Застосування гідрофумарату і дигідрофосфату 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату для лікування або профілактики атеросклерозу

Реферат: Нове медичне застосування солей 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату для виготовлення препарату для профілактики і лікування атеросклерозу. UA 100129 C2 (12) UA 100129 C2 UA 100129 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки Даний винахід стосується застосування солей 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату для виготовлення ліків для профілактики і лікування атеросклерозу. Рівень знань Атеросклероз є хворобою, яка вражає артеріальні кровоносні судини. Він проявляється як хронічна запальна реакція в стінках артерій, головним чином через відкладення ліпопротеїнів (білків плазми, які несуть холестерин і тригліцериди). Загалом, у таких випадках йдеться про «склерозування» артерій чи утворення в них «нальоту». Це спричинюється відкладенням в артеріях численних бляшок. Атеросклероз - це повільно текуча, комплексна хвороба, яка типово починається в дитинстві і часто прогресує з віком. У певних людей вона прогресує швидко, вже на третьому десятку років. Вважається, що ця хвороба починається з пошкодження самого внутрішнього шару артерії, який називається ендотелієм. Пошкодження артеріальної стінки може викликатись: • підвищеними рівнями холестерину і тригліцеридів у крові • високим тиском крові • палінням тютюну • діабетом Дивись http://www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=4440 04.12.2007. Атеросклероз становить велику соціальну та медико-соціологічну проблему, а його клінічні прояви є основними чинниками високої частоти госпіталізації і смертності. 3-(2,2,2-Триметилгідразинію) пропіонат дигідрат є відомим під міжнародною невласною назвою «Мелдонію дигідрат». Карнітин і Мелдоній є дуже схожими структурно. Карнітин вже використовувався в якості анти-атеросклерозного препарату, окремо чи в комбінації з іншими препаратами, переважно препаратами природного походження, такими як флавоноїди або омега-3 поліненасичені кислоти і т.п. В патенті ЕР1128822 (SIGMA TAU HEALTHSCIENCE SPA, опублікований 05.09.2001) описана фармацевтична композиція, яка містить L-карнітин і флавоноїд і призначена для лікування тромбозу і атеросклерозу. Однак фармакологічна дія Мелдонію дигідрату вважалась такою, що протидіє ефекту карнітину. Мелдонію дигідрат теж вже використовувався в анти-атеросклерозній терапії. Мелдонію дигідрат демонстрував гіполіпідемічну активність у щурів з тритон WR-1339 гіперліпідемією (OKUNEVICH IV, RYZHENKOV VE et al, "Anti-atherosclerotic action of Meldonium dihydrate in experiment", опубліковано в журналі «Патологическая физиология и экспериментальная терапия» 2002, квітень-червень, т.2, с.24-7). Експеримент, який стосувався атеросклерозу в коронарних, церебральних і периферичних кровоносних судинах, показав, що Мелдонію дигідрат чинить корисний вплив на регіональну циркуляцію, метаболізм ліпідів і що він може бути використаний в лікуванні пацієнтів з супутніми формами атеросклерозу (дивись KARPOV RS, DUDKO VA. "The clinical instrumental evaluation of treatment efficacy in patients with concomitant atherosclerosis of the coronary, cerebral and peripheral arteries", опубліковано в журналі «Терапевтический архив» 1991. т.63, №4, с.90-93). Солі Мелдонію дигідрофосфат і гідрофумарат є описаними в патенті ЕР 1667960 A (JOINT STOCK COMPANY GRINDEKS) від 14.06.2006 як більш стабільні сполуки, порівняно з Мелдонію дигідратом. Опис винаходу Технічна проблема Не дивлячись на величезну кількість фармакологічних препаратів, використовуваних для лікування пацієнтів з атеросклерозом, цю хворобу не вдається ефективно контролювати. Метою даного винаходу є отримання фармацевтичної речовини, яка є більш ефективною, ніж Мелдонію дигідрат, в попередженні і лікуванні атеросклерозу. Нами було встановлено, що солі Мелдонію, а саме Мелдонію дигідрофосфат чи Мелдонію гідрофумарат ефективно зменшують атеросклеротичні прояви в аорті. Експеримент Фармакологічний експеримент було здійснено для оцінки анти-атеросклеротичного ефекту Мелдонію дигідрофосфату і Мелдонію гідрофумарату в аорті. Експерименти з солями Мелдонію, такими як Мелдонію дигідрофосфат чи Мелдонію гідрофумарат, було виконано на кролях породи Шиншила вагою 2,5-3 кг. Всіх кролів було рандомізовано у чотири групи: контрольну групу (n=11), групу Мелдонію дигідрату (n=9), групу Мелдонію дигідрофосфату (n=9), і Мелдонію гідрофумарату (n=9). 