Однореакторний спосіб одержання 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату

Реферат: Даний винахід стосується здійснюваного в одному реакторі процесу одержання 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату дигідрату з 3-(2,2-диметилгідразино)пропіоновокислих ефірів або 3-(2,2-диметилгідразино)пропіонової кислоти. UA 100876 C2 (12) UA 100876 C2 UA 100876 C2 Галузь техніки Даний винахід стосується здійснюваного в одному реакторі процесу приготування 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату дигідрату (міжнародна невласна назва -«Мелдоній») з 3-(2,2диметилгідразино)пропіоновокислих ефірів, що мають загальну формулу (І): 5 CH3 N H3C 10 15 20 25 30 35 O N H N 45 50 R , (I) де: R - це СН3, С2Н5, С3Н7, і-С3Н7, С4Н9, і-С4Н9 та С6Н5СН2, і з відповідної кислоти (R являє собою Н). Рівень техніки 3-(2,2,2-Триметилгідразиній)пропіонату дигідрат є відомим своїми кардіопротекторними властивостями під міжнародною невласною назвою Мелдоній. Відома низка способів приготування 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату. Загалом, такий процес включає реакцію 1,1-диметилгідразину зі складними ефірами акрилової кислоти з утворенням 3-(2,2-диметилгідразино)пропіоновокислих ефірів, які далі піддають алкілуванню метилгалідом або диметилсульфатом, щоб одержати відповідний метил3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислий галогенід або метил сульфат, який потім гідролізують і деіонізують. Стандартний метод лужного гідролізу складних ефірів вугільної і сірчаної кислот у випадку солей алкіл-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату не вдавалось успішно реалізувати до теперішнього часу через проблему з розділенням 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату і неорганічних солей, що утворюються. Відомо, що 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату дигідрат утворює відносно стабільні подвійні солі різного складу (SU849724). В публікації WO 2008/028514 A (SILVA JORGE) від 13.03.2008 описано спосіб одержання 3(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату шляхом гідролізу 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіоновокислого галіду або метил сульфатних ефірів в кислотних умовах, каталізованого НСІ, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою і т.п., з наступною нейтралізацією відповідною неорганічною основою (наприклад, гідроокисом натрію, калію, літію або магнію або іншою неорганічною основою, такою як карбонат або бікарбонат натрію, калію, літію або цезію, і т.п.), а подвійні солі, які при цьому одержуються, можуть бути відділені за допомогою запропонованого процесу, що використовує насичення розчину двоокисом вуглецю або двоокисом сірки. Опис винаходу Нами було вперше встановлено, що приготування 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату може бути здійсненим в одному реакторі при застосуванні процесу, вихідним матеріалом для якого слугують 3-(2,2-диметилгідразино)пропіоновокислі складні ефіри загальної формули (І): CH3 40 O H3C O N H O R , (I) де: R - це СН3, С2Н5, С3Н7, і-С3Н7, С4Н9, і-С4Н9 та С6Н5СН2, шляхом гідролізу 3-(2,2диметилгідразино)пропіоновокислих складних ефірів загальної формули (І) в розчиннику і наступної реакції з диметил карбонатом (ДМК). Нами також було встановлено, що прямий однореакторний синтез 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату шляхом гідролізу 3(2,2-диметилгідразино)пропіоновокислих складних ефірів загальної формули (І) і одночасної реакції проміжних продуктів, що при цьому удержуються, з ДМК може здійснюватись з високим виходом бажаного продукту. У відповідності до даного винаходу, розчинник для запропонованого процесу вибирається з групи, що включає воду і розчинники, які містять воду, наприклад нижчі спирти, ацетон, етилацетат, ацетонітрил, діоксан, диметилформамід, диметилсульфоксид, алкілкетони і їх суміші. 1 UA 100876 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В одному варіанті здійснення даного винаходу гідроліз 3-(2,2диметилгідразино)пропіоновокислих складних ефірів загальної формули (І) здійснюється при 70-100 °C у воді до повного перетворення вихідного ефіру на відповідну кислоту, що контролюється хроматографічним способом. Після завершення цього перетворення процес продовжують без виділення проміжних продуктів, додаючи до реакційної суміші диметил карбонат і метиловий спирт. Реакцію продовжують при тій самій температурі до завершення перетворення (під хроматографічним контролем), після чого метиловий спирт, диметил карбонат і воду видаляють шляхом перегонки під зниженим тиском. Залишок після перегонки обробляють гарячим ізопропиловим спиртом, фільтрують і висушують, отримуючи 90-98 % бажаного 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 3-(2,2-диметилгідразино) пропіоновокислий складний ефір загальної формули (І) розчиняють у воді, і до цього розчину додають диметил карбонат і метиловий спирт. Реакційну суміш нагрівають при 80-100 °C під хроматографічним контролем до повного перетворення вихідного ефіру. Після видалення розчинників залишок обробляють гарячим ізопропиловим спиртом, фільтрують і висушують, отримуючи 90-98 % бажаного 3-(2,2,2-триметилгідразиній) пропіонату дигідрату. Отже, у відповідності до даного винаходу, забезпечується можливість одержання 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату дигідрату з метил-3-(2,2-диметилгідразино)пропіонату в однореакторній реакції, без виділення будь-яких проміжних продуктів, при суттєвому збільшенні швидкості реакції і загального виходу кінцевого продукту. В ще іншому варіанті здійснення даного винаходу 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрат може одержуватись також з 3-(2,2-диметилгідразино)пропіонової кислоти, що утворюється як проміжний продукт запропонованого процесу. 