, 70%) у вигляді піни. 1 6 Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-D ): 2,80-2,85 (m, 2H); 2,90 (d, J=6,31 Гц, 2Н); 2,97 (bs, 2Н); 4,63 (t, JF-H=13,4 Гц, 2Н); 5,21 (t, J=5,50 Гц, 1Н); 6,56 (d, J=9,89 Гц, 1Н); 6,80-6,88 (m, 3H); 6,99 (d, J=7,97 Гц, 1Н); 7,14 (d, J=7,97 Гц, 1Н); 7,25 (t, J=7,41 Гц, 3H); 7,50-7,58 (m, 3H); 7,65-7,70 (m, 2Н); 8,22 (d, J=9,89 Гц, 1Н). MS (M+): 481. Проміжна сполука 37. (1R,S)-1-[4(Бензилокси)-3-(гідроксиметил)феніл]-2-({2-[3-(2,2дифтор-2-фенілетокси)феніл]етил}аміно)етанол Одержували із проміжної сполуки 31 (0,30 г, 1,08 ммоля) і [4-(бензилокси)-3(гідроксиметил)феніл](оксо)ацетальдегіду (0,30 г, 1,11 ммоля) методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 4. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі й суміш метиленхлорид/метанол/водний аміак (від 15:1:0 до 90:10:1) як елюенту приводили до одержання вказаної в заголовку сполуки (0,26 г, 45%) у вигляді масла. Приклад 13. 4-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-Дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-2(гідроксиметил)фенол Одержували із проміжної сполуки 37 (0,26 г, 0,49 ммоля) і паладію на вугіллі (10%, 0,03 г) методикою, описаною в прикладі 8. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі й суміш метиленхлорид/метанол/водний аміак (від 90:10:1 до 80:20:2) як елюенту приводили до одержання вказаної в заголовку сполуки (0,042 г, 22%) у вигляді твердої речовини. 1 6 H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-D ): 2,83-2,99 (m, 4H); 3,05-3,12 (m, 2Н); 4,46 (s, 2Н); 4,59 (t, JF-H=14,0 Гц, 2Н); 4,75-4,80 (m, 1Н); 4,995,03 (m, 1Н); 5,80-5,90 (bs, 1Н); 6,74 (d, J=8,0 Гц, 1Н); 6,82-6,89 (m, 3H); 7,02 (d, J=8,0 Гц, 1Н); 7,207,25 (m, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,49-7,56 (m, 3H); 7,617,65 (m, 2H); 9,38-9,46 (bs, 1H). MS (M+): 444. 97495 56 Проміжна сполука 38. {2-(Бензилокси)-5[(1R,S)-1-{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}-2-({2-[3(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)етил]феніл}формамід Одержували з (R,S)-[2-(бензилокси)-5-(2-бром1-{[третбутил(диметил)силіл]окси}етил)феніл]формаміду (0,45 г, 0,97 ммоля), проміжної сполуки 31 (0,30 г, 1,08 ммоля), карбонату калію (0,45 г, 3,25 ммоля) і йодиду натрію (0,18 г, 1,19 ммоля) методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 7. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі й суміш метиленхлорид/метанол (10:1) як елюенту приводили до одержання вказаної в заголовку сполуки (0,43 г, 61%) у вигляді жовтого масла. Проміжна сполука 39. {2-(Бензилокси)-5[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1гідроксіетил]феніл}формамід Одержували із проміжної сполуки 38 (0,43 г, 0,65 ммоля) і три гідрату фториду тетра-нбутиламонію (0,33 г, 1,04 ммоля) методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 8. Вказану в заголовку сполуку одержували (0,26 г, 75%) у вигляді масла й використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Приклад 14. {5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-Дифтор-2фенілетокси)феніл]етил}аміно)-1-гідроксіетил]-2гідроксифеніл}формамід Одержували із проміжної сполуки 39 (0,26 г, 0,48 ммоля) і паладію на вугіллі (10%, 0,03 г) методикою, описаною в прикладі 10. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі й суміш етилацетат/метанол (від 100:0 до 100:20) як елюенту приводили до одержання вказаної в заголовку сполуки (0,09 г, 41%) у вигляді твердої речовини. 