1 UA 100129 C2 5 10 15 20 25 30 Експериментальний атеросклероз, тобто сироваткова гіперліпідемія і атеросклеротичні прояви в аорті, було індуковано введенням 1% холестерину за вагою разом зі стандартним раціоном. Кролям давали стандартний раціон з 1% холестерину, розчиненого в соняшниковій олії (4% від загальної кількості корму). Раціон кролів збагачувався холестерином наступним чином: 10 кг стандартного корму для кролів нагрівали до 60°С і змішували зі 100 г теплого холестерину, розчиненого в 400 мл соняшникової олії. Кролі отримували 200 г такого корму на добу. В експериментальних групах кролі отримували Мелдонію дигідрат, Мелдонію дигідрофосфат і Мелдонію гідрофумарат в дозі 124 мг/кг, 165 мг/кг і 174 мг/кг, відповідно. Ці препарати додавались до питної води. Через 15 тижнів кролів забили. Серце, аорта і печінка видалялись для дослідження. Аорту звільняли від адвентиції, розрізали вздовж і промивали розчином фосфатного буферу. Зразки з абдомінальної, спадної і висхідної аорти досліджували за допомогою світлової мікроскопії і методами імуноморфології. Кусочки аорти фіксували в 4% нейтральному формальдегідному буфері впродовж 7 днів. Для подальших досліджень аорта, серце і печінка заморожувались у рідкому азоті і зберігались при -70°С. Для виготовленні парафінових зрізів зразки фіксувались у метакарні. Після фіксації у формальдегіді зразки промивали впродовж 24 годин у проточній воді, фарбувались олійним червоним О за стандартного методикою і перевірялись на присутність ліпідних плям, штрихів чи бляшок. У всіх кролів на всіх препаратах аорти, зафарбованих олійним червоним О, спостерігались атеросклеротичні зміни. Результати цих тестів показують, що Мелдонію дигідрофосфат здатний зменшувати плями проявів атеросклерозу, дивись Таблицю 1. Таблиця 1 показує, що Мелдонію дигідрофосфат у фармакологічній дозі більше, ніж вдвічі зменшує площу атеросклеротичних бляшок в аорті кроля, у порівнянні з контрольною групою і групою Мелдонію дигідрату. Результати цих тестів показують, що Мелдонію гідрофумарат здатний зменшувати плями проявів атеросклерозу, дивись Таблицю 2. Таблиця 2 показує, що Мелдонію гідрофумарат у фармакологічній дозі більше, ніж вдвічі зменшує площу атеросклеротичних бляшок в аорті кроля, у порівнянні з контрольною групою і групою Мелдонію дигідрату. 2 UA 100129 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 1. Застосування солі 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату, вибраної з групи, що містить дигідрофосфат і гідрофумарат, для виготовлення препарату для профілактики та/або лікування атеросклерозу. 2. Застосування за п. 1, в якому сіль 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату є дигідрофосфатом 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату. 3. Застосування за п. 1, в якому сіль 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату є гідрофумаратом 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату. 4. Застосування солі 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату, вибраної з групи, що містить дигідрофосфат і гідрофумарат, для профілактики та/або лікування атеросклерозу. 5. Застосування за п. 4, в якому сіль 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату є дигідрофосфатом 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату. 6. Застосування за п. 4, в якому сіль 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату є гідрофумаратом 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3