3-(2,2диметилгідразино)пропіонова кислота реагує з диметил карбонатом в розчиннику, після чого рідини випаровують, а залишок обробляють гарячим ізопропиловим спиртом, фільтрують і висушують, отримуючи неочищений 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрат при 9598 % виході бажаного продукту. Способи за даним винаходом долають недоліки способу, описаного в публікації WO 2008/028514 A (SILVA JORGE) від 13.03.2008, забезпечуючи процес в одну стадію (в одному реакторі) для одержання 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату з 3-(2,2диметилгідразино)пропіоновокислих складних ефірів та/або 3-(2,2диметилгідразино)пропіонової кислоти, що зменшує кількість етапів реакції і усуває проблему утворення подвійних солей. Отже, даний винахід забезпечує недорогий і зручний, крупномасштабний технологічний процес для одержання 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату, в якому використовуються недорогі і доступні реактиви і який дає високі виходи і чистоту готового продукту. Даний винахід буде далі описаний більш докладно з посиланням на наступні приклади, що не є обмежуючими. Об'єм цього винаходу не обмежується робочими прикладами, призначеними для демонстраційних цілей. Спеціаліст в цій галузі зможе скористатись цим винаходом на основі опису, який міститься в даній патентній заявці. Приклад 1 Приготування 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату. Метил-3-(2,2-диметилгідразино)пропіонат (146 г, 1 моль) розчинили у воді (290 мл) і нагрівали в інертній атмосфері при 90-100 °C до повного перетворення вихідного ефіру на відповідну кислоту (що контролювалось за допомогою ВЕРХ). Після цього до реакційної суміші додали метиловий спирт (150 мл) і диметил карбонат (843 мл, 10 молів). Реакційну суміш нагрівали при 90 °C в реакторі до завершення реакції (що контролювалось за допомогою ВЕРХ). Метиловий спирт, диметил карбонат і воду видалили шляхом перегонки під зниженим тиском. Залишок після перегонки розчинили в гарячому ізопропиловому спирті (500 мл) і знову випарили. Отриманий 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрат висушили під зниженим тиском. Вихід становив 172 г (94,4 %). Приклад 2 Приготування 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату. Метил-3-(2,2-диметилгідразино)пропіонат (146 г, 1 моль) розчинили у воді (270 мл), після чого до розчину додали метиловий спирт (170 мл) і диметил карбонат (843 мл, 10 молів). Реакційну суміш нагрівали при 95 °C в реакторі до завершення реакції (що контролювалось за допомогою ВЕРХ). Метиловий спирт, диметил карбонат і воду видалили шляхом перегонки під зниженим тиском. Залишок після перегонки розчинили в гарячому ізопропиловому спирті (500 мл) і знову випарили. Отриманий 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрат висушили під зниженим тиском. Вихід становив 171 г(93,9 %). 2 UA 100876 C2 5 10 Приклад 3 Приготування 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату. 3-(2,2-диметилгідразино)пропіонову кислоту (132 г, 1 моль) розчинили у воді (180 мл), після чого до реакційної суміші додали метиловий спирт (170 мл) і диметил карбонат (843 мл, 10 молів). Реакційну суміш нагрівали при 95 °C в реакторі до завершення реакції (що контролювалось за допомогою ВЕРХ). Метиловий спирт, диметил карбонат і воду видалили шляхом перегонки під зниженим тиском. Залишок після перегонки розчинили в гарячому ізопропиловому спирті (500 мл) і знову випарили. Отриманий 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату дигідрат висушили під зниженим тиском. Вихід становив 175 г (96,0 %). ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 1. Однореакторний спосіб одержання 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату з 3-(2,2диметилгідразино)пропіоновокислих складних ефірів загальної формули (І) CH3 N H3C 20 25 30 O N H O R , [I] де: R - це СН3, С2Н5, С3Н7, і-С3Н7, С4Н9, і-С4Н9 та С6Н5СН2 або з 3-(2,2диметилгідразино)пропіонової кислоти, де R являє собою Н, шляхом здійснення реакції з диметилкарбонатом у розчиннику, вибраному з групи, що включає воду і розчинники, які містять воду, зокрема нижчі спирти, ацетон, етилацетат, ацетонітрил, діоксан, диметилформамід, диметилсульфоксид, алкілкетони і їх суміші, при температурі в межах від 70 до 100 °C. 2. Спосіб за п. 1, де диметил карбонат додають до реакційної суміші після завершення гідролізу сполуки формули (І) у розчиннику. 3. Спосіб за п. 1, де диметил карбонат додають до реакційної суміші разом з розчинником. 4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, де розчинником є вода. 5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, де розчинником є суміш води і метилового спирту. 6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, де 3-(2,2-диметилгідразино)пропіоновокислим складним ефіром формули (І) є метил-3-(2,2-диметилгідразино)пропіонат. 7. Спосіб за пп. 1-3, де сполукою формули (І) є 3-(2,2-диметилгідразино)пропіонова кислота. 8. Спосіб за п. 7, де реакцію здійснюють при температурі в межах від 90 до 95 °C. Комп’ютерна верстка М. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3