1 6 H-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-D ): 2,70-2,76 (m, 4H); 2,85-2,93 (m, 2Н); 4,55-4,58 (m, 1Н); 4,58 (t, JF-H=14,0 Гц, 2Н); 5,40-5,60 (bs, 1Н); 6,78-6,89 (m, 6Н); 7,19 (t, J=8,0 Гц, 1Н); 7,50-7,55 (m, 3H); 7,61-7,65 (m, 2Н); 8,06 (s, 1H); 8,25 (s, 1Н); 9,56 (s, 1H). MS (M+): 457. Проміжна сполука 40. {4-[2-(2-метоксифеніл)2-оксоетокси]феніл}ацетонітрил Одержували з (4-гідроксифеніл)ацетонітрилу (3,05 г, 22,92 ммоля), 2-бром-1-(2метоксифеніл)етанону (5,00 г, 21,87 ммоля) і карбонату калію (3,32 г, 24,00 ммоля) методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 1. Вказану в заголовку сполуку одержували (6,12 г, 99%) у вигляді жовтогарячої твердої речовини. Проміжна сполука 41. {4-[2,2-дифтор-2-(2метоксифеніл)етокси]феніл}ацетонітрил До розчину проміжної сполуки 40 (6,12 г, 21,83 ммоля) у метиленхлориді (22 мл) додавали DAST 57 (8,58 мл, 65,48 ммоля). Реакційну суміш перемішували протягом 12 годин при КТ і 5 годин при кипінні зі зворотним холодильником. Після цього часу реакції додавали DAST (4 мл, 30,52 ммоля), і реакційну суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш потім розбавляли метиленхлоридом (20 мл) і виливали в перемішувану суміш насиченого розчину карбонату калію (100 мл) і льоду (100 г). Водний шар відокремлювали й промивали метиленхлоридом (2x50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили (Na2SO4), і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю н-гексан/етилацетат (від 10:1 до 1:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (4,71 г, 71%) у вигляді жовтої твердої речовини. Проміжна сполука 42. 2-{4-[2,2-дифтор-2-(2метоксифеніл)етокси]феніл}етанамін До розчину проміжної сполуки 41 (1,00 г, 3,29 ммоля) у метанолі (22 мл) і тетрагідрофурані (8 мл) додавали розчин концентрованої хлористоводневої кислоти (37%, 0,61 мл) і оксид платини (IV) (0,07 г, 0,30 ммоля). Отриману суміш гідрували протягом 4 годин. Каталізатор відфільтровували через Celite, і розчинники видаляли при зниженому тиску. Сирий продукт розділяли між насиченим розчином карбонату калію (50 мл) і метиленхлоридом (50 мл). Вступний шар відокремлювали й промивали метиленхлоридом (2x25 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили (MgSO4), і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю метиленхлорид/метанол/водний аміак (від 95:5:0 до 80:20:2) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,51 г, 51%). Проміжна сполука 43. 8-(Бензилокси)-5{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-дифтор-2-(2метоксифеніл)етокси]феніл}етил)аміно]-1гідроксіетил}хінолін-2(1H)-он Одержували із проміжної сполуки 42 (0,50 г, 1,62 ммоля), 8-(бензилокси)-5(дигідроксіацетил)хінолін-2(1H)-ону (0,53 г, 1,62 ммоля) і боргідриду натрію (0,18 г, 4,85 ммоля) методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 34. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі й суміш метиленхлорид/метанол (від 100:0 до 9:1) як елюенту приводили до одержання вказаної в заголовку сполуки (0,44 г, 46%). Приклад 15. 5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-дифтор-2-(2метоксифеніл)етокси]феніл}етил)аміно]-1гідроксіетил}-8-гідроксихінолін-2(1H)-он 97495 58 Одержували із проміжної сполуки 43 (0,44 г, 0,74 ммоля) і паладію на вугіллі (10%, 0,04 г) методикою, описаною в прикладі 1. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі й суміш метиленхлорид/метанол/водний аміак (від 90:10:0,5 до 80:20:2) як елюенту приводили до одержання вказаної в заголовку сполуки (0,16 г, 42%) у вигляді жовтої твердої речовини. 1 6 Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-D ): 2,60-2,70 (m, 2H); 2,71-2,85 (m, 4Н); 3,81 (s, 3H); 4,59 (t, JF-H=13,5 Гц, 2Н); 5,02-5,08 (m, 1Н); 6,50 (d, J=9,0 Гц, 1Н); 6,80-6,95 (m, 3H); 7,01-7,18 (m, 5H); 7,45-7,56 (m, 2H); 8,15 (d, J=9,0 Гц, 1Н). MS (M+): 511. Проміжна сполука 44. 1-(4-бромфенокси)-3фенілацетон До розчину 2-(4-бромфенокси)оцтової кислоти (8,0 г, 34,6 ммоля) у безводному тетрагідрофурані (120 мл) додавали 4-метилморфолін (11,4 мл, 0,104 моля) і 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин (7,3 г, 41,6 ммоля). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, і потім повільно додавали гідрохлорид Ν,Οдиметилгідроксиламіну (3,38 г, 34,6 ммоля). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Обложену тверду речовину відфільтровували, і отриманий розчин охолоджували до -40°С. Потім повільно додавали 2М розчин бензилмагнійхлориду в безводному тетрагідрофурані (17,6 мл, 35,3 ммоля) в атмосфері азоту. Суміш нагрівали при кімнатній температурі протягом 2 годин і додавали насичений розчин хлориду амонію (200 мл). Розчинник видаляли при зниженому тиску, і водний залишок екстрагували етилацетатом (2x75 мл). Органічний шар промивали 1N розчином хлористоводневої кислоти (2x50 мл), водою (2x50 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили (Na2SO4), і розчинник видаляли при зниженому тиску. Вказану в заголовку сполуку одержували (3,7 г, 35%) у вигляді масла. Проміжна сполука 45. 1-бром-4-(2,2-дифтор-3фенілпропокси)бензол Розчин проміжної сполуки 44 (8,0 г, 30 ммолів) в DAST (17,2 мл, 130 ммолів) перемішували при 45°С у закритій пробірці протягом ночі. Після охолодження суміш розбавляли метиленхлоридом (100 мл), і повільно додавали охолоджений насичений розчин бікарбонату натрію до значення рН суміші 6. Органічну фазу відокремлювали й промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2x100 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (75 мл), сушили (Na2SO4), і розчинник видаляли при зниженому тиску. Отримане масло очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю н-гексан/етилацетат (від чистого н-гексану до 90:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (5 г, 58%) у вигляді масла. Проміжна сполука 46. 1-[4-(2,2-дифтор-3фенілпропокси)феніл]ацетон Одержували із проміжної сполуки 45 (5,0 г, 15,3 ммоля), ізопренілацетату (2,52 мл, 22,9 ммоля), метоксиду три-н-бутилолова (5,28 мл, 18,9 ммоля), ацетату паладію (II) (170 мг) і три-отолілфосфіну (470 мг) методикою, описаною для 59 одержання проміжної сполуки 3. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі й суміш нгексан/етилацетат (від 6:1 до 4:1) як елюенту приводили до одержання 1-[4-(2,2-дифтор-3фенілпропокси)феніл]ацетону (1,90 г, 41%) у вигляді масла. Проміжна сполука 47. (2R,S)-1-[4-(2,2-Дифтор3-фенілпропокси)феніл]пропан-2-амін Одержували із проміжної сполуки 46 (1,90 г, 6,2 ммоля), ацетату амонію (4,81 г, 62,4 ммоля) і ціаноборгідриду натрію (1,60 г, 25,0 ммолів) методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 6. Вказану в заголовку сполуку одержували (0,88 г, 42%) у вигляді масла. Проміжна сполука 48. 8-(Бензилокси)-5-[(1R)1-([трет-бутил(диметил)силіл]окси}-2-({(1R,S)-2-[4(2,2-дифтор-3-фенілпропокси)феніл]-1метилетил}аміно)етил]хінолін-2(1H)-он Одержували із проміжної сполуки 47 (0,88 г, 2,88 ммоля), (R)-8-(бензилокси)-5-(2-бром-1-(третбутилдиметилсилілокси)етил)хінолін-2(1H)-ону (0,94 г, 1,92 ммоля), карбонату калію (0,80 г, 3,01 ммоля) і йодиду натрію (0,37 г, 1,16 ммоля) методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 7 (час реакції: 3 години). Очищення колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю метиленхлорид/метанол (від 100:1 до 30:1) приводило до одержання 8-(бензилокси)-5-[(1R)-1-{[третбутил(диметил)силіл]окси}-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2дифтор-3-фенілпропокси)феніл]-1метилетил}аміно)етил]хінолін-2(1H)-ону (0,32 г, 23%). Проміжна сполука 49. 8-(Бензилокси)-5-[(1R)2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-дифтор-3фенілпропокси)феніл]-1метилетил}аміно)етил]хінолін-2(1Н)-он Одержували із проміжної сполуки 48 (0,32 г, 0,45 ммоля) і тригідрату фториду тетра-нбутиламонію (0,23 г, 0,73 ммоля) методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 8. Вказану в заголовку сполуку одержували (0,26 г, 92%) у вигляді масла й використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Приклад 16. 5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2Дифтор-3-фенілпропокси)феніл]-1метилетил}аміно)-1-гідроксіетил]-8-гідроксихінолін2(1H)-он До розчину проміжної сполуки 49 (0,26 г, 0,43 ммоля) у метанолі (15 мл) додавали паладій на вугіллі (10%, 40 мг). Суміш гідрували при 2,76 бар протягом 42 годин. Каталізатор відфільтровували через Celite, і розчинник видаляли при зниженому тиску. Отримане сире масло очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю метиленхлорид/метанол/водний аміак (від 150:40:1 до 97495 60 40:8:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (15 мг, 7%) у вигляді білуватої твердої речовини. 1 Н-ЯМР (300 МГц, Cl3CD): 1,08 (t, J=5,2 Гц, 3H); 2,58-2,99 (m, 5H); 3,34 (t, J=16,5 Гц, 2Н); 3,93 (t, J=11,3 Гц, 2Н); 4,81 (bs, 1Н); 5,37 (bs, 2 Η) 6,596,61 (m, 1Н); 6,80 (d, J=8,2 Гц, 2H); 6,86-6,89 (m, 1Н); 7,06 (d, J=8,0 Гц, 2Н); 7,26-7,33 (m, 7Н); 8,42 (bs, 1Н). MS (M+): 509. Проміжна сполука 50. 3-оксо-3фенілпропілацетат До розчину 3-хлор-1-фенілпропан-1-ону (30,0 г, 0,18 моля) в оцтовій кислоті (240 мл) додавали ацетат натрію (73 г, 0,89 моля) і йодид калію (3,0 г, 20 ммолів). Суміш розподіляли в три закриті пробірки й нагрівали при 130°С протягом ночі. Після охолодження об'єднані реакційні суміші розбавляли водою (200 мл) і екстрагували метиленхлоридом (3x100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (2x100 мл), насиченим розчином бікарбонату натрію (2x100 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (75 мл), сушили (Na2SO4), і розчинник видаляли при зниженому тиску. Вказану в заголовку сполуку одержували (28,0 г, 82%) у вигляді жовтогарячої твердої речовини. Проміжна сполука 51. 3,3-дифтор-3фенілпропілацетат Одержували із проміжної сполуки 47 (14,0 г, 70,0 ммолів) і DAST (95 мл, 0,73 моля) методикою, описаною для одержання проміжної сполуки 45. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю н-гексан/етилацетат (від чистого н-гексану до 4:1) приводило до одержання вказаної в заголовку сполуки (4 г, 26%) у вигляді масла. Проміжна сполука 52. 3,3-дифтор-3фенілпропан-1-ол До суспензії проміжної сполуки 51 (9,4 г, 43,9 моля) в етанолі (125 мл) додавали 35% гідроксид натрію (30 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Сиру реакційну суміш розбавляли метиленхлоридом (150 мл), промивали водою (1x50 мл) і 1N розчином хлористоводневої кислоти (2x50 мл), сушили (Na2SO4), і розчинник видаляли при зниженому тиску. Вказану в заголовку сполуку одержували (6,5 г, 86%) у вигляді масла, і використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Проміжна сполука 53. [4-(3,3-дифтор-3фенілпропокси)феніл]ацетонітрил До розчину проміжної сполуки 52 (0,80 г, 4,65 ммоля) у безводному тетрагідрофурані (25 мл) додавали 2-(4-гідроксифеніл)ацетонітрил (0,62 г, 4,66 ммоля), трифенілфосфін (1,80 г, 6,98 ммоля) і діетилазодикарбоксилат (1,30 мл, 6,98 ммоля). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 48 годин. Після охолодження розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в метиленхлориді (50 мл), промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2x25 мл) і водою (50 мл), сушили (Na2SO4), і розчинник видаляли при зниженому тиску. Отримане масло очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю н